KR101490708B1 - 록소프로펜 또는 그의 염을 포함하는 경피 흡수용 조성물및 이를 포함하는 경피 투여 첩부제 - Google Patents

록소프로펜 또는 그의 염을 포함하는 경피 흡수용 조성물및 이를 포함하는 경피 투여 첩부제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 록소프로펜 또는 그의 염을 포함하는 경피 흡수용 조성물 및 이를 포함하는 경피 투여 첩부제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 경피 흡수용 조성물 및 경피 투여 첩부제는 높은 경피 흡수도를 나타내면서 록소프로펜 또는 그의 염 등의 결정 생성을 효과적으로 억제하며, 움직임이 많은 관절 부위에 적용가능한 적절한 점착력도 갖추고 있으므로, 다양한 질환에 대한 소염진통용 외용 제제로서 유용하게 사용될 수 있다.
록소프로펜, 경피 흡수, 첩부제

Description

록소프로펜 또는 그의 염을 포함하는 경피 흡수용 조성물 및 이를 포함하는 경피 투여 첩부제{COMPOSITION FOR TRANSDERMAL ADMINISTRATION COMPRISING LOXOPROFEN OR ITS SALT, AND TRANSDERMAL PLASTER CONTAINING SAME}
본 발명은 록소프로펜 또는 그의 염을 포함하는 경피 흡수용 조성물 및 이를 포함하는 경피 투여 첩부제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 소염진통용 외용 제제에 적용될 수 있는 록소프로펜 또는 그의 염을 포함하는 경피 흡수용 조성물 및 이를 포함하는 경피 투여 첩부제에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 록소프로펜 (화학명: 2-4-[(2-옥소시클로펜틸)메틸]페닐프로피온산)은 비스테로이드성 소염진통제 (Nonsteroidal anti-inflammatory drugs; NSAID)로 사용되고 있다:
Figure 112008044247979-pat00001
록소프로펜은 프로드럭 (prodrug)으로서 경구 투여시 체내에서 케톤 환원 효소에 의해 대사되어 그 대사산물인 trans-OH체 (화학명: 2-4-[(트랜스-2-히드록시시클로펜틸)메틸]페닐프로피온산)로 되며, 이 trans-OH체가 록소프로펜보다 약 80배 강한 활성을 나타낸다고 알려져 있다 (Matsuda et al., Japanese Journal of Inflammation, Vol. 2, No. 3, Summer, pp. 263-266 (1983)). 따라서, 록소프로펜이 우수한 소염진통 효과를 나타내기 위해서는 경구로 투여되어 간장과 신장에 주로 존재하는 케톤 환원 효소에 의해 trans-OH체로 활성화되어야 한다고 생각되어 왔다. 그런데, 최근 피부에도 케톤 환원 효소가 존재하여 경피로 투여하는 경우에도 록소프로펜이 trans-OH체로 환원되어 우수한 소염진통 효과를 나타낸다는 사실이 밝혀졌으며, 이에 따라 록소프로펜의 외용 제제에 대한 개발이 이루어져 왔다.
먼저 한국 공개특허공보 제 2000-0030025호에는 록소프로펜의 결정 석출을 방지하고자 용해제로서 크로타미톤을 배합한 록소프로펜의 외용 제제가 개시되어 있다. 그러나, 이와 같이 크로타미톤을 배합한 록소프로펜의 외용 제제로서 실제로 개발된 록소닌 파프R 제제 (판매처: 다이이치 산교)는 여전히 록소프로펜의 경피로의 흡수 투과율이 충분하지 못하고, 또한 상기 제제는 카타플라스마 (습포제) 제형이기 때문에 점착력이 약하고 신축성이 없어서 움직임이 많은 관절 부위에 적용 하는 데 한계가 있다.
한편, 한국 공개특허공보 제 2000-0024702호에는 다양한 종류의 용해보조제 및 흡수촉진제를 포함하는 록소프로펜의 매트릭스형 외용 제제가 개시되어 있으나, 이들 제제 역시 경피로의 흡수 투과율이 낮고 록소프로펜의 함량을 높이면 결정이 형성된다는 문제점이 여전히 남아 있다. 따라서, 높은 흡수 투과율을 나타내면서 록소프로펜 또는 그의 염의 결정 생성을 효과적으로 억제할 수 있으며 움직임이 많은 관절 부위에 적용할 수 있는 충분한 점착력을 갖춘 록소프로펜의 경피 투여 제제의 개발 필요성이 제기되어 왔다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 부응하여 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은 높은 경피 흡수도를 나타내면서 록소프로펜 또는 그의 염 등의 결정 생성을 효과적으로 억제하며 움직임이 많은 관절 부위에 적용가능한 적절한 점착력을 갖춘 록소프로펜 또는 그의 염의 경피 흡수용 조성물 및 이를 포함하는 경피 투여 첩부제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 경피 흡수용 조성물은 록소프로펜 또는 그의 염을 전체 조성물의 0.5 내지 50 중량% 함유하고, 흡수촉 진제로서 글리세롤 모노라우레이트를 전체 조성물의 7 내지 15 중량% 함유하며, 점착성 고분자 물질을 전체 조성물의 20 내지 92 중량% 함유하고, 안정화제로서 소르비탄 에스테르를 전체 조성물의 0.1 내지 20 중량% 함유한다.
상기 경피 흡수용 조성물에서, 상기 소르비탄 에스테르는 소르비탄 다이이소스테아레이트(sorbitan diisostearate), 소르비탄 다이올레이트(sorbitan dioleate), 소르비탄 모노이소스테아레이트(sorbitan monoisostearate), 소르비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate), 소르비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate), 소르비탄 모노팔미테이트(sorbitan monopalmitate), 소르비탄 모노스테아레이트(sorbitan monostearate), 소르비탄 세스퀴올레이트(sorbitan sesquioleate), 소르비탄 세스퀴스테아레이트(sorbitan sesquistearate), 소르비탄 트리이소스테아레이트(sorbitan triisostearate), 소르비탄 트리올레이트(sorbitan trioleate), 소르비탄 트리스테아레이트(sorbitan tristearate) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 적어도 하나 선택될 수 있다.
또한, 상기 경피 흡수용 조성물에서 상기 소르비탄 에스테르는 소르비탄 세스퀴올레이트 및 소르비탄 세스퀴스테아레이트 중에서 적어도 하나 선택될 수 있다.
또한, 상기 경피 흡수용 조성물에서 상기 점착성 고분자 물질은 아크릴산(acrylic acid), 메틸 메타크릴레이트(methyl methacrylate), 에틸 아크릴레이트(ethyl acrylate), 하이드록실에틸 아크릴레이트(hydroxylethyl acrylate), 부틸 아크릴레이트(butyl acrylate), 옥틸 아크릴레이트(octyl acrylate), 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-ethylhexyl acrylate), 헥실 아크릴레이트(hexyl acrylate) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 적어도 하나 선택되는 모노머를 함유하여 이루어질 수 있다.
또한, 상기 경피 흡수용 조성물에서 상기 점착성 고분자 물질을 전체 조성물의 40 내지 90 중량%로 함유할 수 있다.
또한, 상기 경피 흡수용 조성물에서 상기 흡수촉진제는 라우릴알코올, 올레일알코올, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 카프릴릭 모노라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 폴리글리세릴-6 올레이트, 폴리에틸렌글리콜-12 야자유 글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드유 글리세라이드, 콘오일 폴리에틸렌글리콜-8 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 적어도 하나 선택되는 것을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 경피 흡수용 조성물은 아세트산, 락트산, 미리스트산 및 이들의 혼합물 중에서 적어도 하나 선택되는 약산을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 경피 흡수용 조성물에서 상기 록소프로펜의 염이 록소프로펜 소디움일 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 경피 투여 첩부제는 상기한 바와 같은 경피 흡수용 조성물을 포함한다.
본 발명의 경피 흡수용 조성물은 높은 경피 흡수도를 나타내면서 록소프로펜 또는 그의 염 등의 결정 생성을 효과적으로 억제하며 움직임이 많은 관절 부위에 적용가능한 적절한 점착력도 갖춘 것이다. 이와 같이 우수한 경피 투과도, 보관 안정성 및 외용 제제로서 적절한 특성으로 인해 본 발명의 경피 흡수용 조성물 및 이를 포함하는 경피 투여 첩부제는 다양한 질환에 대한 소염진통용 외용 제제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 록소프로펜 또는 그의 염을 포함하는 경피 흡수용 조성물로서, 록소프로펜 또는 그의 염을 전체 조성물의 0.5 내지 50 중량% 함유하고, 흡수촉진제로서 글리세롤 모노라우레이트를 전체 조성물의 7 내지 15 중량% 함유하며, 점착성 고분자 물질을 전체 조성물의 20 내지 92 중량% 함유하고, 안정화제로서 소르비탄 에스테르를 전체 조성물의 0.1 내지 20 중량% 함유하는 경피 흡수용 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에서 흡수촉진제로 사용한 글리세롤 모노라우레이트는 일반적으로 점착성 고분자 물질과 배합하면 결정이 생성될 수 있으며 이러한 결정 생성은 약물의 경피 흡수도를 저하시키거나 점착력을 감소시킬 수 있다고 알려져 있었기 때문에, 글리세롤 모노라우레이트의 우수한 경피 투과도 증진 효과 및 낮은 피부 자극 효과에도 불구하고 통상 점착성 고분자 물질과 함께 배합하는 경피 투여 첩부제 조성물에 적용되지 못하고 있었다.
그러나 놀랍게도, 본 발명자들은 상기한 특정 농도 범위의 글리세롤 모노라 우레이트를 본 발명의 록소프로펜 또는 그의 염과 함께 점착성 고분자 물질에 배합하는 경우 글리세롤 모노라우레이트의 결정 생성은 억제하면서 록소프로펜 또는 그의 염의 경피 투과도를 현저하게 증진시키고, 특히 안정화제로서 소르비탄 에스테르를 첨가하는 경우 글리세롤 모노라우레이트의 결정 생성을 더욱 효과적으로 억제할 수 있음을 밝혀냄으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 경피 흡수용 조성물의 유효 성분은 록소프로펜 또는 그의 염으로서, 록소프로펜의 염은 약제학적으로 허용 가능한 염이라면 특별한 제한이 없으며, 예를 들어 록소프로펜 소디움, 록소프로펜 리튬, 록소프로펜 칼륨 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 록소프로펜 소디움일 수 있다. 본 발명의 경피 흡수용 조성물에 있어서 록소프로펜 또는 그의 염의 함량은 제제화가 가능하고 치료학적으로 유효한 한 특정 범위에 한정되지 않으나, 전체 조성물의 0.5 내지 50 중량%의 범위인 것이 바람직하다.
흡수촉진제로서 사용되는 글리세롤 모노라우레이트의 함량은 전체 조성물의 7 내지 15 중량%의 범위일 수 있고, 바람직하게는 7.5 내지 13 중량%의 범위일 수 있다. 본 발명의 경피 흡수용 조성물에 있어서 글리세롤 모노라우레이트를 상기 범위로 함유하는 경우 록소프로펜 또는 그의 염의 경피 흡수도를 증진시킬 수 있다. 특히, 글리세롤 모노라우레이트는 독성이 없어 피부 자극도 거의 없기 때문에 본 발명과 같은 경피 투여 첩부제의 적용시 나타날 수 있는 피부 자극 등의 부작용을 일으키지 않는다.
또한, 상기 범위의 글리세롤 모노라우레이트를 본 발명의 록소프로펜 또는 그의 염, 바람직하게는 록소프로펜 소디움과 함께 점착성 고분자 물질에 배합하는 경우, 글리세롤 모노라우레이트의 결정 생성은 억제하면서 록소프로펜 또는 그의 염의 경피 투과도를 증진시킬 수 있다.
본 발명의 경피 흡수용 조성물에 안정화제로서 사용되는 소르비탄 에스테르는 이러한 글리세롤 모노라우레이트의 결정 생성을 효과적으로 억제한다. 소르비탄 에스테르로는, 예컨대, 소르비탄 다이이소스테아레이트, 소르비탄 다이올레이트, 소르비탄 모노이소스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 세스퀴스테아레이트, 소르비탄 트리이소스테아레이트, 소르비탄 트리올레이트, 소르비탄 트리스테아레이트 또는 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있다. 바람직한 소르비탄 에스테르는 소르비탄 세스퀴올레이트 또는 소르비탄 세스퀴스테아레이트이다. 본 발명의 경피 흡수용 조성물에 있어서 소르비탄 에스테르의 함량은 0.1 내지 20 중량%의 범위인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1 내지 15 중량%의 범위, 가장 바람직하게는 2 내지 10 중량%의 범위일 수 있다.
