CN102018686A - 含有丝裂霉素的膜剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有丝裂霉素的膜剂，以10000张膜剂计，由如下质量的原料组成：丝裂霉素0.001g-1g，成膜材料0.1g-1000g，其他辅料0-200g；所述的成膜材料为既溶于水又溶于醇的药用成膜材料。该膜剂用于眼部给药，可用于翼状胬肉等眼部疾病的治疗。本发明还公开了该膜剂的制备方法，将所述的原料溶解于乙醇体积百分浓度为20％以上的乙醇水溶液或者乙醇中，混匀，脱除气泡，涂敷成膜后，干燥，灭菌，制得含有丝裂霉素的膜剂。该方法操作简单、易于控制，适于工业化生产，有利于广泛应用。

Description

含有丝裂霉素的膜剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及眼用膜剂及其制备领域，具体涉及一种含有丝裂霉素的膜剂及其制备方法。

背景技术

丝裂霉素(又名丝裂霉素C)一种毒副作用少的抗肿瘤抗生素，属细胞周期非特异性抗肿瘤药，抗肿瘤谱广，具有如下结构式：

从结构上看，丝裂霉素具有苯醌、乌拉坦及乙烯亚胺基三种有效基团。丝裂霉素分子中的氮丙啶与氨甲酰基具有烷化功能，在机体内丝裂霉素中的苯醌还原成为双功能烷化基团，可与DNA产生交叉连接，选择性抑制RNA合成，抑制增殖期DNA复制，对增殖各期细胞和静止期细胞均有抑制作用，因而可抑制成纤维细胞的增殖及转移，并阻止成纤维细胞产生胶原物质，同时可阻止血管的再生。

丝裂霉素在眼科方面的应用广泛，可应用于角膜屈光术、角结膜炎、青光眼、翼状胬肉、斜视、眼部肿瘤、白内障等，以及涉及角膜、结膜、动眼肌、晶状体等多个眼部的亚器官结构中。其中，翼状胬肉是眼科的一种常见、多发的结膜疾病，指睑裂区肥厚的球结膜及其下的纤维血管组织，呈三角形向角膜侵入，形似翼状而得名。翼状胬肉除影响美观外，严重可妨碍视力，甚至可影响眼球运动。翼状胬肉病因复杂，发病机制可能与结膜的慢性炎症、气候干燥、接触风尘有关，尤其是与紫外线照射、年龄增长有关。我国翼状胬肉的发病率为0.2％-18％，目前对翼状胬肉尚无彻底的根治手段。手术是治疗该疾病的常用方法，手术虽能切除胬肉，但是不能防止其复发，甚至有刺激复发的效果。目前，翼状胬肉的术后复发率在24％-89％，给患者带来极大的痛苦和经济压力。据国内外众多文献报道，在翼状胬肉术后使用0.02％丝裂霉素滴眼可有效抑制翼状胬肉的复发，这已成为目前临床上常用的治疗手段。

由于丝裂霉素的稳定性较差，丝裂霉素溶液状态不稳定，对热及光也均不稳定，故现在市场上只有注射用丝裂霉素粉针剂供应，尚无丝裂霉素的眼用制剂上市。临床上使用时，采用注射用丝裂霉素粉针溶解后滴眼，具有很大的安全隐患。

公开号为CN101732238A的中国专利申请中公开了一种丝裂霉素C眼用凝胶剂，其包括以下重量百分比的组分：丝裂霉素C 0.01-0.05％、泊洛沙姆P40710-20％、泊洛沙姆P1882-10％、卡波姆0.01-0.1％、生理盐水余量。该凝胶剂不仅可以解决难溶性药物丝裂霉素C的溶解度问题，增加眼用制剂的稳定性，还可以定向改变药物的效应及药物代谢动力学特征，从而达到提高药物疗效，降低药物不良反应，更好满足临床需要的目的。但是凝胶剂的制备过程相对复杂，对储存温度的要求较高。

膜剂是药物溶解或均匀分散于成膜材料中加工成的薄膜制剂，膜剂厚度一般为0.1-1mm左右。膜剂制备工艺简单，成膜材料较其他剂型用量少，含量准确，体积小，质量轻，携带方便。由于膜剂是固体制剂，水分含量很少，故水中或溶液中不稳定的药物制成膜剂后可提高稳定性。如能开发适用于丝裂霉素的膜剂，将有利于丝裂霉素的应用。

公开号为CN101204382A的中国专利申请中公开了一种植入型抗肿瘤药丝裂霉素双重缓释膜剂及其制备方法，该膜剂包括丝裂霉素、聚合物、卵磷脂、壳聚糖和胶原。制备方法为：将丝裂霉素与卵磷脂溶解，冻干得胶状混合物；将聚合物溶解在有机溶剂中得聚合物溶液，再加到胶状混合物中得反胶束溶液并加至聚乙烯醇溶液中乳化得O/W乳液，冻干得载药微球；取胶原溶于酸性溶液中得胶原溶液；取壳聚糖溶于酸性溶液中得壳聚糖溶液，两溶液混合得胶原-壳聚糖混合溶液；将载药微球分散在胶原-壳聚糖混合溶液中倒入模具，干燥，制得植入型抗肿瘤药丝裂霉素双重缓释膜剂。该膜剂是用于肿瘤治疗的植入膜剂，需要专业的医务人员手术植入，患者不能自行使用，且不能用于眼部疾病治疗，特别是眼部外用；另外，该植入型膜剂是因抗肿瘤的需要而设计使具有缓释的特性。

发明内容

本发明提供了一种含有丝裂霉素的膜剂，该膜剂使用方便，可作为眼用膜剂用于翼状胬肉的术后防止复发的治疗。

本发明还提供了一种含有丝裂霉素的膜剂的制备方法，该制备方法操作简单，易于控制。

一种含有丝裂霉素的膜剂，以10000张膜剂计，由如下质量的原料组成：

丝裂霉素0.001g-1g；

成膜材料0.1g-1000g；

其他辅料0-200g；

所述的成膜材料为既溶于水又溶于醇的药用成膜材料。

为了使膜剂具有合适的载药量，所述的含有丝裂霉素的膜剂，以10000张膜剂计，优选由如下质量的原料组成：

丝裂霉素0.01g-0.25g；

成膜材料2g-60g；

其他辅料0-12g。

为了达到更好地发明效果，优选：

所述的成膜材料选用纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮衍生物、聚乙烯醇、丙烯酸树脂等中的一种或多种。

为了进一步改善含有丝裂霉素的膜剂的性能，可以加入其它辅料。所述的其他辅料选用增塑剂、络合剂、抗氧剂、渗透压调节剂、抑菌剂、pH调节剂、其他药剂学可接受的辅料中的一种或多种。

所述的增塑剂用于增加膜强度，可选用柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯等药剂学可接受的增塑剂中的一种或多种。

所述的络合剂用于增加药物稳定性，可选用乙二胺四乙酸等药剂学可接受的络合剂中的一种或多种。

所述的抗氧剂用于增加药物稳定性，可选用亚硫酸钠等药剂学可接受的抗氧剂中的一种或多种。

所述的渗透压调节剂用于调节渗透压，可选用氯化钠等药剂学可接受的渗透压调节剂中的一种或多种。

所述的抑菌剂用于抑制细菌生长，可选用尼泊金乙酯等药剂学可接受的抑菌剂中的一种或多种。

所述的pH调节剂用于调节pH值，可选用硼酸、硼酸盐等药剂学可接受的pH调节剂中的一种或多种。

所述的含有丝裂霉素的膜剂的制备方法，包括以下步骤：

取如下质量的原料：

丝裂霉素0.001g-1g；

成膜材料0.1g-1000g；

其他辅料0-200g；

将所述的原料溶解于乙醇体积百分浓度为20％以上的乙醇水溶液或者乙醇中，混匀，脱除气泡，涂敷成膜后，干燥，灭菌，制得10000张含有丝裂霉素的膜剂。

本发明膜剂的制备方法中，干燥可采用多种方法，但是干燥温度应在50℃以下，以防止丝裂霉素的降解。如可采用常温自然干燥、加热干燥或者减压干燥等。

本发明膜剂的制备方法中，灭菌可采用多种方法，如热压灭菌、紫外灭菌或者射线灭菌等，也可以使用无菌方法制备膜剂。所采用的方法以不影响丝裂霉素的稳定性为限。

本发明采用在水与醇中均可溶解的成膜材料，采用乙醇体积百分浓度为20％以上的乙醇水溶液或者乙醇作为溶剂，较传统膜剂的制备，加快了溶剂挥发速度，降低了挥发温度，成功地制备了含有丝裂霉素的膜剂。

所述的原料溶解于乙醇水溶液或者乙醇中形成的溶液的浓度，本发明没有特别的限定，以方便涂覆为标准。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

传统膜剂的常用成膜材料是聚乙烯醇，使用水溶解后涂布成膜，需要加热除去水分，故采用传统膜剂的配方制备含有丝裂霉素的膜剂有一定难度。本发明选用既溶于水又溶于醇的药用成膜材料作为丝裂霉素的载体，溶于水的特性使膜剂给药于眼部后，可被泪液溶解，释放药物发挥疗效，然后随泪液引流消除，无需取出，患者使用方便；溶于醇的特性，可保证在制备膜剂时采用具有强挥发作用的醇作为溶解原料的溶剂，无需加热挥发溶剂以形成膜剂，有效地避免了丝裂霉素的变性。

本发明含有丝裂霉素的膜剂可直接供眼部给药使用，如可供眼部外用，患者可根据医嘱自行使用，可用于翼状胬肉等疾病的治疗。同时，本发明膜剂使用时溶解迅速，释药速度快。

本发明制备方法操作简单、易于控制，适于工业化生产，有利于广泛应用。

具体实施方式

实施例1

称取丝裂霉素1g，丁基丙烯酸甲酯-二甲基胺乙基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(共聚物中，丁基丙烯酸甲酯∶二甲基胺乙基丙烯酸甲酯∶甲基丙烯酸甲酯＝1∶2∶1，摩尔比)1000g，柠檬酸三乙酯200g，溶解于适量乙醇中，混匀，脱气，涂敷成膜后，自然干燥挥干溶剂，裁剪，紫外照射灭菌15分钟，即制得含有丝裂霉素的膜剂10000张，每张膜剂的面积为0.5cm²。

取膜剂20张，精密称定质量(万分之一天平)，结果为：每张膜剂的质量为0.1109±0.0132g(平均质量±标准差，下同)。

实施例2

称取丝裂霉素0.001g，聚乙烯醇048610g，亚硫酸钠0.01g，溶解于适量体积百分浓度为20％的乙醇水溶液中，混匀，脱气，涂敷成膜后，常温挥干溶剂，裁剪，包装后热压灭菌(121℃，30分钟)，即制得含有丝裂霉素的膜剂10000张，每张膜剂的面积为0.5cm²。

取膜剂20张，精密称定质量(十万分之一天平)，结果为：每张膜剂的质量为0.97±0.22mg。

实施例3

称取丝裂霉素0.1g，羟丙基纤维素40g，溶解于适量体积百分浓度为60％的乙醇水溶液中，混匀，脱气，涂敷成膜后，真空下40℃挥干溶剂，裁剪，射线灭菌，照射剂量为6kGy，即制得含有丝裂霉素的膜剂10000张，每张膜剂的面积为0.5cm²。

取膜剂20张，精密称定质量(十万分之一天平)，结果为：每张膜剂的质量为3.56±0.27mg。

实施例4

称取丝裂霉素0.05g，聚乙烯吡咯烷酮40g，领苯二甲酸二丁酯4g，溶解于适量乙醇中，混匀，脱气，使用0.22μm微孔滤膜过滤除菌后，于无菌状态下涂敷成膜，常温挥干溶剂，裁剪即制得含有丝裂霉素的膜剂10000张，每张膜剂的面积为0.5cm²。

取膜剂20张，精密称定质量(十万分之一天平)，结果为：每张膜剂的质量为3.65±0.26mg。

实施例5

称取丝裂霉素0.08g，聚乙烯吡咯烷酮10g，丁基丙烯酸甲酯-二甲基胺乙基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(共聚物中，丁基丙烯酸甲酯∶二甲基胺乙基丙烯酸甲酯∶甲基丙烯酸甲酯＝1∶2∶1，摩尔比)35g，尼泊金乙酯0.45g，溶解于适量乙醇中，混匀，脱气，涂敷成膜后，常温挥干溶剂，裁剪，射线灭菌，照射剂量为6kGy，即制得含有丝裂霉素的膜剂10000张，每张膜剂的面积为0.5cm²。

取膜剂20张，精密称定质量(十万分之一天平)，结果为：每张膜剂的质量为4.12±0.29mg。

实施例6

称取丝裂霉素0.001g，聚乙烯醇04861g，聚乙烯吡咯烷酮1g，乙二胺四乙酸钠0.01g，溶解于适量体积百分浓度为20％的乙醇水溶液中，混匀，脱气，涂敷成膜后，40℃挥干溶剂，裁剪，射线灭菌，照射剂量为6kGy，即制得含有丝裂霉素的膜剂10000张，每张膜剂的面积为0.5cm²。

取膜剂20张，精密称定质量(十万分之一天平)，结果为：每张膜剂的质量为1.78±0.20mg。

实施例7

称取丝裂霉素0.1g，羟丙基纤维素40g，聚乙烯吡咯烷酮5g，氯化钠3.6g，溶解于适量体积百分浓度为30％的乙醇水溶液中，混匀，脱气，涂敷成膜后，常温挥干溶剂，裁剪，射线灭菌，照射剂量为6kGy，即制得含有丝裂霉素的膜剂10000张，每张膜剂的面积为0.5cm²。

取膜剂20张，精密称定质量(十万分之一天平)，结果为：每张膜剂的质量为4.36±0.32mg。

实施例8

称取丝裂霉素0.1g，羟丙基纤维素40g，聚乙烯醇04865g，硼酸1.5g，溶解于适量体积百分浓度为40％的乙醇水溶液中，混匀，脱气，涂敷成膜后，常温挥干溶剂，裁剪，射线灭菌，照射剂量为6kGy，即制得含有丝裂霉素的膜剂10000张，每张膜剂的面积为0.5cm²。

取膜剂20张，精密称定质量(十万分之一天平)，结果为：每张膜剂的质量为4.38±0.35mg。

一、溶解时间试验

取实施例1-8所制备的含有丝裂霉素膜剂，置于1.5mL离心管中，加入水1mL，涡旋震荡，每隔5秒观察膜剂是否完全溶解，记录溶解时间。结果如下：

实施例	1	2	3	4	5	6	7	8
									溶解时间/秒	35	40	30	15	30	20	25	30

结果显示，丝裂霉素膜剂的溶解速度较快，使用时不会造成不适感。

二、影响因素试验

取实施例1、3、5所制备的膜剂，置于60℃下进行影响因素试验，于0天、5天、10天取样测定含有丝裂霉素的膜剂的含量及有关物质。由于膜剂采用密封及避光包装，故不进行高湿与光照试验。

含有丝裂霉素的膜剂含量测定方法：取膜剂20张，分别溶解于适量流动相中，定容至1mL，12000转/分钟离心10分钟，取上清进行HPLC检测。HPLC条件为：Agilent 1100高效液相色谱仪，Dikma-ODS色谱柱(4.6mm×150mm，5μm)，流动相：甲醇∶水＝30∶70(体积比)，检测波长365nm，进样量20μL，外标法定量。丝裂霉素膜剂的含量以实际测得膜剂中丝裂霉素的量占理论上膜剂中丝裂霉素量的百分比来表示。

含有丝裂霉素的膜剂有关物质测定方法：取膜剂20张，分别溶解于适量流动相中，定容至1mL，12000转/分钟离心10分钟，取上清进行HPLC检测。HPLC条件为：Agilent 1100高效液相色谱仪，Dikma-ODS色谱柱(4.6mm×150mm，5μm)，流动相：甲醇∶水＝30∶70(体积比)，检测波长254nm，进样量20μL。有关物质的量以除溶剂峰外所有杂质色谱峰的峰面积和占主峰面积的百分比表示。

测定结果如下表所示：

结果显示，本发明含有丝裂霉素的膜剂是稳定的。

Claims (10)

1.一种含有丝裂霉素的膜剂，其特征在于，以10000张膜剂计，所述

的膜剂由如下质量的原料组成：

丝裂霉素0.001g-1g；

成膜材料0.1g-1000g；

其他辅料0-200g；

所述的成膜材料为既溶于水又溶于醇的药用成膜材料。

2.如权利要求1所述的含有丝裂霉素的膜剂，其特征在于，以10000张膜剂计，所述的膜剂由如下质量的原料组成：

丝裂霉素0.01g-0.25g；

成膜材料2g-60g；

其他辅料0-12g。

3.如权利要求1所述的含有丝裂霉素的膜剂，其特征在于，所述的成膜材料为纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮衍生物、聚乙烯醇、丙烯酸树脂中的一种或多种。

4.如权利要求1所述的含有丝裂霉素的膜剂，其特征在于，所述的其他辅料为增塑剂、络合剂、抗氧剂、渗透压调节剂、抑菌剂、pH调节剂、其他药剂学可接受的辅料中的一种或多种。

5.如权利要求4所述的含有丝裂霉素的膜剂，其特征在于，所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯中的一种或两种。

6.如权利要求4所述的含有丝裂霉素的膜剂，其特征在于，所述的络合剂为乙二胺四乙酸；

所述的抗氧剂为亚硫酸钠。

7.如权利要求4所述的含有丝裂霉素的膜剂，其特征在于，所述的渗透压调节剂为氯化钠。

8.如权利要求4所述的含有丝裂霉素的膜剂，其特征在于，所述的抑菌剂为尼泊金乙酯。

9.如权利要求4所述的含有丝裂霉素的膜剂，其特征在于，所述的pH调节剂为硼酸、硼酸盐中的一种或两种。

10.如权利要求1-9任一项所述的含有丝裂霉素的膜剂的制备方法，包括以下步骤：

取如下质量的原料：

丝裂霉素0.001g-1g；

成膜材料0.1g-1000g；

其他辅料0-200g；

将所述的原料溶解于乙醇体积百分浓度为20％以上的乙醇水溶液或者乙醇中，混匀，脱除气泡，涂敷成膜后，干燥，灭菌，制得10000张含有丝裂霉素的膜剂。