KR101740869B1 - 설파살라진 및 히알루론산을 함유하는 안약 조성물 - Google Patents

설파살라진 및 히알루론산을 함유하는 안약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101740869B1
KR101740869B1 KR1020160172784A KR20160172784A KR101740869B1 KR 101740869 B1 KR101740869 B1 KR 101740869B1 KR 1020160172784 A KR1020160172784 A KR 1020160172784A KR 20160172784 A KR20160172784 A KR 20160172784A KR 101740869 B1 KR101740869 B1 KR 101740869B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
sulfasalazine
floater
occurrence
composition
ophthalmic composition
Prior art date
Application number
KR1020160172784A
Other languages
English (en)
Inventor
배현주
김승기
김범중
이주희
김영관
Original Assignee
국제약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 국제약품 주식회사 filed Critical 국제약품 주식회사
Priority to KR1020160172784A priority Critical patent/KR101740869B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101740869B1 publication Critical patent/KR101740869B1/ko
Priority to PCT/KR2017/014798 priority patent/WO2018111021A1/ko
Priority to CN201780078021.7A priority patent/CN110234324B/zh
Priority to JP2019554459A priority patent/JP6827129B2/ja
Priority to US16/469,969 priority patent/US11077125B2/en
Priority to EP17882056.9A priority patent/EP3556370B1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • Y10S514/912—

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

설파살라진 및 히알루론산을 함유하는 안약 조성물을 개시한다.

Description

설파살라진 및 히알루론산을 함유하는 안약 조성물 {An ophthalmic composition comprising sulfasalazine and hyaluronic acid}
본 발명은 설파살라진 또는 그의 염 및 히알루론산 또는 그의 염을 함유하는 안약 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 구조를 갖는 설파살라진(sulfasalazine)은 비스테로이드성 염증치료제로서 대장염 및 장염 치료에 사용되고 있고, 망막손상 등의 안질환 치료에도 효과가 있는 것으로 알려져 있다(한국 공개특허공보 제2003-0023098호 참조):
[화학식 1]
Figure 112016123830615-pat00001
또한, 설파살라진과 히알루론산(hyaluronic acid, HA)의 혼합물은 백내장, 안구건조증 등의 안질환 치료에도 효과가 있는 것으로 알려져 있다(한국 공개특허공보 제2008-0092631호 참조)
설파살라진은 물에 난용성이다(용해도: 0.0464mg/ml). 이러한 설파살라진의 용해도 특성은 설파살라진을 망막손상 등의 안질환 치료용 액상 안약 조성물로 제조하는데 있어서 장애가 된다.
종래에는 설파살라진을 물에 용해시키기 위하여, 염을 붙이거나, 페그화(pegylation)하는 기술이 개발되었다. 그러나, 염을 형성하는 공정 또는 페그화하는 공정이 추가되어야 하기 때문에, 제조 과정이 번거롭고, 비용이 상승하는 문제가 있다.
한국 공개특허공보 제2003-0023098호 한국 공개특허공보 제2008-0092631호
본 발명은 설파살라진 또는 그의 염 및 히알루론산 또는 그의 염을 함유하는 안약 조성물을 제공하기 위한 것으로서, 설파살라진의 용해도를 높이고, 안정성을 향상시킨 안약 조성물을 제공하기 위한 것이다. 본 발명에 따른 안약 조성물은 안구 건조증 및 이와 관련된 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다.
본 발명자는 특정 계면활성제를 특정 농도로 사용함으로써 설파살라진을 가용화시키고, 안정성을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 조성물에 의하면, 설파살라진의 용해도를 높이고, 안정성을 향상시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 안구 건조증 및 이와 관련된 안과 질환의 개선, 예방 또는 치료용으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 설파살라진 또는 그의 염 및 히알루론산 또는 그의 염을 수성매질 중에 함유하는 안약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서는 설파살라진을 물에 용해시키기 위한 가용화제로서 폴리옥시에틸렌 스테아레이트(바람직하게는 폴리옥실 40 스테아레이트 (Myrj S40TM))를 사용한다.
일반적으로, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트는 일반적으로 최대 7%로 사용할 것으로 권장되고 있다.
그러나, 본 발명자들은 본 발명에 따른 조성물에서 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 2% 이상으로 사용하는 경우, 부유물이 발생하여 상 안정성(phase stability)이 떨어진다는 것을 발견하였다.
