CN110234324B - 含有柳氮磺胺吡啶和透明质酸的眼用组合物 - Google Patents
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Abstract
公开了一种含有柳氮磺胺吡啶和透明质酸的眼用组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种眼用组合物，其含有柳氮磺胺吡啶或其盐以及透明质酸或其盐。
背景技术
具有表示为以下式1的结构的柳氮磺胺吡啶是一种非甾体抗炎药，其用来治疗结肠炎和肠炎，并且已知还有效治疗眼部疾病，例如视网膜损伤(参见韩国专利申请公开号2003-0023098)：
[式1]
另外，已知柳氮磺胺吡啶和透明质酸(HA)的混合物有效治疗眼部疾病，例如白内障和干眼症(参见韩国专利申请公开号2008-0092631)。
柳氮磺胺吡啶实际上不溶于水(溶解度：0.0464mg/ml)。柳氮磺胺吡啶的这一溶解度特性是将柳氮磺胺吡啶配制为用来治疗眼部疾病(例如视网膜损伤)的液体眼用组合物的障碍。
先前开发了形成柳氮磺胺吡啶盐或者将柳氮磺胺吡啶PEG化从而使得柳氮磺胺吡啶溶于水中的技术。但是，该技术的问题是，需要增加形成盐的过程或者PEG化过程，这使得制备过程复杂化，并且会增加成本。
发明内容
技术问题
本发明旨在提供一种眼用组合物，其含有柳氮磺胺吡啶或其盐以及透明质酸或其盐，其中该眼用组合物改进柳氮磺胺吡啶的溶解度和稳定性。根据本发明的眼用组合物可以用来缓解、预防或者治疗干眼症以及与其相关的眼科疾病。
技术方案
本发明的发明人发现，当以特定的浓度使用特定的表面活性剂时，其可以溶解柳氮磺胺吡啶，并改进柳氮磺胺吡啶的稳定性。
有利效果
本发明的组合物可以改进柳氮磺胺吡啶的溶解度和稳定性。因此，本发明的组合物可以用来缓解、预防或者治疗干眼症以及与其相关的眼科疾病。
具体实施方式
本发明涉及一种眼用组合物，其含有水性介质中的柳氮磺胺吡啶或其盐以及透明质酸或其盐。
在本发明中，使用聚乙二醇硬脂酸酯(优选为聚乙二醇40硬脂酸酯(polyoxyl40stearate)(Myrj S40TM))作为增溶剂，将柳氮磺胺吡啶溶于水中。
通常建议以至多达7％的量使用聚乙二醇硬脂酸酯。
但是本发明人发现，当聚乙二醇硬脂酸酯以2％或更大的量使用时，会产生漂浮物，其会降低相稳定性。
本发明人进行了研究，结果发现，当聚乙二醇硬脂酸酯以基于组合物的总重量0.01至2wt％、优选0.2至1wt％、最优选0.2至0.6wt％的量在根据本发明的组合物中使用时，可以通过使用磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液作为pH调节剂在水性介质中制备低刺激性组合物，其具有优异的相稳定性而不需使用抗氧化剂(例如TPGS)或PVP，并且由于长期保持活性成分的含量而具有显著改进的稳定性。
因此，本发明提供一种眼用组合物，其含有柳氮磺胺吡啶和透明质酸，该眼用组合物进一步含有聚乙二醇硬脂酸酯和磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液。
另外，根据本发明的组合物可以进一步含有EDTA、β-糊精或其衍生物、PVA(聚乙烯醇)、海藻酸、PEG400、羟丙甲纤维素等作为稳定剂。
根据本发明的眼用组合物可以用来治疗眼部疾病，如视网膜损伤、白内障、结膜炎、或干眼症。
发明模式
[实施例]
本发明将在下文参考实施例详细描述，以便帮助理解本发明。但是，这些实施例仅用来说明本发明，并且可以修改为各种不同形式，并且本发明的范围并不局限于这些实施例。提供本发明的这些实施例是为了使得本公开全面且完整，并且会向本领域技术人员全面传达本发明的范围。
[实施例1]在硼砂/硼酸缓冲液中制备组合物
使用硼砂/硼酸缓冲液制备以下表1所示组合物，其含有Myrj S40、Cremophor EL或者Tween 80作为表面活性剂。
[表1]在硼砂/硼酸缓冲液中制备组合物
[实施例2]在柠檬酸盐缓冲液中制备组合物
使用柠檬酸盐缓冲液制备以下表2所示的组合物，其含有Myrj S40、Cremophor EL或Tween 80作为表面活性剂。
[表2]在柠檬酸盐缓冲液中制备组合物
[实施例3]在氨基丁三醇(trometamol)缓冲液中制备组合物
使用氨基丁三醇缓冲液制备以下表3所示的组合物，其含有Myrj S40、CremophorEL或Tween 80作为表面活性剂。
[表3]在氨基丁三醇缓冲液中制备组合物
[实施例4]在磷酸盐缓冲液中制备组合物
使用磷酸盐缓冲液制备以下表4所示的组合物，其含有Myrj S40、Cremophor EL或Tween 80作为表面活性剂。
[表4]在磷酸盐缓冲液中制备组合物
[实施例5]测试含量稳定性
对于实施例1至4中制备的每种组合物，通过以下测试储存稳定性：将每种组合物在严格条件(40℃，100％的相对湿度，在40rpm下摇动，摇动水浴)下储存2周，然后测量柳氮磺胺吡啶的含量。结果在以下表5至表8中示出。
[表5]硼砂/硼酸组合物中的柳氮磺胺吡啶含量测量结果
1)根据大韩民国关于药物的批准、通告和审查的法规(食品药品安全部通告号2016-120)的条款32的1-1-C段(药品规格和标准的建立)，可以含有基于标记的量90-110％的量的组合制剂的活性成分。因此可以理解，当初始含量大于100％时，组分在组合物制备过程中以高于标记量的量添加，而当初始含量小于100％时，组分则在组合物制备过程中以低于标记量的量添加。这同样适用于以下实施例。
[表6]柠檬酸盐缓冲液组合物中的柳氮磺胺吡啶含量测量结果
[表7]氨基丁三醇缓冲液组合物中的柳氮磺胺吡啶含量测量结果
[表8]磷酸盐缓冲液组合物中的柳氮磺胺吡啶含量测量结果
由测试结果确定，在硼砂/硼酸缓冲液和氨基丁三醇缓冲液中，柳氮磺胺吡啶的含量稳定性较差。特别地，在氨基丁三醇缓冲液中，产生组合物pH显著改变的问题。
但是，在柠檬酸盐缓冲液和磷酸盐缓冲液中，柳氮磺胺吡啶的含量稳定性优异。另外，Myrj S40在所测试的所有四种缓冲液中均显示出优异的柳氮磺胺吡啶含量稳定性。
[实施例6]使用各种表面活性剂制备组合物
使用柠檬酸盐缓冲液和各种表面活性剂制备以下表9所示组合物。
[表9]在柠檬酸盐缓冲液中制备各种组合物
[实施例7]含量稳定性的测试
对于实施例6中制备的每种组合物，通过以下测试储存稳定性：将每种组合物在加速条件(40℃和75％的相对湿度)下储存4个月，然后测量柳氮磺胺吡啶和透明质酸的含量。测试结果在以下表10和表11中示出。
[表10]实施例6的每种组合物中的柳氮磺胺吡啶含量的测量结果
[表11]实施例6的每种组合物的透明质酸含量的测量结果
从测试结果可以看出，当使用Myrj S40时，柳氮磺胺吡啶和透明质酸的含量以及组合物的pH被稳定地保持。
使用Myrj S40之外的其他表面活性剂显著降低柳氮磺胺吡啶或透明质酸的含量。但是，在含有Myrj S40的组合物中，柳氮磺胺吡啶和透明质酸的含量稳定性都是优异的。
[实施例8]pH变化的测量
将实施例6中制备的每种组合物在加速条件(40℃和75％的相对湿度)下储存4个月，然后测量每种组合物的pH，以确定pH是否变化。测量结果在以下表12中示出。
[表12]实施例6的每种组合物中的pH变化的测量结果
由测量结果确定，当使用Myrj S40时，pH维持在恒定水平。
因此，在以下实施例中使用Myrj S40作为表面活性剂，其不会显著降低柳氮磺胺吡啶和透明质酸的含量，并且会将pH维持在恒定水平。
[实施例9]含有4wt％的Myrj S40的组合物的制备和稳定性测试
如以下表13所示，制备含有4wt％的Myrj S40的组合物。
[表13]含有4wt％的Myrj S40的组合物
在严格条件(40℃，100％的相对湿度，在40rpm下摇动，摇动水浴)下测量以上组合物的含量稳定性和pH的结果在以下表14中示出。
[表14]含量稳定性测试的结果
从测试结果可以看出，在pH 6或更高的情况下，会在组合物中产生漂浮物，从而降低组合物的相稳定性。
[实施例10]含有0.2至1.0wt％的Myrj S40并且含有抗氧化剂和稳定剂的组合物的制备
如以下表15至18所示，制备了基于每种组合物的总重量含有0.2至1.0wt％的MyrjS40并且还含有抗氧化剂和稳定剂的组合物。
[表15]含有抗氧化剂和稳定剂的组合物
2)生育酚(维生素E)聚乙二醇琥珀酸酯
[表16]不含抗氧化剂和稳定剂PVP的组合物
[表17]不含稳定剂PVP的组合物
[表18]不含抗氧化剂的组合物
[实施例11]实施例10的组合物的含量稳定性和pH稳定性的测量结果
在加速条件(40℃和75％的相对湿度)下测量以上组合物的含量稳定性和pH的结果在以下表19至21中示出。
[表19]柳氮磺胺吡啶的含量
[表20]透明质酸的含量
[表21]pH变化
从测试结果确定，当使用稳定剂如PVP或者抗氧化剂如TPGS时，产生含量稳定性降低或者产生漂浮物的问题。另外还显示，当基于每种组合物的总重量含有0.2至0.6wt％的量的表面活性剂时，含量稳定性和相稳定性优异。
[实施例12]测量颗粒尺寸的测试
制备了以下表22所示的组合物。
[表22]组合物的制备
对于以上组合物，在将每种组合物在严格条件(40℃，100％的相对湿度，在40rpm下摇动，摇动水浴)下储存1周至6周的同时使用Zeta电位颗粒尺寸分析仪(ELSZ-1000，Otsuka Electronics)测量柳氮磺胺吡啶的颗粒尺寸。各测量结果在以下表23中示出。
[表23]颗粒尺寸测量的结果
3)颗粒尺寸是“0”的事实意味着柳氮磺胺吡啶完全溶解。
由测试结果可以看出，当只有柳氮磺胺吡啶被溶解时，在4至6周之后颗粒尺寸变大(参见F-121)。从以上测试结果可以看出，当在含有柳氮磺胺吡啶和透明质酸的组合物中使用Myrj S40时，柳氮磺胺吡啶的颗粒尺寸未变大。特别地，当使用稳定剂EDTA时，颗粒尺寸未显著增加。
[实施例13]测量颗粒尺寸的测试
制备了以下表24所示的组合物。
[表24]
对于以上组合物，在将每种组合物在严格条件(40℃和75％的相对湿度)下储存3至6个月的同时使用Zeta电位颗粒尺寸分析仪(ELSZ-1000，Otsuka Electronics)测量柳氮磺胺吡啶的颗粒尺寸。测量结果在以下表25中示出。
[表25]颗粒尺寸测量的结果
从测试结果可以看出，当仅使用柳氮磺胺吡啶作为活性成分时，单独的EDTA可以防止颗粒尺寸增加(参见F-112)，但是当使用柳氮磺胺吡啶和透明质酸(HA)两者作为活性成分时，单独的EDTA不能防止颗粒尺寸增加(参见F-106)。从以上结果可以看出，当使用Myrj S40时，柳氮磺胺吡啶的颗粒尺寸不会变大。特别地，当Myrj S40与稳定剂EDTA一起使用时，颗粒尺寸未显著增加。
【工业实用性】
根据本发明的眼用组合物会改进柳氮磺胺吡啶和透明质酸的特性稳定性、含量稳定性和pH稳定性。
Claims (5)
1.一种眼用组合物，其在水性介质中包含：柳氮磺胺吡啶或其盐以及透明质酸或其盐作为活性成分；以及聚乙二醇40硬脂酸酯作为增溶剂，
其中所述水性介质是磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液，
在使用所述柠檬酸盐缓冲液的情况下，pH小于6，
在使用所述磷酸盐缓冲液的情况下，所述组合物不含PVP作为稳定剂，并且
在使用所述磷酸盐缓冲液的情况下，所述组合物不含TPGS作为抗氧化剂，
其中以基于所述组合物的总重量≥0.01且＜2wt％的量包含所述聚乙二醇40硬脂酸酯。
2.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中，以基于所述组合物的总重量0.2至0.6wt％的量包含所述聚乙二醇40硬脂酸酯。
3.根据权利要求1或2所述的眼用组合物，其中，所述组合物进一步包含稳定剂。
4.根据权利要求3所述的眼用组合物，其中，所述稳定剂选自由以下组成的组：EDTA、β-糊精、PVA(聚乙烯醇)、海藻酸、PEG400以及羟丙甲纤维素。
5.根据权利要求4所述的眼用组合物，其中，所述组合物用于治疗视网膜损伤、白内障、结膜炎或干眼症。
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