본 발명의 경피 흡수용 조성물에 사용되는 점착성 고분자 물질은 유효 성분과 혼합이 가능하고 결정 생성이나 점착력 감소 등과 같은 부작용을 초래하지 않는다면 통상 경피 흡수용 조성물에 사용되는 물질이 특별한 제한 없이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 점착성 고분자 물질을 구성하는 모노머가 아크릴산, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 하이드록실에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이 트, 옥틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 헥실 아크릴레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 본 발명의 경피 흡수용 조성물에 있어서 점착성 고분자 물질은 전체 조성물의 20 내지 92 중량%의 범위로 함유되고, 보다 바람직하게는 40 내지 90 중량%의 범위, 가장 바람직하게는 50 내지 85 중량%의 범위로 함유될 수 있다.
본 발명의 경피 흡수용 조성물은 앞서 언급한 글리세롤 모노라우레이트 외에 경피 흡수용 조성물에 통상 사용되는 흡수촉진제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 흡수촉진제로는 설폭사이드류 (예컨대, 디메틸설폭사이드), 아존, 피롤리돈 (예컨대, N-메틸-2-피롤리돈), 지방산, 지방산 알코올, 지방산 글리콜, 계면활성제, 유레아, 테르펜 (예컨대, 리모넨, 씨네올) 등이 있고, 그 중 고급 지방산 및 유도체에는 소르비탄 지방산 유도체, 폴리글리세릴 지방산 유도체, 폴리에틸렌글리콜 식물유 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 식물유 글리세라이드 등이 있다. 바람직한 흡수촉진제의 예로는 라우릴알코올, 올레일알코올, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 카프릴릭 모노라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 폴리글리세릴-6 올레이트, 폴리에틸렌글리콜-12 야자유 글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드유 글리세라이드, 콘오일 폴리에틸렌글리콜-8 에스테르 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 경피 흡수용 조성물은 첨가제로서 약산 또는 그의 염을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 물질은 록소프로펜 또는 그의 염의 결정 생성을 억제하는 등 유효 성분의 안정성을 향상시키고, 또한 조성물의 점도를 상대적으로 낮 춤으로써 점착성 고분자 물질의 배합으로 인한 점도 상승에 따른 첩부제 제조 단계에서의 코팅 두께의 불균일 문제를 개선할 수 있다. 이러한 약산의 예로는 아세트산, 락트산, 미리스트산, 시트르산, 타르타르산, 붕산, 아디프산 등을 들 수 있고 , 바람직하게는 아세트산, 락트산 또는 미리스트산일 수 있다.
본 발명의 경피 투여 첩부제는 상기 경피 흡수용 조성물 외에 외용 제제에서 통상 사용될 수 있는 지지체 및 박리용 필름 등을 포함한다. 본 발명에 따른 첩부제는 정유 성분을 함유하고 국소의 습포에 사용되는 카타플라스마 (습포제)와 달리 점착성 및 신축성이 뛰어나 움직임이 많은 관절 부위에 적용하는데 유리하다.
이하, 하기 실시예, 비교예 및 시험예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예, 비교예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4
록소프로펜 소디움, 글리세롤 모노라우레이트 및 아크릴계 점착제를 하기 표 1의 중량%의 양으로 비커에 넣고 1 시간 동안 교반하여 균일한 상을 갖는 용액을 제조하였다. 이 용액을 상온에서 방치하여 기포를 완전히 제거한 다음, 건조 후의 두께가 40 μm가 되도록 실리콘 처리된 폴리에스테르 필름에 코팅하여 80 ℃에서 20 분간 건조하였다. 상기 필름의 코팅층 위에 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착 하여 패취 (20×40 cm2)를 제조하였다.
록소프로펜 소디움 글리세롤 모노라우레이트 아크릴계 점착제
실시예 1 20 중량% 7.5 중량% 72.5 중량%
실시예 2 20 중량% 10 중량% 70 중량%
실시예 3 20 중량% 12.5 중량% 67.5 중량%
실시예 4 20 중량% 15 중량% 65 중량%
실시예 5 및 6
록소프로펜 유리산 또는 록소프로펜 소디움, 글리세롤 모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드유 글리세라이드, 락트산 및 아크릴계 점착제를 하기 표 2의 중량%의 양으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 4와 동일한 방법으로 패취 (20×40 cm2)를 제조하였다.
록소프로펜 글리세롤 모노라우레이트 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드유 글리세라이드 젖산 아크릴계 점착제
실시예 5 (유리산)
20 중량%		 10 중량% 2 중량% 2 중량% 66 중량%
실시예 6 (소디움)
20 중량%		 10 중량% 2 중량% 2 중량% 66 중량%
실시예 7
록소프로펜 소디움, 글리세롤 모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드유 글리세라이드 및 아크릴계 점착제를 하기 표 3의 중량%의 양으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 4와 동일한 방법으로 패취 (20×40 cm2)를 제조하였다.
록소프로펜
소디움		 글리세롤 모노라우레이트 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드유 글리세라이드 아크릴계 점착제
실시예 7 20 중량% 10 중량% 2 중량% 68 중량%
비교예 1 내지 3
록소프로펜 소디움, 글리세롤 모노라우레이트 및 아크릴계 점착제를 하기 표 4의 중량%의 양으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 4와 동일한 방법으로 패취 (20×40 cm2)를 제조하였다.
록소프로펜 소디움 글리세롤 모노라우레이트 아크릴계 점착제
비교예 1 20 중량% 0 중량% 80 중량%
비교예 2 20 중량% 3 중량% 77 중량%
비교예 3 20 중량% 5 중량% 75 중량%
비교예 4
록소프로펜 소디움, 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드유 글리세라이드 및 아크릴계 점착제를 하기 표 5의 중량%의 양으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 4와 동일한 방법으로 패취 (20×40 cm2)를 제조하였다.
록소프로펜 소디움 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드유 글리세라이드 아크릴계 점착제
비교예 4 20 중량% 2 중량% 78 중량%
시험예 1: 글리세롤 모노라우레이트의 첨가에 의한 경피 투과도 증진 효과
상기 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 패취의 경피 투과도를 평가하기 위하여 무모 생쥐 (hairless mouse; 수컷, 7 주령)의 복부에서 절제한 피부를 2×2 cm2의 크기로 잘라 준비했다. 프란츠 타입의 글라스 확산 기구 (Franz-type diffusion cell) 위에 상기에서 준비한 무모 생쥐의 피부를 올려놓고 그 위에 실시예 및 비교예에서 제조한 각 패취를 올린 다음 패취가 움직이지 않도록 클램프를 이용하여 고정했다. 상기 확산 기구의 아래 공간에 인산염 완충용액 (pH 7.4)을 넣고 기구의 온도를 37 ℃로 유지시켰다. 상기 확산 기구의 리셉터의 완충용액은 300 rpm의 일정한 속도로 교반하면서, 일정한 시간이 경과한 후 리셉터의 용액 전량을 취하고, 다시 리셉터에 완충용액을 채우는 방법으로 샘플링하였다. 채취한 용액은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하였다. 인산염 완충용액 (pH 7.4)의 제조방법 및 HPLC 분석조건은 아래와 같다.
<인산염 완충용액 (pH 7.4)의 제조방법>
완충용액 제조용 0.2 M 인산이수소칼륨 용액 50 mL 및 0.2 mol/L 수산화나트륨 용액 39.5 mL을 혼합한 후 물을 넣어 최종 부피를 200 mL로 하여 인산염 완충용액 (pH 7.4)을 제조하였다.
<HPLC 분석조건>
칼럼 - 안지름 약 4.6 mm, 길이 15 cm인 스테인리스 관에 5 μm의 액체 크로마토그래피용 옥타데실릴 실리카겔을 충전
검출기 - 자외부 흡광광도계 (측정 파장: 222 nm)
이동상 - 메탄올 : 물 : 아세트산 무수물 : 트리에틸아민 = 600 : 400 : 1 : 1의 혼합액
유속 - 1.0 mL/분
상기한 방법으로 측정한 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 패취의 피부 투과량 (μg/cm2)을 도 1에 나타내었다. 도 1로부터, 본 발명에 따라 글리세롤 모노라우레이트를 전체 조성물의 7 내지 15 중량% 함유하는 경피 흡수용 조성물을 포함하는 패취는 우수한 경피 투과도를 가짐을 확인할 수 있었다.
시험예 2: 록소프로펜 또는 그의 염의 글리세롤 모노라우레이트 결정 생성 억제 효과
록소프로펜 소디움, 글리세롤 모노라우레이트 및 아크릴계 점착제를 하기 표 6의 중량%의 양으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 4와 동일한 방법으로 패취 (20×40 cm2)를 제조하였다. 이와 같이 제조한 각 패취를 상온에서 보관하면서 시간에 따른 결정 생성 여부를 투명한 지지체를 이용하여 관찰하고, 그 결과를 하기 표 7에 기재하였다.
록소프로펜 소디움 글리세롤 모노라우레이트 아크릴계 점착제
글리세롤
모노라우레이트
+
점착제		 0 중량% 5 중량% 95 중량%
0 중량% 10 중량% 90 중량%
0 중량% 15 중량% 85 중량%
0 중량% 20 중량% 80 중량%
록소프로펜 소디움
+
글리세롤
모노라우레이트
+
점착제		 5 중량% 5 중량% 90 중량%
5 중량% 10 중량% 85 중량%
5 중량% 15 중량% 80 중량%
5 중량% 20 중량% 75 중량%
글리세롤 모노라우레이트 결정 생성 시작 시기
글리세롤
모노라우레이트
+
점착제		 5 중량% 3 일째
10 중량% 5 일째
15 중량% 제조 직후
20 중량% 제조 직후
록소프로펜 소디움
+
글리세롤
모노라우레이트
+
점착제		 5 중량% 50 일째
10 중량% 30 일째
15 중량% 3 일째
20 중량% 제조 직후
상기 표 7로부터, 글리세롤 모노라우레이트는 점착제와 배합하면 결정이 생성되나, 본 발명의 유효 성분인 록소프로펜 또는 그의 염과 함께 배합하는 경우 그 결정 생성이 현저하게 억제됨을 확인할 수 있었다.
시험예 3: 소르비탄 에스테르의 글리세롤 모노라우레이트 결정 생성 억제 효과
록소프로펜 소디움, 글리세롤 모노라우레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트 및 아크릴계 점착제를 하기 표 8의 중량%의 양으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 4와 동일한 방법으로 패취 (20×40 cm2)를 제조하였다. 이와 같이 제조한 각 패취를 상온에서 보관하면서 시간에 따른 결정 생성 여부를 투명한 지지체를 이용하여 관찰하고, 그 결과를 하기 표 9에 기재하였다.
록소프로펜 소디움 글리세롤 모노라우레이트 소르비탄
세스퀴올레이트		 아크릴계 점착제
록소프로펜 소디움
+
글리세롤 모노라우레이트
+
점착제		 15 중량% 12.5 중량% 0 중량% 72.5 중량%
록소프로펜 소디움
+
글리세롤 모노라우레이트
+
소르비탄 세스퀴올레이트
+
점착제		 15 중량% 12.5 중량% 5 중량% 67.5 중량%
소르비탄 세스퀴올레이트 결정 생성 시작 시기
록소프로펜 소디움
+
글리세롤 모노라우레이트
+
점착제		 0 중량% 3 주째
록소프로펜 소디움
+
글리세롤 모노라우레이트
+
소르비탄 세스퀴올레이트
+
점착제		 5 중량% 12 개월 이상
결정 생성 없음
상기 표 9에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 경피 흡수용 조성물에 안정화제로서 포함되는 소르비탄 에스테르는 글리세롤 모노라우레이트와 점착제 간의 상호 작용에 의한 결정 생성을 효과적으로 억제하였다.
시험예 4: 지방산 유도체 흡수촉진제의 경피 투과도 상승 효과
상기 실시예 2 및 7, 그리고 비교예 1 및 4에서 각각 제조한 패취의 경피 투과도를 상기 시험예 1과 동일한 방법으로 평가하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 경피 흡수용 조성물 (실시예 2)은 글리세롤 모노라우레이트를 포함하지 않는 조성물 (비교예 1) 및 글리세롤 모노라우레이트 대신 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드유 글리세라이드를 흡수촉진제로 포함하는 조성물 (비교예 4)에 비해 매우 뛰어난 경피 투과도를 나타내었다. 또한, 본 발명의 경피 흡수용 조성물에 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드유 글리세라이드와 같은 흡수촉진제를 추가로 배합하는 경우 (실시예 7) 경피 투과도는 더욱 상승됨을 확인할 수 있었다.
시험예 5: 본 발명의 경피 흡수용 조성물 및 시판 제제의 경피 투과도 비교
상기 실시예 5 및 6에서 각각 제조한 패취와 시판 제제인 록소닌 파프R (판매처: 다이이치 산교)의 경피 투과도를 상기 시험예 1과 동일한 방법으로 평가하였고, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 경피 흡수용 조성물 (실시예 5 및 6)은 기존의 록소프로펜의 외용 제제에 비해 매우 뛰어난 경피 투과도를 나타내었다.
도 1은 글리세롤 모노라우레이트의 첨가량에 따른 본 발명의 경피 흡수용 조성물의 경피 투과도 증진 효과를 나타낸 그래프이고,
도 2는 글리세롤 모노라우레이트를 포함하는 록소프로펜 또는 그의 염의 경피 흡수용 조성물 (실시예 2)이 글리세롤 모노라우레이트를 포함하지 않는 조성물 (비교예 1) 및 글리세롤 모노라우레이트 대신 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드유 글리세라이드를 포함하는 조성물 (비교예 4)에 비해 우수한 경피 투과도를 나타내고, 이러한 경피 흡수용 조성물에 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드유 글리세라이드와 같은 흡수촉진제를 추가로 배합하는 경우 (실시예 7) 경피 투과도의 상승 효과가 나타나는 것을 보여주는 그래프이고,
도 3은 본 발명에 따른 경피 흡수용 조성물 (실시예 5 및 6)이 기존의 록소프로펜의 외용 제제 (록소닌 파프R)에 비해 매우 높은 경피 투과도를 나타내는 것을 보여주는 그래프이다.

Claims (9)

  1. 록소프로펜 또는 그의 염을 전체 조성물의 0.5 내지 50 중량% 함유하고, 흡수촉진제로서 글리세롤 모노라우레이트를 전체 조성물의 7 내지 15 중량% 함유하며, 점착성 고분자 물질을 전체 조성물의 20 내지 92 중량% 함유하고, 안정화제로서 소르비탄 에스테르를 전체 조성물의 0.1 내지 20 중량% 함유하는 경피 흡수용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 소르비탄 에스테르가 소르비탄 다이이소스테아레이트, 소르비탄 다이올레이트, 소르비탄 모노이소스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 세스퀴스테아레이트, 소르비탄 트리이소스테아레이트, 소르비탄 트리올레이트, 소르비탄 트리스테아레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 적어도 하나 선택되는 경피 흡수용 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 소르비탄 에스테르가 소르비탄 세스퀴올레이트 및 소르비탄 세스퀴스테아레이트 중에서 적어도 하나 선택되는 경피 흡수용 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 점착성 고분자 물질은 아크릴산, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 하이드록실에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 옥틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 헥실 아크릴레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 적어도 하나 선택되는 모노머를 함유하여 이루어지는 경피 흡수용 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 점착성 고분자 물질을 전체 조성물의 40 내지 90 중량% 함유하는 경피 흡수용 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 흡수촉진제가 라우릴알코올, 올레일알코올, 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 카프릴릭 모노라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 폴리글리세릴-6 올레이트, 폴리에틸렌글리콜-12 야자유 글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜-20 아몬드유 글리세라이드, 콘오일 폴리에틸렌글리콜-8 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 적어도 하나 선택되는 것을 추가로 포함하는 경피 흡수용 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물이 아세트산, 락트산, 및 미리스트산 중에서 적어도 하나 선택되는 약산을 추가로 포함하는 경피 흡수용 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 록소프로펜의 염이 록소프로펜 소디움인 경피 흡수용 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 경피 흡수용 조성물을 포함하는 경피 투여 첩부제.
KR20080058303A 2008-06-20 2008-06-20 록소프로펜 또는 그의 염을 포함하는 경피 흡수용 조성물및 이를 포함하는 경피 투여 첩부제 KR101490708B1 (ko)

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