연구 결과, 본 발명자들은 본 발명에 따른 조성물에서 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 조성물 총 중량에 대하여 0.01~2중량%의 범위로, 바람직하게는 0.2~1중량%의 범위로, 가장 바람직하게는 0.2~0.6중량%의 범위로 사용하는 경우, 수성 매질 중의 pH 조절제로서 인산 완충액 또는 구연산 완충액을 사용함으로써, TPGS와 같은 항산화제나 PVP를 사용하지 아니하여도 상 안정성이 우수하고, 주성분의 함량이 장기간 유지되어 안정성이 크게 향상된 저자극성의 조성물을 제조할 수 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 설파살라진 및 히알루론산을 함유하는 안약 조성물로서, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 인산 완충액 또는 구연산 완충액을 함유하는 안약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 안정화제로서 EDTA, 베타덱스트린 또는 그의 유도체, PVA(폴리비닐알콜), 알긴산, PEG 400, 히프로멜로오스 등을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 안약 조성물은, 망막손상, 백내장, 결막염, 안구건조증 등의 안질환 치료에 사용될 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니고, 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이다.
[실시예 1] 붕사/붕산 완충액에서의 조성물 제조
붕사/붕산 완충액을 사용하여 하기 표 1과 같은 조성으로 Myrj S40, 크레모포 EL 또는 트윈 80을 계면활성제로 포함하는 조성물을 제조하였다.
붕사/붕산 완충액에서의 조성물 제조
배합목적 원료 함량 (중량%)
Ex.
2-1		 Ex.
2-2		 Ex.
2-3		 Ex.
2-4		 Ex.
2-5		 Ex.
2-6		 Ex.
2-7		 Ex.
2-8		 Ex.
2-9		 Ex.
2-10		 Ex.
2-11
주성분 설파살라진 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
HA 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
계면활성제 Myrj S40 2 3 4 5 - - - - - - -
크레모포 EL - - - - 2 3 4 5 - - -
트윈 80 - - - - - - - - 2 3 4
완충제 붕산
(boric acid)		 0.72 0.72 0.72 0.72 0.72 0.72 0.72 0.72 0.72 0.72 0.72
붕사
(Borax)		 0.323 0.323 0.323 0.323 0.323 0.323 0.323 0.323 0.323 0.323 0.323
[실시예 2] 구연산 완충액에서의 조성물 제조
구연산 완충액을 사용하여 하기 표 2와 같은 조성으로 Myrj S40, 크레모포 EL 또는 트윈 80을 계면활성제로 포함하는 조성물을 제조하였다.
구연산 완충액에서의 조성물 제조
배합목적 원료 함량 (중량%)
Ex.
3-1		 Ex.
3-2		 Ex.
3-3		 Ex.
3-4		 Ex.
3-5		 Ex.
3-6		 Ex.
3-7		 Ex.
3-8		 Ex.
3-9		 Ex.
3-10		 Ex.
3-11
주성분 설파살라진 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
HA 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
계면활성제 Myrj S40 2 3 4 5 - - - - - - -
크레모포 EL - - - - 2 3 4 5 - - -
트윈 80 - - - - - - - - 2 3 4
완충제 구연산(citric acid) 0.0128 0.0128 0.0128 0.0128 0.0128 0.0128 0.0128 0.0128 0.0128 0.0128 0.0128
구연산나트륨(sod citrate) 0.45 0.45 0.45 0.45 0.45 0.45 0.45 0.45 0.45 0.45 0.45
[실시예 3] 트로메타몰(trometamol) 완충액에서의 조성물 제조
트로메타몰 완충액을 사용하여 하기 표 3과 같은 조성으로 Myrj S40, 크레모포 EL 또는 트윈 80을 계면활성제로 포함하는 조성물을 제조하였다.
트로메타몰 완충액에서의 조성물 제조
배합목적 원료 함량 (중량%)
Ex.
4-1		 Ex.
4-2		 Ex.
4-3		 Ex.
4-4		 Ex.
4-5		 Ex.
4-6		 Ex.
4-7		 Ex.
4-8		 Ex.
4-9		 Ex.
4-10		 Ex.
4-11
주성분 설파살라진 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
HA 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
계면활성제 Myrj S40 2 3 4 5 - - - - - - -
크레모포 EL - - - - 2 3 4 5 - - -
트윈 80 - - - - - - - - 2 3 4
완충제 트로메타몰 0.121 0.121 0.121 0.121 0.121 0.121 0.121 0.121 0.121 0.121 0.121
[실시예 4] 인산 완충액에서의 조성물 제조
인산 완충액을 사용하여 하기 표 4와 같은 조성으로 Myrj S40, 크레모포 EL 또는 트윈 80을 계면활성제로 포함하는 조성물을 제조하였다.
인산 완충액에서의 조성물 제조
배합목적 원료 함량 (중량%)
Ex.
5-1		 Ex.
5-2		 Ex.
5-3		 Ex.
5-4		 Ex.
5-5		 Ex.
5-6		 Ex.
5-7		 Ex.
5-8		 Ex.
5-9		 Ex.
5-10		 Ex.
5-11
주성분 설파살라진 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
HA 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
계면활성제 Myrj S40 2 3 4 5 - - - - - - -
크레모포 EL - - - - 2 3 4 5 - - -
트윈 80 - - - - - - - - 2 3 4
완충제
 Na2HPO4 1.81 1.81 1.81 1.81 1.81 1.81 1.81 1.81 1.81 1.81 1.81
NaH2PO4 0.56 0.56 0.56 0.56 0.56 0.56 0.56 0.56 0.56 0.56 0.56
[실시예 5] 함량 안정성 실험
실시예 1 내지 4에서 제조한 각 조성물에 대하여, 가혹 조건(40°C 및 100% 상대습도, 진탕(shaking)(40rpm), 진탕 항온 수조)에서 2주간 보관한 후, 함량을 측정하여 보관 안정성을 시험하였다. 실험 결과는 아래 표 5 내지 8과 같다:
붕사/붕산 완충액 조성물의 함량 측정 결과
설파살라진 함량 (%)
계면활성제 함량 2% 3% 4% 5%
Myrj S40 Initial1 ) 108.3 107.0 105.4 105.7
2주후 101.9 97.9 102.0 99.7
2주후의감소분(%) 6.4 9.1 3.4 6.0
Tween80 Initial 109.8 102.7 101.1 -
2주후 85.2 84.7 81.0 -
2주후의 감소분(단위%) 24.6 18.0 20.1 -
크레모포 EL Initial 103.2 102.9 102.1 94.0
2주후 91.4 90.7 86.9 67.5
2주후의 감소분(단위%) 11.8 12.2 15.2 26.5
1) 의약품의 품목허가·신고·심사규정(식품의약품안전처 고시 제2016-120호) 제32조(의약품 규격기준의 설정) 제1항 1호 다목에 의하면 복합제의 주성분의 함량은 표시량의 90~110% 함량으로 포함될 수 있다. 따라서, 초기(initial) 함량이 100%를 초과하는 것은 조성물 제조시 표시량을 초과하는 양을 조성물에 혼합시킨 것으로, 초기 함량이 100% 미만인 것은 조성물 제조시 표시량 미만의 양을 조성물에 혼합시킨 것으로 이해할 수 있다. 이하의 실시예에서도 마찬가지이다.
구연산 완충액 조성물의 함량 측정 결과
설파살라진 함량 (%)
계면활성제 함량 2% 3% 4% 5%
Myrj S40 Initial 108.6 108.6 103.7 100.6
2주후 108.6 108.4 103.7 100.6
2주후의 감소분(%) 0.0 0.2 0.0 0.0
Tween80 Initial 103.4 108.9 103.9 -
2주후 102.3 108.8 102.5 -
2주후의 감소분(%) 1.1 0.1 1.4
크레모포 EL Initial 104.2 114.7 108.3 118.8
2주후 103.4 114.3 108.1 116.9
2주후의 감소분(단위) 0.8 0.4 0.2 1.9
트로메타몰 완충액 조성물의 함량 측정 결과
설파살라진 함량 (%)
계면활성제 함량 2% 3% 4% 5%
Myrj S40 Initial 109.6 107.2 105.3 104.6
2주후 93.6 87.7 88.1 91.2
2주후의 감소분(%) 16.0 19.5 17.2 13.4
Tween80 Initial 110.5 107.9 108.9 -
2주후 81.8 89.8 74.6 -
2주후의 감소분(%) 28.7 18.1 34.3
크레모포 EL Initial 108.0 106.9 102.2 106.7
2주후 94.3 92.5 93.3 88.1
2주후의 감소분(%) 13.7 14.4 8.9 18.6
인산 완충액 조성물의 함량 측정 결과
설파살라진 함량 (%)
계면활성제 함량 2% 3% 4% 5%
Myrj S40 Initial 106.2 105.5 108.8 104.4
2주후 103.0 105.3 105.3 103.5
2주후의 감소분(%) 3.2 0.2 3.5 0.9
Tween80 Initial 106.4 101.3 106.7 -
2주후 105.7 100.1 104.0 -
2주후의 감소분(%) 0.7 1.2 2.7
크레모포 EL Initial 104.6 104.8 107.3 108.8
2주후 102.5 102.9 104.7 105.9
2주후의 감소분(%) 2.1 1.9 2.6 2.9
실험 결과, 붕사/붕산 완충액과 트로메타몰 완충액에서는 설파살라진의 함량 안정성이 떨어지며, 특히 트로메타몰 완충액에서는 조성물의 pH 가 크게 변화하는 문제가 발견되었다.
그러나, 구연산 완충액 및 인산 완충액에서는 설파살라진의 함량 안정성이 우수하였고, Myrj S40은 실험한 4개의 완충액에서 모두 설파살라진 함량 안정성이 우수한 것으로 나타났다.
[실시예 6] 다양한 계면활성제를 사용하여 조성물 제조
구연산 완충액을 사용하여 하기 표 9와 같은 조성으로 다양한 계면활성제를 사용한 조성물을 제조하였다:
구연산 완충액에서의 다양한 조성물 제조
배합 목적 원료명 분량 (중량%)
Ex. 5-1 Ex. 5-2 Ex. 5-3 Ex. 5-4 Ex. 5-5 Ex. 5-6 Ex. 5-7 Ex. 5-8
주성분 설파살라진 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
HA 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
계면활성제 RH40 2 - - - - - - -
HS15 - 2 - - - - - -
Cremophor EL - - 2 - - - - -
Myrj S40 - - - 2 - - - -
Tyloxapol - - 2 - - -
Tween 20 - - - - 2 - -
Tween 60 - - - - - - 2 -
Tween 80 - - - - - - - 2
완충제 citric acid 0.128 0.128 0.128 0.128 0.128 0.128 0.128 0.128
sod citrate 0.45 0.45 0.45 0.45 0.45 0.45 0.45 0.45
[실시예 7] 함량 안정성 실험
실시예 6에서 제조한 각 조성물에 대하여, 가속 조건(40℃, 75%상대습도)에서 4개월 보관한 후, 설파살라진 및 HA 함량을 측정하여 보관 안정성을 시험하였다. 실험 결과는 아래 표 10 및 표 11과 같다:
실시예 6의 각 조성물의 설파살라진 함량 측정 결과
설파살라진 가속 함량 % 4개월 후의 감소분(%)
Initial 4개월
Tween20 102.9 102.1 0.8
Tween60 96.8 96.6 0.2
Tween80 104.1 69.4 34.7
ELP 99.9 81.7 18.2
RH 40 98.1 96.3 1.8
HS 15 102.3 101.3 1
Tyloxapol 107.7 107.5 0.2
Myrj S40 99.5 98.9 0.6
실시예 6의 각 조성물의 HA 함량 측정 결과
HA 가속 함량 % 4개월 후의 감소분(%)
Initial 4개월
Tween20 95.3 90.5 4.8
Tween60 102.8 102.5 0.3
Tween80 98.2 94.4 3.8
RH 40 99.6 87.6 12
HS 15 97.6 88.6 9
Tyloxapol 96.5 83.1 13.4
Myrj S40 95.1 93.2 1.9
실험 결과, Myrj S40 사용시 설파살라진 및 HA의 함량과 pH를 안정하게 유지하고 있음을 알 수 있었다.
Myrj S40을 제외한 나머지 계면활성제의 경우, 설파살라진 또는 HA의 함량이 크게 떨어지는 결과를 나타내었다. 그러나, Myrj S40을 사용한 조성물에서는 설파살라진 및 HA 모두 함량 안정성이 우수하였다.
[실시예 8] pH 변화 측정
실시예 6에서 제조한 각 조성물에 대하여, 가속 조건(40℃, 25%상대습도)에서 4개월 보관한 후, 각 조성물의 pH를 측정하여 변화 여부를 살펴보았다. 실험 결과는 아래 표 12와 같다:
실시예 6의 각 조성물의 pH 변화 측정 결과
pH 가속 pH 4개월 후의 감소분
Initial 4개월
Tween20 6.57 6.12 0.45
Tween60 6.62 5.73 0.89
Tween80 6.62 5.70 0.92
ELP 6.65 6.08 0.57
RH 40 6.65 6.43 0.22
HS 15 6.65 6.42 0.23
Tyloxapol 6.67 6.42 0.25
Myrj52 6.42 6.42 0.00
실험 결과, Myrj S40을 사용한 경우에 pH가 일정하게 유지됨을 확인하였다.
따라서, 이하의 실시예에서는 설파살라진 및 HA의 함량이 크게 떨어지지 않고, pH가 일정하게 유지되는 Myrj S40을 계면활성제로 사용하였다.
[실시예 8] Myrj S40을 4중량% 함유하는 조성물의 제조 및 안정성 시험
아래 표 13과 같이 Myjr S40을 4중량% 함유하는 조성물을 제조하였다:
Myrj S40을 4중량% 함유하는 조성물
배합 목적 원료명 pH 4 pH 5 pH 6 pH 7 pH 8
Ex. 8-1 Ex. 8-2 Ex. 8-3 Ex. 8-4 Ex. 8-5
주성분 설파살라진 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
주성분 HA 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
계면활성제 Myrj S40 4 4 4 4 4
완충제 citric acid 0.0128 0.0128 0.0128 0.0128 0.0128
완충제 sod citrate 0.45 0.45 0.45 0.45 0.45
위 조성물에 대한 가혹 조건(40°C 및 100% 상대습도, 진탕(shaking)(40rpm), 진탕 항온 수조)에서의 함량 안정성 및 pH 측정 결과는 아래 표 14와 같다:
함량 안정성 시험 결과
가혹 조건 함량(%) pH 비고
Initial 1주 1개월 4개월 Initial 1주 1개월 4개월
pH4 설파살라진 101.5 101.8 99.4 99.1 4.36 4.18 4.18 4.04 　
pH5 설파살라진 109.3 109.8 103.0 103.1 5.20 4.96 4.99 4.86 　
pH6 설파살라진 104.6 105.5 105.8 105.8 6.73 6.39 6.37 5.74 부유물 발생
pH7 설파살라진 109.0 109.1 103.6 103.7 7.20 6.96 6.83 5.86 부유물 발생
pH8 설파살라진 104.8 105.7 103.9 103.7 8.41 7.44 7.09 5.79 부유물 발생
실험 결과, pH 6 이상에서 조성물에 부유물이 생성되어 상 안정성이 저하되는 것이 관찰되었다.
