TW201536347A - 含有環孢素ａ之水性眼科用組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題為提供含有濃度0.01~0.08%(w/v)之環孢素A的水性眼科用組成物，其為安定、眼睛刺激低、其性狀為澄清的組成物。 本發明之含有環孢素A之眼科用組成物，藉由含有聚乙氧基化蓖麻油衍生物及聚乙二醇，除了可製劑化成澄清之水性組成物之外，兼具就眼科用組成物而言較佳之安定性及安全性。因此，本發明之含有環孢素A之眼科用組成物可適用於乾眼症等之治療。

Description

含有環孢素A之水性眼科用組成物
本發明係關於含有濃度0.01~0.08%(w/v)之環孢素A之水性眼科用組成物，該組成物為含有聚乙二醇及濃度1.0~5.0%(w/v)之聚乙氧基化蓖麻油衍生物的組成物(以下，亦稱為「本組成物」)。
已知環孢素A由於能抑制細胞性免疫，對各種眼科疾患之治療有效，尤其據報導對於乾眼症具有高治療效果。
於非專利文獻1中，記載對於因伴隨乾性角結膜炎(乾眼症)之眼發炎而涙液分泌降低之患者，以環孢素A作為有效成分之點眼液(RESTASIS(註冊商標)0.05%)可使涙液分泌增加。實際上，在美國，以環孢素A作為有效成分之點眼液(RESTASIS(註冊商標)0.05%)，被廣泛地使用作為乾眼症治療藥。
又，在非專利文獻1中，揭示將甘油、蓖麻油、聚山梨醇酯80(Polysorbate 80)、A型羧乙烯系共聚物(carbomer copolymer type A)、精製水、氫氧化鈉(用於調節pH)添加於RESTASIS(註冊商標)0.05%中，其性狀為乳液。再者，在非專利文獻1中，亦記載使用RESTASIS(註冊商標)0.05%之前，至得到白色、不透明之均勻乳液為止，有時亦需反轉該點眼液小瓶數次。
在專利文獻1中，記載環孢素在水中之溶解性極低，使環孢素溶解於水性媒體中而得到製劑實際上為不可能(0005段)。
又，在專利文獻1中記載，為了抑制環孢素之分離，在注射用組成物中，使用聚乙氧基化蓖麻油等界面活性劑(surface active agents)作為溶解劑，不過同時暗示其會引起安全性上的問題(0007段)。
在專利文獻2中，記載含有環孢素A之水性眼科用組成物，其中揭示藉由添加聚山梨醇酯界面活性劑及1,5-己二醇，使環孢素A於水中可溶化(0071及0072段)。又，記載為專利文獻2所記載之發明的製劑為澄清，不形成結晶或沉澱(0073段)。
不過，在專利文獻2中亦記載：於添加PEG400以替換1,5-己二醇之情況，無法使環孢素A於水中成為可溶化(0069及0070段)。
在非專利文獻2中，報導環孢素A雖可溶於橄欖油等植物油中，不過若以用橄欖油作為基劑之環孢素A溶液來點眼，則有灼熱感或對結膜產生刺激，再者，報告此等副作用係因基劑之影響而造成者等(非專利文獻2：4頁、右欄、(b))。
又，在非專利文獻2中，記載於水性溶液中，CREMOPHOR(註冊商標)使環孢素A之角膜透過性提高，又苄烷銨(benzalkonium)可以0.01%w/v之濃度作為點眼液的保存劑使用。
在專利文獻3中，揭示包含環孢素A、無水乙醇、CREMOPHOR(註冊商標)EL及PEG400之組成物(實施例5)；以及包含環孢素A、苯甲醇、丙二醇、PEG400及CREMOPHOR(註冊商標)EL之組成物(實施例14)，然而任一項均未含有水，並非所謂水性組成物。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 US 2007/0015691 A1
專利文獻2 US 2010/0016219 A1
專利文獻3 日本特表2001-516351號公報
非專利文獻
非專利文獻1 RESTASIS(註冊商標) Prescribing Information
非專利文獻2 The Scientific World Journal, Volume 2012, Article ID 194848, 11 pages
[發明之概要]
本發明之課題，為提供含有濃度0.01~0.08%(w/v)之環孢素A之水性眼科用組成物，其為安定、眼睛刺激性小、其性狀為澄清的組成物。
本發明人等發現藉由使用聚乙氧基化蓖麻油衍生物及聚乙二醇，可得到含有濃度0.01~0.08%(w/v)之環孢素A的澄清水性組成物(可溶化製劑)。
再者，本發明人等亦發現在將該組成物中之聚乙氧基化蓖麻油衍生物的濃度調為1.0~5.0%(w/v)的情況，該組成物具有高熱安定性，於是完成本發明。再者，該組成物與先前市售之含有環孢素的點眼液相比，眼刺激性亦明顯地較低。
亦即，本發明為含有濃度0.01~0.08%(w/v)之環孢素A的水性眼科用組成物，該組成物為含有聚乙二醇及濃度1.0~5.0%(w/v)之聚乙氧基化蓖麻油衍生物的組成物。
又，本組成物以含有濃度0.5~5.0%(w/v)之聚乙二醇為較佳。再者，本發明中，較佳之聚乙二醇為「PEG400」。
又，本組成物以含有濃度1.0~3.0%(w/v)之聚乙氧基化蓖麻油衍生物為較佳，以含有濃度2.0%之聚乙氧基化蓖麻油衍生物為特佳。再者，本發明中，較佳之聚乙氧基化蓖麻油衍生物為「聚氧乙烯(Polyoxyl)35蓖麻油」。
又，本組成物亦可含有濃度超過0.005%(w/v)之氯化苄烷銨，又，亦可以上述氯化苄烷銨作為唯一防腐劑。
在本發明中，本組成物以實質上不含「油」或「乙醇」為較佳，更佳為實質上不含「油」及「乙醇」兩者。
又，本組成物為含有濃度0.01~0.08%(w/v)之環孢素A之水性眼科用組成物，該組成物以含有濃度1.25%(w/v)之PEG400、濃度2.0%(w/v)之聚氧乙烯35蓖麻油、及濃度超過0.005%(w/v)之氯化苄烷銨，且實質上不含油及乙醇的組成物為特佳。
又，本發明亦提供上述水性眼科用組成物之製造方法，其包含以下步驟：(a)使環孢素A溶解於聚乙二醇，得到溶液之步驟；及(b)將步驟(a)所得到之溶液與聚乙氧基化蓖麻油衍生物及水混合的步驟。
依照本製造方法所製造之水性眼科用組成物中之聚乙二醇的濃度，以係0.5~5.0%(w/v)為較佳。
又，依照本製造方法所製造之水性眼科用組成物中之聚乙氧基化蓖麻油衍生物的濃度以係1.0~3.0%(w/v)為較佳，以2.0%為特佳。
在本發明中，於本製造方法之步驟(b)中，可將步驟(a)所得到之溶液與聚乙氧基化蓖麻油衍生物、水及氯化苄烷銨混合，此時，依照本製造方法所製造之水性眼科用組成物中之氯化苄烷銨的濃度，以超過0.005%(w/v)為較佳。
本製造方法以不包含「將環孢素A與油混合之步驟」或「將環孢素A與乙醇混合之步驟」為較佳，更佳為不含「將環孢素A與油混合之步驟」及「將環孢素A與乙醇混合之步驟」兩者。
又，本發明亦提供上述之水性眼科用組成物之製造方法，其中包含以下之步驟：(a)使環孢素A溶解於PEG400，得到溶液之步驟；(b)將在步驟(a)中所得到之溶液與聚氧乙烯35蓖麻油、水及氯化苄烷銨混合之步驟；該組成物含有濃度0.05%(w/v)之環孢素A，且聚氧乙烯35蓖麻油、PEG400及氯化苄烷銨之濃度分別為2.0%(w/v)、1.25%(w/v)及超過0.005%(w/v)。
