WO2006048939A1 - 非ステロイド消炎鎮痛薬を含有する非水系経皮吸収製剤 - Google Patents

非ステロイド消炎鎮痛薬を含有する非水系経皮吸収製剤 Download PDF

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Seijirou Yama
Naoki Murai
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Definitions

  • the present invention relates to a non-aqueous percutaneous absorption preparation containing a non-steroidal anti-inflammatory agent having excellent percutaneous absorption and stability.
  • Non-steroidal anti-inflammatory analgesics are drugs that are widely used in the clinical field because they do not exhibit the serious side effects found in steroidal anti-inflammatory analgesics.
  • non-steroidal anti-inflammatory analgesics also show side effects such as gastric mucosal damage when they are administered orally, due to their inhibitory activity against cycloxygenase, a prostaglandin-producing enzyme present in vivo. ing.
  • preparations that absorb drugs from the skin so-called transdermal absorption preparations, have been developed.
  • the bases of the transdermally absorbable preparations can be classified into two types: aqueous bases and non-aqueous bases.
  • the non-aqueous base include a rubber base, an acrylic base, a silicone base, and the like.
  • the active ingredient that is contained in the preparation or that can be added to the base includes a drug that does not have a salt form and a salt form. You may have listed the drugs you have Many, and most of them, are just examples of anti-inflammatory analgesics that have a salt form.
  • At least one non-steroidal anti-inflammatory analgesic selected from ketoprofen, flurbiprofen, loxoprofen, ketorolac and its ester derivatives or salts, a rosin ester derivative and
  • An anti-inflammatory analgesic patch in which a styrene-isoprene-styrene block copolymer and a base component containing a softening agent are spread on a support made of a polyester cloth has been reported (for example, Patent Documents) 1)
  • the anti-inflammatory analgesic patch achieves improved transdermal absorbability, improved drug release, reduced side effects such as skin irritation, and simple use by incorporating the base component as described above.
  • drugs with a salt form and drugs without a salt form are listed in the same column, which is clearly inappropriate due to the reasons described above.
  • a non-steroidal anti-inflammatory analgesic having an alkali metal salt form and a pressure-sensitive adhesive material layer containing a more acidic organic acid than the non-steroidal anti-inflammatory analgesic in a free state on a flexible support Also known is an anti-inflammatory analgesic patch that is laminated on the skin (for example, see Patent Document 2).
  • organic acids have an alcoholic hydroxyl group in their structure, and the carbonyl group of the carboxylic acid possessed by non-steroidal anti-inflammatory analgesics such as loxoprofen sodium and the hydroxyl group of the organic acid Reacts to produce esters, which reduces the stability of anti-inflammatory analgesics.
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 7-4 7 5 3 5
  • the present application attempts to solve the above-described problems. More specifically, the present application is a non-aqueous percutaneous absorption preparation containing a salt-form drug in a non-aqueous base, and has a drug release property. In addition, it has excellent skin permeability, and even if a salt such as oral fenop or fenfen or diclofenac sodium containing a carbonyl group is used as a drug, the stability of the drug.
  • the object is to provide a non-aqueous percutaneous absorption preparation which does not cause a decrease.
  • the present inventors have conducted intensive research. As a result, by combining an inorganic metal with a drug having an alkali metal salt form, the non-aqueous base is added. It has been found that the solubility of the drug in a non-aqueous base is improved, the drug can be easily transferred to the skin surface, and can easily pass through the stratum corneum as a barrier layer.
  • the present invention provides:
  • a nonsteroidal anti-inflammatory analgesic having an alkali metal salt form having an alkali metal salt form
  • a non-aqueous percutaneous absorption preparation in which a pressure-sensitive adhesive layer comprising a non-aqueous base is laminated on a support.
  • a preferred embodiment of the present invention is:
  • the non-aqueous transdermal absorption preparation wherein the inorganic acid is phosphoric acid;
  • non-aqueous transdermal absorption preparation wherein the non-steroidal anti-inflammatory analgesic is loxoprofen sodium
  • the non-aqueous base is the non-aqueous percutaneous absorption preparation comprising an A-B-A type block copolymer, and
  • the non-aqueous percutaneous absorption preparation wherein the pressure-sensitive adhesive layer further contains a plasticizer, a tackifier, a permeation accelerator and Z or a stabilizer.
  • the solubility of the drug in the base is improved and the skin surface is further improved. Since drug transfer is facilitated, drug release and skin permeability in non-aqueous transdermal absorption preparations can be improved.
  • inorganic acids do not have an alcoholic hydroxyl group in their structure, the drug and the inorganic acid do not react and can be esterified. The stability of the drug is not reduced.
  • the pressure-sensitive adhesive layer of the nonaqueous transdermal absorption preparation of the present invention comprises a nonsteroidal anti-inflammatory analgesic having an alkali metal salt form and an inorganic acid in a nonaqueous base.
  • Examples of the pressure-sensitive adhesive component that can be used for the non-aqueous base material include rubber-based pressure-sensitive adhesives, acrylic pressure-sensitive adhesives, and silicone-based pressure-sensitive adhesives. In consideration of ease and reproducibility, it is preferable to use a rubber adhesive.
  • the rubber component of the rubber-based pressure-sensitive adhesive includes natural rubber, polyisoprene, styrene-isoprene-styrene block copolymer, styrene-butadiene-styrene block copolymer, styrene, butadiene rubber, and polyisobutylene. It is done.
  • One of these rubber components may be used alone, or two or more of these rubber components may be used in combination.
  • styrene-isoprene-styrene block copolymers and styrene-butadiene-styrene block copolymers which are A-B-A type block copolymers are preferred.
  • non-steroidal anti-inflammatory analgesic having the salt form of the above-mentioned allylic metal
  • a medically acceptable salt of loxoprofen and diclofenac is particularly preferable.
  • the inorganic acid is not particularly limited as long as it is more acidic than the non-steroidal anti-inflammatory analgesic in a free state, and a medically acceptable inorganic acid such as phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid or the like is used.
  • phosphoric acid which is a non-volatile acid, is particularly preferred.
  • These inorganic acids may be used alone or in combination of two or more.
  • the blending amount of these inorganic acids is not particularly limited, but is preferably 0.1% by weight based on the total amount of the compounds contained in the pressure-sensitive adhesive layer, and is 0.1% by weight 0 / o. More preferably, it is particularly preferably 0.25% by weight.
  • the pressure-sensitive adhesive layer of the non-aqueous base component of the present invention can further contain a plasticizer, a tackifier, a permeation accelerator, and Z or a stabilizer.
  • the plasticizer is not particularly limited.
  • petroleum oil paraffinic process oil, naphthenic process oil, aromatic process oil, etc.
  • squalene squalene
  • vegetable oil olive oil, Camellia oil, castor oil, tall oil, laccase oil, etc.
  • silicon oil dibasic acid ester (dibutyl phthalate, dioctyl phthalate, etc.)
  • liquid rubber polybutene, liquid isoprene rubber, etc.
  • liquid fatty acid ester myristic acid
  • diethylene glycol polyethylene glycol, glycol salicylate, propylene glycol, dipropylene glycol, triacetin, triethyl citrate, chloro Examples include Tamiton.
  • liquid paraffin isopropyl myristate, decyl sebacate and hexyl laurate are preferred, and liquid paraffin is particularly preferred.
  • these plasticizers may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of these plasticizers is not particularly limited, but is preferably 570% by weight, more preferably 100% by weight, based on the total amount of compounds contained in the pressure-sensitive adhesive layer, It is particularly preferred that it is 1 50 50% by weight. If the blending amount of the plasticizer is less than 5% by weight, the cohesive force improving effect of the adhesive layer by the blending of the plasticizer tends to be insufficient. On the other hand, if it exceeds 70% by weight, the skin of the drug The permeability tends to be insufficient.
  • the tackifier is not particularly limited, and examples thereof include rosin derivatives (rosin, glycerin ester of rosin, hydrogenated rosin, glycerin ester of hydrogenated rosin, pentaerythritol ester of rosin), fats, and the like.
  • Cyclic saturated hydrocarbon resin (Arcon P 100 (Arakawa Chemical Industries) etc.), Aliphatic hydrocarbon resin (Quinton B-170 (Nihon Zeon), etc.), Terpene resin (Clearon P) -1 25 (manufactured by Yasuhara Chemical Co., Ltd.)), and maleic acid resin, among others, hydrogenated rosin darriselin ester, aliphatic hydrocarbon resin and terpene resin are preferred.
  • These tackifiers may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount is not particularly limited, Based on the total amount of compounds contained in the pressure-sensitive adhesive layer, it is preferably 570% by weight, more preferably 560% by weight, and particularly preferably 1050% by weight.
  • the amount of the tackifier is less than 5% by weight, the effect of improving the adhesive strength of the pressure-sensitive adhesive layer due to the addition of the tackifier tends to be insufficient.
  • the amount exceeds 70% by weight it is non-aqueous. Skin irritation tends to increase when exfoliating transdermal preparations.
  • the permeation enhancer is not particularly limited as long as it is a compound that has been conventionally recognized to have a permeation promoting effect on skin.
  • the permeation enhancer includes, specifically, a fatty acid having 6 to 20 carbon atoms, an aliphatic alcohol, Examples include fatty acid esters, amides or ethers, aromatic organic acids, aromatic alcohols, aromatic organic acid esters or ethers. These compounds may be either saturated or unsaturated, and may be linear, branched or cyclic.
  • lactate ester lactate ester, acetate ester, monoterpene compound, sesquiterpene compound, azone (A zone), azone derivative, glycerin fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester (Span), polysorbate-based Compounds (T ween type), polyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil type compound (HCO type), polyoxyethylene alkyl ether, sucrose fatty acid ester, vegetable oil and the like can be used as permeation enhancers.
  • These permeation accelerators may be used alone or in combination of two or more.
  • the blending amount of these absorption accelerators is not particularly limited, but is preferably 0.01 20% by weight, based on the total amount of compounds contained in the pressure-sensitive adhesive layer, and is 0.051% by weight. Is more preferable, and 0.15% by weight is particularly preferable. If the blending amount of the permeation enhancer is less than 0.1% by weight, the effect of improving the skin permeability of the drug by blending the permeation enhancer tends to be insufficient. On the other hand, if the blending amount exceeds 20% by weight, The skin irritation such as edema tends to increase, and the adhesion to the skin also tends to decrease.
  • the pressure-sensitive adhesive layer of the present invention can contain a stabilizer such as an antioxidant and an ultraviolet absorber, and, if necessary, a filler, a crosslinking agent, a preservative and the like.
  • a stabilizer such as an antioxidant and an ultraviolet absorber
  • Preferred examples of the antioxidant include tocopherol and derivatives thereof, ascorbic acid, ascorbic acid stearate, nordihuman logaretic acid, dibutylhydroxytoluene (BHT) and ptylhydroxyanisole; Aminobenzoic acid derivative, Anthranilic acid derivative, Salicylic acid derivative, Coumarin derivative, Amino acid Compounds, imidazoline derivatives, pyrimidine derivatives and dioxane derivatives are preferred.
  • the filler is preferably calcium carbonate, magnesium carbonate, silicate (aluminum silicate, magnesium silicate, etc.), gay acid, barium sulfate, calcium sulfate, calcium zincate, zinc oxide and titanium oxide;
  • crosslinking agents include amino resins, phenol resins, epoxy resins, alkyd resins, unsaturated polyester, and other thermosetting resins, isocyanate compounds, block isocyanate compounds, organic crosslinking agents, metals or metal compounds, etc. Inorganic cross-linking agents are preferred; the preservatives are preferably ethoxyl parabenzoate, propyl parabenzoate and butyl paraoxybenzoate.
  • the amount of each of the antioxidants, ultraviolet absorbers, fillers, crosslinking agents and preservatives is not particularly limited, but is the sum of the antioxidants, ultraviolet absorbers, fillers, crosslinking agents and preservatives.
  • the amount is preferably 0 to 10% by weight, more preferably 0 to 5% by weight, and particularly preferably 0 to 2% by weight, based on the total amount of compounds contained in the pressure-sensitive adhesive layer. preferable.
  • the thickness of the support is not particularly limited, but the thickness is preferably within a range of 5100 m. If the thickness of the support is less than 5 m, the workability when applying a non-aqueous transdermal absorption preparation tends to be reduced. On the other hand, if the thickness exceeds 100 m, the non-aqueous transdermal absorption preparation tends to be reduced. In the production process, the support and the pressure-sensitive adhesive layer are difficult to cut, and the ease of production tends to decrease.
  • the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer in the nonaqueous transdermal absorption preparation of the present invention is not particularly limited. Is preferably 2 0 2 0 0 m. If the thickness of the adhesive layer is less than 20 m, the skin permeability of the drug tends to be insufficient.On the other hand, if it exceeds 200 m, the adhesive layer remains attached to the skin after application. This tends to cause the phenomenon (adhesive residue) to occur. In addition, from the viewpoint of maintaining adhesive strength and followability to the skin, the weight of the adhesive of the non-aqueous transdermal preparation is preferably 40 g Zm 2 or more.
  • the method for laminating the pressure-sensitive adhesive layer on the support is not particularly limited.
  • the support is prepared by thermally melting a mixture of components constituting the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the non-aqueous percutaneous absorption preparation of the present invention can be obtained by applying to the skin.
  • the non-aqueous percutaneous absorption preparation of the present invention is provided with a release paper on the pressure-sensitive adhesive layer, a mixture of components constituting the heat-melted pressure-sensitive adhesive layer is applied to the release paper.
  • the non-aqueous percutaneous absorption preparation of the present invention is obtained by pasting a support on the coated surface or coating the heat-melted mixture on the support, and then pasting a release paper on the coated surface. Can be obtained.
  • the non-aqueous percutaneous absorption preparation of the present invention can also be obtained by using a coating solution obtained by dissolving the mixture in a solvent such as toluene, hexane, or ethyl acetate instead of thermally melting the mixture. be able to.
  • the release paper is not particularly limited. Specifically, a polyester film such as polyethylene terephthalate, a film such as polyvinyl chloride or polyvinylidene chloride, a laminate film of fine paper and polyolefin, etc. may be used. it can . It is preferable to apply a silicone treatment to the surface of the release paper that comes into contact with the pressure-sensitive adhesive layer because the workability when the release paper is peeled from the pressure-sensitive adhesive layer is improved.
  • a non-aqueous percutaneous absorption preparation of the present invention was produced according to the following components: [Table 1] Styrene isoprene styrene block copolymer
  • a non-aqueous percutaneous absorption preparation of the present invention was produced according to the production method of Example 1 with the following formulation.
  • Example 3 A non-aqueous percutaneous absorption preparation of the present invention was produced according to the production method of Example 1 with the following formulation.
  • the non-aqueous percutaneous absorption preparation of the present invention was produced by the same formulation and production method as in Example 3 except that phosphoric acid was replaced with hydrochloric acid.
  • the non-aqueous percutaneous absorption preparation of the present invention was produced by the same formulation and production method as in Example 3 except that phosphoric acid was replaced with sulfuric acid.
  • the non-aqueous percutaneous absorption preparation of the present invention was produced by the same formulation and production method as in Example 3 except that loxoprofen sodium was replaced by diclofenac sodium.
  • the non-aqueous percutaneous absorption preparation of the present invention was produced by the same formulation and production method as in Example 4 except that loxoprofen sodium was replaced by diclofenac sodium.
  • Example 8 The non-aqueous percutaneous absorption preparation of the present invention was produced by the same formulation and production method as in Example 5 except that loxoprofen sodium was replaced by diclofenac sodium.
  • a non-aqueous percutaneous absorption preparation for comparison was produced according to the production method of Example 1 with the following formulation.
  • a non-aqueous percutaneous absorption preparation for comparison was produced according to the production method of Example 1 with the following formulation.
  • a comparative non-aqueous percutaneous absorption preparation was produced by the same formulation and production method as in Example 3 except that phosphoric acid was omitted.
  • a non-aqueous percutaneous absorption preparation for comparison purposes was produced with the following formulation described in Patent Document 1.
  • Example 13 Drug skin permeability As shown in the above table, it was found that Example 13 was clearly superior in drug release and transdermal absorption (cumulative permeation) in comparison with Comparative Example 35.

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Abstract

　本発明は、アルカリ金属の塩形態を有する非ステロイド消炎鎮痛薬、および遊離状態にある該非ステロイド消炎鎮痛薬よりも強酸性の無機酸を非水系基剤と共に配合してなる粘着剤層を支持体上に積層してなる非水系経皮吸収製剤に関する。本発明の非水系経皮吸収製剤によれば、無機酸を添加することにより、アルカリ金属の塩形態を有する薬物の非水系基剤に対する溶解性が向上し、かつ皮膚面への薬物の移行が容易となるので、非水系経皮吸収製剤における薬物の放出性および皮膚透過性を改良できる。また、無機酸はその構造にアルコール性の水酸基を有さないので、薬物と無機酸は反応せず、エステル化により薬物の安定性が低下することもない。

Description

明 細 書
非ステ口ィド消炎鎮痛薬を含有する非水系経皮吸収製剤
技術分野
[0001 ] 本発明は、 経皮吸収性および安定性に優れた非ステロイド消炎鎮痛薬を含 有する非水系経皮吸収製剤に関する。
背景技術
[0002] 非ステロイド系消炎鎮痛薬は、 ステロイド系消炎鎮痛薬に認められるよう な重篤な副作用を示さないことから、 臨床の場で広く用いられている薬物で ある。 しかしながら、 非ステロイド系消炎鎮痛薬においても、 経口投与した 場合には、 生体内に存在するプロスタグランジン生成酵素であるシクロォキ シゲナーゼに対する阻害活性を示すことにより、 胃粘膜障害といった副作用 の発現が認められている。 このような副作用を軽減するために、 皮膚から薬 物を吸収させる製剤、 いわゆる経皮吸収製剤が開発されている。
[0003] 前記経皮吸収製剤の基剤は水系基剤と非水系基剤の 2つに分類できる。 該 非水系基剤としては、 ゴム系基剤、 アクリル系基剤、 シリコーン系基剤等が 挙げられる。 ところで、 非水系基剤に塩形態を有する薬物を配合した場合、 薬物と基剤との相溶性が低く、 基剤からの薬物の放出が極めて悪いことから 、 皮膚に適用した場合にその薬理効果を発揮できる程の皮膚透過量を得るこ とができず、 また基剤中に薬物が溶解しないことから、 薬物の利用率が低い という問題がある。 現に、 塩形態を有する薬物と塩形態を有しない薬物の双 方を非水系基剤に添加し、 薬物の放出性および皮膚透過性の比較を行った場 合、 塩形態を有する薬物を添加したものの放出性および皮膚透過性は、 塩形 態を有しない薬物を添加したものよりも低い結果となることが実験により確 かめられている。
[0004] しかしながら、 消炎鎮痛薬を有効成分とする経皮吸収製剤に関する従来技 術では、 その製剤に含まれるかまたはその基剤に加え得る有効成分について 、 塩形態を有しない薬物と塩形態を有する薬物を同列に記載している場合が 多く、 そしてその殆どでは、 消炎鎮痛薬の単なる 1例として塩形態を有する 薬物の名を挙げるに留まっている。 例えば、 ケトプロフェン、 フルルビプロ フェン、 ロキソプロフェン、 ケトロラクおよびそのエステル誘導体または塩 より選択される少なくとも 1種の非ステロイド消炎鎮痛薬と、 ロジンエステ ル誘導体および | -メントールを併用してなる溶解剤と、 ベースポリマーとし てのスチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体と、 軟化剤を含有する 基剤成分を、 ポリエステル布よリなる支持体に展延してなる消炎沈痛貼付剤 が報告されている （例えば、 特許文献 1参照） 。 該消炎沈痛貼付剤は、 上述 の如く基剤成分を配合することにより、 経皮吸収性の向上、 薬物放出性の向 上、 皮膚かぶれ等の副作用の低減および簡便な使用性を達成するものである が、 非ステロイド消炎鎮痛薬として塩形態を有する薬物と有しない薬物とを 同列に記載しており、 これは上述した理由より明らかに不適切である。
[0005] 他方、 アルカリ金属の塩形態を有する非ステロイド消炎鎮痛薬と、 遊離状 態の該非ステロイド消炎鎮痛薬よリも強酸性の有機酸を含有する感圧性接着 材料層を柔軟な支持体上に積層してなる消炎鎮痛用貼付剤も知られている （ 例えば、 特許文献 2参照） 。 しかしながら、 有機酸はその構造にアルコール 性の水酸基を有しているものが殆どであり、 ロキソプロフェンナトリゥムに 代表される非ステロイド消炎鎮痛薬が有するカルボン酸のカルボニル基と該 有機酸の水酸基とが反応してエステルが生成し、 消炎鎮痛薬の安定性を低下 させる問題点があった。
特許文献 1 ：特許第 2 8 1 6 7 6 5号公報
特許文献 2：特公平 7 -4 7 5 3 5号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本願は上記課題の解決を試みるものであり、 より具体的には、 非水系基剤 中に塩形態の薬物を含有してなる非水系経皮吸収製剤であって、 薬物の放出 性および皮膚透過性に優れ、 さらに薬物としてカルボ二ル基を含む口キソプ 口フェン、 ジクロフエナックナトリウム等の塩を用いても、 薬物の安定性の 低下を招かない非水系経皮吸収製剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0007] 上記課題を解決すべく、 本発明者等は鋭意研究を行った結果、 アルカリ金 属の塩形態を有する薬物に無機酸を併用して非水系基剤に配合することによ つて、 非水系基剤に対する該薬物の溶解性が向上し、 かつ皮膚面への該薬物 の移行が容易となり、 バリヤ一層としての角質層をも容易に透過できるよう になることを見出した。
[0008] 従って本発明は、
アルカリ金属の塩形態を有する非ステロイド消炎鎮痛薬、 および
遊離状態にある該非ステロイド消炎鎮痛薬よリも強酸性の無機酸
を非水系基剤と共に配合してなる粘着剤層を支持体上に積層してなる非水系 経皮吸収製剤
に関する。
[0009] 本発明の好ましい態様は、
前記無機酸はリン酸である前記非水系経皮吸収製剤、
前記非ステロイド消炎鎮痛薬はロキソプロフェンナトリウムである前記非水 系経皮吸収製剤、
前記非水系基剤は A-B-A型ブロック共重合体からなる前記非水系経皮吸収 製剤、 および
前記粘着剤層はさらに可塑剤、 粘着付与剤、 透過促進剤および Zまたは安定 化剤を含有してなる前記非水系経皮吸収製剤
に関する。
発明の効果
[0010] 本発明によれば、 アルカリ金属の塩形態を有する薬物を含有する非水系基 剤に無機酸を添加することにより、 基剤に対する薬物の溶解性が向上し、 か つ皮膚面への薬物の移行が容易となるので、 非水系経皮吸収製剤における薬 物の放出性および皮膚透過性を改良できる。 また、 無機酸はその構造にアル コール性の水酸基を有さないので、 薬物と無機酸は反応せず、 エステル化に よリ薬物の安定性が低下することもない。
発明を実施するための最良の形態
[0011 ] 本発明の非水系経皮吸収製剤の粘着剤層は、 非水系基剤中に、 アルカリ金 属の塩形態を有する非ステロイド消炎鎮痛薬と無機酸を含有してなる。
[0012] 前記非水系基剤に用いることができる粘着剤成分としては、 ゴム系粘着剤 、 アクリル系粘着剤、 シリコーン系粘着剤等が挙げられるが、 性状、 さらに 製造時のコスト、 品質設計の容易さや、 再現性等を考慮して、 ゴム系粘着剤 を使用することが好ましい。
[0013] 前記ゴム系粘着剤のゴム成分としては、 天然ゴム、 ポリイソプレン、 スチ レン-ィソプレン -スチレンブロック共重合体、 スチレン -ブタジェン -スチレ ンブロック共重合体、 スチレン，ブタジエンゴムおよびポリイソプチレンが 挙げられる。 これらのゴム成分は 1種を単独で用いてもよく、 2種以上を組 み合わせて用いてもよい。 特に、 A-B-A型ブロック共重合体であるスチレ ン-イソプレン-スチレンブロック共重合体およびスチレン-ブタジェン-スチ レンプロック共重合体が好ましい。
[0014] 前記アル力リ金属の塩形態を有する非ステロイド消炎鎮痛薬としては、 特 にロキソプロフェンおよびジクロフエナックの医学的に許容できる塩が好ま しい。
[0015] 前記無機酸としては、 遊離状態にある前記非ステロイド消炎鎮痛薬よリも 強酸性であれば特に限定されず、 リン酸、 塩酸、 硫酸等の医学的に許容でき る無機酸を用いることができるが、 特に不揮発性の酸であるリン酸が好まし い。 これらの無機酸は 1種を単独で用いてもよく、 2種以上を組み合わせて 用いてもよい。 これら無機酸の配合量は特に制限されないが、 粘着剤層中に 含まれる化合物全量を基準として、 0 . 0 1 2 0重量％であることが好ま しく、 0 . 1 1 0重量0 /oであることがより好ましく、 0 . 2 5重量％で あることが特に好ましい。
[0016] 本発明の非水系基剤成分の粘着剤層は、 さらに可塑剤、 粘着付与剤、 透過 促進剤および Zまたは安定化剤を含有することができる。 [0017] 前記可塑剤としては、 特に限定されず、 例えば、 石油系オイル （パラフィ ン系プロセスオイル、 ナフテン系プロセスオイル、 芳香族系プロセスオイル 等） 、 スクヮラン、 スクワレン、 植物系オイル （ォリーブ油、 ツバキ油、 ヒ マシ油、 トール油、 ラッカセィ油等） 、 シリコンオイル、 二塩基酸エステル (ジブチルフタレート、 ジォクチルフタレート等） 、 液状ゴム （ポリブテン 、 液状イソプレンゴム等） 、 液状脂肪酸エステル （ミリスチン酸イソプロピ ル、 ラウリン酸へキシル、 セバシン酸ジェチル、 セバシン酸ジイソプロピル 等） 、 ジエチレングリコール、 ポリエチレングリコール、 サリチル酸グリコ ール、 プロピレングリコール、 ジプロピレングリコール、 トリァセチン、 ク ェン酸トリエチル、 クロタミトン等が挙げられる。 これらの可塑剤の中でも 、 流動パラフィン、 ミリスチン酸イソプロピル、 セバシン酸ジェチルおよび ラウリン酸へキシルが好ましく、 流動パラフィンが特に好ましい。 また、 こ れらの可塑剤は 1種を単独で用いてもよく、 2種以上を組み合わせて用いて もよい。 これら可塑剤の配合量は特に制限されないが、 粘着剤層中に含まれ る化合物全量を基準として、 5 7 0重量％であることが好ましく、 1 0 6 0重量％であることがより好ましく、 1 0 5 0重量％であることが特に 好ましい。 可塑剤の配合量が 5重量％未満であると、 可塑剤の配合による粘 着剤層の凝集力向上効果が不十分となる傾向にあり、 他方、 7 0重量％を越 えると薬剤の皮膚透過性が不十分となる傾向にある。
[0018] 前記粘着付与剤としては、 特に限定されず、 例えば、 ロジン誘導体 （ロジ ン、 ロジンのグリセリンエステル、 水添ロジン、 水添ロジンのグリセリンェ ステル、 ロジンのペンタエリストールエステル等） 、 脂環族飽和炭化水素樹 脂 （アルコン P 1 0 0 (荒川化学工業社製） 等） 、 脂肪族系炭化水素樹脂 （ クイントン B- 1 7 0 (日本ゼオン社製） 等） 、 テルペン樹脂 （クリアロン P - 1 2 5 (ヤスハラケミカル社製） 等） 、 マレイン酸レジン等が挙げられ、 な かんずく水添ロジンのダリセリンエステル、 脂肪族系炭化水素樹脂およびテ ルペン樹脂が好ましい。 これらの粘着付与剤は 1種を単独で用いてもよく、 2種以上を組み合わせて用いてもよい。 また配合量は特に制限されないが、 粘着剤層中に含まれる化合物全量を基準として、 5 7 0重量％であること が好ましく、 5 6 0重量％であることがよリ好ましく、 1 0 5 0重量％ であることが特に好ましい。 粘着付与剤の配合量が 5重量％未満であると、 粘着付与剤の配合による粘着剤層の粘着力向上効果が不十分となる傾向にあ リ、 他方、 7 0重量％を越えると非水系経皮吸収製剤を剥離する際の皮膚刺 激性が増加する傾向にある。
[0019] 前記透過促進剤としては、 従来よリ皮膚における透過促進作用が認められ ている化合物であれば特に限定されず、 具体的には、 炭素数 6 2 0の脂肪 酸、 脂肪族アルコール、 脂肪酸エステル、 アミドまたはエーテル、 芳香族有 機酸、 芳香族アルコール、 芳香族有機酸エステルまたはエーテル等が挙げら れる。 これらの化合物は飽和、 不飽和の何れであってもよく、 また直鎖状、 分枝状、 環状の何れでもよい。 さらに、 乳酸エステル、 酢酸エステル、 モノ テルペン系化合物、 セスキテルペン系化合物、 エイゾン （A z o n e ) 、 ェ ィゾン誘導体、 グリセリン脂肪酸エステル、 プロピレングリコール脂肪酸ェ ステル、 ソルビタン脂肪酸エステル （S p a n系） 、 ポリソルベー卜系化合 物 （T w e e n系） 、 ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、 ポリオキシ エチレン硬化ヒマシ油系化合物 （H C O系） 、 ポリオキシエチレンアルキル エーテル、 ショ糖脂肪酸エステル、 植物油等を透過促進剤として用いること ができる。
[0020] 前記透過促進剤の中でも、 力プリル酸、 力プリン酸、 カブロン酸、 ラウリ ン酸、 ミリスチン酸、 パルミチン酸、 ステアリン酸、 イソステアリン酸、 ォ レイン酸、 リノール酸、 リノレン酸、 ラウリルアルコール、 ミリスチルアル コール、 ォレイルアルコール、 イソステアリルアルコール、 セチルアルコー ル、 ラウリン酸メチル、 ラウリン酸へキシル、 ラウリン酸ジエタノールアミ ド、 ミリスチン酸イソプロピル、 ミリスチン酸ミリスチル、 ミリスチン酸ォ クチルドデシル、 パルミチン酸セチル、 サリチル酸、 サリチル酸メチル、 サ リチル酸エチレングリコール、 ゲイ皮酸、 ゲイ皮酸メチル、 クレゾール、 乳 酸セチル、 乳酸ラウリル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 ゲラニオール、 チモ ール、 オイゲノール、 テルビネオール、 I -メン！ ^一ル、 ポルネオロール、 d -リモネン、 イソオイゲノール、 イソポルネオール、 ネロール、 d I -カンフ ル、 グリセリンモノカプリレート、 グリセリンモノ力プレート、 グリセリン モノラウレート、 グリセリンモノォレエ一卜、 ソルビタンモノラウレート、 ショ糖モノラウレート、 ポリソルベー卜 2 0、 プロピレングリコール、 プロ ピレングリコールモノラウレート、 ポリエチレングリコールモノラウレート 、 ポリエチレングリコールモノステアレート、 ポリオキシエチレンラウリル エーテル、 H C O- 6 0、 ピロチォデカンおよびオリーブ油が好ましく、 ラウ リルアルコール、 ミリスチルアルコール、 イソステアリルアルコール、 ラウ リン酸ジエタノールアミド、 グリセリンモノカプリレート、 グリセリンモノ 力プレート、 グリセリンモノォレエー卜、 ソルビタンモノラウレート、 プロ ピレンダリコールモノラウレート、 ポリオキシエチレンラウリルエーテルお よびピロチォデ力ンがよリ好ましい。
[0021 ] これらの透過促進剤は 1種を単独で用いてもよく、 2種以上を組み合わせ て用いてもよい。 これら吸収促進剤の配合量は特に制限されないが、 粘着剤 層中に含まれる化合物全量を基準として、 0 . 0 1 2 0重量％であること が好ましく、 0 . 0 5 1 0重量％であることがより好ましく、 0 . 1 5 重量％であることが特に好ましい。 透過促進剤の配合量が 0 . 0 1重量％未 満であると、 透過促進剤の配合による薬物の皮膚透過性向上効果が不十分と なる傾向にあり、 他方、 2 0重量％を越えると、 浮腫等の皮膚への刺激性が 増加する傾向にあり、 また皮膚への付着性も低下する傾向にある。
[0022] 本発明の粘着剤層は、 抗酸化剤、 紫外線吸収剤等の安定剤、 さらに必要に 応じて、 充填剤、 架橋剤、 防腐剤等を含有することができる。
[0023] 前記抗酸化剤としては、 トコフエロールおよびこれらのエステル誘導体、 ァスコルビン酸、 ァスコルビン酸ステアリン酸エステル、 ノルジヒトログァ ャレチン酸、 ジブチルヒドロキシトルエン （B H T ) およびプチルヒドロキ シァニソールが好ましく ；紫外線吸収剤としては、 P -ァミノ安息香酸誘導体 、 アントラニル酸誘導体、 サリチル酸誘導体、 クマリン誘導体、 アミノ酸系 化合物、 イミダゾリン誘導体、 ピリミジン誘導体およびジォキサン誘導体が 好ましい。 また前記充填剤としては、 炭酸カルシウム、 炭酸マグネシウム、 ゲイ酸塩 （ゲイ酸アルミニウム、 ゲイ酸マグネシウム等） 、 ゲイ酸、 硫酸バ リウム、 硫酸カルシウム、 亜鉛酸カルシウム、 酸化亜鉛および酸化チタンが 好ましく ；前記架橋剤としては、 ァミノ樹脂、 フエノール樹脂、 エポキシ樹 脂、 アルキド樹脂、 不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、 イソシァネート 化合物、 ブロックイソシァネート化合物、 有機系架橋剤、 金属または金属化 合物等の無機系架橋剤が好ましく ；前記防腐剤としては、 パラォキシ安息香 酸ェチル、 パラォキシ安息香酸プロピルおよびパラォキシ安息香酸ブチルが 好ましい。
[0024] 上記の抗酸化剤、 紫外線吸収剤、 充填剤、 架橋剤および防腐剤のそれぞれ の配合量は特に制限されないが、 抗酸化剤、 紫外線吸収剤、 充填剤、 架橋剤 および防腐剤の合計量は、 粘着剤層中に含まれる化合物全量を基準として、 0 - 1 0重量％であることが好ましく、 0 5重量％であることがよリ好ま しく、 0 2重量％であることが特に好ましい。
[0025] 本発明の非水系経皮吸収製剤は、 上記の如く配合した粘着剤層を支持体に 展延 ·積層してなる。 該支持体は、 粘着剤層を支持し得るものであれば特に 限定されず、 伸縮性または非伸縮性の支持体を用いることができる。 このよ うな支持体としては、 具体的には、 布、 不織布、 ポリウレタン、 ポリエステ ル、 ポリ酢酸ビニル、 ポリ塩化ビニリデン、 ポリエチレン、 ポリエチレンテ レフタレート、 アルミニウムシート等、 またはこれらの複合素材からなるも のが挙げられる。
[0026] 前記支持体の厚みは特に制限されないが、 厚みが 5 1 0 0 0 mの範囲 内であることが好ましい。 支持体の厚みが 5 m未満であると、 非水系経皮 吸収製剤を貼付する際の作業容易性が低下する傾向にあり、 他方、 1 0 0 0 mを越えると非水系経皮吸収製剤の製造工程において、 支持体や粘着剤層 の切断が困難となる等、 製造容易性が低下する傾向にある。
[0027] 本発明の非水系経皮吸収製剤における粘着剤層の厚みは特に制限されない が、 2 0 2 0 0 mであることが好ましい。 粘着剤層の厚みが 2 0 m未 満であると薬物の皮膚透過性が不十分となる傾向にあり、 他方、 2 0 0 m を越えると、 貼付後に粘着剤層が皮膚に付着したまま残存してしまう現象 （ 粘着剤残り） が起こりやすくなる傾向にある。 また、 粘着力の維持、 皮膚へ の追従性の観点からは、 非水系経皮吸収製剤の粘着剤重量は 4 0 g Zm 2以上 であることが好ましい。
[0028] 本発明の非水系経皮吸収製剤の製造において、 粘着剤層を支持体上に積層 する方法は特に制限されないが、 例えば、 粘着剤層を構成する成分の混合物 を熱融解させ支持体に塗工することによって、 本発明の非水系経皮吸収製剤 を得ることができる。
[0029] また、 本発明の非水系経皮吸収型製剤が粘着剤層上に離型紙を備える場合 には、 熱融解させた粘着剤層を構成する成分の混合物を離型紙に塗工した後 、 塗工面上に支持体を張り合わせるか、 または熱融解させた該混合物を支持 体に塗工した後、 塗工面上に剥離紙を張り合わせることによって、 本発明の 非水系経皮吸収型製剤を得ることができる。 また、 該混合物を熱融解させる 代わりに、 該混合物をトルエン、 へキサン、 酢酸ェチル等の溶媒に溶解させ た塗工液を用いることによつても、 本発明の非水系経皮吸収製剤を得ること ができる。
[0030] 前記離型紙は特に限定されないが、 具体的には、 ポリエチレンテレフタレ 一卜等のポリエステル、 ポリ塩化ビニル、 ポリ塩化ビニリデン等のフィルム 、 上質紙とポリオレフインとのラミネートフィルム等を用いることができる 。 これらの剥離紙の粘着剤層と接触する側の面にシリコーン処理を施すと、 粘着剤層から離型紙を剥離する際の作業容易性が高められるので好ましい。
[0031 ] 以下、 実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、 本発明はそれらに 何ら限定されるものではない。 また、 以下、 特に断らない限り、 Γο/0」 は Γ 質量％」 を意味するものとする。
実施例 1
[0032] 以下の成分よリ、 本発明の非水系経皮吸収製剤を製造した： [表 1] スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体
(商品名：クレイトン D— 1107)
ポリイソプチレン
(ェクソン化学 (株)製）
脂環族飽和炭化水素樹脂
(商品名：アルコン P— 100)
ジブチルヒドロキシトルエン
流動パラフィン
クロタミトン
ミリスチン酸イソプロピル
アジピン酸ジイソプロピル
リン酸
1一メント一ノレ
ロキソプロフェンナトリウム
Figure imgf000011_0001
1 20- 1 60°Cで薬物、 I -メントールおよび無機酸を除く成分を溶融練 合し、 次いで無機酸、 薬物および 1-メントールを添加混合し、 離型処理の施 された P ETフィルムに展延し、 次いでポリエステル布 2（P ET) を貼り合 o
o/
せ、 所望の大きさに切断して、 本発明の非水系経皮吸収製剤¾Ό / / /o /ooを得た。
実施例 2
以下の処方で上記の実施例 1の製造方法に準じて本発明の非水系経皮吸収 製剤を製造した。
[表 2]
；重合体 22.5%
(商品名：クレイトン D— 1107)
ポリイソプチレン 7.5%
(ェクソンィヒ学 (株)製）
ロジングリセリンエステル 10
(パインクリスタル KE— 311)
ジブチルヒドロキシトルエン 0.5
流動パラフィン 47.5
リン酸
1一メント一ノレ 3
ロキソプロフェンナトリウム 5 実施例 3 [0034] 以下の処方で上記の実施例 1の製造方法に準じて本発明の非水系経皮吸収 製剤を製造した。
[表 3]
；重合体 20%
(商品名：クレイトン D— 1107)
ポリイソプチレン 5%
(ェクソンィヒ学 (株)製）
脂環族飽和炭化水素樹脂
(商品名：アルコン P— 100)
ジブチルヒドロキシトノレェン
パラフィン
クロタミトン
ミリスチン酸イソプロピル
リン酸
1—メントーノレ
ロキソプロフェンナトリウム
Figure imgf000012_0001
実施例 4
[0035] リン酸を塩酸に代えた以外は実施例 3と全く同様の処方および製造方法で 本発明の非水系経皮吸収製剤を製造した。
実施例 5
[0036] リン酸を硫酸に代えた以外は実施例 3と全く同様の処方および製造方法で 本発明の非水系経皮吸収製剤を製造した。
実施例 6
[0037] ロキソプロフェンナトリウムをジクロフエナックナトリウムに代えた以外 は実施例 3と全く同様の処方および製造方法で本発明の非水系経皮吸収製剤 を製造した。
実施例 7
[0038] ロキソプロフェンナトリウムをジクロフエナックナトリウムに代えた以外 は実施例 4と全く同様の処方および製造方法で本発明の非水系経皮吸収製剤 を製造した。
実施例 8 [0039] ロキソプロフェンナトリウムをジクロフエナックナトリウムに代えた以外 は実施例 5と全く同様の処方および製造方法で本発明の非水系経皮吸収製剤 を製造した。
[0040] 比較例 1
以下の処方で上記の実施例 1の製造方法に準じて比較目的の非水系経皮吸 収製剤を製造した。
[表 4]
(商品名：クレイトン D— 1107)
ポリイソプチレン
(ェクソンィヒ学 (株)製）
脂環族飽和炭化水素樹脂
(商品名：アルコン P— 100)
ジブチルヒドロキシトノレエン
流動パラフィン
クロタミトン
ミリスチン酸イソプロピノレ
アジピン酸イソプロピル
1—メントール
口キソフ。口フェン
[0041 ] 比較例 2
以下の処方で上記の実施例 1の製造方法に準
収製剤を製造した。
[表 5]
(商品名：クレイトン D— 1107)
ポリイソプチレン
(工クソン化学 (株)製）
ロジングリセリンエステノレ
(パインクリスタル KE -311)
ジブチルヒドロキシトルエン
流動パラフィン
1—メントール
乳酸
ロキソプロフェンナトリウム
Figure imgf000013_0001
[0042] 比較例 3
以下の処方で上記の実施例 1の製造方法に準じて比較目的の非水系経皮吸 収製剤を製造した。
[表 6]
；重合体 20%
(商品名：クレイトン D— 1107)
ポリイソプチレン 5%
(ェクソン化学 (株)製）
脂環族飽和炭化水素樹脂
(商品名：アルコン P— 100) 流動パラフィン
クロタミ卜ン
マクロゴーノレ 400
1一メントール
酒石酸
ロキソプロフェンナトリウム
Figure imgf000014_0001
[0043] 比較例 4
リン酸を除いた以外は実施例 3と全く同様の処方および製造方法で比較目 的の非水系経皮吸収製剤を製造した。
[0044] 比較例 5
リン酸を除いた以外は実施例 6と全く同様の処方および製造方法で比較目 的の非水系経皮吸収製剤を製造した。
[0045] 比較例 6
特許文献 1に記載の以下の処方で比較目的の非水系経皮吸収製剤を製造し
[表 7] スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体 20%
(商品名：クレイトン D— 1107)
水添ロジンエステル 21 %
(エステルガム H)
ジブチルヒドロキシトノレェン 2%
流動パラフィン 45%
1_メントール 9%
ロキソプロフェンナトリウム 3%
[0046] 試験例 1 (安定性試験）
実施例 1および比較例 1 2の非水系経皮吸収製剤について 6 0 °Cで 3週 間の保存を行い、 開始時の薬物含量に対する保存後の薬物含量を算出した。 結果を以下の表に示す。
[表 8] 表： 6 0 °C 3週間保存後の薬物残存率
Figure imgf000015_0001
以上の表の結果から、 本発明の非水系経皮吸収製剤では薬物の残存率が高 いことが確認された。 一方、 塩形態を有さないロキソプロフェンを用いた製 剤では安定性の低下が認められた。 また有機酸として乳酸を添加した製剤で は、 6 0 °Cで 3週間保存した製剤から、 乳酸由来の分解生成物が多量に検出 された。
[0047] 試験例 2 (薬物放出試験）
実施例 3 7および比較例 4 5の非水系経皮吸収製剤を用い p H 7 . 4 のリン酸緩衝液への薬物の放出試験を行い、 非水系経皮吸収製剤からの薬物 放出率を求めた。 その結果を以下の表に示す。
[表 9] 表： リン酸緩衝液への薬物放出率
Figure imgf000016_0001
以上の表の結果から、 アルカリ金属との塩形態を有する非ステロイド系消 炎鎮痛薬を含有する非水系経皮吸収製剤の場合、 薬物の基剤からの放出性を 高めるには無機酸の添加が必須であることが判明した。
試験例 3 (ラッ卜腹部摘出皮膚を用いたインビトロ皮膚透過試験）
実施例 1 3および比較例 3 5の非水系経皮吸収製剤を用い、 ラッ卜腹 部摘出皮膚を用いたインビトロ透過試験を行った。 その結果を以下の表に示 す。
[表 10]
表：薬物皮膚透過性
Figure imgf000016_0002
以上の表に示されるように、 実施例 1 3は比較例 3 5との比較におい て、 明らかに薬物放出性、 経皮吸収性 （累積透過量） に優れていることが判 明した。

Claims

請求の範囲
[1 ] アルカリ金属の塩形態を有する非ステロイド消炎鎮痛薬、 および
遊離状態にある該非ステロイド消炎鎮痛薬よリも強酸性の無機酸
を非水系基剤と共に配合してなる粘着剤層を支持体上に積層してなる非水系 経皮吸収製剤。
[2] 前記無機酸はリン酸である、 請求項 1記載の非水系経皮吸収製剤。
[3] 前記非ステロイド消炎鎮痛薬はロキソプロフェンナトリウムである、 請求項
1または 2に記載の非水系経皮吸収製剤。
[4] 前記非水系基剤は A-B-A型ブロック共重合体からなる、 請求項 1ないし 3 のうちの何れか 1項に記載の非水系経皮吸収製剤。
[5] 前記粘着剤層はさらに可塑剤、 粘着付与剤、 透過促進剤および Zまたは安定 化剤を含有してなる、 請求項 1ないし 4のうちの何れか 1項に記載の非水系 経皮吸収製剤。
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