KR100322988B1

KR100322988B1 - 소염진통첩부제조성물및이를함유한소염진통첩부제

Info

Publication number: KR100322988B1
Application number: KR1019980041351A
Authority: KR
Inventors: 박동우; 전홍렬; 정남주; 김수균
Original assignee: 일양약품주식회사
Priority date: 1998-10-01
Filing date: 1998-10-01
Publication date: 2002-11-01
Also published as: KR20000024702A

Abstract

본 발명은 록소프로펜 또는 그의 염을 유효성분으로 함유한 소염진통 첩부제 조성물 및 이 조성물을 함유한 약물저장층, 이 저장층상에 첩부된 비투과성 지지체 및 이 저장층 밑에 부착된 박리층으로 구성된 소염진통 첩부제에 관한 것이다.

본 발명에 따라 록소프로펜 또는 그의 염을 경피투여제제에 사용하게 되면 위장장해나 소화성궤양등과 같은 부작용을 일으키지 않고 간편하게 피부에 부착시켜서 유효약물을 경피투여함으로써 그 투여효과를 극대화할 수 있으며, 소화관벽과 간대사 및 위장관내 반응을 피할 수 있다. 또한 본 발명의 소염진통 첩부제는 록소프로펜 또는 그의 염과 같은 유효물질을 지속적으로 일정하게 투여할 수 있다.

Description

소염진통 첩부제 조성물 및 이를 함유한 소염진통 첩부제

본 발명은 유효성분으로서 록소프로펜(Loxoprofen) 또는 그의 염을 함유한 소염진통 첩부제 조성물 및 이를 함유한 약물저장층, 이 저장층상에 첩부된 비투과성 지지체 및 이 저장층 밑에 부착된 박리층으로 구성된 소염진통 첩부제에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 록소프로펜 또는 그의 염 0.5 내지 25 중량%, 점착성 고분자물질 25 내지 80중량%, 용해보조제 8 내지 70중량% 및 흡수촉진제 0.5 내지 15중량%를 함유하며, 여기서, 용해보조제가 프로필렌글리콜모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌올레일에테르, 디에틸톨루아미드, 에틸알코올, 메틸알코올, 이소프로필알코올, 디메틸술폭사이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌에스테르, 알칸올아민류, 알킬아민류, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, N-알킬 피롤리돈 및 이들의 2종 이상 혼합물 중에서 선택되고, 흡수촉진제가 알킬렌글리콜 유도체, 1-알킬아자시클로헵탄-1-온, 탄소수 8 내지 21개의 지방산 또는 그의 에스테르 화합물, 지방산알칸올아미드류, 계면활성제류, 알코올류, 아존류, 폴리에틸렌글리콜 유도체 및 이들의 2종 이상 혼합물 중에서 선택되는 소염진통 첩부제 조성물 및 이를 함유한 소염진통 첩부제에 관한 것이다.

비스테로이드성 소염진통 약물 중 프로피온산계 소염진통 약물의 대표적인 예로서는 케토푸로펜, 이부푸로펜, 플루르비푸로펜, 나프록센, 페노푸로펜, 베녹사푸로펜, 인도푸로펜, 피부로펜, 카푸로펜, 옥사프로진, 프라노푸로펜, 수포로펜, 알미노푸로펜, 부치부펜 및 펜부펜 등이 알려져 있으며 이들은 강력한 항염증작용과 진통작용을 가지고 있는 비스테로이드성 소염진통약물로서 만성관절류마치스, 변형성관절염, 요통증, 경건완증후군, 증후성신경통 등 류마치스관절염 및 그 관련질환의 치료와 외상에 관련된 수술후의 진통, 소염에 광범위하게 사용되고 있다. 종래 이들 제제들은 정제, 캅셀제 등으로 고형제제화되어 경구로 투여하는 것이 일반화되어 왔으며 임상적으로도 탁월한 약효를 나타내었다.

프로피온산계 약물은 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDS) 중에서 위장장해가 비교적 적은편이다<水島裕 Medicament News 第 1264호>. 그렇지만 어느 정도의 위장장해는 상존하고 있는 편으로 장기간 투여에는 신중을 기하여야 한다.

따라서, 통상 장기간에 걸쳐 복용하는 이들 약물을 경구제제로 사용하기 위해서 초회통과효과에 의한 생물학적 이용율의 현저한 저하를 회피하고, 일시적인혈중농도 상승에 따른 부작용의 발현율의 증대를 방지하기 위하여, 약물을 서방성 경피투여 조성물로서 제제화하는 시도가 많이 시행되고 있다.

서방성 경피투여 조성물의 예로서 경피흡수제제는 다음과 같은 이점을 가지고 있기 때문에 전신작용의 투여제형으로서 각광을 받고 있다:

① 경구투여가 곤란한 환자에게도 투여가 가능하다.

② 주사제 등에 비하여 환자의 고통부담이 적고 미생물에 의한 감염의 위험이 없고 멸균 조작이 불필요하다.

③ 경구투여에 비하여 약물의 흡수에 영향을 미치는 인자가 적고 제어하기가 용이하다.

④ 간장에서의 초회통과효과를 피할 수 있다.

⑤ 장시간 투여가 가능하다.

⑥ 흡수속도를 제제측에서 조절하기가 쉽다.

⑦ 혈중약물 유효농도를 장시간 필요수준으로 유지하기가 쉽다.

⑧ 필요에 따라 약물의 흡수를 중단하기가 용이하다.

한편, 경피흡수제제의 유효성분으로서 피록시캄이나 케토프로펜 등을 사용한 일예로서 다음과 같은 문헌이 알려져 있다.

일본 공개특허 공보 제 91-251534 호에서는 피록시캄의 경피투여제제를 제시하고 있으며, 여기서 흡수촉진제로 폴리옥시에틸렌 알킬에테르류 또는 지방산 알칸올아미드류를 사용하였으며 용해보조제로 폴리비닐피롤리돈, 점착성분으로 비닐 피롤리돈과 (메타)아크릴산에스테르 공중합체를 사용하여 피록시캄의 용해도를 향상시켜 경피흡수성이 개량된 제형을 제공하고 있다. 그러나, 이 방법 또한 약물을 고농도로 함유시킬 수는 있을지 몰라도 그때 사용된 용해보조제인 폴리비닐피롤리돈이 단지 용해보조 역할만 할 뿐 흡수에는 전혀 영향을 주지 못하여 흡수율이 높지 못하다.

미국특허 제 5,436,241 호에서는 피록시캄의 경피투여제제를 제시하고 있으며, 테트라하이드록시프로필에틸디아민(tetrahydroxypropylethyldiamine)을 용매로 하여 알킬렌글리콜(alkylene glycol) 등을 흡수촉진제로 사용하고 이들의 기제로 카보머, 하이드록시프로필셀루로즈를 사용함으로써 피부투여를 가능케한 경피투여제제를 제시하고 있다. 또한 피록시캄의 낮은 용해성을 아세톤과 트리아세틴을 사용하여 개선하였고 기계적성질을 증가시키기 위하여 유드라지트의 유연성을 증가시키기 위해서는 프로필렌글리콜, 올레인산 등을 사용하는 기술도 개발되어 있다 [J of Controlled Release, 33, 375 (1995)]. 그리고, 미국특허 제 4,678,666 호에서는 저급알코올, 물, 카복시비닐폴리머, 알칸올아민 등을 사용할 때 피록시캄의 용해성과 피부투과성을 증가시킬수 있는 조성물을 제시하고 있다. 그 이외에도 트리에탄올아민을 통하여 용해성을 증가시키는 방법에 대해서도 알려진 바 있다.

대한민국 특허출원 제 95-48786 호에서는 키토산을 고분자 매트릭스로 이용한 매트릭스형 경피흡수제제를 제시하고 있으나, 키토산 매트릭스 경피흡수제제는 피부에 직접 적용함으로써 기존의 전신작용 경피흡수제제로서 피부수분에 의한 약물용출속도의 불안정성을 개선함으로써 키토산을 케토프로펜, 피록시캄과 같은 비스테로이드성 소염진통약물 등의 전신작용 경피흡수제제에 도입하였지만 피부투과율은 상당히 떨어지는 결과를 보였다. 또, 대한민국 특허출원 제 96-18768 호에서는 피록시캄과 용매 및 흡수촉진제를 포함하는 피록시캄의 경피투여조성물을 제시하고 있으나, 상기용매가 고분자사슬내에 암모늄이온, 아민기 및 아마이드기 중에서 선택된 하나 또는 둘이상을 포함하는 분자량 5000 이상의 양이온성 고분자전해질 또는 고분자 사슬내에 카복실기, 설포닐기 및 인산기중에서 선택된 하나 또는 둘 이상을 포함하는 분자량 5000 이상의 음이온성 고분자전해질이고, 상기 흡수촉진제는 비이온성 또는 이온성 계면활성제, 유기염 및 담즙염 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것임을 그 특징으로 한다. 이 발명의 장점으로는 분자간 수소결합, 반데르발스와 같은 분자간의 상호작용이 강한 피록시캄의 용해성을 향상시킨 것으로 고분자전해질은 일반산 또는 알칼리성 분극분자와는 달리 피록시캄의 등전위점이 수용액에서 깨어지게 하고 분자간 힘이나 피록시캄의 소수성에 의한 결정화를 고분자 사슬이 방해하는 역할을 하게 된다. 그러나 이 조성물의 단점은 조성물을 혼합하는 과정에서는 잘 혼합되지만 패취 제조 후에는 어느 정도 결정이 생성되어 흡수에 지장을 준다.

이에 본 발명자들은 상기한 문제점을 해결하고자 소염진통 첩부제의 유효성분으로서 록소프로펜 또는 그의 염을 사용하고, 이 록소프로펜 또는 그의 염을 피부로 흡수시키기 위해서 약물을 고농도로 기제에 함유시킬 수 있는 용해보조제와 흡수량을 증대시킬 수 있는 흡수촉진제를 찾아냄으로써 초회통과효과를 피할 수 있고 체내 부작용을 방지하면서 지속적으로 일정하게 경피투여할 수 있다는 사실을알아내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명의 목적은 록소프로펜 또는 그의 염과 특정 용해보조제 및 흡수촉진제를 함유한 소염진통 첩부제 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 록소프로펜 또는 그의 염을 유효성분으로 함유한 소염진통 첩부제 조성물을 포함한 약물저장층, 이 저장층상에 첩부된 비투과성 지지체 및 이 저장층 밑에 부착된 박리층으로 구성된 소염진통 첩부제를 제공하는 것이다.

도 1a 및 도 1b는 본 발명에 따른 소염진통 첩부제를 도시한 단면도.

<도면의 주요부분에 대한 부호의 설명>

1 지지체 2 박리층

3 약물저장 단층 또는 다층

본 발명은 경피흡수제제, 특히 소염진통 첩부제 조성물로서, 상세하게는 록소프로펜 또는 그의 염을 지속적 투여가 가능하도록 점착성 재질의 매트릭스에 용해시켜서 이를 피부에 부착하게 되면 일정 시간 동안 약물의 경피투여가 가능하도록 이루어진 록소프로펜과 그의 염을 함유한 소염진통 첩부제 조성물에 관한 것이다.

록소프로펜(Loxoprofen)(분자량: 246.31)은 다음 화학식 1로 표시되는 프로피온산계의 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)로서, 지금까지 알려진 바에 따르면 만성관절류마티스, 변형성관절증, 요통증, 견관절주위염, 경견완증후군에 효과적인 소염 및 진통제로 사용되고 있다.

또한, 그외에도 수술후, 외상후 및 발치후의 통증에 효과적인 소염진통제로 알려져 있으며, 염증과 통증의 원인물질인 프로스타글란딘의 생합성을 억제함으로써 소염진통작용을 나타낸다.

여러 종류의 동물실험에서 관찰된 이 약은 강력한 항염증제이고 특히, 염증족 가압법(Randall-Selitto method)과 브라디키닌 동맥주입법 (Bradykinin arterial injection method)으로 측정된 진통효능은 케토프로펜, 인도메타신과 나프록센보다 10∼20배 정도의 고효능을 나타낸다.

또한 록소프로펜의 염인 록소프로펜나트륨을 정제화시킨 약은 위장관에서 빠르게 흡수되어 작용을 나타내므로 발치후 동통 (120㎎ 투여시 15분이내에 52%) <內田安信,他齒科藥物療法 3, 1984>, 정형외과 수술후 및 외상으로 인한 동통(30분이내에 50%이상) <長屋郁郞, 他臨床醫藥 1, 1985> 에 신속한 진통효과를 나타낸다. 또 이 정제는 위장관에서는 불활성체로 흡수되고, 염증 부위에서 활성대사체로 작용하므로 위장장해가 적다.

본 발명에서는 첩부제의 유효성분으로서 록소프로펜 또는 그의 염을 사용함으로써 초회통과효과를 피할수 있고 체내부작용을 거의 방지하면서 지속적으로 일정하게 투여할 수 있다.

특히, 본 발명에서 사용된 록소프로펜염으로서는 록소프로펜 나트륨이 언급될 수 있으나, 이외에도 록소프로펜리튬, 록소프로펜칼륨 등을 사용할 수 있다. 또한 록소프로펜 또는 그의 염을 피부로 흡수시키기 위해서 약물을 고농도로 기제에 함유시키거나 흡수촉진제를 사용하여 흡수량을 증대시킬 수 있다.

본 발명의 주요 특징으로서 록소프로펜 또는 그의 염을 사용하는 것 외에 이 유효성분과 상용성이 좋은 특정 흡수촉진제를 사용하고 고농도화를 보조해주는 용해보조제를 사용함으로써 기제중의 약물을 용해시키는 용매 역할을 하여 약물을 고농도로 기제에 함유시킬 수 있다는 것과 pH 완충제를 추가로 함유하여 약물의 피부침투를 증대시킨다는 것이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명의 소염진통 첩부제 조성물은 록소프로펜 또는 그의 염 0.5∼25중량%를 함유하며, 점착성고분자물질 25∼80중량%, 유효성분의 용해성을 유지시켜 주는 용해보조제 8∼70중량%, 그리고 흡수촉진제 0.5∼15중량%를 함유하고 있다.

본 발명에서 사용되는 점착성 고분자물질은 의료용 약물과의 혼합이 가능한 감압성 점착성분(PSA, Presssure sensitive adhesive)으로서 수계 또는 유기용매계 물질들이 사용될 수 있다. 고분자물질은 유효성분의 운반체 역할과 함께 저장기능을 할 뿐만 아니라 다른 한편으로는 피부에 점착하여 약물저장층(3)(도 1a 및 도 1b 참조)을 피부에 단단히 고정시키면서 피부와의 접촉면에서 좋은 확산성을 부여해 주는 역할을 하게 된다.

점착제는 1)아크릴단량체의 탄소원자수가 4∼12개의 적은 알킬기를 가진 알킬 아크릴레이트 또는 메타아크릴레이트 구성비가 50∼90%로 구성되고 탄소원자가 12∼26개의 많은 알킬기를 가진 알킬아크릴레이트 또는 메타아크릴레이트의 구성비가 10∼50%로 구성된다. 또한 접착강도를 높이기 위하여 0.1∼0.5%의 범위에서 극성기를 가진 모노머를 가교제로서 도입한 점착제가 이러한 약물전달시스템의 고분자물질로서 도입된다. 이런 고분자 물질로서는 예컨대 아크릴레이트의 공중합체가 사용될 수 있으며, 좀더 구체적으로는 2-에틸헥실아크릴레이트로 구성된 것을 사용할 수 있고, 2)상기의 아크릴모노머를 수계에서 합성한 점착제, 3)탄성중합체인 폴리이소부틸렌의 분자량이 대·소인 것을 적절히 혼합한 점착제를 사용한다.

이와같은 고분자 물질은 조성물 전체에 대해 25∼80중량%로 첨가되는데, 만일 그 사용량이 25중량% 보다 적게 되면 유효성분의 운반과 저장능력이 적을 뿐만아니라 점착성과 확산성이 떨어져서 피부부착시 사용효율이 크게 저하되는 문제가 있으며 80중량% 보다 많게 되면 유효성분의 농도가 낮아 경피투여효과가 저하되며, 상대적으로 용해보조제 및 흡수촉진제 등의 성분함량이 적어지므로 투여효과가 나빠지는 문제가 있다.

또한, 본 발명에 따라 상기 고분자물질에 함께 혼합되는 유효성분으로는 록소프로펜 또는 그의 염이 필수적으로 사용되며, 이성분은 약물저장층내에서 치료학적으로 유효한 양만큼 방출되어 경피투여가 가능하게 되는데, 함유량은 전체 약물저장층 조성에 대해 0.5∼25중량%로 함유되며 그 사용량이 너무 적으면 약효가 없고, 과량 첨가하면 약물저장층내에서 약물이 결정상태로 잔류하므로 침투효과가 저하됨과 함께 피부자극등의 부작용이 일어난다.

한편, 본 발명의 소염진통 첩부제 조성물에는 용해보조제로서 록소프로펜 또는 그의 염 등의 유효성분을 고농도의 용해상태로 유지시켜 줌과 동시에 흡수촉진제 역할을 하는 용매가 사용되는데, 그 사용량이 8중량% 보다 적으면 유효성분의 용해가 완전히 이루어지지 않기 때문에 투여효과가 크게 떨어지게 되고 70중량% 보다 과량은 매트릭스(matrix)의 형태를 유지시킬 수 없어 불필요하다. 이러한 용해보조제로서는 예컨대 프로필렌글리콜모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌올레일에테르, 디에틸톨루아미드, 에틸알콜, 메틸알콜, 이소프로필알콜, 디메틸술폭사이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌에스테르, 알칸올아민류, 알킬아민류, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 및 N-알킬 피롤리돈 또는 이들의 2종이상 혼합액이 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물에서 사용되는 흡수촉진제는 유효성분의 피부침투효과를 증진시켜 주기 위해 사용되는 것으로서, 예컨대 알킬렌글리콜 유도체, 아자시클로알칸류, 지방산 및 그의 에스테르화물, 지방산알칸올아미드류 또는 폴리에틸렌글리콜 유도체, 계면활성제류, 알콜류, 아존류, 테르펜유 등이 사용될 수 있으며, 구체적으로는 프로필렌글리콜, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온, 1-〔(2-데실티오) 에틸〕아자시클로펜탄-2-온(HPE-101), 라우르디에탄올아미드 또는 폴리에틸렌글리콜 200 모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜 300 모노라우레이트 및 폴리에틸렌글리콜 400 모노라우레이트, 카프린산, 올레인산, 리놀레인산, 라우로일살콕신, 리놀레인알콜, 모노올레일-락-글리세롤, 미네랄오일, 트윈 80, 스판 80, 1-멘톨, 박하유, d-리모넨 또는 이들의 2종 이상 혼합물등이 사용될 수 있다.

만일, 상기 흡수촉진제가 0.5중량% 보다 적게 사용되면 첨가효과가 없으며, 15중량% 보다 많게 되면 점착성이 저하되고 매트릭스의 형태 유지가 어려워진다.

본 발명에서는 추가로 pH 완충제를 함유하여 피부침투 효과를 증대시킬 수 있다.

피부표면의 pH를 4.5 내지 8.5의 일정한 수준으로 유지하는 경우, 록소프로펜 또는 그의 염을 경피투여시 유효물질의 유속은 현저히 개선될 수 있음을 알아냈다. 피부를 투과하는 유효물질의 유속은 피부의 단위면적 및 단위시간당 유효물질의 양으로 정의되며 정상적으로 (㎍/㎠·시간)으로 나타낸다. 피부표면의 pH수준은 개인별 및 시간별로 달라진다. 표준으로 간주된 5.5 내지 6.0의 pH수준은 각각의 경우 pH 4.5 내지 8.5에서 변화되며 수많은 상이한 요소에 따라 좌우될 것이다. pH수준의 변화는 한편으로 첩부 그자체에 의해 다른 한편으로는 유효물질에 의해 유발될 수 있다. 본 발명은 또한 피부의 pH수준을 일정하게 유지시킴으로써 유효물질을 이의 최대유속으로 피부를 통해 확산시킬 수 있다.

본 발명에 따라, 피부의 고유 pH에 상관없이, 환자 인체에 유효물질이 이의 최대 유속으로 확산된다. 이러한 체계는 피부와 접촉하는 면에, 목적하는 영역의 피부표면에 대해 pH치를 완충시키는 화학물질 (첨가제)을 포함함으로써 구성될 수 있다. 피부가 예측된 pH치를 갖기 위해 피부표면에 대해 완충체계 또는 완충혼합물 (완충체계들)을 형성하는 예를들어, 약염기, 약산, 유기염 및 무기염과 같은 첨가제를 사용하는 것이 적절하다.

첨가제의 양은 첩부제가 부착되어 있는 전기간동안 피부의 표면 pH치가 목적하는 수준으로 조절되기에 충분한 양이어야 하고, 일반적으로 경피체계의 유효물질 저장소의 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 5중량% 범위가 적당하다. 한편, pH치를 상기와 같이 조절하는 경우의 장점은 피부표면의 pH 수준을 염기성이 되게 하는 염기성 유효물질은 산성염을 가함으로써 피부의 pH를 산성범위로 변경시킬수 있다는 것이다. 이러한 방법에서 산성범위에서 경피체계의 허용성은 실질적으로 개선될 수 있다. 피부표면의 pH를 조절하는 경우의 다른 장점은 약산성 또는 약염기성 유효물질에 적합한 염을 가함으로써 완충체계를 형성하며 특정 pH가 수득되므로 피부표면의 pH의 변화가 균형을 이룰 수 있다는 것이다. pH를 조절하기 위한 첨가제로서 적합한 약염기, 약산 또는 그의 염은 다음과 같다: 초산, 초산나트륨, 주석산, 젖산, 묽은염산, 묽은 황산, 미리스틴산, 아디핀산, 인산일수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨, 나트륨아세테이트, 인산이수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 붕산, 붕산나트륨, 시트르산, 나트륨 또는 칼륨 시트레이트, 오르토인산일칼슘〔Ca(H₂PO₄)₂〕, 인산수소칼륨, 인산수소이칼륨, 타르타르산, 칼륨 또는 나트륨 타르타레이트, 나트륨 수소 프탈레이트.

또한 본 발명은 이 첩부제 조성물로 이루어진 약물저장층(기질층)과 이 약물저장층 위에 첩부된 비투과성 지지체 및 상기 약물저장층 밑에서 박리 가능토록 부착된 박리층이 첩부제의 기본 구성 요소로 이루어진 록소프로펜 또는 그의 염을 함유한 소염진통 첩부제이다.

구체적으로, 본 발명은 록소프로펜 또는 그의 염을 포함하는 유효성분을 매트릭스에 함유시켜 피부부착을 통해 경피투여되도록 하는 첩부제에 관한 것으로서, 이런 투여 시스템은 도 1a에서 도시된 바와 같이 지지체(1)와 박리층(2) 사이에 끼워져 있는 약물저장층(매트릭스)(3)으로 구성된 첩부형으로 이루어져 있다.

본 발명에 따르면 약물저장층은 유효성분을 포함하여 그 유효성분의 방출속도를 조절하는 단층 또는 다층으로 이루어져 있으며, 구체적으로는 점착성 고분자 물질과 용해보조제, pH완충제 및 흡수촉진제를 일정 성분비로 함유하고 있다.

본 발명에 따른 첩부제에서 유효성분을 경피투여하기 위한 확산 매트릭스로서 실질적으로 핵심이 되는 약물저장층(3)은 도 1b에 도시한 바와 같이 다층구조를 가질 수 있다.

위와 같이 조성된 약물저장층(3)은 비투과성 지지체(1)위에 도포하여 건조시키므로써 형성되는데, 필요에 따라서는 약물저장층(3)을 다층으로 형성시킬 수 있다. 이 경우에는 제조의 편의를 위해 약물저장층(3)을 구성하는 각층의 조성을 같게 하거나, 아니면 조성을 서로 다르게 변화시켜서 지지체(1)에서 가장 먼곳에 위치하는 층이 가장 빠른 피부침투가 가능하도록 하면서 차례로 중첩되게 층을 형성하여 유효성분의 확산 침투속도가 가장 늦은 경우를 지지체(1)에 제일 가깝게 위치되도록 할 수도 있다. 이 때 다층은 3층 정도가 바람직하다.

본 발명의 첩부제에 사용될 수 있는 지지체로는 특히 한정되지 않으나 피부면에 첩부할때에, 현저한 위화감을 발생하지 않을 정도로 유연성을 갖는 것이 바람직하고, 가령 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리아세트산비닐, 에틸렌-아세트산 비닐공중합체, 폴리염화비닐, 폴리우레탄 등의 플라스틱필름, 알루미늄박, 주석박 등의 금속박, 부직포, 직물, 종이 등으로 되는 단층필름이나 이들의 적층필름 등을 들수 있다. 또, 이들 지지체는 상기 기제층과의 밀착성, 접착성을 향상시키기 위하여 기제층 형성면에 코르나 방전처리나 플라즈마 처리, 산화처리 등을 시행하는 것이 바람직하다. 본 발명의 첩부제는 피부면에의 접착직전까지는 기제층의 노출면을 실리콘수지나 플루오르수지 등을 도포함으로써 이형처리를 실시한 종이나 플라스틱 필름 등의 박리라이너에 의해 피복보호하는 것이 바람직하다. 본 발명에서 비투과성 지지체(1)위에 약물저장층(3)을 단층 또는 다층으로 형성시킨 후에는 박리층(2)을 붙이는데, 박리층(2)은 통상의 실리콘이 코팅된 폴리에틸렌필름과 같은 것이 사용되면 무난하다.

이와 같은 본 발명의 첩부제를 제조공정에 따라 구체적으로 설명하면, 유효성분을 준비하여 용해보조제, 흡수촉진제 및 pH 완충제와 혼합시켜서 용액 또는 현탁액 상태로 만든다음, 이를 고분자 물질에 첨가하여 20∼30분 동안 혼합시키고 20∼60분동안 정치시킨후 기포를 제거한다. 이 혼합물을 비투과성 지지체(1)로 준비한 투명 폴리에틸렌 필름위에 100∼250㎛ 도포하여 10분간 110℃에서 건조시켜 약물저장층(3)을 만든다음, 그 위에 박리지를 덮고 적당한 크기로 절단하여 첩부제를 얻는다.

이때, 다층구조의 매트릭스 상태를 만들려면 최초 형성된 매트릭스위에 같은 방식으로 계속하여 상기 혼합물을 도포하거나 중첩시켜서 제조한다.

상기와 같이 제조된 본 발명에 따른 첩부제는 피부에 적용할 경우 박리층(2)을 제거하고 노출된 약물저장층(3)의 박리부위를 피부에 부착시키면 점착성 고분자물질에 의해 약물저장층(3)의 박리부위가 피부에 부착되게 되며, 그후 약물저장층(3)중에서 용해보조제에 용해된 상태로 고분자 물질과 혼합되어 약물저장층(3) 전반에 분산되어 있던 유효성분은 매트릭스로부터 흡수촉진제와 함께 확산되면서 피부 각질층으로 흡수되기 시작한다.

이때, 흡수촉진제는 유효성분에 대한 피부를 통하여 체내 순환계로의 경피적확산을 촉진시켜준다.

반면에, 약물저장층(3)의 박리부위 반대편에 위치되는 지지체(1)에는 비투과성을 가지는 필름이 덮혀 있기 때문에 약물의 유출이나 외부로부터의 오염 등을 방지하게 된다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같으나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1>

록소프로펜.Na	4.7중량%
올레인산	4.7중량%
Et-OH	46.5중량%
에틸아세테이트	9.3∼11.1중량%
아크릴릭 PSA	34.9∼35.6중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.2g의 록소프로펜나트륨을 2.0g의 에틸알콜에 녹인다음, 이 용액에 0.2g의 올레인산을 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 1.5∼1.6g의 2-에틸헥실아세테이트-비닐아세테이트 공중합체 고분자용액(Monsanto사 제품, GELVA 737)에 가한다음 에틸아세테이트 0.4∼0.5g를 가하여 30분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 알루미나화 폴리에틸렌필름 (3M-Scotchpak 1006)위에 200㎛ 두께로 도포하여 110℃에서 10분간 건조시키고, 그위에 부직포를 부착시키고나서 70㎠크기로 절단하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 2>

록소프로펜.Na	4.7중량%
카프린산	4.7중량%
Et-OH	46.5중량%
에틸 아세테이트	9.3∼11.1중량%
아크릴릭 PSA	34.9∼35.6중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.2g의 록소프로펜나트륨을 2.0g의 에틸알콜에 녹인다음, 이 용액에 0.2g의 카프린산을 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 1.5∼1.6g의 2-에틸헥실아세테이트-비닐아세테이트 공중합체 고분자용액(Monsanto사 제품, GELVA 737)에 가한다음 에틸아세테이트 0.4∼0.5g를 가하여 25분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 3>

록소프로펜.Na	4.1중량%
올레인산	2.0중량%
PGML	2.0중량%
Et-OH	44.9중량%
에틸 아세테이트	6.1∼9.8중량%
아크릴릭 PSA	40.8중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.2g의 록소프로펜나트륨을 2.2g의 에틸알콜에 녹인다음, 이 용액에 0.1g의 올레인산과 0.1g의 프로필렌글리콜모노라우레이트(PGML)를 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 2.0g의 2-에틸헥실아세테이트-비닐아세테이트 공중합체 고분자용액(Monsanto사 제품, GELVA 737)에 가한다음 에틸아세테이트 0.3∼0.5g를 가하여 30분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 알루미나화 폴리에틸렌필름 (3M-Scotchpak 1006)위에 150㎛ 두께로 도포하여 110℃에서 10분간 건조시키고, 그위에 부직포를 부착시키고나서 70㎠크기로 절단하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 4>

록소프로펜.Na	3.9중량%
리놀레인산	3.9중량%
Et-OH	43.1중량%
에틸 아세테이트	9.8중량%
아크릴릭 PSA	39.2중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.2g의 록소프로펜나트륨을 2.2g의 에틸알콜에 녹인다음, 이 용액에 0.2g의 리놀레인산을 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 2.0g의 2-에틸헥실아세테이트-비닐아세테이트 공중합체 고분자용액 (Monsanto사 제품, GELVA 737)에 가한다음 에틸아세테이트 0.5g를 가하여 25분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 5>

록소프로펜	3.9중량%
올레인산	3.9중량%
Et-OH	43.1중량%
에틸 아세테이트	9.8중량%
아크릴릭 PSA	39.2중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.2g의 록소프로펜을 2.2g의 에틸알콜에 녹인다음, 이 용액에 0.2g의 올레인산을 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 2.0g의 2-에틸헥실아세테이트-비닐아세테이트 공중합체 고분자용액 (Monsanto사 제품, GELVA 788)에 가한다음 에틸아세테이트 0.5g를 가하여 25분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 3과 동일한방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 6>

록소프로펜	3.9중량%
카프린산	3.9중량%
Et-OH	43.1중량%
에틸 아세테이트	9.8중량%
아크릴릭 PSA	39.2중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.2g의 록소프로펜을 2.2g의 에틸알콜에 녹인다음, 이 용액에 0.2g의 카프린산을 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 2.0g의 2-에틸헥실아세테이트-비닐아세테이트 공중합체 고분자용액 (Monsanto사 제품, GELVA 788)에 가한다음 에틸아세테이트 0.5g를 가하여 30분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 알루미나화 폴리에틸렌필름 (3M-Scotchpak 1006)위에 100㎛ 두께로 도포하여 110℃에서 10분간 건조시키고, 그위에 부직포를 부착시키고 나서 70㎠크기로 절단하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 7>

록소프로펜	8.3중량%
라우로일살콕신	8.3중량%
Et-OH	27.8중량%
아크릴릭 PSA	55.6중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.3g의 록소프로펜을 2.0g의 에틸알콜에 녹인다음, 이 용액에 0.3g의 라우로일살콕신을 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 2.0g의 2-에틸헥실아세테이트-비닐아세테이트 공중합체 고분자용액 (Monsanto사 제품, GELVA 788)에 가하여 25분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 8>

록소프로펜	8.3중량%
올레인산	8.3중량%
IPA	27.8중량%
아크릴릭 PSA	55.6중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.3g의 록소프로펜을 1.0g의 이소프로필알콜(IPA)에 녹인다음, 이 용액에 0.3g의 올레인산을 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 2.0g의 2-에틸헥실아세테이트-비닐아세테이트 공중합체 고분자용액 (Monsanto사 제품, GELVA 788)에 가하여 25분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 9>

록소프로펜	8.3중량%
라우로일살콕신	8.3중량%
NMP	27.8중량%
아크릴릭 PSA	55.6중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.3g의 록소프로펜을 1.0g의 N-메틸피롤리돈(NMP)에 녹인다음, 이 용액에 0.3g의 라우로일살콕신을 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 2.0g의 2-에틸헥실아세테이트-비닐아세테이트 공중합체 고분자용액 (Monsanto사 제품, GELVA 788)에 가하여 25분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 10>

록소프로펜	8.3중량%
카프린산	8.3중량%
NMP	27.8중량%
아크릴릭 PSA	55.6중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.3g의 록소프로펜을 1.0g의 N-메틸피롤리돈에 녹인다음, 이 용액에 0.3g의 카프린산을 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 2.0g의 2-에틸헥실아세테이트-비닐아세테이트 공중합체 고분자용액 (Monsanto사 제품, GELVA 788)에 가하여 25분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 11>

록소프로펜	8.3중량%
리놀레인산	8.3중량%
NMP	27.8중량%
아크릴릭 PSA	55.6중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.3g의 록소프로펜을 1.0g의 N-메틸피롤리돈에 녹인다음, 이 용액에 0.3g의 리놀레인산을 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 2.0g의 2-에틸헥실아세테이트-비닐아세테이트 공중합체 고분자용액 (Monsanto사 제품, GELVA 788)에 가하여 25분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 12>

록소프로펜	6.8중량%
라우로일살콕신	5.5중량%
모노올레일-락-글리세롤	5.5중량%
NMP	27.4중량%
아크릴릭 PSA	54.8중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.25g의 록소프로펜을 1.0g의 N-메틸피롤리돈에 녹인다음, 이 용액에 0.2g의 라우릴살콕신과 0.2g의 모노올레일-락-글리세롤을 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 2.0g의 2-에틸헥실아세테이트-비닐아세테이트 공중합체 고분자용액 (Monsanto사 제품, GELVA 788)에 가하여 25분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 13>

록소프로펜	6.8중량%
라우로일살콕신	5.5중량%
미네랄오일	2.7중량%
트윈 80	2.7중량%
NMP	27.4중량%
아크릴릭 PSA	54.8중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.25g의 록소프로펜을 1.0g의 N-메틸피롤리돈에 녹인다음, 이 용액에 0.2g의 라우로일살콕신과 0.1g의 미넬랄오일 및 0.1g의 트윈 80을 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 2.0g의 2-에틸헥실아세테이트-비닐아세테이트 공중합체 고분자용액 (Monsanto사 제품, GELVA 788)에 가하여 25분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 14>

록소프로펜	2.8중량%
라우로일살콕신	3.3중량%
미네랄오일	5.5중량%
Et-OH	11.0중량%
n-헥산	55.2중량%
PIB (higher Mw)	9.9중량%
PIB (lower Mw)	12.2중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.25g의 록소프로펜을 1.0g의 에틸알콜에 녹인다음, 이 용액에 0.3g의 라우로일살콕신과 0.5g의 미네랄오일을 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 0.9g의 고분자탄성체(PIB, 분자량 600,000이상)와 1.1g의 고분자탄성체(PIB, 분자량 100,000이하)를 5.0g의 n-헥산에 녹인 용액에 가하여 40분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 15>

록소프로펜	7.5중량%
라우로일살콕신	6.0중량%
NMP	26.9∼28.2중량%
스판 80	0∼2.8중량%
아크릴릭 PSA (AS-920)	59.7중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.25g의 록소프로펜을 0.9∼1.0g의 N-메틸피롤리돈에 녹인다음, 이 용액에 0.2g의 라우로일살콕신과 0∼0.1g의 스판 80을 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 2.0g의 아크릴산부틸 공중합체 고분자용액 (AS 920)에 가하여 25분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 16>

록소프로펜	7.0중량%
라우로일살콕신	2.8중량%
미네랄오일	2.8중량%
NMP	28.2중량%
스판 80	2.8중량%
아크릴릭 PSA (AS-920)	56.3중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.25g의 록소프로펜을 1.0g의 N-메틸피롤리돈에 녹인다음, 이 용액에 0.1g의 라우로일살콕신과 0.1g의 미네랄오일 및 0.1g의 스판 80을 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 2.0g의 아크릴산부틸 공중합체 고분자용액 (AS 920)에 가하여 25분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 17>

록소프로펜	6.3중량%
라우로일살콕신	5.1중량%
NMP	25.3중량%
아크릴릭 PSA (AS-920)	63.3중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.25g의 록소프로펜을 1.0g의 N-메틸피롤리돈에 녹인다음, 이 용액에 0.2g의 라우로일살콕신을 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 2.5g의 아크릴산부틸 공중합체 고분자용액 (AS 920)에 가하여 25분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 폴리우레탄필름 (두께 150㎛) 위에 100㎛ 두께로 도포하여 110℃에서 10분간 건조시키고, 그위에 부직포를 부착시키고 나서 70㎠크기로 절단하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 18>

록소프로펜	6.5중량%
라우로일살콕신	2.6중량%
DEET	26.0중량%
아크릴산 에멀션 (primal N560)	64.9중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.25g의 록소프로펜을 1.0g의 디에틸톨루아미드(DEET)에 녹인다음, 이 용액에 0.1g의 라우로일살콕신을 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 2.5g의 아크릴산에멀션 공중합체 고분자용액 (Primal N 560)에 가하여 25분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 19>

록소프로펜	6.3중량%
라우로일살콕신	2.5중량%
아르랄셀 83	2.5중량%
미네랄오일	5.1중량%
DEET	25.3중량%
아크릴릭 PSA (AS-921)	65.8중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.25g의 록소프로펜을 1.0g의 디에틸톨루아미드에 녹인다음, 이 용액에 0.1g의 라우로일살콕신과 0.1g의 아르랄셀오일(Arlarcel 83) 및 0.2g의 미네랄오일을 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 2.6g의 아크릴산부틸 공중합체 고분자용액 (AS 921)에 가하여 25분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 20>

록소프로펜	6.3중량%
라우로일살콕신	2.5중량%
미네랄오일	7.6중량%
NMP	25.3중량%
아크릴릭 PSA (AS-921)	65.8중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.25g의 록소프로펜을 0.3g의 N-메틸피롤리돈에 녹인다음, 이 용액에 0.1g의 라우로일살콕신과 0.3g의 미네랄오일을 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 2.6g의 아크릴산부틸 공중합체 고분자용액 (AS 921)에 가하여 25분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 21>

록소프로펜	6.4중량%
라우로일살콕신	2.6중량%
DEET	12.8중량%
아크릴산 에멀션 (primal N560)	76.9중량%
증점제 (ASE 60)	1.3중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.25g의 록소프로펜을 0.5g의 디에틸톨루아미드에 녹인다음, 이 용액에 0.1g의 라우로일살콕신을 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 3.0g의 아크릴산에멀션 공중합체 고분자용액 (Primal N 560)과 증점제 아크릴산부틸 공중합체 고분자용액 (ASE 60)에 가하여 25분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 22>

록소프로펜	6.2중량%
라우로일살콕신	2.5중량%
아르랄셀 83	2.5중량%
DEET	14.8중량%
아크릴릭 PSA (AS-922)	61.7중량%
에틸 아세테이트	12.3중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.25g의 록소프로펜을 0.6g의 디에틸톨루아미드에 녹인다음, 이 용액에 0.1g의 라우릴살콕신과 0.1g의 아르랄셀오일을 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 2.5g의 아크릴산부틸 공중합체 고분자용액 (AS 922)에 가하여 25분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 23>

록소프로펜	6.3중량%
라우로일살콕신	2.5중량%
아르랄셀 83	2.5중량%
NMP	10.1중량%
DEET	10.1중량%
미네랄오일	5.1중량%
아크릴릭 PSA (AS-922)	63.3중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.25g의 록소프로펜을 0.4g의 디에틸톨루아미드와 0.4g의 N-메틸피롤리돈에 녹인다음, 이 용액에 0.1g의 라우릴살콕신과 0.1g의 아르랄셀오일 및 0.2g의 미네랄오일을 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 2.5g의 아크릴산부틸 공중합체 고분자용액 (AS 922)에 가하여 25분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 24>

록소프로펜.Na	7.8중량%
MeOH	7.8중량%
c-H₂SO₄	0.8중량%
NMP	13.1중량%
DEET	10.4중량%
라우릴살콕신	2.6중량%
아크릴릭 PSA (AS-923)	65.3중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.3g의 록소프로펜나트륨을 0.3g의 메틸알콜에 30㎎의 진한황산을 섞은액에 용해시킨후 0.4g의 디에틸톨루아미드와 0.5g의 N-메틸피롤리돈에 0.1g의 라우릴살콕신을 용해시킨후 유효성분을 용해시킨액에 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 2.5g의 아크릴산부틸 공중합체 고분자용액 (AS 923)에 가하여 25분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 25>

록소프로펜.Na	6.9중량%
MeOH	9.2중량%
HCl	0.7중량%
NMP	11.5중량%
DEET	9.2중량%
라우로일살콕신	2.3중량%
아크릴릭 PSA (AS-923)	60.0중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.3g의 록소프로펜나트륨을 0.4g의 메틸알콜에30㎎의 염산을 섞은 액에 용해시킨후 0.4g의 디에틸톨루아미드와 0.5g의 N-메틸피롤리돈에 0.1g의 라우로일살콕신을 용해시킨후 유효성분을 용해시킨 액에 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 2.6g의 아크릴산부틸 공중합체 고분자용액 (AS 923)에 가하여 25분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 26>

록소프로펜.Na	7.5중량%
MeOH	11.2중량%
c-H₂SO₄	1.2중량%
DEET	10.0중량%
라우로일살콕신	2.5중량%
스판 80	5.0중량%
아크릴릭 PSA (AS-923)	62.2중량%
경화제	0.5중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.3g의 록소프로펜나트륨을 0.45g의 메틸알콜에 50㎎의 진한 황산을 섞은 액에 용해시킨후 0.4g의 디에틸톨루아미드에 0.2g의 스판 80과 0.1g의 라우로일살콕신을 용해시킨후 유효성분을 용해시킨 액에 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 2.5g의 아크릴산부틸 공중합체 고분자용액 (AS 923)과 20㎎의 경화제에 가하여 30분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 27>

록소프로펜.Na	7.6중량%
MeOH	12.0중량%
c-H₂SO₄	0.6중량%
NMP	5.1중량%
DEET	5.1중량%
라우로일살콕신	2.5중량%
스판 80	3.8중량%
아크릴릭 PSA (AS-924)	63.3중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.3g의 록소프로펜나트륨을 0.475g의 메틸알콜에 25㎎의 진한 황산을 섞은 액에 용해시킨후 0.2g의 디에틸톨루아미드와 0.2g의 N-메틸피롤리돈에 0.15g의 스판 80과 0.1g의 라우로일살콕신을 용해시킨후 유효성분을 용해시킨 액에 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 2.5g의 아크릴산부틸 공중합체 고분자용액 (AS 924)에 가하여 30분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 28>

록소프로펜.Na	4.5중량%
MeOH	10.6중량%
c-H₂SO₄	0.8중량%
DEET	9.1중량%
라우로일살콕신	2.3중량%
스판 80	4.5중량%
아크릴릭 PSA (AS-924)	68.2중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.2g의 록소프로펜나트륨을 0.467g의 메틸알콜에 33㎎의 진한 황산을 섞은 액에 용해시킨후 0.4g의 디에틸톨루아미드에 0.2g의 스판 80과 0.1g의 라우로일살콕신을 용해시킨후 유효성분을 용해시킨 액에 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 3.0g의 아크릴산부틸 공중합체 고분자용액 (AS 924)에 가하여 30분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 29>

록소프로펜.Li	4.5중량%
MeOH	10.6중량%
c-H₂SO₄	0.8중량%
DEET	9.1중량%
라우로일살콕신	2.3중량%
스판 80	4.5중량%
아크릴릭 PSA (AS-924)	68.2중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.2g의 록소프로펜리튬을 0.467g의 메틸알콜에 33㎎의 진한 황산을 섞은 액에 용해시킨후 0.4g의 디에틸톨루아미드에 0.2g의 스판 80과 0.1g의 라우로일살콕신을 용해시킨후 유효성분을 용해시킨 액에 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 3.0g의 아크릴산부틸 공중합체 고분자용액 (AS 924)에 가하여 30분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실시예 30>

록소프로펜.K	4.5중량%
MeOH	10.6중량%
c-H₂SO₄	0.8중량%
DEET	9.1중량%
라우로일살콕신	2.3중량%
스판 80	4.5중량%
아크릴릭 PSA (AS-924)	68.2중량%

매트릭스를 제조하기 위하여 0.2g의 록소프로펜칼륨을 0.467g의 메틸알콜에 33㎎의 진한 황산을 섞은 액에 용해시킨후 0.4g의 디에틸톨루아미드에 0.2g의 스판 80과 0.1g의 라우로일살콕신을 용해시킨후 유효성분을 용해시킨 액에 가하여 잘 혼합하였다. 이 혼합용액을 3.0g의 아크릴산부틸 공중합체 고분자용액 (AS 924)에 가하여 30분동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 이용하되 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 실시하여 최종제품을 얻었다.

<실험예 1>

경피침투시험

상기 실시예에 따라 제조된 첩부제에 있어서 록소프로펜과 그의 염의 경피 플럭스를 알아보았다.

체중이 약 350g인 숫컷 기니아픽의 복부털을 전기 이발기(hair clipper)로 깍은 다음 일정부위를 절취한 다음 즉시 시험에 사용을 하였다. 프란쯔타입의 글래스 확산기구 (Franz-type diffusion cell)의 중간에 각질층 부분이 위로 향하게 피부를 설치한 후 밑부분의 공간에는 0.05M 등장 인산염 완충용액 (pH 7.4)을 넣고 확산셀의 온도는 37℃를 유지시킨다. 리셉터용액 (완충용액)은 일정한 속도 (500rpm)로 교반하면서 확산셀위에 상기 실시예에 따라 제조된 첩부제를 점착시키고 클립으로 고정하였다. 48시간동안 피부를 통하여 확산셀 내부로 흡수되는 록소프로펜과 그의 염의 양을 HPLC로 분석하여 록소프로펜과 그의 염의 경피플럭스를 구하였다.

< 조작조건>

칼 럼 : Cosmosil 5C₁₈, (5㎛, 4㎜ × 150㎜, Nacalai Tasque. Japan)

이동상 : 메탄올/물 (55;45) 인산으로 pH 3.5 조절

검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 225㎚)

유 속 : 1.0㎖/min

기니아픽 피부를 통한 록소프로펜과 그의 염의 플럭스

실시예 번호	시험관내(㎍/㎠·hr)
실시예 5	13.75
실시예 7	20.07
실시예 8	26.36
실시예 9	44.31
실시예 12	52.88
실시예 18	87.81
실시예 21	100.39
실시예 24	182.74
실시예 27	394.32

<실험예 2>

상기 실시예에 따라 제조된 첩부제에 대한 약효시험을 하기 위해 랫트(rat)에 있어서 인위적으로 카라기닌(carrageenin)을 주사하여 발생된 부종에 대한 억제능으로 약효판단을 하였다.

실험대상동물은 6 ∼ 8 주령된 200±12g의 수컷 랫트로 각 군당 10마리씩으로 선정하여 국소작용 (5mg/kg)시에는 부종발생부위에 첩부제를 부착하였다.

첩부제 부착 3시간 후 1% 카라기닌 0.1g를 우측 뒷발에 피하주사하고 4시간후에 플레시스모메터(plethysmometer) (UGO BASILE TYPE 7150)를 이용하여 부종의 팽윤을 주요 실시예 처방에 대해 시험하여 표 2에 시험결과를 나타내었다.

[표 2]

카라기난 유발 족부종억제 실험결과

(^*비교예-실시예 27의 성분중 활성성분을 MeOH로 대체한 위약(palcebo) 첩부제)

표 2에서 알 수 있듯이 본 발명에 의한 록소프로펜과 그의 염의 첩부제는 모두 비교예에 비하여 유의성있는 족팽윤율의 감소를 보였으며 부종억제율은 21∼61% 이었다. 카라기난 유발 족부종억제 실험에서 얻을수 있는 최대부종억제율은 약 65%로 보고되어 있는바 이는 이들 첩부제들이 모두 카라기난으로 유발된 족부종을 최대로 억제하고 있음을 보여주고 있다.

<실험예 3>

상기 실시예에 따라 제조된 첩부제에 대한 약효시험을 하기 위해 마우스에 0.7% 초산 0.1㎖를 복강주사한 후에 몸부림(writhing) 횟수를 측정하여 통증억제능을 판정하였다. 실험대상동물은 3∼4 주령된 25±5g의 수컷 마우스로 각군당 10마리씩을 선정하여 배부위를 제모한 후에 시험첩부제를 6시간 동안 적용한 후에 0.7%초산 0.1㎖를 복강주사한 다음 주사 5분후부터 10분간 몸부림 횟수를 측정하였다.

[표 3]

통증억제 실험결과

<실험예 4>

60명의 남성 지원자에 대하여 각 시험첩부제에 대해 10명씩 실시예에 따른 피부자극에 대해 평가하였다.

시험첩부제를 지원자의 등부위에 24시간동안 부착시키고 떼어낸 후 12, 24, 48시간 경과함에 따라 발생되는 홍반, 부종 및 그 이상의 피부상태변화를 관찰하였다. 그 주요 실시예에 따른 결과를 다음표에 나타내었다.

[표 4]

피부자극 실험결과

0 : 변화없슴, 1 : 가벼운 홍반, 2 : 홍반 또는 가벼운 부종

본 발명에 따라 록소프로펜 또는 그의 염을 경피투여제제에 사용하게 되면 위장장해나 소화성궤양등과 같은 부작용을 일으키지 않고 간편하게 피부에 부착시켜서 유효약물을 경피투여함으로써 그 투여효과를 극대화할 수 있으며, 소화관벽과 간대사 및 위장관내 반응을 피할 수 있다. 또한 록소프로펜 또는 그의 염과 같은 유효물질을 지속적으로 일정량 만큼씩 투여할 수 있다.

Claims

록소프로펜 또는 그의 염 0.5 내지 25 중량%, 점착성 고분자물질 25 내지 80중량%, 용해보조제 8 내지 70중량% 및 흡수촉진제 0.5 내지 15중량%를 함유하며, 여기서, 용해보조제가 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 디에틸톨루아미드, 메틸알코올, 이소프로필알코올, N-알킬 피롤리돈 및 이들의 2종 이상 혼합물 중에서 선택되는 소염진통 첩부제 조성물.
제 1 항에 있어서, 록소프로펜염이 록소프로펜나트륨, 록소프로펜리튬 또는 록소프로펜칼륨인 소염진통 첩부제 조성물.
제 1 항에 있어서, 전체 조성물 중량에 대해 pH 완충제 0.1 내지 5중량%를 추가로 함유한 소염진통 첩부제 조성물.
제 1 항에 있어서, 점착성 고분자 물질이 2-에틸헥실아세테이트-비닐아세테이트 공중합체, 고분자 탄성체(PIB), 아크릴산부틸 공중합체, 또는 아크릴산 에멀션 공중합체인 소염진통 첩부제 조성물.
제 1 항에 있어서, 흡수촉진제가 카프린산, 올레인산, 리놀레인산, 라우로일살콕신, 모노올레일-락-글리세롤, 미네랄오일, 트윈 80, 스판 80 및 이들의 2종 이상 혼합물 중에서 선택된 소염진통 첩부제 조성물.
제 3 항에 있어서, pH 완충제가 묽은 염산, 묽은 황산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 소염진통 첩부제 조성물.
비투과성 박리층 위에 제 1 항의 소염진통 첩부제 조성물을 도포하고 건조하여 약물저장층을 형성하고, 이 약물저장층을 통기성의 지지체에 부착시킨 소염진통 첩부제.
제 7 항에 있어서, 약물저장층이 단층으로 구성된 소염진통 첩부제.
제 7 항에 있어서, 약물저장층이 다층으로 구성된 소염진통 첩부제.
제 9 항에 있어서, 약물저장층이 3 층으로 구성된 소염진통 첩부제.