若依照本發明，可提供與RESTASIS(註冊商標)0.05%點眼液等先前之環孢素A製劑相異，為澄清之水性眼科用組成物，該組成物之眼睛刺激性小，組成物中之環孢素A之熱安定性優良。
[用於實施發明之態樣]
環孢素A為下述式(1)所示之化合物：
環孢素A可依照有機合成化學領域中通常之方法製造，又，可從SIGMA-ALDRICH公司等市售取得。又，在美國，含有環孢素A作為有效成分之點眼液(RESTASIS(註冊商標)點眼液)被市售。
本組成物含有濃度0.01~0.08%(w/v)，較佳0.03~0.06%(w/v)，更佳0.05%(w/v)之環孢素A。本組成物以含有該濃度之環孢素A作為唯一之有效成分，而不含其他有效成分為較佳。
本發明中，「澄清」意指將為對象之組成物充填於玻璃製容器(玻璃小瓶、玻璃安瓿等)，以目視確認時，該組成物為透明，較佳為無色且透明。環孢素A經可溶化及/或溶解之組成物，包含於「澄清」之組成物中。
在本發明中，「眼科用組成物」意指對眼局部投與所用之組成物。在本發明中，較佳之「眼科用組成物」為點眼劑。
在本發明中，「水性眼科用組成物」意指以水作為基劑之眼科用組成物。本發明之「水性眼科用組成物」中，以該組成物之超過80%(w/v)係水為較佳，以該 組成物之超過90%(w/v)係水為更佳。再者，在本發明中，「水性眼科用組成物」，以實質上不含後述之「油」及「乙醇」為較佳。
聚乙二醇為通式HO-(CH2-CH2-O)n-H(n為1以上之整數)所表示之化合物。
就本發明之「聚乙二醇」而言，較佳者係平均分子量為200~1000之聚乙二醇。就本發明之「聚乙二醇」之較佳例而言，可列舉：聚乙二醇200(PEG200)、聚乙二醇300(PEG300)、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇600(PEG600)、聚乙二醇1000(PEG1000)等，然而本發明之「聚乙二醇」之最佳例為PEG400。
關於本組成物中之聚乙二醇濃度，無特別限定，然而較佳為0.5~5.0(w/v)，更佳為0.5~3.0(w/v)，而以1.25%(w/v)為特佳。
本發明之「聚乙氧基化蓖麻油衍生物」意指使氧化乙烯(ethylene oxide)與蓖麻油加成聚合所得到之化合物，可為未經氫化蓖麻油，例如「聚氧乙烯(Polyoxyl)蓖麻油」，或者亦可為經氫化蓖麻油，例如「聚氧乙烯(Polyoxyl)硬化蓖麻油」。再者，「聚氧乙烯(Polyoxyl)蓖麻油」亦可稱為「聚氧乙烯(Polyoxyethylene)蓖麻油」、「聚乙氧基化蓖麻油」；「聚氧乙烯(Polyoxyl)硬化蓖麻油」亦可稱為「聚氧乙烯(Polyoxyethylene)硬化蓖麻油」、「聚乙氧基化硬化蓖麻油」。
本發明之「聚氧乙烯(Polyoxyl)蓖麻油」之例，可列舉：氧化乙烯之平均加成莫耳數為約35之「聚氧乙烯 35蓖麻油」，或氧化乙烯之平均加成莫耳數為約40之「聚氧乙烯40蓖麻油」，或者此等之混合物，其中以「聚氧乙烯35蓖麻油」為較佳。
再者，「聚氧乙烯35蓖麻油」亦被稱為聚氧乙烯(Polyoxyl)蓖麻油、PEG-35蓖麻油、蓖麻油酸Macrogol甘油(Macrogolglycerol Ricinoleate)，又，係以「Cremophor(註冊商標)EL」之商品名被販售。「聚氧乙烯40蓖麻油」係以「Eumulgin(註冊商標)RO40」、「Emulphor(註冊商標)EL-719」之商品名被販售。
本發明之「聚氧乙烯(Polyoxyl)硬化蓖麻油」之例，可列舉：氧化乙烯之平均加成莫耳數為約30之「聚氧乙烯30硬化蓖麻油」、氧化乙烯之平均加成莫耳數為約40之「聚氧乙烯40硬化蓖麻油」、氧化乙烯之平均加成莫耳數為約50之「聚氧乙烯50硬化蓖麻油」、或氧化乙烯之平均加成莫耳數為約60之「聚氧乙烯60硬化蓖麻油」、或者此等之混合物。
再者，「聚氧乙烯30硬化蓖麻油」係以「Nikkol(註冊商標)HCO-30」之商品名被販售，「聚氧乙烯40硬化蓖麻油」係以「Cremophor(註冊商標)RH40」、「Nikkol(註冊商標)HC-40」之商品名被販售，「聚氧乙烯50硬化蓖麻油」係以「Nikkol(註冊商標)HC-50」之商品名被販售，「聚氧乙烯60硬化蓖麻油」係以「Nikkol(註冊商標)HC-60」之商品名被販售。
本組成物中之聚乙氧基化蓖麻油衍生物濃度為1.0~5.0%(w/v)，較佳為1.0~3.0(w/v)，而以2.0%(w/v)為最佳。
氯化苄烷銨為下述通式(2)所示之化合物：
[式中，R表示以C8H17~C18H37所示之烷基]。
就本發明之「氯化苄烷銨」而言，以上述通式(2)中R表示「C12H25」者(以下，亦稱為「氯化苄烷銨(C12)」)為較佳。
在本組成物中添加氯化苄烷銨之情況，該氯化苄烷銨之濃度超過0.005%(v/w)，較佳為0.005~0.1%(v/w)，更佳為0.0075~0.05%(v/w)，進一步更佳為0.0075~0.02%(v/w)。就本組成物中之氯化苄烷銨濃度而言，以0.01%(v/w)為特佳。
在本發明中，「含有超過0.005%(w/v)濃度之氯化苄烷銨作為防腐劑」，雖亦意指本組成物除含有該濃度之「氯化苄烷銨」之外，亦含有「氯化苄烷銨以外之防腐劑」，不過較佳為意指以含有「氯化苄烷銨」作為唯一的防腐劑且未含有「氯化苄烷銨以外之防腐劑」。再者，就該「氯化苄烷銨以外之防腐劑」而言，可列舉：氯化本索寧(benzethonium chloride)、氯己定葡萄糖酸鹽(chlorhexidine Gluconate)、對羥基苯甲酸酯類、山梨酸及其鹽、氯丁醇、硼酸、硼砂、亞氯酸鹽等。
本發明中，「油」意指只要可用於眼科用途之「油」即可，無特別限制，然而可列舉如：蓖麻油、橄欖油、橙油、大豆油、山茶油、菜籽油、棕櫚油(椰子油)、桉樹油、玉米油(maize oil)、紅花油、紫蘇油、棉子油、 小麥胚芽油、薄荷油、葵花籽油、芝麻油、玉米油(corn oil)、落花生油、花生仁油(peanut oil)、杏仁油、荷荷芭油、山茶油等之液體植物油；羊毛脂、角鯊烷等之動物油；魚油；流動石蠟、輕質流動石蠟等之礦物油；中鏈脂肪酸甘油三酯等。再者，前述「聚乙氧基化蓖麻油衍生物」未包含於本發明之「油」中。
本組成物以實質上不含「油」或「乙醇」為較佳，以實質上不含「油」及「乙醇」兩者為更佳。
在本發明中，「實質上不含油」及/或「實質上不含乙醇」意指於本組成物中不含會影響本組成物之性狀(澄清與否等)或安定性等物性之濃度的「油」及/或「乙醇」。
在本組成物中，亦可摻合前述「聚乙二醇」、「聚乙氧基化蓖麻油衍生物」及「氯化苄烷銨」以外之添加劑。就該添加劑而言，可列舉：甘油、氯化鈉、氯化鉀等之等張化劑；磷酸氫二鈉(磷酸氫二鈉十二水合物)、磷酸鈉、醋酸鈉、ε-胺基己酸等之緩衝化劑；乙二胺四乙酸鈉(包含乙二胺四乙酸一鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉、乙二胺四乙酸四鈉及此等之水合物)、檸檬酸鈉等之安定化劑等。
本組成物之pH，只要在眼科製劑所容許之範圍內即可，但通常以4~8之範圍內為較佳。
可將本組成物製劑化成一次用完之「單位劑量製劑」，亦可添加氯化苄烷銨，製劑化成可重複使用之「多劑量製劑」。
本組成物不僅可用於乾眼症(眼球乾燥症候群)，亦可使用於伴隨休格倫氏症候群(Sjogren’s syndrome)、史蒂芬-強生症候群(Stevens-Johnson Syndrome)等內因性疾患之角結膜上皮異常之治療。
本製造方法雖包含使環孢素A溶解於聚乙二醇，得到溶液之步驟(a)、及將步驟(a)所得到之溶液與聚乙氧基化蓖麻油衍生物及水混合之步驟(b)，然而在步驟(b)中，亦可將步驟(a)所得到之溶液與聚乙氧基化蓖麻油衍生物、水及氯化苄烷銨混合。
在本製造方法中，亦可於步驟(b)中，除步驟(a)所得到之溶液、聚乙氧基化蓖麻油衍生物、水、氯化苄烷銨之外，混入前述添加劑之一部分或全部。
依照本製造方法所得到之水性眼科用組成物中的環孢素A濃度為0.01~0.08%(w/v)，較佳為0.03~0.06%(w/v)，更佳為0.05%(w/v)。因此，在前述步驟(a)中，將可使濃度成為0.01~0.08%(w/v)，較佳0.03~0.06%(w/v)，更佳0.05%(w/v)之量的環孢素A與聚乙二醇混合。
依照本製造方法所得到之水性眼科用組成物中之聚乙二醇的濃度無特別限定，不過較佳為0.5~5.0(w/v)，更佳為0.5~3.0(w/v)，最佳為1.25%(w/v)。
亦即，在前述步驟(a)中，將使濃度較佳成為0.5~5.0(w/v)，更佳成為0.5~3.0(w/v)，最佳成為1.25%(w/v)之量的聚乙二醇與環孢素A混合。
又，依照本製造方法所得到之水性眼科用組成物中之聚乙氧基化蓖麻油衍生物的濃度為1.0~5.0%(w/v)，較佳為1.0~3.0(w/v)，最佳為2.0%(w/v)。亦即，在前述步驟(b)中，以使濃度成為1.0~5.0%(w/v)，較佳成為1.0~3.0(w/v)，最佳成為2.0%(w/v)之量的聚乙氧基化蓖麻油衍生物與在前述步驟(a)中所得到之溶液及水混合為較佳。
在前述步驟(b)中，將在前述步驟(a)中所得到之溶液與聚乙氧基化蓖麻油衍生物、水及氯化苄烷銨混合之情況，依照本製造方法所得到之水性眼科用組成物中之氯化苄烷銨的濃度超過0.005%(v/w)，較佳為0.005~0.1%(v/w)，更佳為0.0075~0.05%(v/w)，進一步更佳為0.0075~0.02%(v/w)，特佳為0.01%(v/w)。亦即，在前述步驟(b)中，以使濃度超過0.005%(v/w)，較佳成為0.005~0.1%(v/w)，更佳成為0.0075~0.05%(v/w)，進一步更佳成為0.0075~0.02%(v/w)，特佳成為0.01%(v/w)之量的氯化苄烷銨與在前述步驟(a)中所得到之溶液、聚乙氧基化蓖麻油衍生物及水混合為較佳。
又，本方法亦可包含前述步驟(a)及(b)以外之一個或複數個步驟，然而較佳為不含「將環孢素A與油混合之步驟」或「將環孢素A與乙醇混合之步驟」，更佳為不含「將環孢素A與油混合之步驟」及「將環孢素A與乙醇混合之步驟」兩者。
以下，展現性狀確認試驗、熱安定性試驗、保存效力試驗及安定性試驗之結果，不過此等例僅係用於使本發明更能被理解，而非限定本發明之範圍。
[實施例] [性狀確認試驗] (試驗方法及結果)
使0.05g之環孢素A溶解於1.25g之PEG400後，將所得到之溶解液與0.05g之Cremophor(註冊商標)EL、0.005g之氯化苄烷銨、1.25g之甘油、0.6g之磷酸氫二鈉十二水合物及精製水混合，得到含有濃度0.05%(w/v)之Cremophor(註冊商標)EL的試料(100mL)。該試料之外觀，即使於攪拌4小時後，仍非澄清(白色)。另一方面，進一步添加Cremophor(註冊商標)EL，使前述試料中之Cremophor(註冊商標)EL濃度上升至0.4%(w/v)後，將該試料充填於玻璃安瓿，並以目視確認時，該試料之性狀為澄清。
(考察)
為了得到澄清之含有環孢素之水性組成物，顯示必須併用聚乙二醇及濃度0.4%(w/v)以上之聚乙氧基化蓖麻油衍生物。
[熱安定性試驗] (試料調製) 處方1
使0.05g之環孢素A溶解於1.25g之PEG400後，將所得到之溶解液與2g之Cremophor(註冊商標)EL、0.01g之氯化苄烷銨、0.1g之乙二胺四乙酸鈉、0.6g之 磷酸氫二鈉十二水合物及精製水混合。添加稀鹽酸及/或氫氧化鈉，調成pH7.0後，添加精製水至成為100mL。
比較處方1
使0.05g之環孢素A溶解於1.25g之PEG400後，將所得到之溶解液與0.5g之Cremophor(註冊商標)EL、0.01g之氯化苄烷銨(C12)、1.2g之甘油、0.6g之磷酸氫二鈉十二水合物及精製水混合。添加稀鹽酸及/或氫氧化鈉，調成pH7.0後，添加精製水至成為100mL。
比較處方2
除了添加0.1g之乙二胺四乙酸鈉外，以與比較處方1同樣之方法調製。
(試驗方法)
分別將5mL之處方1及比較處方1及2充填於具有型號6(聚乙烯)芯片及型號6(聚丙烯)蓋子之型號6(低密度聚乙烯)瓶(5cc)中，分別於60℃保存4週。然後，使用高速液體層析(HPLC)定量環孢素A之含量，求取殘存率。
(結果)
將試驗結果示於表1。再者，處方1以及比較處方1及2之性狀為澄清。
(考察)
顯示為了得到安定之環孢素製劑，聚乙氧基化蓖麻油衍生物之濃度係為重要。
[眼刺激性試驗] (試料調製) 處方2
除了添加1.8g之甘油代替乙二胺四乙酸鈉外，以與前述熱安定性試驗所用之處方1同樣的方法調製。
比較處方3(處方2之基劑)
除了不添加環孢素A外，以與處方2同樣之方法調製。
比較處方4(RESTASIS(註冊商標)0.05%點眼液)
使用市售之RESTASIS(註冊商標)0.05%點眼液。
(試驗方法) 處方2及比較處方3點眼組
將處方2(50μL)以微量吸管(Pipetman)對日本白兔之左眼，以90分鐘間隔點眼6次，計測剛點眼第1及6次後之1分鐘的眨眼次數。又，對該兔之對側眼，將比較處方3(50μL)以90分鐘間隔點眼6次，同樣地計測剛點眼第1及6次後之1分鐘的眨眼次數。
比較處方4點眼組
將比較處方4(50μL)用微量吸管對日本白兔之左眼，以90分鐘間隔點眼6次，計測剛點眼第1及6次後之1分鐘的眨眼次數。對於對側眼無任何處置。
(試驗結果)
將試驗結果示於表2。顯示處方2點眼眼之眨眼次數，較比較處方4(RESTASIS(註冊商標)0.05%點眼液)點眼眼之眨眼次數少。
(考察)
本組成物之眼刺激性，顯示比市售之環孢素A製劑(RESTASIS(註冊商標)0.05%點眼液)低。
[保存效力試驗] (試料調製) 處方1
以與前述熱安定性試驗同樣之方法調製。
比較處方5
除氯化苄烷銨之添加量為0.005g之外，進行與使用前述熱安定試驗之比較處方1同樣的操作，得到比較處方5。
(試驗方法)
保存效力試驗係依據第十五改正日本藥局方(以下，亦單稱為「日本藥局方」)之保存效力試驗法進行。本試驗中，就試驗菌而言，使用大腸桿菌(Esherichia coli(E.coli))、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa(P.aeruginosa))、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus(S.aureus))、白色念珠菌(Candida albicans(C.albicans))及巴西麴黴(Aspergillus brasiliensis(A.brasiliensis))。
(試驗結果)
將試驗結果示於表3。
(考察)
藉由在本組成物中添加濃度超過0.005%(w/v)之氯化苄烷銨，顯示可得到適合日本及美國藥局方標準之程度的保存效力。
[產業上之可利用性]
本發明之含有環孢素之眼科用組成物，除了與RESTASIS(註冊商標)0.05%點眼液等先前之環孢素A製劑不同，為澄清水性組成物之外，就眼科用組成物而言，亦兼具較佳安定性及安全性。因此，本發明之含有環孢素的眼科用組成物可適用於乾眼症等之治療。

Claims (20)

  1. 一種組成物，其為含有濃度0.01~0.08%(w/v)之環孢素A之水性眼科用組成物，該組成物含有聚乙二醇及濃度1.0~5.0%(w/v)之聚乙氧基化蓖麻油衍生物。
  2. 如請求項1之組成物，其含有濃度0.5~5.0%(w/v)之聚乙二醇。
  3. 如請求項1之組成物，其中含有濃度1.0~3.0%(w/v)之聚乙氧基化蓖麻油衍生物。
  4. 如請求項1之組成物，其含有濃度2.0%(w/v)之聚乙氧基化蓖麻油衍生物。
  5. 如請求項1之組成物，其進一步含有濃度超過0.005%(w/v)之氯化苄烷銨。
  6. 如請求項1之組成物，其中聚乙二醇為PEG400。
  7. 如請求項1之組成物，其中聚乙氧基化蓖麻油衍生物為聚氧乙烯(Polyoxyl)35蓖麻油。
  8. 如請求項1之組成物，其實質上不含油。
  9. 如請求項1之組成物，其實質上不含乙醇。
  10. 一種組成物，其為含有濃度0.05%(w/v)之環孢素A之水性眼科用組成物，該組成物含有濃度1.25%(w/v)之PEG400、濃度2.0%(w/v)之聚氧乙烯35蓖麻油、及濃度超過0.005%(w/v)之氯化苄烷銨，且實質上不含油及乙醇。
  11. 一種如請求項1之水性眼科用組成物的製造方法，其包含以下步驟： (a)使環孢素A溶解於聚乙二醇，得到溶液之步驟；及(b)將步驟(a)所得到之溶液與聚乙氧基化蓖麻油衍生物及水混合之步驟。
  12. 如請求項11之方法，其中該組成物中之聚乙二醇的濃度為0.5~5.0%(w/v)。
  13. 如請求項11之方法，其中該組成物中之聚乙氧基化蓖麻油衍生物的濃度為1.0~3.0%(w/v)。
  14. 如請求項11之方法，其中該組成物中之聚乙氧基化蓖麻油衍生物的濃度為2.0%(w/v)。
  15. 一種如請求項5之水性眼科用組成物的製造方法，其包含以下步驟：(a)使環孢素A溶解於聚乙二醇，得到溶液之步驟；及(b)將步驟(a)所得到之溶液與聚乙氧基化蓖麻油衍生物、水及氯化苄烷銨混合之步驟。
  16. 如請求項11之方法，其中聚乙二醇為PEG400。
  17. 如請求項11之方法，其中聚乙氧基化蓖麻油衍生物為聚氧乙烯35蓖麻油。
  18. 如請求項11之方法，其中該水性眼科用組成物不含油。
  19. 如請求項11之方法，其中該水性眼科用組成物不含乙醇。
  20. 一種水性眼科用組成物之製造方法，其中包含以下步驟： (a)使環孢素A溶解於PEG400，得到溶液之步驟；(b)將步驟(a)所得到之溶液與聚氧乙烯35蓖麻油、水及氯化苄烷銨混合之步驟；該組成物含有濃度0.05%(w/v)之環孢素A，且聚氧乙烯35蓖麻油、PEG400及氯化苄烷銨之濃度分別為2.0%(w/v)、1.25%(w/v)及超過0.005%(w/v)。
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