CN113041236B - 氟比洛芬巴布剂及其制备方法 - Google Patents
氟比洛芬巴布剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113041236B CN113041236B CN202110308443.7A CN202110308443A CN113041236B CN 113041236 B CN113041236 B CN 113041236B CN 202110308443 A CN202110308443 A CN 202110308443A CN 113041236 B CN113041236 B CN 113041236B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- flurbiprofen
- component
- cataplasm
- precipitation
- surfactant
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 title claims abstract description 72
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 21
- -1 polybutylene Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 101000656751 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 30S ribosomal protein S24e Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003906 humectant Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229920001748 polybutylene Polymers 0.000 claims abstract description 3
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 62
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 28
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 19
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 19
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 18
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 18
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 18
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 18
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 15
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 10
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 10
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 6
- DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N crotamiton Chemical compound C/C=C/C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1C DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003338 crotamiton Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 4
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium glycinate Chemical compound O[Al+]O.NCC([O-])=O BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 claims description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGUXSUJNBHSZSR-PREAGGAWSA-H [Al+3].[Al+3].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O JGUXSUJNBHSZSR-PREAGGAWSA-H 0.000 claims description 2
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 claims description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001083 polybutene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229910021487 silica fume Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims 1
- 229940015826 dihydroxyaluminum aminoacetate Drugs 0.000 claims 1
- ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diol Chemical compound CCCCCC(O)O ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract description 92
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 13
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 28
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 16
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 3
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 3
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 3
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 229940114069 12-hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JNAPSOJYLBAUCF-UHFFFAOYSA-K C1(C(C(=CC=C1)C)C)C(=O)[O-].[Al+3].C1(C(C(=CC=C1)C)C)C(=O)[O-].C1(C(C(=CC=C1)C)C)C(=O)[O-] Chemical compound C1(C(C(=CC=C1)C)C)C(=O)[O-].[Al+3].C1(C(C(=CC=C1)C)C)C(=O)[O-].C1(C(C(=CC=C1)C)C)C(=O)[O-] JNAPSOJYLBAUCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920002593 Polyethylene Glycol 800 Polymers 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明提供了一种氟比洛芬巴布剂及其制备方法。该巴布剂由背衬、膏体和防黏膜组成，该膏体由如下组分制备得到：乳化液、第一增粘剂、保湿剂、凝胶骨架材料、交联剂、交联调节剂、填充剂；所述乳化液由A组分和B组分混合得到；所述A组分由氟比洛芬、表面活性剂和溶剂混合得到；所述B组分由pH调剂剂、第二增粘剂和水制备得到；所述表面活性剂由苄泽和司盘组成，或者由Kolliphor HS 15和司盘组成；所述凝胶骨架材料选自部分中和聚丙烯酸钠、卡波姆、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚丁烯中的至少一种。该氟比洛芬巴布剂经皮吸收好，具有很好的储存稳定性，长期储存不会析出药物晶体。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，特别是涉及一种氟比洛芬巴布剂及其制备方法。
背景技术
难溶性药物是非甾体抗炎药(NSAIDs)的典型药物之一，主要通过抑制体内前列腺素(PG)合成而产生抗炎、镇痛和消炎作用。在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、和各种疼痛症状的缓解。
非甾体抗炎药口服给药方式存在药物利用度低，药效维持时间短，多次给药易产生血药浓度“峰谷”现象，且胃肠道及全身副作用大的缺点。为了减少NSAIDs所产生的副作用，临床上NSAIDs外用治疗已成为患者的首选。
巴布剂是一种新型外用贴剂，与传统橡胶膏相比，巴布剂具有载药量大，保湿性强，与皮肤有很好的相容性，给药方便，剂量准确，能产生持久的治疗作用等优点。巴布剂以亲水性高分子材料为基质，释药速率快，释药符合零级释放速率方程，使患者体内血药浓度恒定，减少不良反应的发生。此外，巴布剂保湿、透气、可反复揭贴，对皮肤无刺激性和过敏性。
目前巴布剂存在最主要的问题是如何克服皮肤屏障，皮肤亲脂性的角质层和亲水性的活性皮肤层(表皮和真皮)共同构成了药物经皮的屏障，如何使难溶性药物突破角质层进行透皮吸收是最需要解决的问题。且巴布膏含有大量水和甘油，难溶性药物在水和甘油中溶解度低，制备巴布剂后长时间储存会出现结晶，导致该药物的透皮吸收性能差，影响治疗效果。
因此，改善难溶性药物的溶解度，提高其稳定性，并保证其储存稳定性，防止结晶，是将其制备成巴布剂需要解决的首要问题。
发明内容
基于此，本发明提供了一种难溶性药物氟比洛芬巴布剂，其能提高难溶性药物氟比洛芬的稳定性，该氟比洛芬巴布剂载药量大、透皮吸收好，具有很好的储存稳定性，长期储存不会析出药物晶体。
具体技术方案如下：
一种氟比洛芬巴布剂，由背衬、膏体和防黏膜组成，所述膏体由如下组分制备得到：乳化液、第一增粘剂、保湿剂、凝胶骨架材料、交联剂、交联调节剂、填充剂；所述乳化液由A组分和B组分混合得到；所述A组分由氟比洛芬、表面活性剂和溶剂混合得到；所述B组分由pH调剂剂、第二增粘剂和水制备得到；
所述表面活性剂由苄泽和司盘组成，或者由KolliphorHS 15和司盘组成；
所述凝胶骨架材料选自部分中和聚丙烯酸钠、卡波姆、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚丁烯中的至少一种；
各原料组分的重量百分比如下：
在其中一些实施例中，各原料组分的重量百分比如下：
在其中一些实施例中，各原料组分的重量百分比如下：
在其中一些实施例中，所述表面活性剂的重量为所述氟比洛芬的0.1～8倍，更优选为0.5～7.5倍，更优选为0.6～1.5倍，更优选为0.7～1.0倍。
在其中一些实施例中，所述溶剂的重量为所述氟比洛芬的0.5～21倍，更优选为1～9倍，更优选为1.5～8倍，更优选为2～6倍。
在其中一些实施例中，所述表面活性剂由质量比为1：0.01-5的Kolliphor HS 15和司盘组成。
在其中一些实施例中，所述表面活性剂由质量比为1：0.05-1的Kolliphor HS 15和司盘组成。
在其中一些实施例中，所述表面活性剂由质量比为1：0.08-0.18的Kolliphor HS15和司盘组成。
在其中一些实施例中，所述乳化液的制备方法包括如下步骤：
将所述氟比洛芬加入由所述表面活性剂和所述溶剂组成的溶液中，混合，搅拌均匀，得A组分；
将所述pH调节剂和聚乙烯醇溶解在水中，加热至80-85℃，搅拌均匀至透明无色液体，降温至30-40℃，加入明胶搅拌均匀至澄清半透明的胶体，得B组分；
在A组分中加入B组分，搅拌，即得所述乳化液。
在其中一些实施例中，所述膏体的pH为4.15-6.22，进一步优选为4.35-5.87。
在其中一些实施例中，所述溶剂选自克罗米通、N-甲基吡咯烷酮、聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛癸酸甘油酯和十八醇中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述第一增粘剂和第二增粘剂分别独立地选自：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚丁烯、明胶、聚丙烯酸或其水溶液、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羧甲基糖淀粉钠(CMA-Na)和甲基纤维素钠中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述第二增粘剂由质量比为1：0.1-3的聚乙烯醇和明胶组成。
在其中一些实施例中，所述第二增粘剂由质量比为1：0.4-2的聚乙烯醇和明胶组成。
在其中一些实施例中，所述第二增粘剂由质量比为1：0.4-0.6的聚乙烯醇和明胶组成。
在其中一些实施例中，所述保湿剂选自乙二醇、聚乙二醇(如PEG-400、PG-600、PEG-800)、甘油、丙二醇、聚丙二醇、D-山梨醇、1，3-丁二醇、己二醇、木糖醇和液体石蜡中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述交联剂选自氢氧化铝、氢氧化钙、甘羟铝、氯化铝、氧化铝、氯化钙柠檬酸铝、合成硅酸铝、氨基乙酸二羟铝和谷氨酸铝中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述交联调节剂选自酒石酸或其盐、柠檬酸或其盐、苹果酸或其盐、依地酸二钠、葡萄糖酸或其盐中的至少一种。所述盐可以是钾盐、钠盐、钙盐等，如EDTA二钠盐，进一步优选为酒石酸、酒石酸钠和依地酸二钠中的一种或几种。
在其中一些实施例中，所述填充剂选自微粉硅胶、碳酸钙、高岭土、皂土、氧化锌和二氧化钛中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述pH调剂剂选自酒石酸或其盐、柠檬酸或其盐、磷酸或其盐、苹果酸或其盐中的至少一种。所述盐为钠盐或者钾盐，优选钠盐，进一步优选酒石酸、酒石酸钠、酒石酸和酒石酸钠的组合。
本发明还提供了上述的氟比洛芬巴布剂的制备方法。
具体技术方案如下：
一种上述的氟比洛芬巴布剂的制备方法，包括如下步骤：
将所述增粘剂、保湿剂、凝胶骨架材料、交联剂、交联调节剂和填充剂混合，搅拌均匀，得C组分；
在所述乳化液中加入所述C组分，30-45℃保温，搅拌均匀，制成膏体。
本发明提供的氟比洛芬巴布剂及其制备方法具有以下有益效果：
本发明通过选择特定种类的表面活性剂进行复配，先将氟比洛芬与表面活性剂制备成稳定不析出的水包油型(O/W)乳化液体系，再将该含药乳液与其他基质成分制备成巴布剂。特定的复配表面活性剂增加了氟比洛芬的溶解度，使氟比洛芬溶解完全，同时可以提高氟比洛芬的透皮吸收性能，配合水包油(O/W)型的含药乳液的工艺，使药物以O/W乳滴状均匀分散在水性凝胶基质中，从而使其长期不易结晶，进一步提高了氟比洛芬巴布剂的储存稳定性，提高了氟比洛芬的透皮吸收性能，使其更好的发挥疗效。本发明制备的氟比洛芬巴布剂载药量大、稳定性好、存储过程中不会析出药物晶体、透皮吸收性好、作用持久。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
实施例1
本实施例提供的难溶性药物的巴布剂由背衬、膏体和防黏膜组成，所述膏体的组成成分如下：
制备方法包括如下步骤：
将氟比洛芬加入由聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(KolliphorHS 15)、司盘83和克罗米通组成的溶液中，混合，搅拌均匀，得A组分；
取酒石酸和聚乙烯醇溶解在纯化水中，加热至85℃，搅拌均匀至透明无色液体，降温至35℃，加入明胶搅拌均匀至澄清半透明的胶体，制得B组分；
先将羧甲基纤维素钠溶解在甘油中，加入聚乙二醇、NP-700、微粉硅胶、依地酸二钠和氢氧化铝，搅拌均匀，得C组分。
于反应釜中，先加入B组分，再加入A组分，搅拌，制成水包油型(O/W)乳化液；再加入C组分，在30-45℃的温度下搅拌均匀，制成膏体，测试其pH为5.35。
将膏体均匀涂布于所述背衬上，再贴上防黏膜(即涂布过程中背衬在下，膏体在中间，防黏膜在上)、切片、包装、制得巴布剂。
实施例2
本实施例提供的难溶性药物巴布剂由背衬、膏体和防黏膜组成，所述膏体的组成成分如下：
制备方法如下：
先将氟比洛芬溶解在由司盘83、Kolliphor HS 15、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和克罗米通组成的溶液中，混合，搅拌均匀，得A组分；
取酒石酸和聚乙烯醇溶解在纯化水中，加热至85℃，搅拌均匀至透明无色液体，降温至35℃，加入明胶搅拌均匀至澄清半透明的胶体，制得B组分；
先将羧甲基纤维素钠溶解在甘油中，再加入聚乙二醇、NP-700、微粉硅胶、二氧化钛、依地酸二钠和甘羟铝，搅拌均匀，得C组分。
于反应釜中，先加入B组分，再加入A组分，搅拌，制成水包油型(O/W)乳化液；再加入C组分，在30-45℃的温度下搅拌均匀，制成膏体，测试其pH为5.37。
将膏体均匀涂布于所述背衬上，再贴上防黏膜(即涂布过程中背衬在下，膏体在中间，防黏膜在上)、切片、包装、制得巴布剂。
实施例3
本实施例提供的难溶性药物巴布剂由背衬、膏体和防黏膜组成，所述膏体的组成成分如下：
制备方法如下：
先将氟比洛芬溶解在由KolliphorHS 15、司盘83和N-甲基吡咯烷酮(NMP)组成的溶液中，混合，搅拌均匀，得A组分；
取酒石酸和聚乙烯醇溶解在纯化水中，加热至85℃，搅拌均匀至透明无色液体，降温至35℃，加入明胶搅拌均匀至澄清半透明的胶体，制得B组分；
先将羧甲基纤维素钠溶解在甘油中，再加入聚乙二醇、NP-800、微粉硅胶、二氧化钛、依地酸二钠和氢氧化铝，搅拌均匀，得C组分。
于反应釜中，先加入B组分，再加入A组分，搅拌，制成水包油型(O/W)乳化液；再加入C组分，在30-45℃的温度下搅拌均匀，制成膏体，测试其pH为5.43。
将膏体均匀涂布于所述背衬上，再贴上防黏膜(即涂布过程中背衬在下，膏体在中间，防黏膜在上)、切片、包装、制得巴布剂。
实施例4
本实施例提供的难溶性药物巴布剂由背衬、膏体和防黏膜组成，所述膏体的组成成分如下：
制备方法如下：
先将氟比洛芬溶解在由Kolliphor HS15、司盘83、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和克罗米通组成的溶液中，混合，搅拌均匀，得A组分；
取酒石酸和聚乙烯醇溶解在纯化水中，加热至85℃，搅拌均匀至透明无色液体，降温至35℃，加入明胶搅拌均匀至澄清半透明的胶体，制得B组分；
先将羧甲基纤维素钠溶解在甘油中，再加入聚乙二醇、NP-600、高岭土、依地酸二钠、二氧化钛和甘羟铝，搅拌均匀，得C组分。
于反应釜中，先加入B组分，再加入A组分，搅拌，制成水包油型(O/W)乳化液；再加入C组分，在30-45℃的温度下搅拌均匀，制成膏体，测试其pH为5.33。
将膏体均匀涂布于所述背衬上，再贴上防黏膜(即涂布过程中背衬在下，膏体在中间，防黏膜在上)、切片、包装、制得巴布剂。
对比例1
本对比例提供的难溶性药物巴布剂由背衬、膏体和防黏膜组成，所述膏体的组成成分如下：
制备方法如下：
先将氟比洛芬溶解在N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液中，混合，搅拌均匀，得A组分；
取酒石酸和聚乙烯醇溶解在纯化水中，加热至85℃，搅拌均匀至透明无色液体，降温至35℃，加入明胶搅拌均匀至澄清半透明的胶体，制得B组分；
先将羧甲基纤维素钠溶解在甘油中，再加入聚乙二醇、NP-800、微粉硅胶、二氧化钛、依地酸二钠和氢氧化铝，搅拌均匀，得C组分。
于反应釜中，先加入B组分，再加入A组分，搅拌，制成水包油型(O/W)乳化液；再加入C组分，在30-45℃的温度下搅拌均匀，制成膏体，测试其pH为5.50。
将膏体均匀涂布于所述背衬上，再贴上防黏膜(即涂布过程中背衬在下，膏体在中间，防黏膜在上)、切片、包装、制得巴布剂。
对比例2
本对比例提供的难溶性药物巴布剂由背衬、膏体和防黏膜组成，所述膏体的组成成分如下：
制备方法如下：
先将氟比洛芬溶解在由司盘83和N-甲基吡咯烷酮(NMP)组成的溶液中，混合，搅拌均匀，得A组分；
取酒石酸和聚乙烯醇溶解在纯化水中，加热至85℃，搅拌均匀至透明无色液体，降温至35℃，加入明胶搅拌均匀至澄清半透明的胶体，制得B组分；
先将羧甲基纤维素钠溶解在甘油中，再加入聚乙二醇、NP-800、微粉硅胶、二氧化钛、依地酸二钠和氢氧化铝，搅拌均匀，得C组分。
于反应釜中，先加入B组分，再加入A组分，搅拌，制成水包油型(O/W)乳化液；再加入C组分，在30-45℃的温度下搅拌均匀，制成膏体，测试其pH为5.45。
将膏体均匀涂布于所述背衬上，再贴上防黏膜(即涂布过程中背衬在下，膏体在中间，防黏膜在上)、切片、包装、制得巴布剂。
对比例3
本对比例提供的难溶性药物巴布剂由背衬、膏体和防黏膜组成，所述膏体的组成成分如下：
制备方法如下：
先将氟比洛芬溶解在由聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯和N-甲基吡咯烷酮(NMP)组成的溶液中，混合，搅拌均匀，得A组分；
取酒石酸和聚乙烯醇溶解在纯化水中，加热至85℃，搅拌均匀至透明无色液体，降温至35℃，加入明胶搅拌均匀至澄清半透明的胶体，制得B组分；
先将羧甲基纤维素钠溶解在甘油中，再加入聚乙二醇、NP-800、微粉硅胶、二氧化钛、依地酸二钠和氢氧化铝，搅拌均匀，得C组分。
于反应釜中，先加入B组分，再加入A组分，搅拌，制成水包油型(O/W)乳化液；再加入C组分，在30-45℃的温度下搅拌均匀，制成膏体，测试其pH为5.46。
将膏体均匀涂布于所述背衬上，再贴上防黏膜(即涂布过程中背衬在下，膏体在中间，防黏膜在上)、切片、包装、制得巴布剂。
对比例4
本对比例提供的难溶性药物巴布剂由背衬、膏体和防黏膜组成，所述膏体的组成成分如下：
制备方法如下：
先将氟比洛芬溶解由KolliphorHS 15、司盘83和N-甲基吡咯烷酮(NMP)组成的溶液中，混合，搅拌均匀，得A组分；
取酒石酸和聚乙烯醇溶解在纯化水中，加热至85℃，搅拌均匀至透明无色液体，降温至35℃，加入明胶搅拌均匀至澄清半透明的胶体，制得B组分；
先将羧甲基纤维素钠溶解在甘油中，再加入聚乙二醇、NP-800、微粉硅胶、二氧化钛、依地酸二钠和氢氧化铝，搅拌均匀，得C组分。
于反应釜中，加入A组分和C组分，搅拌混合；再加入B组分，在30-45℃的温度下搅拌均匀，制成膏体，测试其pH为5.41。
将膏体均匀涂布于所述背衬上，再贴上防黏膜(即涂布过程中背衬在下，膏体在中间，防黏膜在上)、切片、包装、制得巴布剂。
1、稳定性试验
将实施例1-4和对比例1-4制备的巴布剂分别用纸铝塑包装袋密封。
在加速条件下(40℃，75％RH)放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月取样，于显微镜观察其析出情况，结果如表1所示，6月内实施例1、2、3和4处方制备的巴布剂性质稳定，未出现晶体析出；对比例1处方制备的巴布剂在加速1月有晶体析出，对比例2处方制备的巴布剂在加速2月有晶体析出，对比例3处方制备的巴布剂在加速1月有晶体析出，说明本发明中提供的表面活性剂(司盘83和KolliphorHS 15)能够显著改善氟比洛芬的溶解度，显著提高氟比洛芬巴布剂的储存稳定性，并且司盘83和KolliphorHS 15两种表面活性剂复配使用的效果远好于单独一种表面活性剂的效果，同时远远好于其它表面活性剂(例如聚氧乙烯氢化蓖麻油和单硬脂酸甘油酯)复配的效果；对比例4制备的巴布剂在加速3月有晶体析出，说明本发明中将氟比洛芬溶解在含表面活性剂的溶剂中，再加入到水中制备成水包油(O/W)型的含药乳液的工艺，使氟比洛芬溶解完全，并均匀分散在水性凝胶基质中长期不易结晶，进一步提高了氟比洛芬巴布剂的储存稳定性。
在长期条件下(25℃，75％RH)放置12个月，别于0、1、3、6、12个月取样，于显微镜观察其析出情况，结果如表2所示，12个月内实施例1、2、3和4处方制备的巴布剂性质稳定，未出现晶体析出；对比例1处方制备的巴布剂在长期1月晶体析出，对比例2处方制备的巴布剂在长期3月有晶体析出，对比例3处方制备的巴布剂在长期3月有晶体析出，说明本发明中提供的表面活性剂(司盘83和KolliphorHS 15)能够显著改善氟比洛芬的溶解度，提高其储存稳定性，有效防止结晶，增加治疗效果，并且司盘83和KolliphorHS 15两种表面活性剂复配使用的效果远好于单独一种表面活性剂的效果，同时远远好于其它表面活性剂(例如聚氧乙烯氢化蓖麻油和单硬脂酸甘油酯)复配的效果；对比例4制备的巴布剂在长期6月有晶体析出，说明本发明中将氟比洛芬溶解在含表面活性剂的溶剂中，再加入到水中制备成水包油(O/W)型的含药乳液的工艺，使氟比洛芬溶解完全，并均匀分散，长期不易结晶，进一步提高了氟比洛芬巴布剂的储存稳定性。
表1：加速条件(40℃、相对湿度75％)下析出情况
| 取样时间 | 0月 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 |
| 实施例1 | 无析出 | 无析出 | 无析出 | 无析出 | 无析出 |
| 实施例2 | 无析出 | 无析出 | 无析出 | 无析出 | 无析出 |
| 实施例3 | 无析出 | 无析出 | 无析出 | 无析出 | 无析出 |
| 实施例4 | 无析出 | 无析出 | 无析出 | 无析出 | 无析出 |
| 对比例1 | 无析出 | 析出 | 析出 | 析出 | 析出 |
| 对比例2 | 无析出 | 无析出 | 析出 | 析出 | 析出 |
| 对比例3 | 无析出 | 析出 | 析出 | 析出 | 析出 |
| 对比例4 | 无析出 | 无析出 | 无析出 | 析出 | 析出 |
表2：长期条件(25℃、相对湿度60％)下析出情况
| 取样时间 | 0月 | 1月 | 3月 | 6月 | 12月 |
| 实施例1 | 无析出 | 无析出 | 无析出 | 无析出 | 无析出 |
| 实施例2 | 无析出 | 无析出 | 无析出 | 无析出 | 无析出 |
| 实施例3 | 无析出 | 无析出 | 无析出 | 无析出 | 无析出 |
| 实施例4 | 无析出 | 无析出 | 无析出 | 无析出 | 无析出 |
| 对比例1 | 无析出 | 析出 | 析出 | 析出 | 析出 |
| 对比例2 | 无析出 | 无析出 | 析出 | 析出 | 析出 |
| 对比例3 | 无析出 | 无析出 | 析出 | 析出 | 析出 |
| 对比例4 | 无析出 | 无析出 | 无析出 | 析出 | 析出 |
2、体外经皮渗透试验
采用改良Franz扩散池，将猪皮固定在扩散池上，真皮面向接受室，角质层面向供给室，接受室内加入适量磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)。将实施例1-4和对比例1-4制得的巴布剂在加速条件下(40℃，75％RH)放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月取样，贴于猪皮，开启恒温(32±1)℃水浴循环。在不同时间点4、12、24h取样分析。
利用高效液相色谱法测定氟比洛芬含量，计算单位面积猪皮的平均累积透皮渗透量Qn(μg/cm2)。根据以下公式计算：
其中，Cn为第n次取样点测得的药物浓度(μg/ml)，Ci为第i(i≤n－1)次取样点测得药物浓度(μg/ml)，V1为接受池体积(ml)，V2为取样体积(ml)，S为扩散渗透面积(cm2)。
再根据以下公式计算平均累积透皮渗透率：
高效液相色谱条件如下：色谱柱：AgilentZORBAX SB-C18(4.6*250mm，3.5μm)；流动相A：甲醇；流动相B：磷酸溶液；柱温：34℃；流速：1.2ml/min。
平均累积透皮渗透率的结果见表3。
表3：体外经皮渗透试验结果
由表3可知，在加速条件下(40℃，75％RH)放置6个月，在pH7.4条件下，实施例1、2、3和4制得的巴布剂在每个时间点的平均累积透皮渗透率未发生显著变化，其中实施例3制得的巴布剂在每个时间点的平均累积透皮渗透率最高；对比例1、2、3在每个时间点的平均累积透皮渗透率远低于实施例，并且在加速1月或2月显著下降，说明本发明中提供的表面活性剂(司盘83和Kolliphor HS 15)增强了巴布剂的稳定性，同时提高了药物的透皮吸收效率，达到较好治疗效果，并且司盘83和Kolliphor HS 15两种表面活性剂复配使用的效果远好于单独一种表面活性剂的效果，同时远远好于其它表面活性剂(例如聚氧乙烯氢化蓖麻油和单硬脂酸甘油酯)复配的效果；对比例4在每个时间点的平均透皮渗透率低于实施例，并且在加速3月有下降趋势，说明本发明提供的水包油(O/W)型的含药乳液的工艺，使氟比洛芬溶解完全，并均匀分散，长期不易结晶，进一步提高了氟比洛芬巴布剂的储存稳定性，同时提高了氟比洛芬的透皮吸收性能。
综上所述，本发明提供的氟比洛芬巴布剂稳定性良好、含水量高、保湿性好，透皮效率高，治疗效果好。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (16)
1.一种氟比洛芬巴布剂，由背衬、膏体和防黏膜组成，其特征在于，所述膏体由如下组分制备得到：乳化液、第一增粘剂、保湿剂、凝胶骨架材料、交联剂、交联调节剂、填充剂；所述乳化液由A组分和B组分混合得到；所述A组分由氟比洛芬、表面活性剂和溶剂混合得到；所述B组分由pH调剂剂、第二增粘剂和水制备得到；
所述表面活性剂由质量比为1：0.05-1的Kolliphor HS 15和司盘组成；
所述凝胶骨架材料选自部分中和聚丙烯酸钠、卡波姆、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚丁烯中的至少一种；
所述第二增粘剂由聚乙烯醇和明胶组成；
各原料组分的重量百分比如下：
所述乳化液的制备方法包括如下步骤：
将所述氟比洛芬加入由所述表面活性剂和所述溶剂组成的溶液中，混合，搅拌均匀，得A组分；
将所述pH调节剂和聚乙烯醇溶解在水中，加热至80-85℃，搅拌均匀至透明无色液体，降温至30-40℃，加入明胶搅拌均匀至澄清半透明的胶体，得B组分;
在B组分中加入A组分，搅拌，即得所述乳化液；
所述的氟比洛芬巴布剂的制备方法包括如下步骤：
将所述第一增粘剂、保湿剂、凝胶骨架材料、交联剂、交联调节剂和填充剂混合，搅拌均匀，得C组分；
在所述乳化液中加入所述C组分，30-45℃保温，搅拌均匀，制成膏体。
2.根据权利要求1所述的氟比洛芬巴布剂，其特征在于，各原料组分的重量百分比如下：
3.根据权利要求2所述的氟比洛芬巴布剂，其特征在于，各原料组分的重量百分比如下：
4.根据权利要求1所述的氟比洛芬巴布剂，其特征在于，所述表面活性剂的重量为所述氟比洛芬的0.1~8倍。
5.根据权利要求4所述的氟比洛芬巴布剂，其特征在于，所述表面活性剂的重量为所述氟比洛芬的0.5~7.5倍。
6.根据权利要求5所述的氟比洛芬巴布剂，其特征在于，所述表面活性剂的重量为所述氟比洛芬的0.6~1.5倍。
7.根据权利要求6所述的氟比洛芬巴布剂，其特征在于，所述表面活性剂的重量为所述氟比洛芬的0.7~1.0倍。
8.根据权利要求1所述的氟比洛芬巴布剂，其特征在于，所述溶剂的重量为所述氟比洛芬的0.5~21倍。
9.根据权利要求8所述的氟比洛芬巴布剂，其特征在于，所述溶剂的重量为所述氟比洛芬的1~9倍。
10.根据权利要求9所述的氟比洛芬巴布剂，其特征在于，所述溶剂的重量为所述氟比洛芬的1.5~8倍。
11.根据权利要求10所述的氟比洛芬巴布剂，其特征在于，所述溶剂的重量为所述氟比洛芬的2~6倍。
12.根据权利要求1所述的氟比洛芬巴布剂，其特征在于，所述表面活性剂由质量比为1：0.08-0.18的Kolliphor HS 15和司盘组成。
13.根据权利要求1所述的氟比洛芬巴布剂，其特征在于，所述膏体的pH为4.15-6.22；和/或，
所述溶剂选自克罗米通、N-甲基吡咯烷酮、聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛癸酸甘油酯和十八醇中的至少一种；和/或，
所述第一增粘剂选自：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丁烯、明胶、聚丙烯酸或其水溶液、羧甲基纤维素钠、羧甲基糖淀粉钠和甲基纤维素钠中的至少一种；和/或，
所述保湿剂选自乙二醇、聚乙二醇、甘油、丙二醇、聚丙二醇、D-山梨醇、1，3-丁二醇、己二醇、木糖醇和液体石蜡中的至少一种；和/或，
所述交联剂选自氢氧化铝、氢氧化钙、甘羟铝、氯化铝、氧化铝、氯化钙柠檬酸铝、合成硅酸铝、氨基乙酸二羟铝和谷氨酸铝中的至少一种；和/或，
所述交联调节剂选自酒石酸或其盐、柠檬酸或其盐、苹果酸或其盐、依地酸二钠、葡萄糖酸或其盐中的至少一种；和/或，
所述填充剂选自微粉硅胶、碳酸钙、高岭土、皂土、氧化锌和二氧化钛中的至少一种；和/或，
所述pH调剂剂选自酒石酸或其盐、柠檬酸或其盐、磷酸或其盐、苹果酸或其盐中的至少一种。
14.根据权利要求13所述的氟比洛芬巴布剂，其特征在于，所述第二增粘剂由质量比为1：0.4-2的聚乙烯醇和明胶组成。
15.根据权利要求14所述的氟比洛芬巴布剂，其特征在于，所述第二增粘剂由质量比为1：0.4-0.6的聚乙烯醇和明胶组成。
16.一种权利要求1-15任一项所述的氟比洛芬巴布剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将所述第一增粘剂、保湿剂、凝胶骨架材料、交联剂、交联调节剂和填充剂混合，搅拌均匀，得C组分；
在所述乳化液中加入所述C组分，30-45℃保温，搅拌均匀，制成膏体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110308443.7A CN113041236B (zh) | 2021-03-23 | 2021-03-23 | 氟比洛芬巴布剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110308443.7A CN113041236B (zh) | 2021-03-23 | 2021-03-23 | 氟比洛芬巴布剂及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113041236A CN113041236A (zh) | 2021-06-29 |
| CN113041236B true CN113041236B (zh) | 2023-03-10 |
Family
ID=76514474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110308443.7A Active CN113041236B (zh) | 2021-03-23 | 2021-03-23 | 氟比洛芬巴布剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113041236B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114796100B (zh) * | 2022-03-04 | 2023-09-22 | 中山大学 | 一种吡罗昔康凝胶贴膏剂及其制备方法 |
| CN115475152A (zh) * | 2022-11-09 | 2022-12-16 | 北京泰德制药股份有限公司 | 氟比洛芬的外用制剂及其制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1496743A (zh) * | 1993-07-08 | 2004-05-19 | ��˹��ŵ�� | 在载体组合物中加溶难溶于水的活性成分的药物组合物及其制法 |
| CN104546803A (zh) * | 2013-10-24 | 2015-04-29 | 和心医药科技（上海）有限公司 | 一种氟比洛芬水凝胶贴膏及其组合物 |
| CN106692052A (zh) * | 2015-11-13 | 2017-05-24 | 天津金耀集团有限公司 | 一种环孢素眼用乳剂组合物 |
| JP2017178895A (ja) * | 2016-03-31 | 2017-10-05 | 三笠製薬株式会社 | フルルビプロフェン含有含水系貼付剤 |
| WO2019143114A1 (ko) * | 2018-01-18 | 2019-07-25 | 대화제약 주식회사 | 하이드로겔 패치 형태의 경피투여용 약학 조성물 |
| CN110787150A (zh) * | 2017-11-21 | 2020-02-14 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种含有氟比洛芬的皮肤外用制剂 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07309749A (ja) * | 1994-05-19 | 1995-11-28 | Terumo Corp | フルルビプロフェン含有外用剤 |
| CN107951864A (zh) * | 2017-12-04 | 2018-04-24 | 北京茗泽中和药物研究有限公司 | 氟比洛芬巴布剂 |
-
2021
- 2021-03-23 CN CN202110308443.7A patent/CN113041236B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1496743A (zh) * | 1993-07-08 | 2004-05-19 | ��˹��ŵ�� | 在载体组合物中加溶难溶于水的活性成分的药物组合物及其制法 |
| CN104546803A (zh) * | 2013-10-24 | 2015-04-29 | 和心医药科技（上海）有限公司 | 一种氟比洛芬水凝胶贴膏及其组合物 |
| CN106692052A (zh) * | 2015-11-13 | 2017-05-24 | 天津金耀集团有限公司 | 一种环孢素眼用乳剂组合物 |
| JP2017178895A (ja) * | 2016-03-31 | 2017-10-05 | 三笠製薬株式会社 | フルルビプロフェン含有含水系貼付剤 |
| CN110787150A (zh) * | 2017-11-21 | 2020-02-14 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种含有氟比洛芬的皮肤外用制剂 |
| WO2019143114A1 (ko) * | 2018-01-18 | 2019-07-25 | 대화제약 주식회사 | 하이드로겔 패치 형태의 경피투여용 약학 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113041236A (zh) | 2021-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090136549A1 (en) | Transdermal patch containing rasagiline for treatment or prophylaxis of nervous system disease and its preparation process | |
| CN113041236B (zh) | 氟比洛芬巴布剂及其制备方法 | |
| JPH08503464A (ja) | キラール薬剤のユートマーの経皮デリバリー | |
| JPH03232817A (ja) | 貼付剤 | |
| CN105997955B (zh) | 一种帕洛诺司琼口腔膜剂及其制备方法 | |
| JP5936544B2 (ja) | 安定なラサギリン組成物 | |
| KR101727347B1 (ko) | 디클로페낙 나트륨 함유 수성 패치 | |
| CN110787150A (zh) | 一种含有氟比洛芬的皮肤外用制剂 | |
| US9861598B2 (en) | Ketoprofen lysine salt-containing aqueous patch | |
| CN111825548B (zh) | 一种含有芳基丙酸类化合物的药物组合物 | |
| Yamamura et al. | Oral mucosal adhesive film containing local anesthetics: in vitro and clinical evaluation | |
| WO2021098791A1 (zh) | 一种含有美金刚的透皮贴剂 | |
| CN101151028A (zh) | 局部用凝胶组合物 | |
| CN115475152A (zh) | 氟比洛芬的外用制剂及其制备方法 | |
| CN104367566A (zh) | 一种吲哚美辛巴布剂及其组合物 | |
| CN1989955B (zh) | 联苯乙酸巴布剂 | |
| US20180177800A1 (en) | Composition for percutaneous absorption | |
| CN111803470B (zh) | 含有右酮洛芬或其药用盐的凝胶贴膏基质及其制备方法 | |
| CN113069437A (zh) | 一种含有洛索洛芬及其药用盐的外用凝胶贴膏剂及其制备方法 | |
| JP2838297B2 (ja) | コルヒチン含有外用剤 | |
| CN116509823B (zh) | 酮咯酸氨丁三醇凝胶贴膏组合物、凝胶贴膏及其制备方法 | |
| CN114796100B (zh) | 一种吡罗昔康凝胶贴膏剂及其制备方法 | |
| CN111803469B (zh) | 一种含雌二醇透皮吸收缓释贴片及其制备方法 | |
| CN113194938A (zh) | 消炎镇痛外用剂 | |
| CN117379398A (zh) | 一种胍法辛透皮贴剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Wu Chuanbin Inventor after: He Jian Inventor after: Liu Zhigang Inventor after: Chen Hangping Inventor after: Liu Chenhong Inventor after: Feng Rupeng Inventor after: Li Feng Inventor after: Wen Xinguo Inventor after: Zhang Minmin Inventor before: Wu Chuanbin Inventor before: Chen Hangping Inventor before: Liu Chenhong Inventor before: Feng Rupeng Inventor before: Li Feng Inventor before: Wen Xinguo Inventor before: Zhang Minmin |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20231207 Address after: No.1 Guanqing Road, Guanlan hi tech park, Guanhu street, Longhua District, Shenzhen, Guangdong Province Patentee after: CHINA RESOURCES SANJIU MEDICAL & PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 510006 Room 101, Department 1, Guangdong Pharmaceutical College, 280 Waihuan East Road, Xiaoguwei street, Panyu District, Guangzhou City, Guangdong Province Patentee before: NEWORLD PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |