CN112915071A - 一种含有美金刚的透皮贴剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种美金刚透皮贴剂，所述的透皮贴剂包含背衬膜、离型膜和含药基质层，含药基质层含有活性成分美金刚碱、有机酸、丙烯酸压敏胶基质，其中有机酸为C8‑C18的链状有机酸。本发明提供的美金刚透皮贴剂具有透皮速率高、药物挥发少、稳定性好的特点，且能实现药物长时间的平稳释放。

Description

一种含有美金刚的透皮贴剂
技术领域
本发明涉及一种含有美金刚为活性成分的透皮贴剂，属于药物制剂学领域。
背景技术
阿尔兹海默症(Alzheimer disease，AD)俗称老年痴呆，是一种以进行性认知障碍和记忆能力减退为主要特征的中枢神经系统退行性疾病，其临床表现主要有记忆障碍、认知障碍和精神行为障碍。随着全球老龄化进程的发展，AD的发病率持续增高，严重影响人类健康和生活质量。《世界阿尔茨海默病报告》指出2010年全世界有3600万人患有阿尔兹海默症，2013年这一数字增加到4400万；每20年几乎增加一倍，到2030年，阿尔兹海默症的患病率将达到6600万，到2050年将达到1.15亿。因此，阿尔兹海默症已成为世界各国共同关注的重大公共卫生课题。
盐酸美金刚于2013年获得FDA批准用于治疗中重度至重度的阿尔兹海默症，是一种金刚烷胺衍生物，是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，它具有化学结构3,5-二甲基金刚烷-1-胺(如式I)。
Figure BDA0002788914360000011
现有技术中，盐酸美金刚有多种剂型，包括片剂，缓释胶囊等，其用法用量中明确指出患者身边有按时监督患者服药的照料者的情况下才能开始治疗。对于阿尔兹海默症患者来说，口服药物存在多次服药记忆困难和吞咽困难等问题。因此透皮贴剂成为临床应用的首选用药，贴剂中的药物可通过穿透皮肤被人体吸收，为阿尔兹海默症患者提供了良好的用药便捷性，也避免了口服药物带来的肠胃不适和部分患者吞咽困难的问题，能够有效提升患者的的依从性。
对于透皮贴剂来说，透皮速率越高，药物浓度越快到达治疗窗，加快起效时间。美金刚有两种药物形式存在，即游离碱和盐，通常游离碱比盐形式具有更高的皮肤渗透性，但是药物的游离碱形式比盐形式的稳定性更差，例如在制剂过程中容易析晶。现有技术大多使用美金刚盐作为透皮制剂的活性成分，并通过各种技术手段提高透皮速率，但是仍不能获得理想的透皮速率。本发明人发现美金刚游离碱具有挥发性，在实验过程中会损失大量的药物，特别是制备过程中的烘干工艺会加速美金刚游离碱的挥发，极大地限制了美金刚碱的应用。虽然现有技术CN107468673A采用美金刚碱制备透皮贴剂，但其并未关注到美金刚碱挥发性的问题。
因此，制备一种同时具有高透皮速率，药物挥发少，不析晶，无刺激性，实现长时间的持续释放的美金刚透皮贴剂具有重大意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有高透皮速率、药物挥发少、稳定性好，且能实现长时间的平稳释放的美金刚透皮贴剂及其制备方法。
本发明的第一目的在于提供一种美金刚透皮贴剂，其中所述的透皮贴包含背衬膜、离型膜和含药基质层，含药基质层含有活性成分美金刚碱、有机酸、丙烯酸压敏胶基质，其中有机酸为C8-C18的链状有机酸。
本发明的透皮是指活性药物成分进入及通过皮肤或粘膜组织的递送。当被施用至皮肤时，其作用是透皮递送活性药物成分。
本发明的离型膜是指靠近皮肤接触含药基质层的隔离衬层，例如可选自聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚酯或聚乙烯组成的隔离衬层。常见的离型膜可通过商购获得，例如型号可选自3M ScotchpakTM Release Liners 1020、1022、9748、9742、9744、9755、9741等型号。
本发明的背衬膜是柔性衬底，其提供防止活性药物成分偏离预定给药的方向迁移的屏障，并为贴剂提供物理支持。任何满足该目的的公知的背衬层均可用于本发明。可以构成背衬层的物质的非限定性实例可以包括聚对苯二甲酸乙二醇酯、各种尼龙、聚丙烯、聚酯、聚酯/乙烯-醋酸乙烯酯、金属化聚酯膜、聚偏二氯乙烯、金属膜如铝箔、聚偏二氟乙烯膜，及其混合物、共聚物或叠层。常见的离型膜可通过商购获得，例如具体的背衬层型号可选自3M ScotchpakTM Backings 1109、9738、9736、9730、9723、1012、9680、9731、9732、9733、9734、9735、9754、9756、9757、9758等型号。
本发明的含药基质层指能够提供稳定的药物释放的粘合层，其包含美金刚碱、有机酸、丙烯酸压敏胶基质。在移除离型膜之后，含药基质层与皮肤接触并附着至皮肤。
本发明的发明人通过试验发现，由于美金刚游离碱的稳定性差，含药基质层在不加入有机酸以及加入低碳链的有机酸时仍然无法有效的抑制析晶，而且美金刚碱容易挥发。而发明人意外发现，当加入C8以上的有机酸制备的透皮贴不仅能够抑制析晶，并且能够抑制美金刚碱的挥发。
C8-C18的链状有机酸是具有8-18个碳原子的直链或支链脂肪酸，实例包括但不限于肉豆蔻酸、棕榈酸、油酸、亚油酸、辛酸、葵酸、硬脂酸、十二烯酸、软脂酸、月桂酸等。优选肉豆蔻酸、棕榈酸、辛酸或油酸。更优选辛酸和油酸。
本发明的丙烯酸压敏胶优选不含羧基末端基团的压敏胶，例如是无末端基团的丙烯酸压敏胶基质和/或末端基团为羟基的丙烯酸压敏胶基质。本发明研究发现，末端基团为羧基的压敏胶与美金刚碱混合时出现白色絮状物，导致混合不均匀，而采用无末端基团或末端基团为羟基的丙烯酸压敏胶基质则不会出现上述情况。示例性的，无末端基团的丙烯酸压敏胶型号可选自DURO-TAK 87-4098、DURO-TAK 87-900A、DURO-TAK 87-9301、DURO-TAK87-6908，GELVA GMS 3083、GELVA GMS 3253。示例性的，羟基末端的丙烯酸压敏胶型号可选自DURO-TAK 387-2287/87-2287、DURO-TAK 387-2510/87-2510、DURO-TAK 87-4287、DURO-TAK 387-2516/87-2516，GELVA GMS 788。本领域所公知的是使用过程中采用的压敏胶通常为具有一定丙烯酸压敏胶固含量的湿胶(例如DURO-TAK 87-4098固含量为38.5％)，因此本发明所述丙烯酸压敏胶的含量均以丙烯酸压敏胶固含量进行计算。
进一步的，在某些实施例中，美金刚碱和有机酸的摩尔比例为10:1～1:2。本发明研究发现，当二者摩尔比例大于10:1，由于有机酸含量的减少，其抑制挥发的作用被减弱。而当美金刚碱与有机酸的摩尔比例大于1:3，由于有机酸的增加，整个含药基质层呈半固体状态，具有一定的流动性，加速了药物的挥发。因此本发明的美金刚碱和有机酸的摩尔比例优选为10:1～1:2，更优选3:1～1:2；最优选2:1～1:2。
在某些实施例中，本发明的含药基质层进一步包含基质调节剂。本发明所述的基质调节剂是指能够与含药基质层的其它成分互相作用，共同对贴剂的性质(如挥发性、析晶、透皮速率)等产生影响的物质。示例性等，本发明的基质调节剂选自二氧化硅或聚丙烯酸钠类、吡咯烷酮类、纤维素类、聚维酮类聚合物基质调节剂中的一种或多种。示例性的，二氧化硅可以为凝胶法二氧化硅或胶态二氧化硅。本发明通过研究意外发现，适当地加入二氧化硅或聚合物基质调节剂，对抑制药物的挥发具有一定的作用。
在某些优选的实施例中，聚合物基质调节剂中聚丙烯酸钠类为部分中和聚丙烯酸钠；吡咯烷酮类选自聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯吡咯烷酮、氮甲基吡咯烷酮；纤维素类选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素；聚维酮类为共聚维酮、聚醋酸乙烯聚维酮。
在另一些优选的实施例中，聚合物基质调节剂选自部分中和聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯聚维酮或羟丙甲纤维素。
在某些实施例中，本发明的美金刚透皮贴含药基质层组成以质量百分比计包含：
美金刚碱10-30％
有机酸1-35％
丙烯酸压敏胶30-90％
基质调节剂0-50％。
在某些优选的实施例中，本发明的美金刚透皮贴含药基质层组成以质量百分比计包含：
美金刚碱10-25％
有机酸3-35％
丙烯酸压敏胶35-87％
基质调节剂0-30％。
在另一些优选的实施例中，本发明的美金刚透皮贴含药基质层组成以质量百分比计包含：
美金刚碱10-25％
有机酸3-20％
丙烯酸压敏胶51-72％
基质调节剂3-30％。
在另一些优选的实施例中，本发明的美金刚透皮贴含药基质层组成以质量百分比计包含：
美金刚碱10-20％
有机酸4-17％
丙烯酸压敏胶51-63％
基质调节剂3-15％。
在另一些优选的实施例中，本发明的美金刚透皮贴含药基质层组成以质量百分比计包含：
美金刚碱20％
辛酸8-17％
丙烯酸压敏胶51-63％
聚乙烯吡咯烷酮3-15％。
在另一些实施例中，本发明的含药基质层还含有促渗剂。本发明的促渗剂指能够用于调节/提升贴剂透皮速率的物质，示例性的促渗剂选自表面活性剂类、低级醇类、氨基酸类、脂肪酸酯类、碳酸氢盐中的一种或多种。在一些优选的实施例中，促渗剂中的表面活性剂类选自泊洛沙姆、失水山梨醇脂肪酸酯、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、卵磷脂；低级醇类选自丙二醇、丙三醇中的一种或多种；氨基酸类选自精氨酸、组氨酸、甘氨酸、丙氨酸；脂肪酸酯类选自肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甲酯、脂肪酸乙酯；碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢铵、碳酸氢钾、碳酸氢钙。在另一些优选的实施例中，促渗剂选自精氨酸或碳酸氢钠。在一些实施例中，促渗剂的含量为5～20重量％，优选10～20重量％，更优选10重量％。
在另一些实施例中，本发明的基质含药层还可包含辅助剂例如抗氧化剂、溶剂、着色剂和/或防腐剂。例如，本发明的含药基质层还含有抗氧剂。示例性等，抗氧剂包括但不限于抗坏血酸、棕榈酸酯、亚硫酸盐(如亚硫酸钠、偏亚硫酸钠)、BHT等。
在另一些实施例中，本发明的透皮贴剂包括三至五层的结构。在三层透皮贴剂中，仅有一个含药基质层位于离型膜和背衬膜之间。在这样的实施方案中，在移除离型膜之后，含药基质层与皮肤接触并附着至皮肤。
在另一些实施例中，本发明的透皮贴剂含有四层或五层结构。在四层或五层透皮贴剂中，在含药基质层上进一步包括隔离层和/或粘合剂层。例如，在五层结构中，透皮贴剂还包括依次位于背衬膜下方的粘合剂层和隔离层，结构顺序依次为背衬膜层、粘合剂层、隔离层、含药基质层和离型膜层。所述隔离层将含药基质层和粘合剂层隔离，可选用的具体隔离层型号示例性如3M ScotchpakTM Backings 1109、9738、9736、9730、9723、1012、9680、9731、9732、9733、9734、9735、9754、9756、9757、9758等型号。适于制造粘合剂层的是丙烯酸型或聚异丁烯型压敏胶，可选自汉高的DURO-TAK 87-4098、387-2287、87-6908、87-235A、87-2852、387-2516、387-2510、387-2074、87-235A，还可以选自硅酮压敏胶，可选自道康宁的BIO-PSA AC7-4301、AC7-4302、AC7-4201、AC7-4202、7-4301、7-4302、7-4201、7-4202。
本发明的另一方面在于提供一种透皮贴剂的制备方法，步骤包括：
(1)混合：先将美金刚碱、有机酸、丙烯酸压敏胶基质搅拌溶解，获得含药胶液；
(2)涂布和烘干：加热下将含药胶液涂布于离型膜，干燥2～3h；
(3)样品烘干后，使用背衬膜压覆于含药胶胶层，冲切成一定面积和形状。
本发明的另一方面还在于提供一种透皮贴剂的制备方法，步骤包括：
(1)混合：将美金刚碱、有机酸、丙烯酸类压敏胶基质、基质调节剂在醇类溶剂中充分混合，获得含药胶液；
(2)涂布和烘干：将含药胶液静置消泡后，涂布于离型膜上，干燥；
(3)使用背衬膜压覆含药胶层，冲切成一定面积和形状。
在另一些优选的制备实施例中，步骤1)中，首先称取基质调节剂，加入醇类溶剂充分混合均匀后，再加入美金刚碱、有机酸和丙烯酸类压敏胶基质，搅拌，混合均匀，得含药胶液。醇类溶剂优选为乙醇、丙二醇和丙三醇中的一种或几种。
步骤4)后：将步骤3)获得的样品裁剪为圆片，取下圆片离型膜，将其贴于新的离型膜上，然后在其上均匀涂上压敏胶，烘干，覆压背衬膜，裁剪出圆片。
附图说明
图1实施例2中的三层透皮贴结构；
图2-1为实施例3中处方4-8中透皮贴剂样品图；
图2-2为实施例3中处方4-8中透皮贴剂样品在显微镜下观察到的视野；
图2-3为实施例3中处方9的透皮贴剂样品图；
图3为实施例3中处方4-8中透皮贴剂体外48小时累计透过量图；
图4为实施例4中处方10-15中透皮贴剂体外48小时累计透过量图；
图5为实施例5中处方16-20中透皮贴剂体外48小时累计透过量图；
图6为实施例7中处方30中透皮贴剂体外48小时累计透过量图；
图7为实施例9中处方35-41中透皮贴剂体外48小时累计透过量图；
图8为实施例11中的五层透皮贴结构；
图9为实施例12中处方51-53中透皮贴剂样品图；
具体实施方式
本发明通过以下实施例对本发明的内容进一步详细说明，并不能用于限制本发明的保护范围。
以下具体实施方式中，所使用的药品、试剂及仪器如下：
仪器设备：
Figure BDA0002788914360000061
Figure BDA0002788914360000071
药品、辅料及试剂：
Figure BDA0002788914360000072
Figure BDA0002788914360000081
体外透皮实验：
本发明的体外透皮实验参照文献Latheeshjlal L,Phanitejaswini P,SoujanyaY,et al.Transdermal drug delivery systems:an overview[J].InternationalJournal of PharmTech Research,2011,3(4):2140-2148.中In vitro skin permeationstudies部分的方法进行；其中本发明使用皮肤为猪皮，皮肤的制备方法参照Guideline PB T.OECD guideline for the testing of chemicals[J].The Hershberger,2001,601:858.中Skin preparations部分进行。
含量检测：
药物含量剂药物的损失量参照美国药典USP38中的方法进行药物含量的测定。其中每个样品取三个平行样，结果取平均值。
实施例1美金刚碱的制备
本发明的美金刚碱可以通过市售获得，也可以通过本领域公知的方式通过美金刚盐与碱中和制备，例如采用以下方式制备：美金刚游离碱的制备：称取氢氧化钠67g加入335ml水，搅拌溶解后加入滴液漏斗；称取盐酸美金刚68g，加入335ml水和正己烷室温搅拌，缓慢滴加氢氧化钠溶液，继续搅拌。将反应液萃取得有机相，用无水硫酸镁干燥，漏斗过滤后旋蒸去除溶剂，得到美金刚碱55g(纯度>98％)，收率82％。
实施例2
本实施例考察压敏胶基质种类的影响，处方表1。
表1处方1-3
Figure BDA0002788914360000082
Figure BDA0002788914360000091
制备工艺
在合适的容器中依据表1处方依次称取美金刚碱、油酸及丙烯酸类压敏胶基质，充分搅拌溶解。在搅拌均匀后，使用加热型自动涂膜机将其均匀涂布于聚酯型膜上(SCOTCHPAK 1022)(作为离型膜)，将上述样品30℃下干燥2h去除挥发性溶剂。样品烘干后，使用聚酯型膜(SCOTCHPAK 9733)(作为背衬膜)压覆胶层，最后冲切成合适面积和形状。透皮贴剂为三层结构，分别包括背衬膜层(Backing Layer)、含药基质层(Drug/PolymerAdhesive Matrix)和离型膜层(Peel-off Reease Liner)，结构如图1所示。
实验结果
本发明人对丙烯酸类压敏胶基质种类进行了考察，发现无末端基团的DURO-TAK87-4098及其他同类基质、羟基末端基团的DURO-TAK 387-2287及其他同类基质对美金刚贴剂的作用相同，而使用末端基团为羧基的压敏胶与美金刚碱混合时出现白色絮状物，导致混合不均匀。因此，优选无末端基团和/或羟基末端基团的丙烯酸压敏胶基质用于制备活性成分为美金刚碱的透皮贴剂。
实施例3
本实施例考察有机酸种类对贴剂的影响，处方如表2。
表2处方4-9
Figure BDA0002788914360000092
制备工艺
在合适的容器中依据表2处方依次称取美金刚碱、有机酸及含有丙烯酸类压敏胶基质(DURO-TAK 87-4098，固含量38.5％)，充分搅拌溶解。在搅拌均匀后，使用加热型自动涂膜机将其均匀涂布于聚酯型膜上(SCOTCHPAK 1022)，将上述样品30℃下干燥2h去除挥发性溶剂。样品烘干后，使用聚酯型膜(SCOTCHPAK 9733)压覆胶层，最后冲切成一定面积和形状。
实验结果
本发明人在实验过程中发现若不加入有机酸，美金刚碱会在制备过程中完全挥发，药物损失率可达100％。因此，本发明人在处方中加入有机酸，并对有机酸种类进行了筛选，分别考察了制备所得贴剂的外观、药物损失、透皮速率。药物损失和透皮速率如表2。从制备所得贴剂的外观来看，使用乙酰丙酸(处方8)制备的贴剂在烘干后压覆背衬层后，明显可见背衬层呈不透明状态(如图2-1和图2-2)，在显微镜下可观察到大量的药物结晶(如图2-2)，同样在使用醋酸(处方9)制备的贴剂中也观察到背衬层呈明显不透明状态，存在药物的析出(如图2-3)，而其他几种酸制备的贴剂均无此现象。
从药物损失来看，肉豆蔻酸、棕榈酸、油酸、辛酸、乙酰丙酸和醋酸对降低美金刚碱的挥发性均有一定效果，减少药物的损失，其中使用油酸、辛酸时的药物损失最小。
处方4-8的体外透皮情况如图3所示。从透皮速率来看，采用辛酸时，透皮速率高达38.42μg/cm2/h；使用油酸、乙酰丙酸和醋酸制备的贴剂透皮速率大于18μg/cm2/h，但使用乙酰丙酸和醋酸时贴剂产生结晶。
实施例4
本实施例考察油酸比例对于贴剂的影响，处方如表3所示。
表3处方10-15
Figure BDA0002788914360000101
Figure BDA0002788914360000111
制备工艺
在合适的容器中依据表3处方依次称取美金刚碱、油酸及含有丙烯酸类压敏胶基质(DURO-TAK 87-4098，固含量38.5％)，充分搅拌溶解。在搅拌均匀后，使用加热型自动涂膜机将其均匀涂布于聚酯型膜上(SCOTCHPAK 1022)，将上述样品30℃下干燥2h去除挥发性溶剂。样品烘干后，使用聚酯型膜(SCOTCHPAK 9733)压覆胶层，最后冲切成一定面积和形状。
实验结果
所有样品在制备完成之后外观呈透明状，未观察到析晶现象，且在放置3个月后外观基本无变化。药物的损失量及透皮速率如表3所示。体外透皮释放曲线如图4所示。
实施例5
本实施例考察辛酸比例对于贴剂的影响，处方如表4所示。
表4处方16-20
Figure BDA0002788914360000112
制备工艺
在合适的容器中依据表4处方依次称取美金刚碱、辛酸及含有丙烯酸类压敏胶基质(DURO-TAK 87-4098，固含量38.5％)，充分搅拌溶解。在搅拌均匀后，使用加热型自动涂膜机将其均匀涂布于聚酯型膜上(SCOTCHPAK 1022)，将上述样品30℃下干燥2h去除挥发性溶剂。样品烘干后，使用聚酯型膜(SCOTCHPAK 9733)压覆胶层，最后冲切成一定面积和形状。
实验结果
所有样品在制备完成之后外观呈透明状，未观察到析晶现象，且在放置3个月后外观基本无变化。药物的损失量及透皮速率如表4所示。体外透皮释放曲线如图5所示。
实施例6
本实施例处方如表5所示。
表5处方21-29
Figure BDA0002788914360000121
制备工艺
在合适的容器中依据表5处方依次称取美金刚碱、辛酸及含有丙烯酸类压敏胶基质(DURO-TAK 87-4098，固含量38.5％)，充分搅拌溶解。在搅拌均匀后，使用加热型自动涂膜机将其均匀涂布于聚酯型膜上(SCOTCHPAK 1022)，将上述样品30℃下干燥2h去除挥发性溶剂。样品烘干后，使用聚酯型膜(SCOTCHPAK 9733)压覆胶层，最后冲切成一定面积和形状。
实验结果
所有样品在制备完成之后呈现透明状，未观察到析晶现象。药物的损失量及透皮速率如表5所示。
实施例7
按照表6称取处方。
表6处方30
Figure BDA0002788914360000131
制备工艺：在合适的容器中依据表6处方依次称取美金刚碱、油酸及含有丙烯酸类压敏胶基质(DURO-TAK 87-4098，固含量38.5％)，充分搅拌溶解。在搅拌均匀后，使用加热型自动涂膜机将其均匀涂布于聚酯型膜上(SCOTCHPAK 1022)，将上述样品30℃下干燥2h去除挥发性溶剂。样品烘干后，使用聚酯型膜(SCOTCHPAK 9733)压覆胶层，最后冲切成一定面积和形状。
实验结果：
药物损失及透皮速率如表6所示。体外释放行为如图6所示。
实施例8
本实施例考察美金刚碱制备工艺对贴剂的影响，处方如表7，其中处方31-32的美金刚碱在贴剂中原位成碱，而处方33-34的美金刚碱通过市售或者如实施例1提前制备。
表7处方31-34
Figure BDA0002788914360000132
处方31-32制备方法：称量0.62g氢氧化钠溶于10mL甲醇中，超声溶解，待用。按表7处方量称取盐酸美金刚和氢氧化钠的甲醇溶液，搅拌混合约20min。再按处方量称取辛酸加入前述混合溶液中，搅拌约20min。最后按处方量称取DURO-TAK 87-4287加入混合物中，搅拌40min，静置20min后使用加热型自动涂膜机将其均匀涂布于聚酯型膜上(SCOTCHPAK1022)(作为离型膜)，将上述样品50℃下干燥10min去除挥发性溶剂。样品烘干后，使用聚酯型膜(SCOTCHPAK 9733)压覆胶层(作为背衬膜)，最后冲切成一定面积和形状。
处方33制备方法：按处方量称取PVP，加入适量无水乙醇搅拌约20min溶解待用。按处方量依序称取美金刚、辛酸、甘油加入PVP乙醇溶液中搅拌约20min。最后按处方量称取DURO-TAK 87-4098加入上述混合物中，搅拌40min，静置20min后使用加热型自动涂膜机将其均匀涂布于聚酯型膜上(SCOTCHPAK 1022)(作为离型膜)，将上述样品50℃下干燥10min去除挥发性溶剂。样品烘干后，使用聚酯型膜(SCOTCHPAK 9733)压覆胶层(作为背衬膜)，最后冲切成一定面积和形状。
处方34制备方法：按处方量依序称取美金刚和辛酸搅拌约20min。然后按处方量称取DURO-TAK 87-4098加入其中，搅拌40min，静置20min后使用加热型自动涂膜机将其均匀涂布于聚酯型膜上(SCOTCHPAK 1022)(作为离型膜)，将上述样品50℃下干燥10min去除挥发性溶剂。样品烘干后，使用聚酯型膜(SCOTCHPAK 9733)压覆胶层(作为背衬膜)，最后冲切成一定面积和形状。
实验结果：按照上述处方和工艺制备的贴剂，制备完成后一周内测试药物的含量，结果显示各处方药物的损失量均≤1％。此外，考察了贴剂在高温(40℃)及光照条件下5天的透皮速率及外观，结果如表7所示。结果显示，无论是高温还是光照5天条件下，处方31-32全部析晶，贴片布满树状结晶，呈白色不透明状，而处方33-34无明显析晶。
表7
Figure BDA0002788914360000141
实施例9
本实施例考察处方中加入不同种类的聚合物对贴剂的影响。处方中固定美金刚碱与辛酸的摩尔比为2:1，处方中其它成分如下表8。
表8处方35-41
Figure BDA0002788914360000142
Figure BDA0002788914360000151
制备工艺
在合适的容器中称取表8处方量的聚合物，加入适量的乙醇溶液，搅拌使聚合物溶解。在上述容器中再分别依据表8处方依次称取美金刚碱、辛酸及丙烯酸压敏胶基质(DURO-TAK 87-4098)，充分搅拌溶解。在搅拌均匀后，使用加热型自动涂膜机将其均匀涂布于聚酯型膜上(SCOTCHPAK 1022)，将上述样品30℃下干燥2h去除挥发性溶剂。样品烘干后，使用聚酯型膜(SCOTCHPAK 9733)压覆胶层，最后冲切成一定面积和形状。
实验结果
所有样品在制备完成之后外观呈透明状，未观察到析晶现象，并且通过放置3个月、6个月外观无明显变化。此外，本发明人发现加入聚丙烯酸钠类、聚乙烯吡咯烷酮类、纤维素类、聚维酮类等高分子聚合物后能够进一步减少药物的含量损失，同时保持贴剂较高的透皮速率(如图7)。
实施例10
本实施例考察聚合物基质调节剂含量对贴剂的影响，处方中各成分及含量如表9。
表9处方42-47
Figure BDA0002788914360000152
Figure BDA0002788914360000161
制备工艺
按照表9处方称取美金刚碱，加入丙三醇，混合均匀后加入辛酸，使其充分混合均匀，然后加入PVP K90，充分搅拌至PVP K90完全分散，再加入压敏胶DURO-TAK 87-4098，充分搅拌2h；静置消泡后，均匀涂布于9755YDS film(作为离型膜)，样品40℃40min烘干，覆压背衬9754YDS Film(背衬膜)，即得贴片。
实验结果
按照上述处方和工艺制备的透皮贴剂在制备后呈透明状态，未出现析晶现象，并且通过室温放置3个月、6个月外观无明显变化。药物损失和透皮速率如表10所示。各处方贴剂在48h内平稳释放。
表10
Figure BDA0002788914360000162
实施例11
以表11的处方制备储库型透皮贴，其中基质调节剂选择胶态二氧化硅或聚乙烯吡咯烷酮，处方中固定美金刚碱与辛酸的摩尔比为2:1，处方中其他成分及含量如表11。
表11处方48-50
Figure BDA0002788914360000163
Figure BDA0002788914360000171
制备工艺
称取美金刚碱，加入溶剂丙三醇和/或丙三醇+丙二醇，混合均匀后加入辛酸，使其充分混合均匀，加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP K90)，充分搅拌至PVP K90完全分散，加入压敏胶DURO-TAK 87-4098，充分搅拌2h；静置消泡后，均匀涂布于9755YDS film(作为离型层)，样品40℃40min烘干，覆压背衬9754YDS Film(在下一步骤作为隔离层)，即得贴片。
将上述样品裁剪为1.13cm2大小圆片，取下圆片离型膜，将其贴于新的9755YDSfilm离型膜上，然后在其上均匀涂上DURO-TAK 87-4098压敏胶(作为粘合剂层)，60℃10min烘干，覆压背衬9754YDS Film(作为背衬层)，裁剪出直径为20mm大小的圆片，即得储库型透皮贴，其为五层结构，结构顺序依次为背衬膜层(Backing Layer)、粘合剂层(OverlappingAdhesive Film)、隔离层(Separating Layer)、含药基质层(Drug/Polymer AdhesiveMatrix)和离型膜层(Peel-off Reease Liner)，结构如图8所示。
实验结果
按照上述处方和工艺制备的透皮贴剂在制备后呈透明状态，未出现析晶现象，并且通过放置3个月、6个月外观无明显变化。药物损失和透皮速率如表11，各处方在48h内平稳释放。
实施例12
本实施例考察促渗剂对于贴剂的影响，具体处方如下表12。
表12处方51-53
Figure BDA0002788914360000172
Figure BDA0002788914360000181
制备工艺
在合适的容器中依据表12处方依次称取美金刚碱、有机酸、促渗剂及含有38.5％固体含量的丙烯酸类压敏胶基质(DURO-TAK 87-4098)，充分搅拌溶解。在搅拌均匀后，使用加热型自动涂膜机将其均匀涂布于聚酯型膜上(SCOTCHPAK 1022)，将上述样品30℃下干燥2h去除挥发性溶剂。样品烘干后，使用聚酯型膜(SCOTCHPAK 9733)压覆胶层，最后冲切成一定面积和形状。
实验结果
按照上述处方和工艺制备的透皮贴剂在制备后未出现析晶现象。本发明人筛选了促渗剂种类，发现氨基酸类精氨酸、脂肪酸酯类肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、碳酸氢钠均能提升透皮速率，其中碳酸氢钠、精氨酸的促渗效果较好(如图9)。
实施例13
实验目的：通过兔皮肤刺激性实验考察本发明的贴剂对于皮肤的刺激性。
实验动物：2-5月龄雄性兔6只，体重在1.8-2.5千克，成都达硕实验动物有限公司。
对照品：空白贴剂，除不含有美金刚以外，其余成分与本发明美金刚贴剂均相同。
供试品：美金刚贴剂，按照处方12、处方17、处方23制备。
实验方法：实验采用同体背部脊柱左右侧自身对比，首次给药前约24小时，将实验动物背部脊柱左侧和右侧去毛，不可损伤表皮，去毛范围左右各约8cm×8cm。给药前检查去毛皮肤是否因为去毛而受损伤，有损伤的皮肤不宜进行试验。将透皮贴敷贴于给药部位，受试物有效敷贴面积为直径25mm的圆形。
取供试品直接贴于一侧已去毛的皮肤上，然后用医用纱布覆盖，再用无刺激性胶布和绷带加以固定；另一侧去毛皮肤给予空白贴剂，然后用医用纱布覆盖，再用无刺激性胶布和绷带加以固定。贴剂敷贴初始留存时间为6小时，之后移去覆盖物，移除药物后15～60分钟，24、48、72小时肉眼观察并记录贴敷部位有无红斑和水肿等情况，按表13进行皮肤刺激反应评分，按表14进行刺激强度评价。
表13皮肤刺激反应评分标准
Figure BDA0002788914360000182
Figure BDA0002788914360000191
表14皮肤刺激强度评价标准
Figure BDA0002788914360000192
实验结果：六只兔子无论是实验侧还是对照侧在取下贴片后60min，以及在24、48、72小时后观察均未出现红斑或水肿的情况，显示美金刚透皮贴单次给药对兔皮肤无刺激性反应，具体结果见下表15。
表15
Figure BDA0002788914360000193

Claims (14)

1.一种美金刚透皮贴剂，包含背衬膜、离型膜和含药基质层，其特征在于含药基质层含有活性成分美金刚碱、有机酸和丙烯酸压敏胶基质，其中有机酸为C8-C18的链状有机酸。
2.根据权利要求1所述的贴剂，其特征在于有机酸为肉豆蔻酸、棕榈酸、油酸或辛酸，优选油酸、辛酸；更优选辛酸。
3.根据权利要求1所述的贴剂，其特征在于丙烯酸压敏胶基质不含羧基末端基团，优选无末端基团的丙烯酸压敏胶基质和/或末端基团为羟基的丙烯酸压敏胶基质。
4.根据权利要求1所述的贴剂，其特征在于美金刚碱和有机酸的摩尔比例为10:1～1:2，优选3:1～1:2；更优选2:1～1:2。
5.根据权利要求1所述的贴剂，其特征在于贴剂中还含有基质调节剂，所述基质调节剂选自二氧化硅或聚丙烯酸钠类、吡咯烷酮类、纤维素类、聚维酮类聚合物基质调节剂中的一种或多种；优选地，所述聚合物基质调节剂中聚丙烯酸钠类为部分中和聚丙烯酸钠；吡咯烷酮类选自聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯吡咯烷酮、氮甲基吡咯烷酮；纤维素类选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素；聚维酮类为共聚维酮、聚醋酸乙烯聚维酮；更优选地，所述聚合物基质调节剂选自部分中和聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯聚维酮或羟丙甲纤维素。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的贴剂，其特征在于含药基质层组成以质量百分比计包含：
美金刚碱 10-30％
有机酸 1-35％
丙烯酸压敏胶 30-90％
基质调节剂 0-50％；
优选地：
美金刚碱 10-25％
有机酸 3-35％
丙烯酸压敏胶 35-87％
基质调节剂 0-30％；
更优选地：
美金刚碱 10-25％
有机酸 3-20％
丙烯酸压敏胶 51-72％
基质调节剂 3-30％；
更优选地：
美金刚碱 10-20％
有机酸 4-17％
丙烯酸压敏胶 51-63％
基质调节剂 3-15％；
最优选地：
美金刚碱 20％
辛酸 8-17％
丙烯酸压敏胶 51-63％
聚乙烯吡咯烷酮 3-15％。
7.根据前述任一项所述的贴剂，其特征在于贴剂中还含有促渗剂，其中促渗剂选自表面活性剂类、低级醇类、氨基酸类、脂肪酸酯类、碳酸氢盐中的一种或多种；优选地，所述促渗剂中的表面活性剂类选自泊洛沙姆、失水山梨醇脂肪酸酯、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、卵磷脂；低级醇类选自丙二醇、丙三醇中的一种或多种；氨基酸类选自精氨酸、组氨酸、甘氨酸、丙氨酸；脂肪酸酯类选自肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甲酯、脂肪酸乙酯；碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢铵、碳酸氢钾、碳酸氢钙；更优选地，所述促渗剂选自精氨酸或碳酸氢钠。
8.根据权利要求7所述的贴剂，其特征在于促渗剂的含量为5～20重量％，优选10～20重量％，更优选10重量％。
9.根据前述任一项所述的贴剂，其特征在于所述贴剂中还包括抗氧剂。
10.根据前述任一项所述的贴剂，其特征在于所述贴剂还包括依次位于背衬膜下方的粘合剂层和隔离层，且所述隔离层将含药基质层和粘合剂层隔离。
11.一种制备权利要求1-10中任一项所述的美金刚透皮贴剂的方法，包括以下步骤：
(1)混合：先将美金刚碱、有机酸、丙烯酸压敏胶基质搅拌溶解，获得含药胶液；
(2)涂布和烘干：加热下将含药胶液涂布于离型膜，干燥2～3h；
(3)样品烘干后，使用背衬膜压覆于含药胶胶层，冲切成一定面积和形状。
12.一种制备上述权利要求1-10美金刚透皮贴剂的方法，包括以下步骤：
(1)混合：将美金刚碱、有机酸、丙烯酸类压敏胶基质、基质调节剂在醇类溶剂中充分混合，获得含药胶液；
(2)涂布和烘干：将含药胶液静置消泡后，涂布于离型膜上，干燥；
(3)使用背衬膜压覆含药胶层，冲切成一定面积和形状。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，首先称取基质调节剂，加入醇类溶剂充分混合均匀后，再加入美金刚碱、有机酸和丙烯酸类压敏胶基质，搅拌，混合机均匀，得含药胶液；优选地，所述醇类溶剂为乙醇、丙二醇和丙三醇中的一种或几种。
14.根据权利要求11-13任一项所述的制备方法，其特征在于，进一步包括步骤4)后：将步骤3)获得的样品裁剪为圆片，取下圆片离型膜，将其贴于新的离型膜上，然后在其上均匀涂上压敏胶，烘干，覆压背衬膜，裁剪出圆片。
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