[실시예 13] Myrj S40을 0.2~1.0중량% 함유하며, 항산화제 및 안정화제를 함유하는 조성물의 제조
Myrj 52를 조성물 총 중량에 대하여 0.2~1.0중량% 함유하며, 항산화제 및 안정화제를 함유하는 조성물을 하기 표 15 내지 18의 조성으로 제조하였다:
항산화제 및 안정화제를 함유하는 조성물
배합 목적 원료명 분량 (%)
F-102 F-103 F-104 F-105
주성분 설파살라진 0.01 0.01 0.01 0.01
주성분 HA 0.1 0.1 0.1 0.1
계면활성제 Myrj S40 0.2 0.4 0.6 1.0
안정화제 EDTA 0.01 0.01 0.01 0.01
항산화제 TPGS2 ) 0.1 0.1 0.1 0.1
안정화제 PVP K90 0.6 0.6 0.6 0.6
완충제 Na2HPO4 1.81 1.81 1.81 1.81
완충제 NaH2PO4 0.56 0.56 0.56 0.56
2) Tocopheryl (Vit. E) Polyethylene Glycol Succinate
항산화제 및 안정화제 PVP를 함유하지 않는 조성물
배합 목적 원료명 분량 (%)
F-107 F-108 F-109 F-110
주성분 설파살라진 0.01 0.01 0.01 0.01
주성분 HA 0.1 0.1 0.1 0.1
계면활성제 Myrj S40 0.2 0.4 0.6 1.0
안정화제 EDTA 0.01 0.01 0.01 0.01
항산화제 TPGS - - - -
안정화제 PVP K90 - - - -
완충제 Na2HPO4 1.81 1.81 1.81 1.81
완충제 NaH2PO4 0.56 0.56 0.56 0.56
안정화제 PVP를 함유하지 아니하는 조성물
배합 목적 원료명 분량 (%)
F-112 F-113 F-114 F-115
주성분 설파살라진 0.01 0.01 0.01 0.01
주성분 HA 0.1 0.1 0.1 0.1
계면활성제 Myrj S40 0.2 0.4 0.6 1.0
안정화제 EDTA 0.01 0.01 0.01 0.01
항산화제 TPGS 0.1 0.1 0.1 0.1
안정화제 PVP K90 - - - -
완충제 Na2HPO4 1.81 1.81 1.81 1.81
완충제 NaH2PO4 0.56 0.56 0.56 0.56
항산화제를 함유하지 아니하는 조성물
배합 목적 원료명 분량 (%)
F-117 F-118 F-119 F-120
주성분 설파살라진 0.01 0.01 0.01 0.01
주성분 HA 0.1 0.1 0.1 0.1
계면활성제 Myrj S40 0.2 0.4 0.6 1.0
안정화제 EDTA 0.01 0.01 0.01 0.01
항산화제 TPGS - - - -
안정화제 PVP K90 0.6 0.6 0.6 0.6
완충제 Na2HPO4 1.81 1.81 1.81 1.81
완충제 NaH2PO4 0.56 0.56 0.56 0.56
[실시예 14] 실시예 13의 조성물에 대한 함량 안정성 및 pH 안정성 측정 결과
위 조성물에 대한 가속 조건(40℃, 75%상대습도)에서의 함량 안정성 및 pH 측정 결과는 아래 표 19 내지 표 21과 같다:
설파살라진 함량
가속 함량(%)
Initial 1개월 2개월 3개월 4개월 5개월 6개월
F-102 101.5 97.0 96.5 95.9 97.1 93.8 93.7
F-103 107.1 97.2 96.6 96.8 97.4 95.9 95.0
F-104 101.0 95.0 94.9 95.4 96.1 95.2 94.5
F-105 107.1 95.6 93.0 89.8 91.6 90.2 90.1
F-107 97.0 98.1 97.4 97.1 99.8 97.0 97.2
F-108 95.7 97.5 97.0 96.1 96.4 94.3 94.0
F-109 96.7 98.3 93.3 97.0 98.5 96.6 95.2
F-110 97.0 97.5 97.7 95.7 96.3 94.9 95.4
F-112 97.4 97.2 97.7 95.9 97.1 97.1 92.8
F-113 98.7 98.1 98.3 97.6 98.5 96.3 96.6
F-114 96.6 96.3 97.3 94.9 96.7 94.9 95.1
F-115 95.6 95.6 91.7 94.8 95.1 92.0 89.0
F-117 97.7 85.7 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생
F-118 96.8 75.5 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생
F-119 97.6 70.3 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생
F-120 95.5 75.6 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생
HA 함량
가속 함량(%)
Initial 1개월 2개월 3개월 4개월 5개월 6개월
F-102 99.6 98.9 95.7 97.3 96.0 97.1 97.3
F-103 100.7 100.2 99.4 99.0 99.6 99.5 99.2
F-104 100.4 99.5 99.4 99.4 100.0 99.5 99.8
F-105 101.1 101.3 97.2 96.4 95.0 95.2 94.8
F-107 105.5 104.4 103.2 104.4 102.7 104.4 104.7
F-108 98.8 98.3 98.1 98.4 97.5 97.1 98.4
F-109 101.7 100.8 100.5 100.8 100.8 100.2 100.8
F-110 108.8 106.0 103.2 104.6 105.4 104.7 105.0
F-112 105.2 101.3 102.3 102.3 102.4 102.5 103.4
F-113 109.4 101.2 108.4 108.4 99.9 106.8 105.4
F-114 106.2 109.0 100.7 100.7 99.9 100.9 102.8
F-115 104.8 103.1 104.1 107.1 100.5 102.0 101.9
F-117 109.2 109.0 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생
F-118 108.7 107.6 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생
F-119 107.1 106.3 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생
F-120 106.1 105.0 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생
pH 변화
가속 pH
Initial 1개월 2개월 3개월 4개월 5개월 6개월
F-102 7.19 7.16 7.19 7.12 7.13 7.09 7.22
F-103 7.20 7.14 7.17 7.10 7.11 7.10 7.20
F-104 7.21 7.17 7.18 7.09 7.12 7.11 7.19
F-105 7.18 7.12 7.10 7.06 7.14 7.15 7.15
F-107 7.12 7.13 7.06 7.10 7.12 7.10 7.25
F-108 7.12 7.16 7.05 7.09 7.10 7.09 7.23
F-109 7.15 7.13 7.03 7.12 7.12 7.12 7.20
F-110 7.11 7.11 7.10 7.02 7.16 7.12 7.23
F-112 7.17 7.17 7.08 7.15 7.10 7.10 7.22
F-113 7.15 7.15 7.08 7.11 7.13 7.10 7.18
F-114 7.15 7.17 7.07 7.14 7.12 7.15 7.17
F-115 7.18 7.16 7.08 7.12 7.14 7.12 7.22
F-117 7.13 7.14 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생
F-118 7.17 7.13 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생
F-119 7.16 7.04 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생
F-120 7.15 7.16 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생 부유물 발생
실험 결과, PVP와 같은 안정화제 또는 TPGS와 같은 항산화제를 함유하는 경우, 오히려 함량 안정성이 떨어지거나 부유물이 생성되는 문제가 발생하였다. 또한, 계면활성제를 총 조성물에 대하여 0.2~0.6중량%로 함유하는 경우에 함량 안정성 및 상 안정성이 우수한 것으로 나타났다.
[실시예 15] 입자 크기 측정 실험
하기 표 22와 같은 조성의 조성물을 제조하였다:
조성물 제조
배합 목적 원료명 분량 (%)
F-121 F-122 F-123 F-124 F-125
주성분 설파살라진 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
주성분 HA - - 0.1 - 0.1
계면활성제 Myrj S40 - - 0.2 0.2 -
안정화제 EDTA - 0.01 - 0.01 -
완충제 Na2HPO4 1.81 1.81 1.81 1.81 1.81
완충제 NaH2PO4 0.56 0.56 0.56 0.56 0.56
위 조성물에 대하여 가혹조건(40°C 및 100% 상대습도, 진탕(shaking)(40rpm), 진탕 항온 수조)에서 1주~6주 보관하면서 설파살라진의 입자 크기를 측정하였다(제타전위 입경 측정기: ELSZ-1000, Otuka Electronics). 그 결과는 하기 표 23과 같다:
입자 크기 측정 결과
　 Size (nm)
Initial 1주 2주 3주 4주 6주
F-121 0.0 3 ) 0.0 0.0 0.0 1780.9 1854.9
F-122 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
F-123 54.7 90.6 210.8 245.3 334.7 854.4
F-124 13.6 13.6 13.2 15.7 15.5 12.8
F-125 206.0 191.6 749.8 2692.9 1051.1 2324.8
3) 입자 크기가 “0”인 것은 설파살라진이 완전히 용해되었음을 의미한다.
실험 결과, 설파살라진만이 용해된 경우에는 4주 ~ 6주 후에 입자 크기가 커지는 것을 관찰할 수 있었다(F-121 참조). 위 실험결과로부터 설파살라진 및 HA 함유 조성물에 Myrj S40을 사용하는 경우 설파살라진의 입자 크기가 커지지 아니함을 알 수 있다. 특히 안정화제인 EDTA를 사용하는 경우 입자 크기가 거의 성장하지 아니하였다.
[실시예 16] 입자 크기 측정 실험
하기 표 24와 같은 조성의 조성물을 제조하였다:
조성물 제조
배합 목적 원료명 분량 (%)
F-106 F-107 F-108 F-109
주성분 설파살라진 0.01 0.01 0.01 0.01
주성분 HA 0.1 0.1 0.1 0.1
계면활성제 Myrj S40 - 0.2 0.4 0.6
안정화제 EDTA 0.01 0.01 0.01 0.01
완충제 Na2HPO4 1.81 1.81 1.81 1.81
완충제 NaH2PO4 0.56 0.56 0.56 0.56
위 조성물에 대하여 가혹조건(40℃, 75%상대습도)에서 3개월~6개월 보관하면서 설파살라진의 입자 크기를 측정하였다(제타전위 입경 측정기: ELSZ-1000, Otuka Electronics). 그 결과는 하기 표 25와 같다:
입자 크기 측정 결과
　 Size (nm)
Initial 3개월 6개월
F-106 40.4 1097.1 1102.9
F-107 14.6 14.9 14.2
F-108 14.2 14.6 14.4
F-109 14.6 14.4 14.5
실험 결과, 주성분으로서 설파살라진만이 있는 경우 EDTA만으로도 입자 크기 증가를 막을 수 있었으나(F-112 참조), 주성분으로서 설파살라진과 히알루론산(HA)을 모두 포함하는 경우에는 EDTA만으로는 입자 크기 증가를 막을 수 없음(F-106 참조)을 알 수 있다. 위 결과로부터 Myrj S40을 사용하는 경우 설파살라진의 입자 크기가 커지지 아니함을 알 수 있다. 특히 안정화제인 EDTA를 함께 사용하는 경우 입자 크기가 거의 성장하지 아니하였다.
본 발명에 따른 안약 조성물은, 설파살라진 및 HA의 성상 안정성 및 함량 안정성과 pH 안정성이 향상되었다.

Claims (9)

  1. 유효성분으로서 설파살라진 또는 그의 염과 히알루론산 또는 그의 염; 및
    가용화제로서 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 수성 매질 중에 포함하는 안약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 가용화제는 폴리옥실 40 스테아레이트인 것을 특징으로 하는 안약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 폴리옥실 40 스테아레이트는 상기 조성물 총 중량을 기준으로 0.01~2중량%의 함량으로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 안약 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 폴리옥실 40 스테아레이트는 상기 조성물 총 중량을 기준으로 0.2~0.6중량%의 함량으로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 안약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 매질은 인산 완충액 또는 구연산 완충액인 것을 특징으로 하는 안약 조성물.
  6. 삭제
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 안정화제를 포함하되,
    상기 안정화제는 EDTA, 베타덱스트린, PVA(폴리비닐알콜), 알긴산, PEG400 및 히프로멜로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 안약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, PVP(폴리비닐피롤리돈) 및 TPGS(토코페롤(비타민 E) 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트)를 포함하지 아니하는 것을 특징으로 하는 안약 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 망막손상, 백내장, 결막염 또는 안구건조증의 치료용인 것을 특징으로 하는 안약 조성물.
KR1020160172784A 2016-12-16 2016-12-16 설파살라진 및 히알루론산을 함유하는 안약 조성물 KR101740869B1 (ko)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160172784A KR101740869B1 (ko) 2016-12-16 2016-12-16 설파살라진 및 히알루론산을 함유하는 안약 조성물
PCT/KR2017/014798 WO2018111021A1 (ko) 2016-12-16 2017-12-15 설파살라진 및 히알루론산을 함유하는 안약 조성물
CN201780078021.7A CN110234324B (zh) 2016-12-16 2017-12-15 含有柳氮磺胺吡啶和透明质酸的眼用组合物
JP2019554459A JP6827129B2 (ja) 2016-12-16 2017-12-15 スルファサラジンおよびヒアルロン酸を含有する眼薬組成物
US16/469,969 US11077125B2 (en) 2016-12-16 2017-12-15 Ophthalmic composition containing sulfasalazine and hyaluronic acid
EP17882056.9A EP3556370B1 (en) 2016-12-16 2017-12-15 Ophthalmic composition containing sulfasalazine and hyaluronic acid

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160172784A KR101740869B1 (ko) 2016-12-16 2016-12-16 설파살라진 및 히알루론산을 함유하는 안약 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR101740869B1 true KR101740869B1 (ko) 2017-05-29

Family

ID=59053534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020160172784A KR101740869B1 (ko) 2016-12-16 2016-12-16 설파살라진 및 히알루론산을 함유하는 안약 조성물

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11077125B2 (ko)
EP (1) EP3556370B1 (ko)
JP (1) JP6827129B2 (ko)
KR (1) KR101740869B1 (ko)
CN (1) CN110234324B (ko)
WO (1) WO2018111021A1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018111021A1 (ko) * 2016-12-16 2018-06-21 국제약품 주식회사 설파살라진 및 히알루론산을 함유하는 안약 조성물
KR102599279B1 (ko) 2023-05-19 2023-11-07 김지환 한방 발효 안약의 제조방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101412776B1 (ko) * 2013-03-11 2014-07-01 가톨릭대학교 산학협력단 각결막염 치료용 점안제 조성물 및 이의 제조 방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100490286B1 (ko) 2001-09-12 2005-05-17 주식회사 뉴로테크 설파살라진을 활성성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는망막손상 치료용 안약 조성물과 그 제조방법
CN101189329A (zh) * 2005-02-23 2008-05-28 新加坡科技研究局 无限繁殖化饲养细胞
KR100894042B1 (ko) 2007-04-13 2009-04-20 가톨릭대학교 산학협력단 설파살라진-히알루론산 혼합물의 제조방법 및 이로부터얻어진 혼합물을 포함하는 후발성 백내장 억제용 조성물
US8524280B2 (en) * 2008-12-15 2013-09-03 Banner Pharmacaps, Inc. Methods for enhancing the release and absorption of water insoluble active agents
CN101987082B (zh) 2010-07-16 2013-04-03 钟术光 固体制剂及其制备方法
US20130029919A1 (en) * 2011-07-26 2013-01-31 Allergan, Inc. Two part formulation system for opthalmic delivery
KR101587385B1 (ko) * 2015-07-29 2016-01-21 국제약품공업주식회사 사이클로스포린 함유 무자극성의 안약조성물 및 편리한 제조방법
KR101740869B1 (ko) * 2016-12-16 2017-05-29 국제약품 주식회사 설파살라진 및 히알루론산을 함유하는 안약 조성물

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101412776B1 (ko) * 2013-03-11 2014-07-01 가톨릭대학교 산학협력단 각결막염 치료용 점안제 조성물 및 이의 제조 방법

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018111021A1 (ko) * 2016-12-16 2018-06-21 국제약품 주식회사 설파살라진 및 히알루론산을 함유하는 안약 조성물
US11077125B2 (en) 2016-12-16 2021-08-03 Kukje Pharma Co., Ltd. Ophthalmic composition containing sulfasalazine and hyaluronic acid
KR102599279B1 (ko) 2023-05-19 2023-11-07 김지환 한방 발효 안약의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
EP3556370A4 (en) 2020-08-05
EP3556370A1 (en) 2019-10-23
US20200078375A1 (en) 2020-03-12
US11077125B2 (en) 2021-08-03
EP3556370B1 (en) 2024-06-05
CN110234324B (zh) 2024-03-08
CN110234324A (zh) 2019-09-13
WO2018111021A1 (ko) 2018-06-21
JP6827129B2 (ja) 2021-02-10
JP2020502276A (ja) 2020-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH02264716A (ja) トラニラスト水溶液製剤
AU2011294201B2 (en) Suspension and cake composition containing carbostyryl derivative and silicone oil and/or silicone oil derivative
KR101740869B1 (ko) 설파살라진 및 히알루론산을 함유하는 안약 조성물
ES2327528T3 (es) Composicion inyectable para el tratamiento del cancer.
KR20080029974A (ko) 로플루밀라스트 점안액
JP2014531401A (ja) 眼送達のための２部製剤
CN111741755B (zh) 肠胃外制剂及其用途
EP0996442B1 (en) Aqueous liquid pharmaceutical composition containing as main component benzopyran derivative
EP3383371B1 (en) Pharmaceutical formulation
CN112190547B (zh) 脂质微球组合物及其制备方法
JP2022548221A (ja) シクロスポリンおよびメントール含有ナノエマルジョン点眼組成物およびその製造方法
JP2004238346A (ja) トラニラストの安定な水溶液製剤
JPS5989617A (ja) 点眼液
JP2007016024A (ja) ロフルミラスト点眼液
KR101093720B1 (ko) 주사제용 항암제 조성물
AU2010101089B4 (en) Parasiticidal Composition
WO2018225229A1 (en) Parenteral aqueous pharmaceutical composition
US20120022164A1 (en) External preparation comprising prostaglandin derivative
WO2023148763A1 (en) Injectable pharmaceutical compositions of azole antifungal agents
EP2810657B1 (en) Non-aqueous liquid composition
KR20230092814A (ko) 브린졸라미드 및 티몰롤을 함유하는 투명 복합점안제
KR20190107987A (ko) 우수한 안정성을 갖는 폴마콕시브 함유 주사액 조성물 및 이의 제조방법
EP2578211A1 (en) 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone-based composition and method for the production thereof

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant