CN109010270B - 一种阳离子材料制备的眼用乳 - Google Patents

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Abstract

发明名称：一种阳离子材料制备的眼用乳本发明涉及一种阳离子材料制备的眼用乳，其包括环孢素、中链甘油三酯、非离子表面活性剂、阳离子剂、十二烷基苯磺酸钠和注射用水。本发明眼用乳剂能有效提高制剂在眼内的分布，从而提高生物利用度，同时又能减少阳离子剂所带来的细胞毒性，使眼用乳剂具有更高的临床安全性。

Description

一种阳离子材料制备的眼用乳
技术领域
本发明涉及一种眼用乳，具体涉及一种阳离子材料制备的眼用乳。
背景技术
本发明涉及眼用乳，其中的活性成分是环孢素A。由于滴眼即是将药物递送至眼睛最方便、最安全的给药方式，因而经常被采用。这种给药方式中，药物主要通过被动扩散从眼睛表面运输到眼睛和周围组织中，但这种被动扩散过程中，存在以下几个问题：首先药物分子需要为溶解状态，才能够扩散到眼睛中，相应药物必须在水性泪液流体中具有足够的溶解度才能扩散到眼睛中。其次，泪液流体的快速更新速率，其会影响溶解的药物分子的浓度降低。在将滴眼剂滴到眼睛的角膜前区域之后，大部分的药物溶液会从眼睛表面被快速地排出，泪液体积回到正常驻留体积，因而导致药物浓度由于泪液更新引起的稀释以及角膜和非角膜吸收而降低。另外缓慢的药物渗透通过角膜、结膜以及巩膜屏障，在药物分子被动地透过膜屏障之前，药物分子必须从水性外部分配到膜中，但通常只有很少的施加药物剂量被递送到眼组织中，而大部分将从鼻腔被吸收到全身药物循环中。
环孢素A是一种具有免疫抑制活性的非极性环状低聚肽药物，主要用于自身免疫性疾病和器官抑制的抗排异治疗，将环孢素A制成眼用制剂，可避免其全身给药后引起的对人体肝、 肾、神经系统较为严重的毒副作用。环孢素A可溶于有机溶剂，几乎不溶于水。目前市售的环孢菌素A 制剂多为含乙醇的油溶性制剂。如口服制剂为含乙醇、乳化剂和油的自微乳化体系。为了提高环孢菌素A在水中的溶解度，注射制剂中需添加乳化剂以增溶。另外环孢菌素A容易发生构型变化，US5474979公开了包含环孢菌素A的油性制剂，在油质制剂中常呈现物理不稳定性，会有结晶析出，从而严重影响其制剂质量的稳定及其疗效。US1152876公开了一种环孢素眼用乳剂，其采用其吐温80作为乳化剂制成的普通乳剂。CN105726479公开了一种环孢素眼用乳剂，该眼用乳剂由以下重量百分比的成分组成：环孢素0 .02％～0 .1％，聚氧乙烯蓖麻油2.5％～4％，中链脂肪酸甘油酯1～3％，甘油2～5％，海藻酸钠0.2％～0.5％，以及余量的水。在制备乳剂时采用MCT作为油相成分并以聚氧乙烯醚蓖麻油乳化剂，并在辅料中加入微量的薄荷醇时，可以显著提高值得乳剂泪腺中的分配系数，并能较长时间为泪腺所吸收。CN105997863公开了一种环孢素A滴眼液，每1000mL滴眼液由下述物质制备而成：环孢素A 30-630mg、高分子接枝共聚物1-10g，余量为注射用水；其中，所述高分子接枝共聚物为壳聚糖-g-环糊精。该滴眼液具有以下优势：降低药物的刺激性、延长药物在眼表的滞留时间、提高药物的角膜透过性、增加药物的治疗效果。但是上述滴眼液中的高分子接枝共聚物成本高、质量难以控制，在生产中不易实现，或者制备了乳剂，但是制备的乳剂药物在所有眼组织的药物水平均不高，导致生物利用度较低。
为了提高眼用乳剂的生物利用度，在乳剂中加入阳离子剂以增强药物的生物利用度。如WO03053405公开了阳离子眼用水包油乳液，其包含：阳离子剂;至少一种非离子表面活性剂;具有由界面膜包围的油性核的胶体颗粒;所述油性核心包含前列腺素，其中前列腺素是拉坦前列素，阳离子剂是氯化十六烷基铵，并且所述至少一种非离子表面活性剂不是聚氧乙烯蓖麻油衍生物;其中乳液不含磷脂;其中乳液不含有易于随时间影响ζ电位的物质;并且其中乳液具有正ζ电位并满足ζ电位稳定性测试A要求，其中要求包括：制备乳液时测量的ζ电位与储存15小时后测量的ζ电位之间的差异小于测量误差的标准，其中，在80℃下在氮气氛下（不鼓泡）密封的含有5-10mL乳液的玻璃瓶（类型I）中储存15小时，并且在玻璃瓶中（类型I），和在装有合适软件的装置中通过电泳迁移率测量zeta电位，并用提供的标准校准，其中，乳液在双蒸水中稀释以获得散射强度，允许最佳粒子检测，样品计数率在100到1000之间KPcs用于零差检测，三个连续测量在25℃下使用150mV的恒定单元驱动进行，测量对nts进行平均，使用介电常数和水的粘度，通过Smoluchowsky方程将测量结果转换为zeta电位值。WO2015005409公开了环孢素滴眼液，其包含0.05重量/体积％环孢菌素A，1.25重量/体积％PEG，2重量/体积％聚氧乙烯35蓖麻油和0.005重量/体积％苯扎氯铵的组合物，其中该组合物基本上不含油和乙醇;制备该组合物的方法包括（a）将环孢菌素A溶解在PEG中以获得溶液，和（b）将步骤（a）中得到的溶液与聚乙氧基化蓖麻油衍生物和水混合。
但是阳离子剂所带来的毒性却不能忽视，有研究报道在多次使用条件下，苯扎氯按对眼角膜上皮细胞产生细胞毒作用，当苯扎氯按浓度低至0.005％时就会引起细胞损害，而无防腐剂的人工泪液1和2没有毒性作用，因而眼用制剂含有阳离子剂苯扎氯铵等将带来毒性增加。因此，如何解决阳离子剂毒性问题的同时，保证眼用乳剂的生物利用度，仍是目前需要解决的问题。
发明内容
本发明为解决上述技术问题，本发明提供了一种阳离子材料制备的眼用乳，该眼用乳剂能有效提高制剂在眼内的分布，从而提高生物利用度，同时又能减少阳离子剂所带来的细胞毒性，使眼用乳剂具有更高的临床安全性。
为实现上述技术效果，本发明提供了一种阳离子材料制备的眼用乳剂。
本发明阳离子材料制备的眼用乳剂，其包括环孢素、中链甘油三酯、非离子表面活性剂、阳离子剂、十二烷基苯磺酸钠和注射用水。
所述乳剂为水包油乳剂。
所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆、四丁酚醛中的一种或多种，更优选泊洛沙姆和四丁酚醛的组合，最优选泊洛沙姆188和四丁酚醛的组合。
所述阳离子剂选自2-油酰基羟丙基-3-N,N,N-三甲铵氯，所述眼用乳剂不包含苯扎氯铵。
其中2-油酰基羟丙基-3-N,N,N-三甲铵氯和十二烷基苯磺酸钠优选存在水相中。
所述乳剂还进一步包括甘油和氢氧化钠。
所述中链甘油三酯选自辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯中的一种或多种。
以乳剂总质量计，所述乳剂包括0.01-0.1%的环孢素、1-5%的中链甘油三酯、1-3%的泊洛沙姆188、0.1-1%的四丁酚醛 ，0.1-1%的2-油酰基羟丙基-3-N,N,N-三甲铵氯、0.01-0.03%的十二烷基苯磺酸钠、0.01%的氢氧化钠和80-96%的注射用水。更优选，所述乳剂包括0.05%的环孢素、3%的中链甘油三酯、1.5%的泊洛沙姆188、0.25%的四丁酚醛 ，0.1%的2-油酰基羟丙基-3-N,N,N-三甲铵氯、0.02%的十二烷基苯磺酸钠、0.01%的氢氧化钠和80-96%的注射用水。
本发明还进一步提供眼用乳剂的制备方法，其包括以下步骤：
将中链甘油三酯、泊洛沙姆188与四丁酚醛混合搅拌20min后，再加入环孢素后溶解制得油相；
然后将2-油酰基羟丙基-3-N,N,N-三甲铵氯、十二烷基苯磺酸钠和甘油用注射用水搅拌混合制备得到水相；
随后将水相加入油相中，高速匀质制得粗乳，再加入氢氧化钠调节pH值，然后再用高压微流化器高压匀质，过滤除菌制得眼用乳剂。
本发明的制备方法，还优选包括以下步骤：
在50-65℃下，将中链甘油三酯、泊洛沙姆188与四丁酚醛混合搅拌10-30min后，再加入环孢素后溶解制得油相；然后将2-油酰基羟丙基-3-N,N,N-三甲铵氯、十二烷基苯磺酸钠和甘油用注射用水在室温下以200-400rpm搅拌混合10-30分钟，制备得到水相；随后将水相加入油相中，以25000rpm高速匀质制得粗乳，再加入氢氧化钠调节pH值，然后再用高压微流化器高压匀质4-8次，过滤除菌制得环孢素眼用乳剂。
本发明的技术效果：
1、本发明的眼用乳剂粒径分布均一、稳定，且能有效提高制剂在眼内的分布，从而提高生物利用度；
2、本发明眼用乳剂能减少阳离子剂所带来的细胞毒性，使眼用乳剂具有更高的临床安全性。
具体实施方式
实施例1：
环孢素眼用乳剂，其成分组成：
环孢素 0.05g；
中链甘油三酯 2.5g；
泊洛沙姆188 1.5g；
四丁酚醛 0.25g；
2-油酰基羟丙基-3-N,N,N-三甲铵氯 0.1g；
十二烷基苯磺酸钠 0.02g；
甘油 2g；
氢氧化钠 0.01g；
注射用水 93.4g。
制备方法：
在55℃和250rpm下，将中链甘油三酯、泊洛沙姆188与四丁酚醛混合搅拌20min后，再加入环孢素后溶解制得油相；然后将2-油酰基羟丙基-3-N,N,N-三甲铵氯、十二烷基苯磺酸钠和甘油用注射用水在室温下以300rpm搅拌混合30分钟，制备得到水相；随后将水相加入油相中，以25000rpm高速匀质1分钟制得粗乳，再加入氢氧化钠调节pH值，然后再用高压微流化器高压匀质6次，过滤除菌制得环孢素眼用乳剂。
实施例2：
环孢素眼用乳剂，其成分组成：
环孢素 0.06g；
中链甘油三酯 2g；
泊洛沙姆188 1.5g；
四丁酚醛 0.4g；
2-油酰基羟丙基-3-N,N,N-三甲铵氯 0.08g；
十二烷基苯磺酸钠 0.02g；
甘油 2g；
氢氧化钠 0.01g；
注射用水 93.7g。
制备方法：
在60℃和200rpm下，将中链甘油三酯、泊洛沙姆188与四丁酚醛混合搅拌20min后，再加入环孢素后溶解制得油相；然后将2-油酰基羟丙基-3-N,N,N-三甲铵氯、十二烷基苯磺酸钠和甘油用注射用水在室温下以350rpm搅拌混合20分钟，制备得到水相；随后将水相加入油相中，以25000rpm高速匀质1分钟制得粗乳，再加入氢氧化钠调节pH值，然后再用高压微流化器高压匀质6次，过滤除菌制得环孢素眼用乳剂。
实施例3：
环孢素眼用乳剂，其成分组成：
环孢素 0.05g；
中链甘油三酯 2.5g；
泊洛沙姆188 1.5g；
2-油酰基羟丙基-3-N,N,N-三甲铵氯 0.5g；
十二烷基苯磺酸钠 0.1g；
甘油 2g；
氢氧化钠 0.01g；
注射用水 93.4g。
制备方法：
在55℃和250rpm下，将中链甘油三酯、泊洛沙姆188混合搅拌20min后，再加入环孢素后溶解制得油相；然后将2-油酰基羟丙基-3-N,N,N-三甲铵氯、十二烷基苯磺酸钠和甘油用注射用水在室温下以300rpm搅拌混合30分钟，制备得到水相；随后将水相加入油相中，以25000rpm高速匀质1分钟制得粗乳，再加入氢氧化钠调节pH值，然后再用高压微流化器高压匀质6次，过滤除菌制得环孢素眼用乳剂。
实施例4：
环孢素眼用乳剂，其成分组成：
环孢素 0.06g；
中链甘油三酯 2g；
泊洛沙姆188 1.5g；
聚氧乙烯蓖麻油 0.4g；
2-油酰基羟丙基-3-N,N,N-三甲铵氯 0.1g；
十二烷基苯磺酸钠 0.02g；
甘油 2g；
氢氧化钠 0.01g；
注射用水 93.5g。
制备方法：
在60℃和200rpm下，将中链甘油三酯、泊洛沙姆188与聚氧乙烯蓖麻油混合搅拌25min后，再加入环孢素后溶解制得油相；然后将2-油酰基羟丙基-3-N,N,N-三甲铵氯、十二烷基苯磺酸钠和甘油用注射用水在室温下以300rpm搅拌混合20分钟，制备得到水相；随后将水相加入油相中，以20000rpm高速匀质2分钟制得粗乳，再加入氢氧化钠调节pH值，然后再用高压微流化器高压匀质6次，过滤除菌制得环孢素眼用乳剂。
实施例5：
环孢素眼用乳剂，其成分组成：
环孢素 0.03g；
中链甘油三酯 2.2g；
泊洛沙姆188 1.5g；
四丁酚醛 0.4g；
2-油酰基羟丙基-3-N,N,N-三甲铵氯 0.1g；
十二烷基苯磺酸钠 0.02g；
甘油 2g；
氢氧化钠 0.01g；
注射用水 93.5g。
制备方法：
在60℃和200rpm下，将中链甘油三酯、泊洛沙姆188与四丁酚醛混合搅拌20min后，再加入环孢素后溶解制得油相；然后将2-油酰基羟丙基-3-N,N,N-三甲铵氯、十二烷基苯磺酸钠和甘油用注射用水在室温下以350rpm搅拌混合20分钟，制备得到水相；随后将水相加入油相中，以25000rpm高速匀质1分钟制得粗乳，再加入氢氧化钠调节pH值，然后再用高压微流化器高压匀质6次，过滤除菌制得环孢素眼用乳剂。
对比例1：
环孢素眼用乳剂，其成分组成：
环孢素 0.05g；
中链甘油三酯 2.5g；
泊洛沙姆188 1.5g；
四丁酚醛 0.25g；
甘油 2g；
氢氧化钠 0.01g；
注射用水 93.3g。
制备方法：
在55℃和250rpm下，将中链甘油三酯、泊洛沙姆188与四丁酚醛混合搅拌20min后，再加入环孢素后溶解制得油相；然后将2-油酰基羟丙基-3-N,N,N-三甲铵氯、十二烷基苯磺酸钠和甘油用注射用水在室温下以300rpm搅拌混合30分钟，制备得到水相；随后将水相加入油相中，以25000rpm高速匀质1分钟制得粗乳，再加入氢氧化钠调节pH值，然后再用高压微流化器高压匀质6次，过滤除菌制得环孢素眼用乳剂。
对比例2
环孢素眼用乳剂，其成分组成：
环孢素 0.05g；
中链甘油三酯 2.5g；
泊洛沙姆188 1.5g；
四丁酚醛 0.25g；
苯扎氯铵 0.1g；
甘油 2g；
氢氧化钠 0.01g；
注射用水 93.4g。
制备方法：
在55℃和250rpm下，将中链甘油三酯、泊洛沙姆188与四丁酚醛混合搅拌20min后，再加入环孢素后溶解制得油相；然后将苯扎氯铵和甘油用注射用水在室温下以300rpm搅拌混合30分钟，制备得到水相；随后将水相加入油相中，以25000rpm高速匀质1分钟制得粗乳，再加入氢氧化钠调节pH值，然后再用高压微流化器高压匀质6次，过滤除菌制得环孢素眼用乳剂。
对比例3
将实施例1中的十二烷基苯磺酸钠替换成十二烷基硫酸钠，其余同实施例1。
对比例4
将实施例1中的十二烷基苯磺酸钠替换成油酸钠，其余同实施例1。
实验例1：
乳剂质量评价实验：分别测定实施例1-3以及对比例1-4。
粒径大小、分布：采用动态光散射测定粒子平均粒径以及PDI，从而评价乳剂粒子分布。
ζ电位：采用激光多普勒微电泳测量乳滴粒子ζ电位。
表1 环孢素眼用乳质量评价
样品 平均粒径/nm PDI ζ电位/mV
实施例1 189.4±2.9 0.199 56.7
实施例2 201.7±3.3 0.203 60.3
实施例3 202.4±1.8 0.195 58.7
对比例1 276.4±6.7 0.314 -40.2
对比例2 207.2±5.1 0.247 40.3
对比例3 411.2±4.7 0.574 27.1
对比例4 398.5±2.7 0.568 34.2
上述结果表明，本发明实施例制备的眼用乳粒径均一、且稳定，说明眼用乳中进一步加入2-油酰基羟丙基-3-N,N,N-三甲铵氯和十二烷基苯磺酸钠后，对眼用乳能有效提高乳剂的粒径分布和稳定性，而2-油酰基羟丙基-3-N,N,N-三甲铵氯和油酸钠、十二烷基硫酸钠加入后，并没有提高乳剂的粒径分布和稳定性，相反导致降低。
实验例2：
眼内输布实验：选用，眼无疾病的重约2kg新西兰白兔，每组5只。将每只实验动物的下眼睑拉开，在每只眼的下部结膜穹窿出施用50μL实施例1以及对比例1-4制剂，用药后用手将上下眼睑闭紧约5s。滴药20min后处死动物，并立即用生理盐水冲洗前眼部分，取出眼房水，并剖切眼眶泪腺、上下球结膜、角膜和虹膜睫状体，采用HPLC法测定眼眶泪腺中环孢素含量占滴入环孢素总含量百分比。然后以实施例1组实验动物的眼眶泪腺中环孢素含量占滴入环孢素总含量的比例平均值为基准，计算其他各组实验动物的眼眶泪腺中环孢素含量占滴入环孢素总含量的百分比与实施例1组的百分比的比率。
表2 眼内输布实验结果
样品 CsA%
实施例1 100%
对比例1 76.3%
对比例2 81.7%
对比例3 68.2%
对比例4 64.8%
上述实验结果表明，本发明的眼用乳制剂相比其它制剂更能有效的输布至眼用部位，进而能提高药物吸收以及药物的生物利用度。
实验例3：
药物毒性试验
采用市售细胞增殖试剂WST-1，通过比色法评价试验溶液对RCE细胞的毒性程度。
所用细胞株为兔角膜上皮细胞，用重组逆转录病毒SV-40感染原代培养的兔角膜上皮细胞，得到RCE细胞系。细胞生长培养基含有Ham营养混合液F12(1:1)、青霉素(100UI/ml)、两性霉素B(0.25μg/ml)、链霉素(0.1mg/ml)、L-谷氨酰胺(1％v/v，2 mM)、加热灭活胎牛血清(15％v/v)、胰岛素(5μg/ml)、表皮生长因子(10ng/ml)。将细胞在37℃、 5％CO2的潮湿饱和大气中培养。
将RCE细胞以5×103细胞/孔的浓度接种到96-孔培养板中，24小时后，90％汇合，去除生长培养液并用试验溶液代替培养液。接触60分钟之后(37℃，含5％CO2的潮湿大气中)，除去反应介质并用DMEM F12洗涤细胞两次；然后在每孔中加入100微升新鲜生长培养液和 10微升WST-1试剂。再次培养细胞2小时(37℃，5％CO2的潮湿大气中)，轻轻震摇培养板9秒；450nm处采用合适的分光光度计测定培养液吸光度。
根据以下公式：细胞存活率%= Abstr/ Absc*100%计算细胞存活率，其中处理孔的吸光度(Abstr)相对于未处理孔(对照，Absc)的百分吸光度，所述未处理孔含有没有药物、仅用培养液处理的细胞。
表3 眼用乳剂细胞毒性实验结果
样品 实施例1 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4
细胞存活率% 89.3% 94.3% 47.8% 64.3% 69.1%
上述实验结果表明采用苯扎氯铵的阳离子剂对细胞毒性作用较大，而本发明采用2-油酰基羟丙基-3-N,N,N-三甲铵氯的阳离子剂和十二烷基苯磺酸钠复配能有效的减少现有含阳离子剂制剂的生物细胞毒性，更适合眼部滴剂的长期安全应用。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (1)

1.一种环孢素眼用乳剂，其成分组成：
环孢素 0.05g；
中链甘油三酯 2.5g；
泊洛沙姆188 1.5g；
四丁酚醛 0.25g；
2-油酰基羟丙基-3-N,N,N-三甲铵氯 0.1g；
十二烷基苯磺酸钠 0.02g；
甘油 2g；
氢氧化钠 0.01g；
注射用水 93.4g；
其制备方法如下：
在55℃和250rpm下，将中链甘油三酯、泊洛沙姆188与四丁酚醛混合搅拌20min后，再加入环孢素后溶解制得油相；然后将2-油酰基羟丙基-3-N,N,N-三甲铵氯、十二烷基苯磺酸钠和甘油用注射用水在室温下以300rpm搅拌混合30分钟，制备得到水相；随后将水相加入油相中，以25000rpm高速匀质1分钟制得粗乳，再加入氢氧化钠调节pH值，然后再用高压微流化器高压匀质6次，过滤除菌制得环孢素眼用乳剂。
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