CN105142670A - 用于治疗眼部炎性疾病的滴眼剂组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于治疗眼部炎性疾病的包含亲水性柳氮磺吡啶和透明质酸的组合物及其制备方法。此外，本发明还涉及用于治疗眼部炎性疾病的方法，其包括用于向个体施用治疗有效量的亲水性柳氮磺吡啶和透明质酸的步骤。

Description

用于治疗眼部炎性疾病的滴眼剂组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及用于治疗眼部炎性疾病的包含亲水性柳氮磺吡啶和透明质酸的组合物及其制备方法。此外，本发明还涉及治疗眼部炎性疾病的方法，其包括向个体施用治疗有效量的亲水性柳氮磺吡啶和透明质酸。

背景技术

眼睛是接收大量的生活所需信息的重要接受体。眼睛由内膜、中间膜、外膜和折射介质形成，其中外膜由为覆盖瞳孔的前表面的角膜或结膜以及与角膜或结膜相连的巩膜形成，中间膜由虹膜、睫状体和脉络膜形成，而内膜由视网膜形成。晶状体、玻璃体和房水对应于折射介质。眼睛的功能性无能或丧失是生命质量降低的一大因素。由于衰老、疾病以及对视力产生不利影响的其他因素，使眼睛维持良好健康变得越来越重要。

眼部炎性疾病是指与充血、肿胀、感染、刺激或创伤相关的疾病。眼球结构的前段或外段包括眼球的前面部分及邻近组织，并且特别地，由于持续暴露于环境而具有发生炎性疾病的高可能性。

前段和外段的炎性疾病包括角膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、干眼综合征、睑缘炎、巩膜炎、巩膜外层炎、虹膜炎、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎或术后炎症。在这些疾病中，角膜结膜炎是由于细菌、病毒、变态反应或环境因素而在角膜和结膜中发生的炎性疾病，其是一般性的眼疾病并且一般良好治愈，但是在一些情况下，由于组织损伤而引起失明。作为治疗眼部炎性疾病的方法，目前使用抗组胺剂、甾族化合物(例如糖皮质激素)或变态反应预防剂和阻断剂。

然而，尽管使用用于治疗眼部炎性疾病的抗生素对感染性细菌具有杀菌力，但是难以期望获得抑制角膜中炎性细胞的活化和降低炎性细胞的效果。此外，当长期使用甾体抗炎药或者在长期使用后停止甾体抗炎药时，存在以下问题：产生诸如全身虚脱、发热、肌肉疼痛、关节痛和食欲不振的症状，出现由细菌、病毒等引起的感染的风险，体重提高和体型改变并且常常伴随有失眠。特别地，如果是通过患者的武断决定而长期使用糖皮质激素软膏剂或滴眼剂，则由于眼内压升高而容易发生副作用，例如青光眼、白内障或细菌性感染。

因此，在过去几年内，与眼部炎性疾病的治疗和预防相关的技术已取得了很大进步。然而，仍需要用于预防和治疗眼部炎性疾病的经改进的方法和组合物。

在本发明中，为了解决角膜上皮细胞之损伤恢复下降的问题(这是用于治疗眼部炎性疾病的抗生素或甾体抗炎滴眼剂的问题)，开发了柳氮磺吡啶-透明质酸混合物滴眼剂作为有助于细胞修复的角膜上皮损伤恢复药物。

在此方面，韩国专利No.0490286公开了使用柳氮磺吡啶或其可溶性盐作为活性成分来治疗视网膜损伤的滴眼剂组合物，其能够治疗由青光眼引起的视网膜缺血、由糖尿病性视网膜病变引起的视网膜损伤、由葡萄膜炎引起的视网膜神经萎缩等。

另外，韩国专利No.0894042公开了通过使用柳氮磺吡啶-透明质酸混合物而能够减轻后发性白内障的组合物。

然而，在包括上述专利文件在内的现有文献中，均没有已知技术施用亲水性柳氮磺吡啶和透明质酸复合物来治疗眼部炎性疾病，特别是前段和外段的炎性疾病。

公开内容

技术问题

本发明人已通过使用角膜发炎的动物模型证实亲水性柳氮磺吡啶和透明质酸复合物滴眼剂用于减轻炎症和角膜水肿以及治疗干眼的效果而完成了本发明。

技术方案

本发明的一个方面提供了用于治疗眼部炎性疾病的滴眼剂组合物，其包含亲水性柳氮磺吡啶和透明质酸。

此外，本发明提供了治疗眼部炎性疾病的方法，其包括向个体施用治疗有效量的亲水性柳氮磺吡啶和透明质酸。

本发明的另一个方面提供了用于治疗眼部炎性疾病的包含亲水性柳氮磺吡啶和透明质酸的滴眼剂组合物的制备方法。

有利效果

本发明的柳氮磺吡啶-透明质酸复合物滴眼剂是用于治疗眼部炎性疾病的药物，其被安全地用作用于降低由常规抗生素或基于甾体药物之药物引起的副作用的非甾体药物。

附图说明

图1是示出了亲水性柳氮磺吡啶-透明质酸复合物滴眼剂的制备过程的示意图。

图2是示出了与柳氮磺吡啶浓度相关之透明质酸复合物对角膜上皮细胞的细胞毒性的图。

图3是在向角膜发炎的动物模型分别施用透明质酸(HA0.1％)、经增溶柳氮磺吡啶(0.01％)或经增溶柳氮磺吡啶-透明质酸复合物(Sulfa-HA0.01％)后捕获的组织照片，以及针对巨噬细胞标志物抗原F4/80的组织染色照片。

图4是示出了在向角膜发炎的动物模型分别施用透明质酸(HA0.1％)、经增溶柳氮磺吡啶(0.1mg/ml)或经增溶柳氮磺吡啶(0.1mg/ml或0.05mg/ml)-透明质酸混合物后对角膜水肿的治疗效果的图。

图5是示出了在向角膜发炎的动物模型分别施用透明质酸(HA0.1％)、经增溶柳氮磺吡啶(0.1mg/ml)或经增溶柳氮磺吡啶(0.1mg/ml或0.05mg/ml)-透明质酸混合物后降低角膜炎性细胞的效果的图。

图6是在向患有干燥性角膜结膜炎之动物模型分别施用透明质酸(HA0.1％)、环孢素0.05％、经增溶柳氮磺吡啶-透明质酸复合物(Sulfa-HA0.01％)后经2％荧光素染料染色的角膜损伤区域(染成黄色的区域)的照片。

图7示出了在向患有干燥性角膜结膜炎之动物模型分别施用透明质酸(HA0.1％)、环孢素0.05％、经增溶柳氮磺吡啶-透明质酸复合物(Sulfa-HA0.01％)后药物对角膜损伤的量化效果的图。

图8是在向患有干燥性角膜结膜炎之动物模型分别施用透明质酸(HA0.1％)、环孢素0.05％、经增溶柳氮磺吡啶-透明质酸复合物(Sulfa-HA0.01％)后经冷冻切片并经苏木精-伊红染色以观察角膜中炎性细胞的角膜的照片。

图9示出了在向患有干燥性角膜结膜炎之动物模型分别施用透明质酸(HA0.1％)、环孢素0.05％、经增溶柳氮磺吡啶-透明质酸混合物(Sulfa-HA0.01％)后药物对角膜损伤的量化效果的图。

具体实施方式

一方面，本发明涉及用于治疗眼部炎性疾病的包含亲水性柳氮磺吡啶和透明质酸的滴眼剂组合物。

另一方面，本发明涉及治疗眼部炎性疾病的方法，其包括向个体施用治疗有效量的亲水性柳氮磺吡啶和透明质酸。

在本发明中，柳氮磺吡啶是通过偶氮键合磺胺吡啶和5-氨基水杨酸(5-aminosalicylicacid，5-ASA)形成的化合物。

柳氮磺吡啶在水溶液中具有较差的水溶性，因此为了作为药物使用，需要将柳氮磺吡啶增溶成亲水性柳氮磺吡啶。亲水性柳氮磺吡啶可通过向柳氮磺吡啶添加盐酸、氯化钠或氯化钾而以酸加成盐或碱加成盐的形式获得，并且更优选地可通过对柳氮磺吡啶进行聚乙二醇化获得。

优选地，本发明的亲水性柳氮磺吡啶可包含聚乙二醇化柳氮磺吡啶。聚乙二醇化柳氮磺吡啶可通过将柳氮磺吡啶添加至含有聚乙二醇的平衡盐溶液来获得。平衡盐溶液可含有不同分子量和浓度的聚乙二醇，例如可含有重均分子量为300至500，或者优选380至420，浓度为0.1％(v/v)至5％(v/v)，或者优选1％(v/v)或更高的聚乙二醇。

在本发明中，亲水性柳氮磺吡啶的浓度可以是0.005％(w/v)至0.1％(w/v)，或者优选0.01％(w/v)至0.05％(w/v)。如果低于该浓度范围，可能不能良好地获得治疗干燥性角膜结膜炎的药效。如果高于该浓度范围，可发生对角膜上皮细胞的毒性。

在本发明中，透明质酸是细胞外基质的主要组分，已知其通过广泛分布在结缔组织中的细胞外基质中并在生理条件下形成黏弹性溶液来机械性地保护组织(例如视网膜或虹膜、血管内皮细胞、上皮细胞等)并且起缓冲剂功能。

在本发明中，透明质酸的特性、形状或大小不受限制，并且优选是经无菌处理过的。更优选地，可使用重均分子量为1.0×106g/mol至4.0×106g/mol的透明质酸。

此外，透明质酸可以以可药用盐的形式使用，其中所述可药用盐包括钠盐、钾盐、钙盐等，并且优选包括钠盐。

优选地，在本发明中，透明质酸的浓度为0.01％(w/v)至0.5％(w/v)，更优选0.05％(w/v)至0.2％(w/v)。如果低于该范围，存在黏弹性太低而不能具有足够的湿度和润滑的问题。如果高于该范围，过高的黏弹性导致不足的渗透性，并因此存在难以确保作为滴眼剂的合适流动性的问题。

本发明人已提供了使用柳氮磺吡啶-透明质酸混合物而能够减轻后发性白内障的组合物。在现有技术中，在对后发性白内障进行手术的情况下，需要通过注入柳氮磺吡啶-透明质酸混合物来维持眼球的体积，因此制备包含2.0％(w/v)的高浓度透明质酸的高黏弹性组合物是必需的。

反之，在本发明中，新发现柳氮磺吡啶-透明质酸混合物对眼部炎性疾病的治疗是有效的。通过将透明质酸的浓度降低至0.01％(w/v)至0.5％(w/v)来将柳氮磺吡啶-透明质酸混合物配制成透明质酸完全溶解的组合物以将其提供为用于治疗眼部炎性疾病的滴眼剂组合物。

在本发明中，亲水性柳氮磺吡啶和透明质酸混合物可用于治疗、改善和/或减轻眼部炎性疾病。

本发明的滴眼剂组合物还可包含可药用添加剂。可药用添加剂是不会显著刺激生物体和阻碍所施用活性成分的生物活性和特性的载体或稀释剂。可药用添加剂的实例是等渗剂、缓冲剂、稳定剂、pH调节剂等。

根据本发明的滴眼剂组合物理想地是液体药物，因此可进一步包含含水溶液的载体。

含水溶液的载体可包含选自蒸馏水、磷酸盐缓冲溶液、平衡盐溶液和盐水的一种或更多种可药用载体。所用载体的含量可根据所制备滴眼剂的总容量所需的量而进行调整。

此外，本发明的滴眼剂还可包含可药用盐。可药用盐的实例可以是盐酸、氯化钠、氯化钾及其混合物。

本发明中的术语“施用”意指将本发明的组分以适当的方法引入患者。本发明的施用途径意指对眼球的局部施用。在本说明书中，术语“治疗”意指当被用于表现出疾病症状的对象时停止、延迟或改善疾病的进程。本发明的用于治疗眼部炎性疾病的方法包括施用治疗有效量的亲水性柳氮磺吡啶和透明质酸。本领域技术人员将认识到合适的日治疗剂量可由医生以正确的医疗决定来确定。针对特定患者的治疗有效量根据以下因素而有差别地施用：要获得的反应类型和反应程度，患者的年龄、体重、全身身体状况、性别和饮食，施用时间，治疗期，包括需一起使用的药物的多种因素，以及制药行业中公知的类似因素。

本发明的眼部炎性疾病可包括与眼球相关的所有炎性疾病。炎症可指与充血、肿胀、感染、刺激或创伤相关的症状。

作为一个实例，本发明的眼部炎性疾病可包括前段和外段的炎性疾病。

例如，前段和外段的炎性疾病可包括角膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、干眼综合征、睑缘炎、巩膜炎、巩膜外层炎、虹膜炎、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎或术后炎症。

作为另一个实例，本发明的眼部炎性疾病可包括与角膜、结膜或角膜结膜炎相关的炎性疾病。可提及以下疾病，例如：

1)与干眼相关的炎性疾病：干燥性角膜结膜炎或与其相关的眼部炎症、眼泪产生受到抑制的患者中由缺乏眼泪引起的眼部炎症或与干眼综合征相关的角膜结膜炎上皮损伤

2)非感染性角膜结膜炎：由外部损伤(例如，直接损伤角膜的情况、由酸或盐引起损伤的情况、由烧伤引起损伤的情况或佩戴隐形眼镜的情况)产生的角膜结膜炎、变应性角膜结膜炎(例如，过高热性角膜结膜炎、春季性角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、疱性角膜结膜炎、由传染性睑缘炎引起的角膜结膜炎)、具有充血伴随重度水肿和血管病的急性或慢性非感染性角膜结膜炎、前段的非感染性炎性疾病(例如，前段葡萄膜炎、巩膜外层炎和巩膜炎)或眼手术(例如，斜视切口术以及白内障或青光眼手术)后角膜结膜炎

3)感染性角膜结膜炎：病毒性角膜结膜炎、细菌性角膜结膜炎、真菌性角膜结膜炎、衣原体性角膜结膜炎、立克次体性角膜结膜炎 或寄生物性角膜结膜炎。

另一方面，本发明涉及用于治疗角膜结膜炎的包含亲水性柳氮磺吡啶和透明质酸的滴眼剂组合物的制备方法。

作为一个优选方面，本发明涉及这样的用于治疗角膜结膜炎的滴眼剂组合物的制备方法，其包括：

(a)使柳氮磺吡啶亲水化的步骤；以及

(b)向亲水化柳氮磺吡啶中添加透明质酸并将透明质酸与亲水化柳氮磺吡啶混合的步骤。

步骤(a)为使柳氮磺吡啶亲水化的步骤。可不受限制地使用一般用于增溶溶解性差的化合物的已知方法和仪器。优选地，步骤(a)可包括使柳氮磺吡啶聚乙二醇化的步骤。

具体地，使柳氮磺吡啶聚乙二醇化的步骤可包括将柳氮磺吡啶添加至含有聚乙二醇的平衡盐溶液中的步骤。平衡盐溶液中包含的聚乙二醇可通过使柳氮磺吡啶聚乙二醇化而亲水化。因此，当柳氮磺吡啶被聚乙二醇化并亲水化后，柳氮磺吡啶可用作可溶性液体而不改变化学结构，并且可容易地制成滴眼剂。与柳氮磺吡啶和聚乙二醇相关的具体细节如下。

优选地，步骤(a)可包括将亲水化柳氮磺吡啶的浓度调整至0.005％(w/v)至0.1％(w/v)的步骤。

步骤(b)为添加透明质酸并将透明质酸与亲水化柳氮磺吡啶混合的步骤。可通过向含有亲水化柳氮磺吡啶的平衡盐溶液中添加适量的透明质酸来调整浓度。透明质酸的物理特性、形式、大小等不受限制，并且透明质酸优选是经无菌处理过的。

优选地，步骤(b)可包括将透明质酸的浓度调整至0.01％(w/v)至0.5％(w/v)的步骤。

在将透明质酸与亲水化柳氮磺吡啶混合的步骤中，优选地，将亲水化柳氮磺吡啶和透明质酸在20℃至35℃下混合6至24小时。如果低于在该混合时间下的温度范围，滴眼剂的组分可能不能均匀混合。如果高于该温度范围，由于制备稳定的制剂不易进行，因此不是优选的。此外，如果短于该混合时间范围，滴眼剂的组分可能不能均匀混合。如果长于该时间，透明质酸的黏度可能发生改变。

与此同时，制备用于治疗角膜结膜炎的滴眼剂组合物的方法还可包括添加可药用添加剂、载体或盐的步骤。可药用载体或盐可不受任何限制地在制备用于治疗角膜结膜炎之滴眼剂组合物的过程中添加，但是优选在将亲水化柳氮磺吡啶与透明质酸完全混合后添加。

在下文中，将对本发明的一些示例性实施方案进行详细描述。以下示例性实施方案是对本发明进行举例说明，但本发明并不限于下文所公开的示例性实施方案。

实施例1.柳氮磺吡啶 _- 透明质酸复合物滴眼剂的制备

将柳氮磺吡啶(SigmaAldrichCo.)以5mg/ml的浓度添加到10ml与聚乙二醇30％(w/v)(分子量400，SigmaAldrichCo.)混合的平衡盐溶液(pH7.4)中，并通过搅拌器混合6小时以被聚乙二醇化并增溶，由此制备经增溶的柳氮磺吡啶。

然后，将透明质酸粉末(SigmaAldrichCo.)以0.1％(w/v)混合在10ml的平衡盐溶液中。将含有聚乙二醇化柳氮磺吡啶的溶液与透明质酸混合使得柳氮磺吡啶的浓度为0.05％(0.5mg/ml)。在聚乙二醇化步骤中调整柳氮磺吡啶的浓度。将所有溶液在室温下搅拌6小时以均匀化。当溶液变得透明清澈时，将溶液用作滴眼剂(图1)。

实施例2.根据柳氮磺吡啶-透明质酸复合物滴眼剂的浓度确定对角膜上 皮细胞的毒性

为了观察对角膜上皮细胞的细胞毒性，培养人角膜上皮细胞系(humancornealepithelialcellline，HCET)。使用CCK测定(细胞计数试剂盒-8，Dojindomoleculartechnologies，INC)来确定对所孵育细胞的细胞毒性。

更具体地，本发明中使用的角膜上皮细胞是通过用猿猴病毒40(SimianVirus40)感染而制备的HCET细胞。所述细胞由日本大阪大学医学院(SchoolofMedicine，OsakaUniversity，Japan)的KaoruAraki-Sasaki教授提供。将角膜上皮细胞用添加有5％胎牛血清(fetalbovineserum，FBS)、5mg/mL胰岛素、0.1mg/mL霍乱毒素、10ng/mL人表皮生长因子(humanepidermalgrowthfactor，hEGF)和0.5％二甲基亚砜(DMSO)的细胞培养基(MEM∶HamF12＝1∶1)在维持5％CO2的37℃恒温恒湿器中孵育。在该实施例中，将角膜上皮细胞(HCET)以每孔2×104(细胞/孔)在6孔板上培养。

然后，在于上述条件下培养HCET细胞后24小时，将柳氮磺吡啶-透明质酸复合物滴眼剂以5∶1的细胞培养基∶滴眼剂的比例通过只改变柳氮磺吡啶的浓度(0.005mg/ml至5.0mg/ml)在无血清细胞培养基中进行处理。对照组为无血清细胞培养基。然后，在药物处理后12小时，使用CCK测定确定细胞毒性。

结果，当柳氮磺吡啶的浓度升高至5mg/ml(0.5％，w/v)时，柳氮磺吡啶透明质酸复合物滴眼剂显示出70％或更高的细胞生存力(图2)。

实施例3.柳氮磺吡啶-透明质酸复合物滴眼剂减轻角膜结膜炎的效果

使用大鼠(SpragueDawley，300g，雄性)作为动物，并使用由于使用NaOH而由化学药物引起的角膜损伤模型(碱烧伤)。将3mm的纸盘浸于0.1NNaOH溶液(50ul)中，然后将角膜用纸盘覆盖30秒以引起角膜被损伤。角膜中的炎症反应通过对F4/80抗原进行苏木精伊红染色和免疫染色来确定。对角膜水肿的分析使用角膜上皮和角膜基质的比值来进行。

在对角膜造成损伤后，分别每日两次地施用实施例1中制备的经增溶柳氮磺吡啶和柳氮磺吡啶-透明质酸滴眼剂。向对照组施用0.1％透明质酸。

在对角膜造成损伤后3天，取出眼球并制备石蜡块以制作组织切片，对作为巨噬细胞标志物的F4/80抗原进行苏木精伊红染色和免疫染色。结果，在对照组中观察到角膜水肿并且炎性细胞穿透进入角膜中。在施用柳氮磺吡啶-透明质酸复合物滴眼剂的组中，水肿和炎性细胞的数目有所降低。此外，与相同浓度的不与透明质酸混合的柳氮磺吡啶溶液剂相比，柳氮磺吡啶-透明质酸复合物滴眼剂在减轻炎症和水肿方面更有效(图3)。

定量结果显示正常角膜上皮与基质的比值为4.6±1，并且在引起角膜炎症后升高至10±2.5。在施用柳氮磺吡啶-透明质酸复合物滴眼剂的实验组的情况下，施用0.05mg/ml柳氮磺吡啶-透明质酸复合物滴眼剂(0.005％)的组为7.6±1.8，注射0.1mg/ml(0.01％)的组为5.6±1.4，因此，确定角膜水肿得以减轻。另外，施用0.1mg/ml柳氮磺吡啶溶液剂(0.01％)的实验组为7.1±2.1。结果，与相同浓度的不与透明质酸混合的柳氮磺吡啶溶液剂相比，柳氮磺吡啶-透明质酸复合物滴眼剂在减轻角膜水肿方面具有更优异的效果(图4)。

针对角膜中存在的巨噬细胞(F4/80阳性细胞)的数目来进行对炎性细胞的分析。结果，在引起角膜炎症后，巨噬细胞的数目为31.5±4.9。在施用不含0.1mg/ml透明质酸(0.01％)之柳氮磺吡啶溶液剂的组中，巨噬细胞的数目为21.3±5.5，并且在施用0.1mg/ml柳氮磺吡啶-透明质酸复合物滴眼剂(0.01％)的组中，巨噬细胞的数目为16.2±3.3(图5)。

实施例4.柳氮磺吡啶-透明质酸复合物滴眼剂减轻干燥性角膜结膜炎的 炎症的效果

至于对干燥性角膜结膜炎的测试，制备患有干眼的动物模型，并使用大鼠(sd大鼠)作为动物。通过每日两次地施用含有1％硫酸阿托品和0.1％苯扎氯胺的洗眼水，持续2周来进行干燥性角膜结膜炎的诱发。

从施用1％硫酸阿托品和0.1％苯扎氯胺后1周开始，每日两次地以洗眼水方式施用柳氮磺吡啶-透明质酸复合物(0.1mg/ml)，持续1周。使用0.1％透明质酸和0.05％环孢素滴眼剂作为比较药物。

通过用2％荧光素溶液染色角膜上皮的损伤部分来进行对患有干燥性角膜结膜炎之动物模型中角膜上皮的损伤的确定(图6)。角膜的炎症通过对角膜进行冷冻切片并用苏木精和伊红染色角膜来确定(图8)。

在引起干燥性角膜结膜炎(干眼)的角膜中，通过用荧光素染色角膜上皮细胞来确定由干眼引起的对角膜上皮的损伤(图6)。正常的角膜上皮细胞不被荧光素染料染色，而只有损伤部分或不存在角膜上皮的角膜部分被染色(染成黄色的区域)。在用荧光素染料染色后，将染色区域与整个角膜区域的比值以百分比(％)表示。对照组(非药物处理组)中的大部分角膜表面被染色，并且染色区域与整个角膜区域的比值为76±6.5％。使用透明质酸(0.1％)的组为54±7.4％，并且使用环孢素(0.05％)的组为29±4.2％。使用柳氮磺吡啶-透明质酸复合物(0.01％)的组为37±5.7％，并由此观察到角膜表面上的荧光染色显著降低(图6和图7)。因此，观察到柳氮磺吡啶-透明质酸复合物(0.01％)有效地减轻对角膜上皮细胞的损伤并保护角膜上皮细胞。

作为用于确定具有干燥性角膜结膜炎(干眼)之角膜中炎性细胞的苏木精-伊红染色的结果，在干眼的角膜中观察到多核的球形多核细胞(图8)。在干燥性角膜结膜炎模型中，将抑制炎性细胞进行角膜穿透的效果表示为各个实验组与对照组(非药物处理组)的比值。炎症减轻效果在透明质酸组(0.1％)中为0.76±0.1，在环孢素(0.05％)组中为0.35±0.07，在柳氮磺吡啶-透明质酸复合物(0.01％)组中为0.48±0.09(图9)。作为动物测试的结果，经确定，柳氮磺吡啶-透明质酸复合物(0.01％)有效地抑制干燥性角膜结膜炎的炎症。

这些实施例的结果表明：柳氮磺吡啶-透明质酸复合物滴眼剂有效地减轻角膜炎症，并且比单独施用柳氮磺吡啶更有效。

根据该结果，本发明的柳氮磺吡啶-透明质酸复合物滴眼剂可有效地用于治疗眼球(特别是前段或外段)的炎症。

Claims (16)

1.用于治疗眼部炎性疾病的滴眼剂组合物，所述组合物包含：

亲水性柳氮磺吡啶；和

透明质酸。

2.权利要求1所述的组合物，其中所述亲水性柳氮磺吡啶包含聚乙二醇化柳氮磺吡啶。

3.权利要求1所述的组合物，其中所述亲水性柳氮磺吡啶的浓度为0.005％(w/v)至0.1％(w/v)。

4.权利要求1所述的组合物，其中所述透明质酸的浓度为0.01％(w/v)至0.5％(w/v)。

5.权利要求1所述的组合物，其还包含含溶液载体。

6.权利要求5所述的组合物，其中所述含溶液载体是选自蒸馏水、磷酸盐缓冲溶液、平衡盐溶液和盐水溶液中的一种或更多种可药用载体。

7.权利要求1所述的组合物，其还包含选自盐酸、氯化钠和氯化钾中的一种或更多种可药用盐。

8.权利要求1所述的组合物，其中所述眼部炎性疾病包括前段和外段的炎性疾病。

9.权利要求8所述的组合物，其中所述眼部炎性疾病包括角膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、干眼综合征、睑缘炎、巩膜炎、巩膜外层炎、虹膜炎、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎或术后炎症。

10.权利要求8所述的组合物，其中所述眼部炎性疾病包括：干眼相关炎性疾病，其包括干燥性角膜结膜炎或与其相关的眼部炎症、由缺乏眼泪引起的眼部炎症或与干眼综合征相关的角膜结膜炎上皮损伤；非感染性角膜结膜炎，其包括由外部损伤产生的角膜结膜炎、变应性角膜结膜炎、具有充血伴随水肿和血管病的急性或慢性非感染性角膜结膜炎、前段的非感染性炎性疾病或眼手术后角膜结膜炎；或者感染性角膜结膜炎，其包括病毒性角膜结膜炎、细菌性角膜结膜炎、真菌性角膜结膜炎、衣原体性角膜结膜炎、立克次体性角膜结膜炎或寄生物性角膜结膜炎。

11.权利要求1所述的用于治疗眼部炎性疾病的滴眼剂组合物的制备方法，所述方法包括：

(a)使柳氮磺吡啶亲水化的步骤；以及

(b)向亲水化柳氮磺吡啶中添加透明质酸并使透明质酸与所述亲水化柳氮磺吡啶混合的步骤。

12.权利要求11所述的制备方法，其中步骤(a)包括使所述柳氮磺吡啶聚乙二醇化的步骤。

13.权利要求12所述的制备方法，其中所述使柳氮磺吡啶聚乙二醇化的步骤包括将所述柳氮磺吡啶添加至含有聚乙二醇的平衡盐溶液中的步骤。

14.权利要求11所述的制备方法，其中步骤(a)包括将所述亲水化柳氮磺吡啶的浓度调整至0.005％(w/v)至0.1％(w/v)的步骤。

15.权利要求11所述的制备方法，其中步骤(b)包括将透明质酸的浓度调整至0.01％(w/v)至0.5％(w/v)的步骤。

16.治疗眼部炎性疾病的方法，所述方法包括：

向个体施用治疗有效量的亲水性柳氮磺吡啶和透明质酸。