CN106692052A - 一种环孢素眼用乳剂组合物 - Google Patents
一种环孢素眼用乳剂组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106692052A CN106692052A CN201510785005.4A CN201510785005A CN106692052A CN 106692052 A CN106692052 A CN 106692052A CN 201510785005 A CN201510785005 A CN 201510785005A CN 106692052 A CN106692052 A CN 106692052A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- emulsion
- eye
- cyclosporine
- emulsion composition
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
本发明属于医药领域,涉及一种环孢素眼用乳剂组合物,其特征在于包含环孢素A、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、司盘80和聚卡波菲。
Description
技术领域
本发明涉及一种环孢素眼用乳剂组合物。属于制药技术领域。
背景技术
干眼病是多种原因导致眼部不适、引发视力障碍的角膜疾病,给予人工泪液可缓解症状,但不能根治。干眼病的病因大致分为泪液动力学异常及眼表面上皮异常,虽然病理机制未明,但一般认为此病是由于损害性细胞因子和受体介导的炎性过程影响泪腺及眼球表面的结果。病理学变化为结膜上皮细胞的免疫活性和黏附分子的数量上升,泪液中基质金属蛋白酶(MPPs)的浓度和活性增加,结膜和腺状上皮细胞的脱噬加快等。
环孢素(cyclosporin)是一大类具有诸如免疫抑制剂和抗炎应用的多种药物应用的肽化合物。环孢素包括环孢素A、B、C和D。最为广泛研究的环孢素是环孢素A及环孢素A衍生物。环孢素A(CsA)可以阻止T细胞激活和炎症细胞因子产生所必须的细胞质转录因子的激活和转运,也可以通过阻止线粒体渗透性转换孔(MPTP)的打开,从而抑制细胞的脱噬作用,有效治疗干眼病。
CsA具有较强的脂溶性,一般不用于水溶性基质制备的处方,所以其绝大多数眼科制剂都是将CsA溶解于植物油(花生油、橄榄油等)中。美国专利US4839342公开的方法包括将含有的环孢素(优选环孢素A)与橄榄油、花生油、蓖麻油或矿物油的药物赋形剂一起给药。
水包油(O/W)型乳剂给药可迅速铺展在眼表。随着乳滴被泪液中离子成分破坏,药物即从乳滴中缓慢释放,乳剂中的连续相(水相)可增加泪膜水液层的含水量,乳剂中使用高纯度的油,可在角膜表面形成脂质层,起到稳定泪膜、防止水性泪液挥发的作用。乳剂的使用,可以使泪膜原有的脂质膜破裂,形成新的脂质膜,降低泪液的表面张力,使泪液迅速铺展于眼角膜表面。同时,载体中脂质成分发挥贮库作用.药物附着于其表面或包裹于其中,延长药物在眼表滞留时间,可起到缓释作用。脂质载体可通过非离子乳剂的作用,抑制角膜上皮细胞P糖蛋白的活性,一定程度地破坏泪液黏液层,打开角膜上皮细胞间的紧密连接。从而促进药物透过角膜,增加药物的角膜透过率。
乳剂是由两种不相混溶的液相组成的体系,将其中一相以微滴形式分散在另 一相中,是通过第三种组分-乳化剂来稳定的体系。乳剂内在是不稳定的,因而乳化剂对于乳剂的最初形成和长期稳定性是必不可少的。
乳剂通常的粒径分布为0.1微米至数十微米。微乳剂在热力学上是不稳定的,最终通过不同路径分离,例如,絮凝、沉淀、乳化、奥斯特瓦尔德熟化、聚结等。当分散相乳剂颗粒的大小减小到纳米级时,根据颗粒间的布朗运动,在动力学方面,乳剂的稳定性显著增强。
Allergan公司开发了0.05%的环孢素的水包油型眼用微乳(O/W型),采用低密度聚乙烯(LDPE)瓶包装,该品于2002年在美国上市,之后陆续在欧洲、日本等国家和地区上市。该制剂存在一定的副作用,最常见的不良影响是眼部烧灼感(17%)。其它不良反应,包括结膜充血、分泌物增加、溢泪、眼痛、异物感、搔痒、刺痛和视力障碍,发生率在1%~5%之间。
采用单颗粒光敏法测定中油珠粒径,发现市售的中的99%油珠粒径小于1.2μm,采用激光粒度仪测定中油珠的平均粒径为309nm,粒径较大。同时由于小油滴的聚结,导致长期储藏的问题。
另外,经考察发现市售样品在60℃,65%RH±5%RH条件下放置2个月,杂质增长很快,同时环孢素含量下降较快。
因此,克服现有的环孢素眼用乳剂存在的上述技术问题,提供一种副作用更小,更加舒适,更加稳定,疗效更好的环孢素眼用乳剂组合物,是临床亟需的。
发明内容
本发明提供了一种环孢素眼用乳剂组合物,经过稳定性试验考察,该全新的环孢素眼用乳剂表现出良好的稳定性,同时与市售的相比,对眼部刺激性小,提高舒适感和治疗干眼症的效果。
本发明涉及一种环孢素眼用乳剂组合物,其特征在于包含环孢素A、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、司盘80和聚卡波菲。
所述的一种环孢素眼用乳剂组合物,其特征是还包含蓖麻油、甘油和水。
所述的一种环孢素眼用乳剂组合物,其特征是按照重量百分数计算,各组分的含量如下:环孢素A 0.05%、蓖麻油1.0-2.0%、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯1.2-3.5%、司盘800.3-0.8%、聚卡波菲0.05-0.1%、甘油2.2%。
所述的一种环孢素眼用乳剂组合物,其特征是按照重量百分数计算,各组分的含量如下:蓖麻油1.1%、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯2%、司盘80 0.5%、聚卡波菲0.08%。
所述的一种环孢素眼用乳剂组合物,其特征是任选的用盐酸或氢氧化钠调节pH至6.5-8.0。
考虑到对眼部刺激性及环孢素的物理稳定性,我们将环孢素药物组合物制成乳剂形式。考虑到油脂基质的黏度,我们选择蓖麻油为油相。考虑到环孢素的溶解性,我们将司盘80溶解于蓖麻油中,增加了环孢素的溶解度,从而减少蓖麻油的比例。为配制稳定的乳剂,还需加入一定量的乳化剂以制成水包油乳液,为减小该制剂在使用过程中对眼部的刺激性,需加入一定量的渗透压调节剂以保持与体液等渗。考虑到环孢素在贮藏及使用过程中的稳定性,需将该乳液体系pH值调至近中性,实验结果证明,将pH值调至6.5-8.0,环孢素稳定性较好。
在进行处方筛选时,意外发现当聚乙二醇15羟基、司盘80和聚卡波非联合使用时,油珠粒径较市售处方更小;同时采用与市售材质一样的塑料滴眼剂瓶包装,制剂的稳定性良好,眼部的刺激性小。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述,这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解,对本发明的技术特征所作的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
以下实施例中相同的试药、试剂和包材均采用同一批号。
本发明所用乳化机型号:弗鲁克公司FA25高剪切乳化机
裂隙灯型号:LYL-II裂隙灯凤凰光学仪器集团有限公司
激光散射粒径分析仪型号:Mastersizer 2000
自动稀释仪型号:Accusizer 770型
光学计数器:C770
发明实施例1环孢素眼用乳剂
1.1环孢素眼用乳剂的制备
表1-1环孢素眼用乳剂处方
参照表1-1中处方,称取无菌的各主辅料,按照下面描述的方法,在无菌环境下,制备实施例1-1~1-4环孢素眼用乳剂,制备方法是:
1.将环孢素A、司盘80置于蓖麻油中,于65℃~70℃溶解完全,得油相;
2.聚乙二醇15羟基硬脂酸酯和聚卡波菲用适量纯化水溶解后,加入甘油,于65℃~70℃搅拌溶解,得水相;
3.在65℃~70℃水浴下,将水相置于高剪切均质机下,将油相缓慢加至水相中,均质得初乳;
4.将初乳置于乳匀机中,60/600bar下乳匀六次得均匀乳液。
5.用pH调节剂将乳液调至7.0~8.0,补水至全量,灌装至低密度聚乙烯(LDPE)瓶中,得成品。该低密度聚乙烯瓶的滴量与市售样品的滴量相同。
1.2环孢素眼用乳剂油珠粒径的检测
油珠粒径的单颗粒光敏法(SPOS)检测方法,采用Accusizer 770型自动稀释仪和光学计数器C770 2.1,测量实施例1-1~1-4和市售样品的油珠粒径,结果见下表1-2:
表1-2单颗粒光敏法(SPOS)测定油珠粒径结果
由表1-2可知,实施例1-1~1~4样品的油珠粒径明显小于市售样品,我们采用激光粒度仪检测了实施例1-1~1~4样品和市售品的平均粒径,结果见下表1-3:
表1-3激光粒度仪测定平均粒径结果
发明实施例2环孢素眼用乳剂稳定性研究
2.1环孢素眼用乳剂长期稳定性研究
将实施例1-1~1-4样品和对照实施例1~5样品在30℃±2℃,40%RH±5%RH相对湿度下储藏24个月,放置过程中分别于0时、3个月、6个月、12个月、18个月和24个月末检测,采用HPLC方法测定样品中环孢素的含量和有关物质的总杂,结果见下表2-1和2-2;使用激光散射粒径分析仪检测样品的平均粒径,结果见下表2-3;采用pH计测定样品的pH值,结果见下表2-4,由结果可知,在长期放置过程中,实施例1-1~1-4样品和对照实施例1~5样品的稳定性均较稳定,含量和pH值无明显变化,对照实施例含量略有下降;有关物质的总杂,实施例1-1~1-4样品和对照实施例1~5样品均有增大,对照实施例1~5增大较多;实施例1-1~1-4样品和对照实施例1~5样品平均粒径均略有增加,对照实施例平均粒径增大较多。
表2-1环孢素含量考察结果(n=10)
表2-2环孢素有关物质总杂考察结果
表2-3环孢素平均粒径考察结果(nm)
表2-4环孢素眼用乳剂pH值考察结果
2.2环孢素眼用乳剂加速稳定性研究
将实施例1-1~1-4样品和对照实施例1~5组样品及市售样品在60℃,65%RH±5%RH条件下放置2个月,按照实施例2中的样品检测方法,检测样品的含量、有关物质的总杂,平均粒径,结果见下表2-5~2-7,由结果可知,在高温条件下,市售样品杂质增长较快,环孢素含量下降较大,平均粒径增长较多,而实施例1-1~1-4样品较对照实施例1~5和样品,稳定性更好。
表2-5环孢素含量考察结果(n=10)
表2-6环孢素有关物质总杂考察结果
表2-7环孢素平均粒径考察结果(nm)
2.3低温循环稳定性研究
将实施例1-1~1-4样品和对照实施例1~5组样品进行低温循环试验三次,低温试验的每次循环是先于2~8℃放置2天,再在40℃放置2天,取样检测,共循环三次,按照实施例2中的样品检测方法,检测样品的含量、有关物质的总杂、平均粒径和pH值,在低温循环三次的条件下,实施例1-1~1-4样品和对照实施例1的样品稳定性良好,含量、有关物质的总杂和pH值未见明显变化,平均粒径均有增加,但是对照实施例1组的样品平均粒度增加较多,对照实施例2~5组的样品进行低温循环后,在第三次循环时均发生了破乳现象。下表列出了油滴平均粒径考察的结果。
表2-8环孢素平均粒径考察结果(nm)
发明实施例3环孢素眼用乳剂的刺激性试验3.1眨眼试验
取20只健康无眼疾家兔,随机分为10组,每组2只兔子,第1~4组分别为发明实施例1-1~1-4组,第5组为组,第6~10组为对比实施例1~5组,分别给每只动物左侧眼结膜囊内滴环孢素眼用乳剂0.1ml,右侧眼结膜囊内滴生理盐水0.1ml为对照。于每次点眼时压迫鼻泪管,并使眼睛被动闭合5~10 秒。每只兔子滴入药物20秒后,记录每只兔子每分钟的眨眼次数,记录时长超过90秒。结果见表3-1,由结果可知,组兔子平均眨眼8.4次/分钟;发明实施例1-1~1-4组兔子平均眨眼范围在4.2~6.1次/分钟,对比实施例1~5组兔子的平均眨眼范围在7.3~8.6次/分钟之间;说明发明实施例组的环孢素眼用乳剂对兔子眼部的刺激要小于组和对照实施例组。
表3-1眨眼试验结果
3.2 Draize点眼试验
参照《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》附录中眼刺激试验方法,取健康无伤检疫合格家兔,试验前24小时用荧光素钠检查并记录角膜、虹膜及结膜情况,已有病变或炎症者,剔除不用,将20只健康无眼疾家兔,随 机分为四组,每组5兔,I组为实施例1-1组,II组实施例1-2组,III组为实施例1-3组,IV组为实施例1-4组,分别给每只动物左侧眼结膜囊内滴环孢素眼用乳剂,右侧眼结膜囊内滴生理盐水为对照。每只动物每天给药2次,每次0.1ml,间隔12小时,连续给药28天。于每次点眼时压迫鼻泪管,并使眼睛被动闭合5~10秒。每天第一次给药前,以及末次给药后1、2、4、24、48和72小时对眼部进行检查,观察给药及停药后眼粘膜刺激反应程度及恢复情况。参照表3-2眼组织(包括角膜、虹膜、结膜、水肿和分泌物)对药液刺激反应程度的评判标准,将每个观察时间每只动物的评分相加得总积分,将一组的积分总和除以动物数,即得最后分值,按表3-3判断其刺激程度。结果给药间及停药后家兔眼刺激反应分值均为0分。表明在本实验条件下,发明实施例1-1~1-4制备的环孢素眼用乳剂无明显的眼黏膜刺激性。
表3-2眼刺激反应分值标准
表3-3眼刺激性评价标准
分值 | 评价 |
0~3 | 无刺激性 |
4~8 | 轻度刺激性 |
9~12 | 中度刺激性 |
13~16 | 强度刺激性 |
发明实施例4环孢素眼用乳剂的泪液分泌试验
为了评价本发明的环孢素眼用乳剂治疗干眼症的疗效,对白化兔进行了以下试验。具体地,将兔子分为9组,每组6只,每天使用3次50μl的0.1%的硫酸阿托品溶液(分别在上午9点,下午2点和下午7点)(当0.1%的硫酸阿托品溶液应用到兔子的眼睛中时,能够诱发暂时的干眼症)。5分钟后,每组动物的右眼用生理盐水进行测试,每组动物的左眼用环孢素眼用乳剂组合物(发明实施例1-1~1-4或对照实施例2-5或)进行测试,试验方法见下表4-1,在试验后的第2、3、4和5天,通过使用希尔默泪液分泌试验试纸在上午9点测量眼泪的量进行希尔默泪液分泌试验5天。结果见下表4-2和表4-3:
表4-1希尔默泪液分泌试验的分组
表4-2希尔默泪液分泌试验结果-1
表4-3希尔默泪液分泌试验结果-2
通过个体的右眼(干眼症诱导组)和左眼给药组(发明实施例1-1~1-4组或或对照实施例2~5组)之间的泪液量差来评价本发明的眼用组合物的效果,由表4-3可知,测试后第2、3、4和5天,相比于处理组,发明实施例1-1~1-4组泪液量增加量是市售组的1.8倍~2.5倍之间;而对照实施例2~5组泪液增加量是市售组的1.0~1.4倍之间,说明发明实施例的泪液增加量远高于市售品,而对照实施例组略好于市售品。
对照实施例1环孢素眼用乳剂
表5环孢素眼用乳剂处方
该处方参考CN200580030069.8公开的的处方,制备工艺参照发明实施例1。
对照实施例2环孢素眼用乳剂
表6环孢素眼用乳剂处方
参照发明实施例1中的制备工艺,按照上表处方,制备环孢素眼用乳剂。
对照实施例3环孢素眼用乳剂
表7环孢素眼用乳剂处方
参照发明实施例1中的制备工艺,按照上表处方,制备环孢素眼用乳剂。
对照实施例4环孢素眼用乳剂
表8环孢素眼用乳剂处方
参照发明实施例1中的制备工艺,按照上表处方,制备环孢素眼用乳剂。
对照实施例5环孢素眼用乳剂
表9环孢素眼用乳剂处方
参照发明实施例1中的制备工艺,按照上表处方,制备环孢素眼用乳剂。
Claims (5)
1.一种环孢素眼用乳剂组合物,包含环孢素A、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、司盘80和聚卡波菲。
2.如权利要求1所述的一种环孢素眼用乳剂组合物,其特征是还包含蓖麻油、甘油和水。
3.如权利要求2所述的一种环孢素眼用乳剂组合物,其特征是按照重量百分数计算,各组分的含量如下:环孢素A0.05%、蓖麻油1-2%、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯1.2-3.5%、司盘800.3-0.8%、聚卡波菲0.05-0.1%、甘油2.2%。
4.如权利要求3所述的一种环孢素眼用乳剂组合物,其特征是按照重量百分数计算,各组分的含量如下:蓖麻油1.1%、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯2%、司盘800.5%、聚卡波菲0.08%。
5.如权利要求1-4任一所述的一种环孢素眼用乳剂组合物,其特征是任选的用盐酸或氢氧化钠调节pH至6.5-8.0。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510785005.4A CN106692052B (zh) | 2015-11-13 | 2015-11-13 | 一种环孢素眼用乳剂组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510785005.4A CN106692052B (zh) | 2015-11-13 | 2015-11-13 | 一种环孢素眼用乳剂组合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106692052A true CN106692052A (zh) | 2017-05-24 |
CN106692052B CN106692052B (zh) | 2021-03-26 |
Family
ID=58931510
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510785005.4A Active CN106692052B (zh) | 2015-11-13 | 2015-11-13 | 一种环孢素眼用乳剂组合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106692052B (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109010270A (zh) * | 2018-09-03 | 2018-12-18 | 辅必成(上海)医药科技有限公司 | 一种阳离子材料制备的眼用乳 |
CN113041236A (zh) * | 2021-03-23 | 2021-06-29 | 广州新济药业科技有限公司 | 氟比洛芬巴布剂及其制备方法 |
US11241381B2 (en) | 2017-12-26 | 2022-02-08 | ZHAOKE (GUANGZHOU) Ophthalmic Drug Company Limited | Treatment process of cyclosporine eye gel |
WO2024027451A1 (zh) * | 2022-08-03 | 2024-02-08 | 珠海亿胜生物制药有限公司 | 一种环孢素乳剂及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1152876A (zh) * | 1994-05-17 | 1997-06-25 | 阿勒根 | 供局部施用于眼组织的泪腺特异性乳状液 |
CN103764120A (zh) * | 2011-06-29 | 2014-04-30 | 阿勒根公司 | 聚乙二醇15羟基硬脂酸酯制剂 |
WO2014189251A1 (ko) * | 2013-05-20 | 2014-11-27 | 주식회사태준제약 | 사이클로스포린을 함유하는 나노에멀젼 점안 조성물 및 그의 제조 방법 |
-
2015
- 2015-11-13 CN CN201510785005.4A patent/CN106692052B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1152876A (zh) * | 1994-05-17 | 1997-06-25 | 阿勒根 | 供局部施用于眼组织的泪腺特异性乳状液 |
CN103764120A (zh) * | 2011-06-29 | 2014-04-30 | 阿勒根公司 | 聚乙二醇15羟基硬脂酸酯制剂 |
WO2014189251A1 (ko) * | 2013-05-20 | 2014-11-27 | 주식회사태준제약 | 사이클로스포린을 함유하는 나노에멀젼 점안 조성물 및 그의 제조 방법 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
LI GAN,等: "Novel microemulsion in situ electrolyte-triggered gelling system for ophthalmic delivery of lipophilic cyclosporine A: In vitro and in vivo results", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》 * |
刘松青,等: "《实用药物手册》", 31 October 2007, 四川大学出版社 * |
孟胜男,等: "《药剂学》", 30 September 2011, 上海科学技术出版社 * |
陆伟,等: "卡波姆和聚卡波菲在药剂学中应用的新进展", 《中国医院药学杂志》 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11241381B2 (en) | 2017-12-26 | 2022-02-08 | ZHAOKE (GUANGZHOU) Ophthalmic Drug Company Limited | Treatment process of cyclosporine eye gel |
CN109010270A (zh) * | 2018-09-03 | 2018-12-18 | 辅必成(上海)医药科技有限公司 | 一种阳离子材料制备的眼用乳 |
CN109010270B (zh) * | 2018-09-03 | 2021-07-30 | 辅必成(上海)医药科技有限公司 | 一种阳离子材料制备的眼用乳 |
CN113041236A (zh) * | 2021-03-23 | 2021-06-29 | 广州新济药业科技有限公司 | 氟比洛芬巴布剂及其制备方法 |
CN113041236B (zh) * | 2021-03-23 | 2023-03-10 | 广州新济药业科技有限公司 | 氟比洛芬巴布剂及其制备方法 |
WO2024027451A1 (zh) * | 2022-08-03 | 2024-02-08 | 珠海亿胜生物制药有限公司 | 一种环孢素乳剂及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106692052B (zh) | 2021-03-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2017384650B2 (en) | Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease | |
Tamilvanan et al. | The potential of lipid emulsion for ocular delivery of lipophilic drugs | |
Al-Saedi et al. | Dry eye disease: present challenges in the management and future trends | |
JP7450242B2 (ja) | シクロデキストリンを用いるアレルギーの眼の状態の処置 | |
CN103356481A (zh) | 含有免疫抑制剂的眼用乳剂 | |
CA3032695C (en) | Methods of diagnosing and treating dry eye syndrome and compositions for treating a human eye | |
Foulks | Pharmacological management of dry eye in the elderly patient | |
KR20070083573A (ko) | 면역 억제제를 포함하는 안과용 유제 | |
US11413323B2 (en) | Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease | |
US11622982B2 (en) | Methods of diagnosing and treating dry eye syndrome and compositions for treating a human eye | |
CN106692052A (zh) | 一种环孢素眼用乳剂组合物 | |
JP2015514800A (ja) | シクロスポリン含有の無刺激性ナノエマルジョン目薬組成物 | |
CN111182893A (zh) | 包含f6h8的眼用组合物 | |
Gore et al. | Ocular emulsions and dry eye: a case study of a non-biological complex drug product delivered to a complex organ to treat a complex disease | |
JP6142419B2 (ja) | 塩感受性エマルジョン系を用いたヒト涙液膜への効率的脂質送達 | |
BR112021011210A2 (pt) | Formulações oftálmicas que proporcionam lubrificação ocular durável | |
Foulks | Treatment of dry eye disease by the non-ophthalmologist | |
Sharma et al. | Use of nanotechnology in dry eye syndrome | |
Gayton | A clinical comparison of two different prednisolone acetate formulations in patients undergoing cataract surgery | |
Franke et al. | Neuromodulation for Treatment of Dry Eye | |
Al-Saedi | Formulation and in vitro evaluation of cyclosporine A inserts prepared using HPMC for treating dry eye disease | |
Concheiro et al. | 444 Drug delivery I |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |