WO2014174564A1

WO2014174564A1 - メマンチン含有経皮吸収型貼付製剤

Info

Publication number: WO2014174564A1
Application number: PCT/JP2013/061750
Authority: WO
Inventors: 吉武　誠; 健太西村; 浩太郎何
Original assignee: 祐徳薬品工業株式会社
Priority date: 2013-04-22
Filing date: 2013-04-22
Publication date: 2014-10-30

Abstract

　メマンチンまたはその製薬上許容できる塩を含有する貼付製剤において、製造時のメマンチンの揮散を十分なレベルまで抑制し、かつ薬物の結晶析出により生じる皮膚粘着力の低下を抑制した貼付剤を提供することを目的とし、支持体、薬物含有層および剥離ライナーからなる経皮吸収型貼付製剤において、該薬物含有層中にメマンチンまたはその製薬上許容できる塩と有機酸とを含有することを特徴とする経皮吸収型貼付製剤を提供する。

Description

メマンチン含有経皮吸収型貼付製剤

　本発明は、支持体、薬物含有層および剥離ライナーからなる経皮吸収型貼付製剤であり、該薬物含有層中にメマンチンまたはその製薬上許容できる塩と有機酸とを含有する経皮吸収型貼付製剤に関する。

　メマンチンはＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体阻害薬であり、現在臨床の場においてアルツハイマー型認知症治療剤として使用されている。ＮＭＤＡ受容体は、グルタミン酸による神経細胞毒性の発現に関与しており、メマンチンにより本受容体を阻害することでアルツハイマー型認知症患者の神経細胞の脱落を抑制し、病態進行を遅延させることができるとされている。現在市販されているメマンチン製剤はメマンチン塩酸塩の錠剤であり、「Ｎａｍｅｎｄａ」、「ＭＥＭＡＲＹ」等の商品名でアルツハイマー型認知症患者に処方されている。

　アルツハイマー型認知症患者は症状が進むと嚥下障害が認められ、経口剤を投薬できなくなることから、メマンチンを含有する経皮吸収型貼付製剤の検討が試みられている（特許文献１～３）。

　このうち、特許文献１では、アクリル系高分子またはゴム系の高分子などの粘着組成物中にメマンチンまたはその製薬上許容できる塩を含有させた経皮吸収製剤が開示されている。この特許文献１には、メマンチンを薬学的に許容される酸付加塩として使用した場合、メマンチン類の高い皮膚透過性を得るために、製剤中に塩基を添加してメマンチン酸付加塩を中和させることが好ましいと記載されている。また、特許文献２および３には、ポリアクリレート、シリコーンポリマーなどのポリマーマトリックスにメマンチン塩酸塩などの有効成分を含有させた活性物質層に粘着剤層を組み合わせた、いわゆるリザーバータイプの経皮治療システムが開示されている。なお、特許文献３には、メマンチンの薬学的に許容される塩を含有する場合、メマンチンをフリーベース化するために、有機塩基、無機塩基等の塩基類を含有させることが記載されている。

　ところで、市販の経口剤のメマンチンはフリー体ではなく、その塩酸塩として販売されている。メマンチン塩酸塩は水溶性のため、経皮吸収型貼付製剤において粘着基剤として一般的に使用されているアクリル系粘着剤やゴム系粘着剤などの油性粘着剤に溶解することが極めて困難である。さらに、たとえメマンチン塩酸塩を油性粘着剤に溶解することができたとしても、経時的にメマンチン塩が結晶化して析出するという問題がある。

　また、酸付加塩の薬物をそのまま経皮等に適用した場合には吸収性が低くなる傾向があることが一般的に知られており、上記特許文献１～３記載の経皮吸収型貼付製剤のように、塩基等を使用して薬物のフリー体を形成し、該フリー体を経皮吸収させることが好ましいことも知られている。

　本発明者らは、薬物としてメマンチン塩酸塩を用い、かつリザーバータイプよりも製造が比較的容易で、製造コストが低いマトリックスタイプを採用したメマンチン含有経皮吸収型貼付製剤の製造を試みたところ、市販のメマンチン塩酸塩そのままの状態では、薬物含有粘着剤層中に結晶が析出し、粘着力の低下や経皮吸収量の低下等の問題が発生することを知った。

　そこで、さらにメマンチン塩酸塩を塩基等によって中和させ、製造中もしくは製剤中においてメマンチン塩酸塩の結晶析出を抑制し、メマンチンの経皮吸収性を改善させたマトリックスタイプの経皮吸収型貼付製剤の製造を試みたところ、この場合はメマンチン（フリー体）の揮散による薬物の含量低下という別の問題が生じることを知った。

特開２００９－１３１７１号特表２０１１－５１３４４７号ＵＳ２０１１－０３１３３７２号

　本発明は、上記実情においてなされたものであり、その課題は、メマンチンまたはその製薬上許容できる塩を含有するマトリックスタイプの経皮吸収型貼付製剤であって、製造時のメマンチンの揮散を抑制し、かつ薬物の結晶析出により生じる皮膚粘着力の低下等を抑制した経皮吸収型貼付製剤を提供することにある。

　本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、有機酸を組成物中に含有させることにより、粘着力や経皮吸収量の低下や、フリー体の揮散など前記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。

　さらに、本発明者らは、特定の有機酸を配合させた場合に、メマンチンが結晶化することなく溶解した状態で含有できることも見出した。

　すなわち本発明は、支持体、薬物含有層および剥離ライナーからなる経皮吸収型貼付製剤において、該薬物含有層中にメマンチンまたはその製薬上許容できる塩と有機酸とを含有する経皮吸収型貼付製剤である。

　また本発明は、薬物含有層に、基剤成分としてゴム系粘着基剤、アクリル系高分子およびシリコーン系高分子よりなる群から選ばれた少なくとも一種の粘着基剤を含有する上記の経皮吸収型貼付製剤である。

　さらに本発明は、メマンチンとして、メマンチンの製薬上許容できる塩と塩基とを混合したものを使用する前記の経皮吸収型貼付製剤である。

　さらにまた本発明は、アルツハイマー型認知症患者の皮膚に、支持体およびメマンチンまたはその製薬上許容できる塩と有機酸とを含有する薬物含有層からなる経皮吸収型貼付製剤を貼付することを特徴とするアルツハイマー型認知症の病態進行を遅延させる方法である。

　本発明の貼付製剤は、患者の皮膚へ貼付することにより、経口剤で問題となっている嚥下障害による服用困難を改善できる経皮吸収型貼付製剤である。該貼付製剤の研究において、製造時のメマンチン（フリー体）の揮散によるメマンチンの含量低下に対し、該貼付製剤の薬物含有層に特定の有機酸を含有させることが有効であることを本発明者らが初めて見出した。さらに、特定の有機酸を配合することで、メマンチンを結晶化することなく溶解した状態で含有することが可能となった。その結果、含量低下がない製剤を再現性よく製造することが可能となり、しかも長時間にわたって製剤の保存が可能になった。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤の利点として、メマンチンの血中濃度がコントロールでき、薬効発現に必要でかつ副作用が発現するよりも少ない量を容易に投与できることが挙げられる。もし仮に望ましくない作用が発現した場合でも、貼付製剤を除去することにより直ちに投与を中止できる。したがって、本発明の経皮吸収型貼付製剤は、経口剤等と比較して安全性の点からも優れた製剤である。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤は、支持体上に薬物含有層を設けてなるマトリックスタイプの製剤である。そして、使用時まで薬物含有層を保護する目的で、該薬物含有層上に剥離ライナーを設けるものである。なお本明細書において、経皮吸収型貼付製剤とは医療用粘着貼付製剤であり、皮膚上に貼付され、有効成分の治療有効量が皮膚を通して血流に到達されるものを意味する。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤の薬物含有層は、有効成分としてメマンチン（１－アミノ－３,５－ジメチルアダマンタン）またはその製薬上許容できる塩を含有する。メマンチンまたはその製薬上許容できる塩としては、例えば、メマンチンと無機酸または有機酸との酸付加塩が挙げられ、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、フタル酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、パモ酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシレート）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、メマンチンのフリー体を用いてもよい。中でも、メマンチン塩酸塩は、経口剤としてアルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制への使用実績がある薬物であり、好ましい。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤の薬物含有層は、治療有効量のメマンチンまたはその製薬上許容できる塩を含有する。アルツハイマー型認知症の進行抑制に有効な量の有効成分をアルツハイマー型認知症の患者へ長時間持続的に経皮投与させるため、薬物含有層にある一定量の有効成分を含有させることが重要である。本発明の粘着剤層中の薬物濃度は、粘着剤層全体に対して１～５０質量％（以下、単に「％」で示す）、好ましくは５～４０％である。１％より少ないと治療効果が十分でないおそれがあり、５０％より多いと、粘着剤層を構成する粘着剤の含有量が低くなり、十分な皮膚粘着性が得られない可能性があり、また経済的にも不利である。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤においてメマンチンの製薬上許容できる塩を使用した場合には、該貼付製剤製造時あるいは製剤中に塩基を添加してメマンチン酸付加塩を中和させておくことができる。

　上記のように塩基を含有させ、メマンチンの酸付加塩を中和することで、フリーのメマンチンとすることができ、メマンチン酸付加塩などのメマンチンに由来する結晶析出を抑制することができる。このために使用する塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、有機アミン誘導体（例えばジエチルアミン等）など、中和剤として一般的に使用されている塩基が挙げられるが、水酸化ナトリウムがより好ましい。特に、メマンチンのフリー体を効率よく生成し、さらに、メマンチンのフリー体の揮散を防止するためには、メマンチン塩酸塩と水酸化ナトリウムとの各必要量を、本発明の経皮吸収型貼付製剤の製造直前に混合することが好ましい。

　上記塩基の配合量は、メマンチンに由来する結晶析出の抑制を可能とする量であれば良く、粘着剤層全体に対して０．１～１０％であることが好ましく、０．９～５％であることがさらに好ましい。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤の薬物含有層には、製造時もしくは製剤中でのメマンチンの揮散抑制ために有機酸を含有せしめる。この有機酸としては、炭素数２～１８の有機酸が好ましく、その中でも炭素数２～１８の直鎖または分岐の脂肪酸、ジカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸および芳香族カルボン酸が好ましく、さらに炭素数６～１８の直鎖または分岐の脂肪酸、ジカルボン酸のシュウ酸およびヒドロキシカルボン酸のグリコール酸がより好ましく、これらの１種または２種以上が用いられる。

　上記炭素数６～１８の直鎖または分岐の脂肪酸としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ウンデセン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、イソステアリン酸等が挙げられる。また、ジカルボン酸としては、シュウ酸、アゼライン酸等が挙げられる。さらに、ヒドロキシカルボン酸としては、グリコール酸、乳酸等が挙げられる。さらにまた、芳香族カルボン酸としては、安息香酸、サリチル酸等が挙げられる。これらの中でも、グリコール酸、シュウ酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ウンデセン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸およびイソステアリン酸から選ばれた少なくとも一種の場合、本発明の経皮吸収型貼付製剤の保存時における結晶析出が少なく、好ましい。なお、上記脂肪酸に代え、これら脂肪酸（ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸等）を含有する植物性油脂である、オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油などの植物系オイルを用いてもよい。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤における有機酸の全含有量は、薬物含有層に対して好ましくは０．１～２６％、より好ましくは１～１８％の範囲である。０．１％未満では、メマンチンの揮散抑制効果が認められない場合があり、一方、２６％を超える量では、貼付製剤の物性を良好に保つのが困難な場合がある。

　また、本発明の経皮吸収型貼付製剤における、メマンチンに対する有機酸の配合割合は、メマンチンの配合量に対して０．５～５倍モル量、好ましくは０．８～５倍モル量、より好ましくは０．８～３倍モル量の範囲である。０．５倍モル量未満では、メマンチンの揮散抑制効果が認められない場合があり、一方、５倍モル量を超える量では、メマンチンの揮散抑制効果の向上は認められず、また、貼付製剤の物性を良好に保つのが困難な場合がある。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤においては、その薬物含有層中にメマンチン由来の結晶成分が存在しても良いが、その大きさは２００μｍ以下、好ましくは１００μｍ以下である。該薬物含有層中に存在する該結晶成分の大きさが２００μｍを超えると、結晶成分の存在が目視でも確認できるため、品質上問題があり、また、結晶析出による皮膚接着性の悪化等の問題が発生する場合があるため、好ましくない。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤は、上記した薬物含有層の他、支持体および剥離ライナーからなるマトリックスタイプの貼付製剤である。該マトリックスタイプの貼付製剤は、製剤設計が容易であり、またリザーバータイプの貼付製剤のような複雑な構成ではないため、貼付製剤製造時のコストを低減することができる。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤の薬物含有層は、粘着性を有するものであることが好ましいが、粘着性が低いか、あるいはないものを使用することもできる。この場合は、皮膚へ貼付させるために別途経皮吸収型貼付製剤中に粘着層を追加してもよい。なお、必要に応じ、有効成分の経皮吸収をコントロールするために、薬物含有層の皮膚貼付側に放出制御膜等を形成しても良い。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤の薬物含有層に含有させることのできる粘着成分としては、貼付製剤において一般的に使用されているゴム系粘着成分、アクリル系高分子およびシリコーン系高分子が挙げられる。

　粘着成分のうち、ゴム系粘着成分としては、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエンゴム、ポリイソブチレン、ポリブテン、ポリイソプレン、ブチルゴム、天然ゴムおよびイソプレンゴムから選ばれた一種または二種以上が挙げられ、これらを使用することができる。

　またアクリル系高分子としては、（メタ）アクリル酸エステルを少なくとも一種含有する重合体または共重合体であれば特に限定されるものではなく、例えば、（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸アルキル共重合体、（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸アルキル・酢酸ビニル共重合体等が挙げられ、具体的にはアクリル酸・アクリル酸－２－エチルヘキシル共重合体、アクリル酸・アクリル酸ブチル共重合体、アクリル酸・アクリル酸オクチル共重合体、アクリル酸・アクリル酸－２－エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸ｎ－ブチル共重合体、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等が挙げられる。具体例としては、市販のＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）アクリル粘着剤シリーズ（ヘンケルジャパン製）、ＧＥＬＶＡ（登録商標）アクリル粘着剤シリーズ（モンサント社製）、ＳＫダインマトリダーム（綜研化学社製）、オイドラギット（登録商標）シリーズ（樋口商会）等を使用することができる。

　さらにシリコーン系高分子としては、ポリシロキサンの誘導体（例えば、ポリジメチルシロキサン、アミン抵抗性ポリジメチルシロキサンなどのシリコーンポリマー等）等が挙げられる。

　薬物含有層中に粘着成分を配合する場合、その量は薬物含有層の形成を考慮して、薬物含有層に対して１６～９９％、好ましくは２１～８２％である。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤の薬物含有層に含有する粘着成分として、上述のゴム系粘着成分、アクリル系高分子、シリコーン系高分子から選択して一種、または二種以上を組み合わせて配合することができる。なお、本発明の経皮吸収型貼付製剤の薬物含有層は、実質的に水を配合しない非水系であることが好ましい。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤の薬物含有層には、経皮吸収促進剤を配合することもできる。この経皮吸収促進剤としては、従来経皮投与での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでも良いが、例えばジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなどのアルカノールアミン、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、グリセリンオレイン酸モノエステル、イソステアリン酸ヘキサデシルなどの脂肪酸エステル類、オレイルアルコール、プロピレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコールなどのアルコールまたはそのエステル類もしくはそのエーテル類、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタンなどのソルビタンエステル類またはエーテル類、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルなどのフェノールエーテル類、ヒマシ油または硬化ヒマシ油、オレオイルサルコシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリル硫酸ナトリウムなどのイオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ジメチルラウリルアミンオキサイドなどの非イオン性界面活性剤、ジメチルスルホキサイド、デシルメチルスルホキサイドなどのアルキルメチルスルホキサイド、２－ピロリドン、１－メチル－２－ピロリドンなどのピロリドン類、１－ドデシルアザシクロヘプタン－２－オン、１－ゲラニルアザシクロヘプタン－２－オンなどのアザシクロアルカン類、メントール、カンフル、リモネンなどのテルペン類等が挙げられる。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤に経皮吸収促進剤を配合する場合の配合量は、薬物含有層に対して０.１～１５％、好ましくは１～１０％の範囲である。０.１％未満では、皮膚透過促進効果が認められないため、好ましくない。１５％を超える量では、経皮吸収促進剤に由来する皮膚刺激が発症し易くなると共に、製剤の物性が低下し、べたつき感が発生するため、好ましくない。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤の薬物含有層中には、さらに必要に応じて、可塑剤、架橋剤、着色剤、紫外線吸収剤、粘着付与剤、抗酸化剤、香料などの追加の成分を配合してもよい。

　可塑剤としては、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイルなどの石油系オイル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、リノール酸イソプロピルなどの液状脂肪酸エステル類、液状ポリイソブチレン、液状ポリブテン、液状ポリイソプレンなどの液状ゴム、グリセリン、クロロブタノール、酢酸ビニル樹脂、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、Ｄ－ソルビトール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、２－ピロリドン、フィトステロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０(登録商標)、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。

　架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤等が挙げられる。

　着色剤としては、インジゴカルミン、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カーボンブラック、カラメル、感光素２０１号、クマザサエキス、黒酸化鉄、ケッケツ、酸化亜鉛、酸化チタン、三二酸化鉄、アマランス、水酸化ナトリウム、タルク、銅クロロフィリンナトリウム、ハダカムギ緑葉エキス末、d－ボルネオール、ミリスチン酸オクチルドデシル、メチルロザニリン塩化物、メチレンブルー、リン酸マンガンアンモニウム、ローズ油等が挙げられる。

　紫外線吸収剤としては、ウロカニン酸などのアミノ酸系化合物、２,４－ジヒドロキシベンゾフェノン、２－ヒドロキシ－４－ｎ－オクトキシベンゾフェノンなどのベンゾフェノン系化合物、シノキサート、p－メトキシ桂皮酸ジエタノールアミンなどの桂皮酸誘導体、２－エチルヘキシル－２－シアノ－３,３’－ジフェニルアクリレートなどのシアノアクリレート誘導体、ｐ－アミノ安息香酸エチル、ｐ－アミノ安息香酸プロピルなどのｐ－アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸メンチルエステルなどのアントラニル酸誘導体、フェニルサリシレート、ｐ－オクチルフェニルサリシレートなどのサリチル酸誘導体、７－エチルアミノ－４－メチルクマリン、７,８－ジヒドロキシクマリンなどのクマリン誘導体等が挙げられる。

　粘着付与剤としては、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステルなどのロジン誘導体、脂肪族飽和炭化水素樹脂、脂肪族炭化水素樹脂、テルペン樹脂、マレイン酸レジン、カルナウバロウ、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、キトサン、グリセリン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質無水ケイ酸、酢酸ベンジル、タルク、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、ポリビニルアルコール等が挙げられる。

　抗酸化剤としては、フェノール系抗酸化剤、アスコルビン酸、そのエステル誘導体、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸、ジクロイソシアヌール酸カリウム、大豆レシチン、チモール、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、１,３－ブチレングリコール、ベンゾトリアゾール、モノチオグリセリン等が挙げられる。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤において、上記薬物含有層を担持する支持体としては、薬物不透過性で伸縮性または非伸縮性の支持体を使用することができる。このような支持体としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレートなど）、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂フィルムまたはシートあるいはこれらの積層体、多孔質体、発泡体、紙、織布および不織布などが挙げられる。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤において、上記薬物含有層に貼り合わされる剥離ライナーとしては、薬物不透過性の剥離ライナーを使用することができる。該剥離ライナーとしては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等の高分子材料で作られたフィルムや、フィルムにアルミニウムを蒸着させたもの、紙の上にシリコーンオイル等を塗付したものなどが挙げられる。なかでも、有効成分の透過がなく、加工性や低コストなどの点でポリエステルフィルムが好ましく、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムが特に好ましい。さらに、該剥離ライナーは、複数の材料を貼り合わせたラミネートフィルム等を使用しても良い。

　本発明の経皮吸収型貼付製剤の製造方法は、特に制限はなく、公知の方法に従って製造することができる。本発明の経皮吸収型貼付製剤の好ましい公知の製造方法としては、例えば、有効成分、有機酸および粘着成分、さらに必要に応じて経皮吸収促進剤等を酢酸エチル、ヘキサン、トルエンまたはその混合溶媒の有機溶媒に溶解させ、この溶解物を剥離ライナーまたは支持体上に展延し、該溶解物中の溶媒を蒸発させ、薬物含有層を形成した後、支持体または剥離ライナーを貼り合わせることによって経皮吸収型貼付製剤を得る方法や、有効成分、有機酸および粘着成分、さらに必要に応じて経皮吸収促進剤等を加熱溶融させ、この溶融物を剥離ライナーまたは支持体上に展延し、薬物含有層を形成した後、支持体または剥離ライナーを貼り合わせることによって経皮吸収型貼付製剤を得る方法などが挙げられる。

　以上説明した本発明の経皮吸収型貼付製剤を使用するメマンチンの投与方法は次の通りである。すなわち、アルツハイマー型認知症患者の皮膚に、支持体およびメマンチンまたはその塩と有機酸とを含有する薬物含有層を有する経皮吸収型貼付製剤の薬剤含有層側を貼付、固定することによりメマンチンが皮膚から吸収され、これにより患者のアルツハイマー型認知症の病態進行を遅延させることが可能となるのである。

　以下、実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。

実　施　例　１
　表１に記載の配合比に従って、メマンチン塩酸塩に水酸化ナトリウムのメタノール溶液（０．０６ｇ／ｍＬ）を添加し、攪拌混合した後、さらに有機酸として酢酸を加え攪拌混合した。これに、常法に従ってスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリブテン、水素添加ロジングリセリンエステルおよび脂環族飽和炭化水素樹脂をトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、乾燥後の厚さが１００μｍになるように剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に展延し、乾燥して薬物含有層を形成した後、支持体（ＰＥＴフィルム、藤森工業）を貼り合わせた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　２
　有機酸として酢酸の代わりにプロピオン酸を用いたことを除き、実施例１と同様に、表１に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　３
　有機酸として酢酸の代わりにグリコール酸を用いたことを除き、実施例１と同様に、表１に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　４
　有機酸として酢酸の代わりにグリコール酸を用いたことを除き、実施例１と同様に、表１に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　５
　表１に記載の配合比に従って、メマンチン塩酸塩に水酸化ナトリウムのメタノール溶液（０．０６ｇ／ｍＬ）を添加し、攪拌混合した後に、さらに有機酸としてグリコール酸を加え攪拌混合した。これに、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－４２８７（ヘンケルジャパン社から入手）を加え、攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、乾燥後の厚さが１００μｍになるように剥離フィルムに展延し、乾燥して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　６
　実施例５と同様に、表１に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　７
　実施例５と同様に、表１に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　８
　有機酸として酢酸の代わりにシュウ酸を用いたことを除き、実施例１と同様に、表１に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　９
　有機酸として酢酸の代わりに９０％乳酸を用いたことを除き、実施例１と同様に、表１に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　１０
　有機酸として酢酸の代わりにレブリン酸を用いたことを除き、実施例１と同様に、表１に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　１１
　有機酸として酢酸の代わりにカプロン酸を用いたことを除き、実施例１と同様に、表１に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　１２
　有機酸として酢酸の代わりにカプロン酸を用いたことを除き、実施例１と同様に、表１に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　１３
　有機酸としてグリコール酸の代わりにカプロン酸を用いたことを除き、実施例５と同様に、表１に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　１４
　有機酸として酢酸の代わりにカプロン酸を用いたことを除き、実施例１と同様に、表１に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　１５
　有機酸として酢酸の代わりにカプロン酸を用いたことを除き、実施例１と同様に、表１に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　１６
　ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－４２８７の代わりにＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－９３０１を用いたことを除き、実施例５と同様に、表２に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　１７
　有機酸として酢酸の代わりに安息香酸を用いたことを除き、実施例１と同様に、表２に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　１８
　有機酸として酢酸の代わりにサリチル酸を用いたことを除き、実施例１と同様に、表２に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　１９
　有機酸としてグリコール酸の代わりにカプリル酸を用いたことを除き、実施例５と同様に、表２に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　２０
　有機酸としてグリコール酸の代わりにカプリン酸を用い、さらにＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－４２８７の代わりにＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２５１０を用いたことを除き、実施例５と同様に、表２に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　２１
　有機酸として酢酸の代わりにウンデセン酸を用いたことを除き、実施例１と同様に、表２に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　２２
　有機酸として酢酸の代わりにウンデセン酸を用いたことを除き、実施例１と同様に、表２に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　２３
　有機酸としてグリコール酸の代わりにウンデセン酸を用いたことを除き、実施例５と同様に、表２に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　２４
　有機酸として酢酸の代わりにウンデセン酸を用いたことを除き、実施例１と同様に、表２に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　２５
　表２に記載の配合比に従って、メマンチン塩酸塩に水酸化ナトリウムのメタノール溶液（０．０６ｇ／ｍＬ）を添加し、攪拌混合した後に、ウンデセン酸を加え、さらにミリスチン酸イソプロピルを加え攪拌混合した。これに、常法に従いスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリブテン、水素添加ロジングリセリンエステルおよび脂環族飽和炭化水素樹脂をトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え、攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、乾燥後の厚さが１００μｍになるように剥離フィルムに展延し、乾燥して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合わせた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　２６
　有機酸として酢酸の代わりにウンデセン酸を用いたことを除き、実施例１と同様に、表２に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　２７
　有機酸として酢酸の代わりにウンデセン酸を用いたことを除き、実施例１と同様に、表２に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　２８
　有機酸としてグリコール酸の代わりにウンデセン酸を用いたことを除き、実施例５と同様に、表２に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　２９
　有機酸としてグリコール酸の代わりにアゼライン酸を用いたことを除き、実施例５と同様に、表２に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　３０
　有機酸として酢酸の代わりにラウリン酸を用いたことを除き、実施例１と同様に、表３に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　３１
　有機酸として酢酸の代わりにリノール酸を用いたことを除き、実施例１と同様に、表３に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　３２
　有機酸として酢酸の代わりにオレイン酸を用いたことを除き、実施例１と同様に、表３に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　３３
　有機酸として酢酸の代わりにイソステアリン酸を用いたことを除き、実施例１と同様に、表３に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　３４
　有機酸として酢酸の代わりにイソステアリン酸を用いたことを除き、実施例１と同様に、表３に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　３５
　表３に記載の配合比に従って、メマンチン塩酸塩に水酸化ナトリウムのメタノール溶液（０．０６ｇ／ｍＬ）を添加し、攪拌混合した後に、カプロン酸およびオレイン酸を加え、さらにラベンダーオイルを加え攪拌混合した。これに、常法に従いスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリブテン、水素添加ロジングリセリンエステルおよび脂環族飽和炭化水素樹脂をトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え、攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、乾燥後の厚さが１００μｍになるように剥離フィルムに展延し、乾燥して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合わせた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　３６
　表３に記載の配合比に従って、メマンチン塩酸塩に水酸化ナトリウムのメタノール溶液（０．０６ｇ／ｍＬ）を添加し、攪拌混合した後に、カプロン酸およびオレイン酸を加え、さらにラベンダーオイルを加え攪拌混合した。これに、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－４２８７を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、乾燥後の厚さが１００μｍになるように剥離フィルムに展延し、乾燥して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。

実　施　例　３７
　組成中からラベンダーオイルを除いた以外は、実施例３６と同様とし、表３に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

比　較　例　１
　表３に記載の配合比に従って、メマンチン塩酸塩に水酸化ナトリウムのメタノール溶液（０．０６ｇ／ｍＬ）を添加し、攪拌混合した後に、常法に従いスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリブテン、水素添加ロジングリセリンエステルおよび脂環族飽和炭化水素樹脂をトルエン中で攪拌混合した粘着剤を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、乾燥後の厚さが１００μｍになるように剥離フィルムに展延し、乾燥して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。

比　較　例　２
　比較例１と同様に、表３に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

比　較　例　３
　表３に記載の配合比に従って、メマンチン塩酸塩に水酸化ナトリウムのメタノール溶液（０．０６ｇ／ｍＬ）を添加し、攪拌混合した後に、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－４２８７を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、乾燥後の厚さが１００μｍになるように剥離フィルムに展延し、乾燥して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。

比　較　例　４
　ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－４２８７の代わりにＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２５１０を用いたことを除き、比較例３と同様に、表３に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

比　較　例　５
　ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－４２８７の代わりにＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－９３０１を用いたことを除き、比較例３と同様に、表３に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

比　較　例　６
　表３に記載の配合比に従って、メマンチン塩酸塩に水酸化ナトリウムのメタノール溶液（０．０６ｇ／ｍＬ）を添加し、攪拌混合した後に、さらにリン酸を加え攪拌混合した。これに、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－９３０１を加え、攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、乾燥後の厚さが１００μｍになるように剥離フィルムに展延し、乾燥して薬物含有層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。

比　較　例　７
　比較例６と同様に、表３に記載の配合比に従って経皮吸収型貼付製剤を得た。

試　験　例　１
　実施例３～４、実施例８、実施例１０～１２、実施例１４、実施例１６～２２、実施例２４、実施例２９～３０、実施例３２～３３、実施例３５、実施例３７および比較例１～５にて得られた各製剤について、以下の測定方法で室温下、２日間保存後のメマンチンの含量を測定した。この結果を表４に示す。

＜メマンチン含量測定試験＞
　各製剤の薬剤含有層部分を５ｃｍ^２に裁断した後、この部分の剥離ライナーを剥がし、５０ｍＬの遠心沈殿管に取った。これに、テトラヒドロフラン１０ｍＬを加え、２０分間振とうし、薬剤含有層部分（膏体部分）を完全に溶解させた。この液にメタノール／水（２：１,ｖ／ｖ）１０ｍＬを加え、２０分間振とうし、完全に粘着基剤成分を凝集、沈殿させた。この上澄液を、ｏ－フタルアルデヒド／Ｎ－アセチルシステインを反応試薬とするポストカラム蛍光誘導体化高速液体クロマトグラフィーで定量した。定量測定の条件は下記の通りである。

　（　定量条件　）
　カ　ラ　ム：　内径４.６ｍｍ、長さ１０ｃｍのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたもの
　カラム温度：　４０℃
　励起波長：　　３４０ｎｍ
　蛍光波長：　　４４５ｎｍ
　移　動　相：　水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（１５００：５００：１、ｖ／ｖ）

　表４に示されるように、有機酸を含有しない比較例１～５では、メマンチンの含量が理論値と比較して１０％以上低下した。一方、メマンチンに対して０．８倍モル量以上の有機酸を含有する実施例４、実施例８、実施例１１～１２、実施例１４、実施例１６～２２、実施例２４、実施例２９～３０、実施例３２～３３、実施例３５および実施例３７では、メマンチンの含量が理論値の±４％以内であり、バラツキも４％以内であった。

　この結果から、有機酸を含有する本発明の貼付製剤では、メマンチンの揮散が抑制されることが明らかとなった。ただし、有機酸としてレブリン酸を含有する実施例１０では、揮散抑制効果は比較例１～５よりもやや強かったものの、他の実施例と比較して弱かった。同様に、有機酸の配合量がメマンチンに対して０．５倍モル量の実施例３でも、揮散抑制効果は比較例１～５よりもやや強かったものの、他の実施例と比較して弱かった。

試　験　例　２
　実施例１～４、実施例８～１２、実施例１４、実施例１６～２２、実施例２４～２６、実施例２９～３３、実施例３５、実施例３７および比較例１～７にて得られた各製剤について、以下の方法で結晶観察および粘着力を測定した。これらの結果を表５に示す。

＜　結晶観察試験　＞
　経皮吸収型貼付製剤の薬剤含有層部分を幅１０ｃｍの間隔で裁断し、被検試料とした。各被検試料をペットニウム包材にて包装し、室温で１週間および１ヵ月間保存し、保存後のメマンチンの結晶生成状態を目視と偏光顕微鏡にて観察した。粒径が２００μｍ以下の結晶が存在する製剤を○、粒径が２００μｍより大きい結晶が存在する製剤を×とした。

＜　粘着性測定試験　＞
　経皮吸収型貼付製剤の製造直後に各製剤の剥離ライナーを剥離し、薬物含有層を指で触った際の粘着力を評価した（指タック試験）。粘着力が良好な製剤を○、粘着力がやや弱い製剤を△、粘着力が極めて弱い製剤を×とした。

　表５の結果に示すように、有機酸以外の酸（リン酸）を含有する比較例６～７において、製造直後にメマンチン由来の結晶成分（２００μｍよりも大きい結晶）が析出した。一方、炭素数６～１８の直鎖または分岐の脂肪酸、ジカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸を含有する実施例３～４、実施例８、実施例１１～１２、実施例１４、実施例１６、実施例１９～２２、実施例２４～２６、３０～３３、実施例３５、実施例３７および比較例１～５では、メマンチン由来の結晶成分（２００μｍよりも大きい結晶）は析出せず、皮膚接着性も良好であった。

　この結果から、本発明の経皮吸収型貼付製剤において、メマンチンの揮散抑制のために有機酸を配合する場合に、メマンチンを結晶化することなく溶解した状態で含有することが可能であることが示された。

　上述したように、本発明の経皮吸収型貼付製剤は、メマンチンおよび有機酸を含有するマトリックスタイプの貼付製剤であって、メマンチンの結晶析出および貼付製剤製造時あるいは保存時におけるメマンチンの揮散を抑制した、新規の貼付製剤である。

　そして本発明の経皮吸収型貼付製剤は、長時間にわたって製剤の保存が可能であり、かつ、経時的な粘着力の低下を抑えたものであって、有効成分の薬理効果を有効に、しかも持続的に利用することが可能になる。よって、本発明の経皮吸収型貼付製剤は、アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制に有用な製剤である。

Claims

　支持体、薬物含有層および剥離ライナーからなる経皮吸収型貼付製剤において、該薬物含有層中にメマンチンまたはその製薬上許容できる塩と有機酸とを含有する経皮吸収型貼付製剤。
　有機酸をメマンチンまたはその製薬上許容できる塩に対して０.５倍モル量以上含有する請求項１記載の経皮吸収型貼付製剤。
　有機酸の含有量が、薬物含有層に対して０.１～２６質量％である請求項１～２のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
　前記有機酸が、炭素数２～１８の有機酸である請求項１～３のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
　前記有機酸が、炭素数２～１８の直鎖または分岐の脂肪酸、ジカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸および芳香族カルボン酸より選ばれた少なくとも一種の有機酸である請求項１～４のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
　薬物含有層に、基剤成分としてゴム系粘着基剤、アクリル系高分子およびシリコーン系高分子よりなる群から選ばれた少なくとも一種の粘着基剤を含有する請求項１～５のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
　メマンチンとして、メマンチンの製薬上許容できる塩と塩基とを混合したものを使用する請求項１～６のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
　メマンチンの製薬上許容できる塩と塩基とを、経皮吸収型貼付製剤製造直前に混合する請求項７記載の経皮吸収型貼付製剤。
　塩基の含有量が、薬物含有層に対して０.１～１０質量％である請求項７または８記載の経皮吸収型貼付製剤。
　塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、有機アミン誘導体より選ばれた少なくとも一種である請求項７～９のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
　塩基が水酸化ナトリウムである請求項７～１０のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
　メマンチンの製薬上許容できる塩がメマンチン塩酸塩である請求項７～１１のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
　薬物含有層中にメマンチンまたはその製薬上許容できる塩を溶解状態で含有する請求項１～１２のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
　薬物含有層中に存在するメマンチン由来の結晶成分の大きさが２００μｍ以下である請求項１～１３のいずれかに記載の経皮吸収型貼付製剤。
　アルツハイマー型認知症患者の皮膚に、支持体およびメマンチンまたはその製薬上許容できる塩と有機酸とを含有する薬物含有層からなる経皮吸収型貼付製剤を貼付することを特徴とするアルツハイマー型認知症の病態進行を遅延させる方法。