CN117379398A - 一种胍法辛透皮贴剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，涉及一种胍法辛透皮贴剂及其制备方法，所述胍法辛透皮贴剂，包括背衬层、含有药物的黏合层、可剥离的保护层，所述黏合层按照重量份计包括如下组分：1‑10份药物活性成分、20‑80份压敏胶基质、1‑20份促渗剂、0‑20份填充剂、3‑30份抑晶剂，其中药物活性成分由胍法辛和盐酸胍法辛组成。本发明通过采用胍法辛与盐酸胍法辛两种活性成分进行复配，同时采用聚乙烯吡咯烷酮作为固体分散体载体材料以提高载药量，以保证在渗透前期快速达到治疗浓度，在渗透后期维持较为平稳的渗透速率以降低血药浓度波动，达到长效治疗的目的。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种治疗注意缺陷多动障碍的药物制剂，特别涉及一种胍法辛透皮贴剂及其制备方法。
背景技术
注意缺陷多动障碍(Attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)，俗称多动症，是儿童时期常见的一种神经发育障碍性疾病，呈慢性过程，70％儿童的症状会持续到青春期，少数患儿会持续终生，50％的ADHD患儿在青春期和成年期仍有ADHD症状。ADHD临床主要表现为与儿童发育水平不相符的注意缺陷、多动和冲动行为等特征，同时伴随认知、情感、行为等方面的偏离，ADHD易对儿童和青少年的学习、认知、行为、情绪和社交等多方面造成不良影响，甚至导致安全事故、意外伤害和药物滥用的发生率增高。目前，对ADHD的治疗已经成为全球共同的公共卫生问题。
Guanfacine化学名称为N-脒基-2-(2,6-二氯苯基)乙酰胺，化学结构如下所示：译名为胍法辛或胍法新，是一种选择性α-2A肾上腺素能受体激动剂。盐酸胍法辛于1980年在瑞士首次上市，1986年美国食品药品管理局(FDA)批准盐酸胍法辛上市用于治疗高血压，2009年盐酸胍法辛缓释片获FDA批准用于治疗6-17岁儿童及青少年ADHD，全球用于治疗ADHD的剂型仅有缓释片。
然而，目前上市的口服盐酸胍法辛缓释片仍存在一些缺陷。盐酸胍法辛缓释片的严重不良反应为低血压、心动过缓与昏厥，其副作用与药物浓度呈正相关，一旦过量服药或咀嚼后服药可能提高严重不良反应的发生率从而带来安全性风险；此外，口服盐酸胍法辛缓释片具有食物效应，与高脂餐共服时，tmax与AUC分别增加约75％与40％，药物暴露量的增加将提高不良反应发生的几率。因此，盐酸胍法辛缓释片用药的安全性及患者顺应性有待提高。而且盐酸胍法辛属于中等变异药物，患者体重会影响药物暴露量，全球主流临床指南推荐ADHD的治疗应遵循个体化治疗的原则，最好根据体重调整胍法辛的给药量。目前盐酸胍法辛缓释片的规格仅有1mg、2mg、3mg、4mg，给药剂量也不够灵活。亟需一种患者顺应性更好、疗效与安全性俱佳的胍法辛新制剂与给药方式。
胍法辛外用制剂途径的给药方式有望克服这一缺陷。然而将盐酸胍法辛制备为贴剂具有一系列技术挑战，其理化性能并不十分适宜作为外用制剂进行给药。首先，盐酸胍法辛末端具有多个伯胺或亚胺等官能团，亲水性过强(正辛醇/水分配系数＜1)，且熔点高(约220℃以上)，难以透过皮肤亲脂性角质层以满足治疗需求。其次，盐酸胍法辛在传统贴剂压敏胶基质中的溶解性差，易发生析晶现象，载药量难以提高，若采用羧基官能团修饰的聚丙烯酸酯压敏胶作为基质则会严重限制药物的释放。
专利CN 115884763A请求保护一种贴附剂，其中采用胍法辛游离碱的形式进行投料，胍法辛游离碱亲脂性较强，因此具有较好的经皮渗透性能，然而受到活性成分在贴剂基质中溶解性差从而载药量低的限制，贴剂的药物渗透量仍较低，难以满足治疗需求；专利WO2023031103A1公开了一种包括胍法辛和单羧酸的用于透皮给予胍法辛的透皮治疗系统，在胍法辛贴剂中添加了单羧酸作为反离子，渗透通量得到一定程度提升，但渗透速率具有不稳定性，易造成血药浓度波动，难以维持长时间药效。
因此，提供一种稳定血药浓度的胍法辛外用制剂是本领域急需解决的技术问题。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明采用胍法辛与盐酸胍法辛两种活性成分进行复配，同时采用聚乙烯吡咯烷酮作为固体分散体载体材料以提高载药量，以保证在渗透前期快速达到治疗浓度，在渗透后期维持较为平稳的渗透速率以降低血药浓度波动，达到长效治疗的目的。
本发明一方面提供一种胍法辛透皮贴剂，包括背衬层、含有药物的黏合层、可剥离的保护层，所述黏合层按照重量份计包括如下组分：1-10份药物活性成分、20-70份压敏胶基质、1-20份促渗剂、0-20份填充剂、3-30份抑晶剂，其中药物活性成分由胍法辛和盐酸胍法辛组成。
可以理解，所述的背衬层用于覆盖和保护含有药物的黏合层。
在一些实施方式，所述背衬层为本领域常用的柔韧性好、不透性的材料，包括但不限于高密度聚乙烯膜、低密度聚乙烯膜、聚对苯二甲酸乙二酯、聚氨基甲酯膜或低密度聚乙烯膜与金属铝制成的聚乙烯-铝-聚乙烯复合膜等。
可以理解，所述保护层用于覆盖和保护含有药物的黏合层，同时便于使用前撕去。
在一些实施方式，所述保护层为本领域常用的防粘保护膜，包括但不限于聚乙烯膜、聚苯乙烯膜、聚丙烯膜、聚酯膜、聚对苯二甲酸乙二酯膜、硅化聚酯膜、铝箔、硅化铝箔或硅纸等。
在一些实施方式中，所述胍法辛与盐酸胍法辛的重量比为1：1-3，有利于调节药物活性成分的渗透速率。
在一些实施方式中，所述压敏胶基质为无官能团修饰的聚丙烯酸酯压敏胶和/或羟基官能团修饰的聚丙烯酸酯压敏胶，有利于保证药物活性成分的释放。本领域常用的羧基官能团修饰的聚丙烯酸酯压敏胶虽然能够提高药物溶解性，但与药物活性成分具有强相互作用，会限制药物的释放，并非合适的压敏胶基质材料。
在一些实施方式中，所述抑晶剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，作为药物的固体分散体载体材料以增加药物溶解性，防止药物析晶。
在一些实施方式中，所述聚乙烯吡咯烷酮与药物活性成分的重量比为3-5:1，有利于达到抑制析晶的作用和保证透皮贴剂的黏附性能。
在一些实施方式中，所述促渗剂选自二甲亚砜、月桂氮酮、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、油醇、丙二醇、聚甘油油酸酯、尿素、桉油精、薄荷醇、薄荷脑中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述填充剂选自聚乙二醇、高岭土、二氧化钛、碳酸钙、硅酸中的一种或多种。
本发明另一方面提供了一种胍法辛透皮贴剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：将药物活性成分溶于溶剂中，混合均匀得混合溶液；
步骤二：将抑晶剂溶解于溶剂中得到抑晶剂溶液；
步骤三：将步骤一得到的混合溶液加入抑晶剂溶液中，搅拌均匀；
步骤四：将促渗剂加入步骤三得到的混合溶液中，搅拌均匀；
步骤五：将压敏胶基质加入步骤四得到的混合溶液中，搅拌均匀得混合物；
步骤六：将步骤五得到混合物涂布在保护层上，干燥去除溶剂，接着贴合背衬层，裁切成所需尺寸，即得。
在一些实施方式中，所述步骤一和步骤二中的溶剂选自纯化水、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、甘油、磷酸、N-甲基吡咯烷酮、大豆油、乙酸乙酯、醋酸中的一种或多种。
本发明提供的胍法辛透皮贴剂及其制备方法具有以下优势：
1、采用聚乙烯吡咯烷酮以提高药物溶解性及抑制药物结晶；
2、采用胍法辛与盐酸胍法辛两种活性成分进行复配，以保证在渗透前期快速达到治疗浓度，在渗透后期维持较为平稳的渗透速率以降低血药浓度波动，达到长效治疗的目的；
3、可随时终止给药、无食物效应、患者顺应性好、安全有效且给药剂量灵活；
4、生产工艺简单、产品质量稳定，适合工业化生产，一般的贴剂车间均可满足生产要求。
附图说明
图1为实施例1-实施例6中不同盐型胍法辛作为药物活性成份的透皮贴剂的药物累计渗透量对比图；
图2为实施例7中不同胍法辛与盐酸胍法辛重量比下的胍法辛贴剂的体内药时曲线对比图；
图3为实施例8-13中不同PVP-药物比例下制备得到的透皮贴剂对药物析晶情况的影响；
图4为实施例16中三种胍法辛透皮贴剂的药时曲线对比图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
本文所用术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，还可包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显只指单数形式。
实施例1-6不同盐型的胍法辛经皮渗透性能考察
表1实施例1-6的处方表
其中，表1中盐型胍法辛的重量份是以胍法辛计。
制备方法：将药物活性成分溶于二甲亚砜中，混合均匀得混合溶液，将混合溶液缓慢加入至聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液中，搅拌均匀。随后加入肉豆蔻酸异丙酯，混合均匀，再加入聚丙烯酸酯压敏胶(DURO-TAK 4098)与聚丙烯酸酯压敏胶(DURO-TAK 900A)，混合均匀得到混合物。将以上混合物涂布在PET 9707保护层上，70℃下干燥30min去除有机溶剂，接着贴合CoTranTM 9720背衬层，裁切成所需尺寸，即得含胍法辛活性成分的透皮贴剂。
体外渗透实验：
利用Franz立式扩散池考察不同盐型胍法辛作为药物活性成分的透皮贴剂的经皮渗透性能。采用新鲜离体猪皮作为皮肤屏障，角质层朝上，有效渗透面积为1.54cm2，接收介质采用12.0mL的0.9％NaCl水溶液，介质温度为32℃±0.5℃，搅拌速度为600rpm，利用HPLC法检测接收介质中的药物含量，利用计算累积渗透量(Q)，绘制药物渗透曲线。从图1可以看出，胍法辛作为活性成分时药物经皮渗透速率较快，盐酸胍法辛作为活性成分时渗透速率较慢。
实施例7胍法辛与盐酸胍法辛的比例对渗透曲线的影响
参考实施例1-6的处方表和制备方法分别制备含不同胍法辛-盐酸胍法辛比例(1:0、0:1、1:0.5、1:1、1:2、1：3、1:5)的透皮贴剂，开展在健康巴马小型猪体内的药动学评价，每组4只，雌雄各半，体重为20kg±2kg，给药前采用剪刀及电动剃刀去除猪背部皮肤的毛发，将贴剂贴敷于猪背部，轻轻按压使贴剂与皮肤完全贴合，分别于2、4、6、8、12、16、24、36、48、60、72h自前腔取约2mL静脉血，置于肝素钠采血管中，利用MS/LC-MS方法检测血浆中的胍法辛浓度，利用winnonlin软件处理血药浓度数据，绘制药时曲线。
由图2所示，单一胍法辛贴剂经皮渗透速率较快而血药浓度波动大，单一盐酸胍法辛贴剂渗透速率过慢血药浓度也更加平稳，将二者复配(胍法辛：盐酸胍法辛＝1:1-3)后，渗透前期可以快速渗透以满足治疗需求，渗透后期血药浓度也较为平稳。
实施例8-12固体分散体载体材料PVP比例对药物析晶的影响
表2实施例8-12的处方表
其中，表2中盐型胍法辛的重量份是以胍法辛计。
刮取实施例8-12制备得到的胍法辛贴剂中少量含药层胶体，利用偏光显微镜(透射光模式)开展胶体微观形态表征，观察药物析晶情况。偏光显微表征结果显示，当PVP-药物比例低于3:1时，药物出现析晶现象，考虑到是因为PVP与药物未完全形成固体分散体，随着PVP占比降低，析晶情况越严重，说明PVP具有抑制药物析晶作用。当PVP-药物比例达到3:1或以上时，未出现析晶现象。然而PVP含量过大，影响基质的占比，贴剂黏附性能会下降，最好不要超1:5。
实施例14胍法辛贴剂的制备
表3实施例14的处方表
| 组分 | 重量份 |
| 胍法辛 | 3 |
| 盐酸胍法辛 | 6 |
| 聚丙烯酸酯压敏胶(DURO-TAK4098) | 42 |
| 聚丙烯酸酯压敏胶(DURO-TAK900A) | 12 |
| 聚乙烯吡咯烷酮K90 | 27 |
| 肉豆蔻酸异丙酯 | 10 |
制备方法参考实施例1-6。
实施例15皮肤刺激性实验
对实施例8-14进行皮肤刺激性试验，每个实施例使用家兔10只(雌雄各半)，采用同体左右侧自身对比法，左侧给予实施8-14制备的透皮贴剂，右侧给予对照品(空白样品)贴剂，给药期间及末次给药后0、1、24、48、72h时，两侧均未出现红斑和水肿，且未见异常反应。表明贴剂对皮肤无明显刺激性。
实施例16药动学实验
按照CN115884763A实施例4及WO2023031103A1实施例1e中所公开的处方工艺进行胍法辛透皮贴剂的制备，开展实施例14、CN115884763A实施例4、WO2023031103A1实施例1e制备得到的胍法辛透皮贴剂在猪体内的药动学实验，对比吸收差异。在健康巴马小型猪体内开展药动学评价，每组4只，雌雄各半，体重为20kg±2kg，给药前采用剪刀及电动剃刀去除猪背部皮肤的毛发，将贴剂贴敷于猪背部，轻轻按压使贴剂与皮肤完全贴合，分别于2、4、6、8、12、16、24、36、48、60、72h自前腔取约2mL静脉血，置于肝素钠采血管中，利用MS/LC-MS方法检测血浆中的胍法辛浓度，利用winnonlin软件处理血药浓度数据，绘制药时曲线。如图4所示，CN115884763A实施例4制备得到的胍法辛透皮贴剂血药浓度低，难以满足治疗效果，WO2023031103A1实施例1e制备得到的胍法辛透皮贴剂血药浓度波动过大，且整体血药浓度水平低于实施例14制备得到的胍法辛透皮贴剂。
Claims (9)
1.一种胍法辛透皮贴剂，包括背衬层、含有药物的黏合层、可剥离的保护层，其特征在于，所述黏合层按照重量份计包括如下组分：1-10份药物活性成分、20-80份压敏胶基质、1-20份促渗剂、0-20份填充剂、3-30份抑晶剂，其中药物活性成分由胍法辛和盐酸胍法辛组成。
2.根据权利要求1所述的一种胍法辛透皮贴剂，其特征在于，所述胍法辛与盐酸胍法辛的重量比为1：1-3。
3.根据权利要求1所述的一种胍法辛透皮贴剂，其特征在于，所述压敏胶基质为无官能团修饰的聚丙烯酸酯压敏胶和/或羟基官能团修饰的聚丙烯酸酯压敏胶。
4.根据权利要求1所述的一种胍法辛透皮贴剂，其特征在于，所述抑晶剂为聚乙烯吡咯烷酮。
5.根据权利要求4所述的一种胍法辛透皮贴剂，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮与药物活性成分的重量比为3-5:1。
6.根据权利要求1所述的一种胍法辛透皮贴剂，其特征在于，所述促渗剂选自二甲亚砜、月桂氮酮、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、油醇、丙二醇、聚甘油油酸酯、尿素、桉油精、薄荷醇、薄荷脑中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的一种胍法辛透皮贴剂，其特征在于，所述填充剂选自聚乙二醇、高岭土、二氧化钛、碳酸钙、硅酸中的一种或多种。
8.一种制备权利要求1-7所述的胍法辛透皮贴剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：将药物活性成分溶于溶剂中，混合均匀得混合溶液；
步骤二：将抑晶剂溶解于溶剂中得到抑晶剂溶液；
步骤三：将步骤一得到的混合溶液加入抑晶剂溶液中，搅拌均匀；
步骤四：将促渗剂加入步骤三得到的混合溶液中，搅拌均匀；
步骤五：将压敏胶基质加入步骤四得到的混合溶液中，搅拌均匀得混合物；
步骤六：将步骤五得到混合物涂布在保护层上，干燥去除溶剂，接着贴合背衬层，裁切成所需尺寸，即得。
9.根据权利要求8所述的胍法辛透皮贴剂的制备方法，其特征在于，所述步骤一和步骤二中的溶剂选自纯化水、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、甘油、磷酸、N-甲基吡咯烷酮、大豆油、乙酸乙酯、醋酸中的一种或多种。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |