KR20210133821A - 피록시캄을 함유하는 경피 흡수 제제 - Google Patents

피록시캄을 함유하는 경피 흡수 제제 Download PDF

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KR20210133821A KR1020200052955A KR20200052955A KR20210133821A KR 20210133821 A KR20210133821 A KR 20210133821A KR 1020200052955 A KR1020200052955 A KR 1020200052955A KR 20200052955 A KR20200052955 A KR 20200052955A KR 20210133821 A KR20210133821 A KR 20210133821A
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이우영
김상린
이병기
김한기
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Abstract

피록시캄을 함유하는 경피 흡수 제제를 개시한다.

Description

피록시캄을 함유하는 경피 흡수 제제 {Percutaneous absorption system comprising piroxicam}
본 발명은 피록시캄을 함유하는 경피 흡수 제제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 (a) 유효성분으로서 피록시캄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약물함유 점착층; (b) 지지층; 및 (c) 박리층을 포함하는 경피 흡수 제제에 관한 것이다.
본 발명은 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflamatory drug, NSAID)인 피록시캄, 점착성 고분자 및 경피흡수 촉진제를 포함하여 피부투과를 증진시키는 약물 함유 매트릭스형 경피 흡수 제제에 관한 것이다.
비스테로이드성 항염증제(이하에서는, NSAID와 혼용하여 기재한다)는 국소 미세환경에서 작용하며, 시클로옥시제나제(COX)의 활성을 억제함으로써, 해열, 소염 및 진통 작용을 나타낸다.
염증 반응시 세포막 인지질은 포스포리파아제(phospholipase)에 의해 아라키돈산(Arachidonic acid)으로 분해되고, COX를 통하여 프로스타글란딘(prostaglandin, PG)이 합성된다. 여러 PG 중 PGE2가 염증과 통증을 유발하는 매개물질이며, NSAID는 기질인 아라키돈산과 상호 경쟁하면서 COX를 억제하여 프로스타글란딘의 생합성을 억제하는 것으로 알려져 있다.
COX 중에서 COX1과 COX2가 프로스타글란딘 합성에 관여하는데, COX1은 혈관, 신장, 위 등에서 발견되며, COX2는 염증 부위에서 발견된다. 셀렉콕시브(Celecoxib)와 같은 선택적 COX2 억제제를 제외하면, 대부분의 NSAID는 COX1 및 COX2 모두에 비선택적으로 작용하기 때문에, PG의 기능 중 위점막의 세포기능, 혈소판의 응집기능, 혈관내막의 항혈전기능 등도 함께 억제되어 부작용이 초래될 수 있다.
NSAID 계열 약물인 피록시캄은 일반적으로 경구용으로 투여되고 있으며, 경구투여시 위점막 장애 및 소화성 궤양과 같은 부작용이 발견되는 것으로 확인되고 있다. 경구투여된 피록시캄은 문맥계를 통하여 초회통과효과(first pass effect)를 거쳐 대사되는데, 용변으로 배설되는 약물의 양이 투여량의 5% 미만이고, 대사물의 활성은 본래 피록시캄의 프로스타글란딘 합성 억제 활성보다 1,000배나 적은 것으로 알려져 있다. 이러한 문제점들을 해결하기 위해서, 초회통과효과를 피하여, 피록시캄을 지속적으로 간편하게 투여할 수 있는 경피 전달 시스템을 이용하는 것이 바람직하다.
약물이 경피 투과할 때에는, 약물이 분배 및 확산을 통하여 각질층으로 침투한다. 이때, 각질을 형성하는 세포는 거의 케라틴(Keratin)으로 구성되어 있고, 케라틴은 결정구조를 형성하기 때문에, 약물이 각질 세포 내로 확산하는 것이 곤란하고, 각질 세포 사이의 비극성 지질층으로 흡수되게 된다.
본 발명의 활성성분인 피록시캄은, 다른 NSAID 약물에 비하여 반감기가 길어서 경피흡수에 적합한 약물임에도 불구하고, 상대적으로 큰 분자량(mw=331.35)과 낮은 피부 투과성을 나타내기 때문에 경피 흡수 제제로 제제화하기가 어렵다.
특히 피록시캄은 pKa1의 값은 1.86이고, pKa2의 값은 5.46인 양쪽성 이온(zwitter ion)이다. 양쪽성 이온은 분자 내에 상대전하를 가지고 있어서 분자간 쌍극자모멘트가 큰 화합물이기 때문에, 물에서는 물론 대부분의 유기용매에서 낮은 용해도를 나타낸다. 따라서, 양쪽성 이온인 피록시캄의 낮은 용해도로 인하여, 피록시캄은 경피 흡수 제제로 개발하기에는 많은 단점을 가지고 있는 약물이다.
피록시캄의 낮은 용해도를 개선하여 경피 흡수 제제로 개발하기 위한 방법으로서, 대한민국 등록 특허 제10-0212961호는 피록시캄의 원활한 경피전달을 위해 알칸올아민류, 글리세라이드 등을 사용하여 약물의 피부투과도를 향상시키는 방법을 개시하고 있다. 여기에서는, 알칸올아민이 흡수보조제로 사용되었지만, 피부자극성이 있는 알칸올아민류가 과량으로 사용되기 때문에, 플라스터제로는 적합하지 않다.
미국 등록 특허 제4,678,666호는 저급 알콜, 물, 카복시비닐 폴리머, 알칸올아민 등을 사용하여 피록시캄의 용해성을 개선시키는 방법을 개시하고 있다.
또한, 미국 등록 특허 제5,496,819호는 트리아세틴 또는 트리에틸 시트레이트를 함유하는 플라스타제를 개시하고, 미국 등록 특허 제5,676,970호는 에틸렌 옥사이드 및 폴리옥시에틸렌 비이온성 계면활성제를 함유하는 플라스타제를 개시하고 있으나, 이들 등록 특허의 실시예를 살펴보면 0.25 중량%의 함량으로 피록시캄이 포함되어 있기 때문에, 약물의 용해도를 향상시켰다고 할 수 없다.
대한민국 공개특허공보 특2000-0047908호는 트로메타민을 용해제로 사용하는 방법을 개시하지만, 트로메타민이 상온에서 고체상태이기 때문에 트로메타민이 12중량%를 초과할 때 트로메타민 결정이 생성되는 사실이 확인된 바 있다.
대한민국 공개특허공보 2000-0013593호는 알칸올아민류를 수용화제로 개시하였지만 피록시캄 0.5 중량% 에 대하여 디에탄올아민을 8 중량%의 높은 당량비로 첨가하였기 때문에 피록시캄의 염이 형성되었다고 보기 어렵고, 또한 pH 및 온도 조절 등 제조 공정상의 복잡함이 존재한다.
이상의 선행기술들은, 피록시캄의 용해성을 높이기 위하여 산성 또는 염기성 물질들을 첨가하여 약물을 유리상태(free form)로 전환시켜 투과도를 향상시키는 방법을 이용한 것이다. 그러나, 이러한 경우 다량의 산성 또는 염기성 물질들이 첨가되기 때문에, 피부자극을 유발할 뿐만 아니라, 점착제 고형분의 감소로 인한 점착력 또는 응집력의 저하 등의 문제가 나타날 수 있다.
따라서, 피부자극이 적고, 점착력이 우수하며, 피부 투과도가 우수한 피록시캄 함유 경피 흡수 제제를 개발할 필요가 있다.
대한민국 등록 특허 제10-0212961호 미국 등록 특허 제4,678,666호 미국 등록 특허 제5,496,819호 미국 등록 특허 제5,676,970호 대한민국 공개특허공보 특2000-0047908호 대한민국 공개특허공보 2000-0013593호
이에 본 발명자들은 피부 자극이 없거나 적은 물질들을 부형제로 사용하여 피부 자극을 최소화하면서, 피부 투과도가 우수하고, 점착력이 우수한 피록시캄 함유 경피 흡수 제제를 개발하기 위하여 연구한 결과, 특정 점착성 고분자(이하에서는, '고분자 점착제'로 기재하기도 한다)를 사용하는 경우 피록시캄의 피부 투과도를 현저하게 향상시킬 수 있다는 점을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 피록시캄을 함유하는 경피 흡수 제제에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 (i) 피록시캄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 고분자 점착제를 함유하는 약물함유 점착층; (ii) 지지층; 및 (iii) 박리층을 포함하는 경피 흡수 제제에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 고분자 점착제는 감압 점착제이며, 작용기로서 카르복실기(-COOH)를 함유하는 아크릴계 점착제인 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 약물함유 점착층은 경피흡수 촉진제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 경피흡수 촉진제로는 지방산 에스테르, 비이온성 계면활성제, 피롤리돈계 유도체, 지방산, 지방산 알콜, 지방산 에테르 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 지방산 에스테르를 사용한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 경피흡수 촉진제로서, C8-18의 지방족 유도체, 예를 들어, 이소프로필 미리스트레이트, 소르비탄모노올레이트, 프로필렌 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 카프릴레이트/카프레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세롤 모노라우레이트가 사용될 수 있다. 바람직하게는 경피흡수 촉진제로서 소르비탄모노올레이트, 프로필렌모노라우레이트 및 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르로부터 1종 이상이 선택되어 사용될 수 있다.
본 발명에서 상기 약물함유 점착층은 결정억제제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 결정억제제로는 에틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트 공중합체; 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴레이트 트리메틸암모늄에틸 클로라이드 공중합체; 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메타크릴레이트 디메틸아미노에틸 공중합체; 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체; 및 폴리비닐아세테이트 및 아세테이트-폴리비닐피롤리돈의 공중합체로 이루어진 군에서 1종 이상 선택될 수 있다.
본 발명에서 상기 약물함유 점착층은 경피 흡수 제제 내의 피록시캄의 용해도를 향상시키기 위하여 가용화제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에서 상기 가용화제로는 디에탄올아민, 디이소판올아민, 트리에탄올아민, 에틴렌디아민, 디이소프로필아민, 디에틸아민, 이소프로판올아민, 아미노메틸 프로판디올, 아미노메틸 프로판올 또는 트로메타민을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 아미노메틸 프로판디올, 트로메타민 및 아미노메틸프로판올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
본 발명에서 피록시캄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 약물함유 점착층의 조성물의 총 중량에 대하여 0.5 ~ 20 중량% 의 함량으로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 경피 흡수 제제는, 예를 들어, 3㎠ ~ 200㎠의 면적을 가질 수 있으며, 약물함유 점착층의 단위 면적 당 0.01 내지 2.5 mg/㎠, 바람직하게는 0.01 내지 0.5 mg/㎠의 농도로 피록시캄(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 함유할 수 있다.
본 발명의 경피 흡수 제제는 매트릭스 타입의 경피 흡수 제제로서, 보조지지층 없이, 약물함유층 자체가 점착력을 갖는다.
본 발명에 따른 경피 흡수 제제는 피록시캄의 피부 투과도를 현저하게 향상시킨다.
도 1은 서로 상이한 종류의 점착성 고분자를 사용한 경우, 각 경피 흡수 제제의 인공피부에 대한 피록시캄 투과율을 나타낸 그래프이다.
도 2는 서로 상이한 종류의 경피흡수 촉진제를 사용한 경우, 각 경피 흡수 제제의 인공피부에 대한 피록시캄 투과율을 나타낸 그래프이다.
도 3은 경피흡수 촉진제의 함량을 달리하여 사용한 경우, 각 경피 흡수 제제의 인공피부에 대한 피록시캄 투과율을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이다.
실험예 1: 실시예 1 및 비교예 1, 2의 경피 흡수 제제 제조
하기 표 1의 조성을 갖는 약물함유 점착층을 제조한다.
구분 비교예 (중량%) 실시예 (중량%)
1 2 1
조

성

성

분		 피록시캄 3.0 3.0 3.0
가용화제 아미노메틸
프로판디올		 2.0 2.0 2.0
점착성
고분자		 NF-01 (None) 95 - -
A600 (-OH) - 95 -
PSS-3000 (-COOH) - - 95
24시간 기준 누적 흡수량 (㎍/cm2) 1.13 0.73 14.79
*) NF-01 : -OH 또는 -COOH 중 어느 작용기도 포함하지 아니하는 아크릴계 고분자
**) A600 : -OH 작용기를 포함하는 아크릴계 고분자
***) PSS-3000 : -COOH 작용기를 포함하는 아크릴계 고분자
구체적으로, 70mL 바이알에 가용화제인 아미노메틸 프로판디올 및 활성성분인 피록시캄을 넣고 에탄올을 가하여 녹인 후, 각 해당되는 점착성 고분자를 넣어 롤믹서에서 2시간 동안 혼합하였다. 이 후 30분간 방치하여 기포를 제거하여 약물함유 점착층 조성물을 제조한다.
별도로, 코팅기 위에 실리콘이 처리된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 박리필름(박리층)을 놓고, 상기 제조된 약물함유 점착층 조성물을 도포하고, 90℃ 오븐에서 5분간 건조한다.
이후, 도포된 약물함유 점착층 위에 지지층을 합지하고, 압착롤러를 이용하여 압착한 후 절단하여 경피 흡수 제제를 제작하였다.
실험예 2: 실시예 1 및 비교예 1, 2에 대한 경피 흡수 실험
상기 제조된 실시예 1 및 비교예 1, 2의 경피 흡수 제제에 대하여 각각 경피흡수 실험을 진행하였다.
구체적인 실험 방법은 다음과 같다:
프란쯔 타입의 확산기구(Franz-type diffusion cell) 내의 리셉터에 등장의 인산염 완충액(PBS(Phosphate buffered saline) 용액, pH=7.4)을 넣고, 피부 온도와 유사하게 32℃를 유지시키면서, 마그네틱 교반기로 600rpm의 교반속도로 일정하게 교반하여 용액내의 용존기체를 제거하였다.
이후, 프란쯔 타입의 확산기구의 상부 공여셀에 맞도록 상기 실시예 1 및 비교예 1, 2의 경피 흡수 제제를 절단하고, 이를 경피흡수용 멤브레인(Strat-M, Merck KGaA, Darmstadt, Germany)에 붙이고, 프란쯔 타입의 확산기구에 장착하였다.
이후 일정 시간마다 리셉터 부분의 용액을 채취하고, 채취한 양만큼의 새로운 완충용액을 보충해 주었다. 채취한 시료 중에 존재하는 피록시캄의 양을 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다.
분석조건은 다음과 같다:
컬럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 25 cm인 스테인레스 강관에 공경 5 ㎛의 액체 크로마토그래프용 옥타데실실릴 실리카겔을 충전한 칼럼 (Hypersi Gold C18 혹은 이와 동등한 칼럼)
이동상 : 10 mM 인산이수소칼륨액 : 아세토니트릴 = 6 : 4 (pH 3.0)
유속 : 1.0 mL/min
칼럼온도 : 25 ℃
주입량 : 50 ㎕
검출기 : 자외부흡광광도계 330 ㎚
각 채취 시점의 시료 중에 존재하는 피록시캄의 양을 누적한 값이, 경피 흡수 제제 중의 피록시캄 중에서 멤브레인을 투과한 양(cumulative dermal absorption)에 해당한다. 이 값을 도 1에 도시하였다.
아울러, 최종적으로 측정한 시간 및 이 때의 피록시캄 투과 양으로부터, 경피 흡수 제제의 24시간 기준 누적 흡수량(㎍/cm2)를 계산하고, 이를 상기 표 1에 나타내었다.
실험 결과, 실시예 1에 따른 경피 흡수 제제의 피록시캄 24시간 기준 누적 흡수량이 비교예 1 및 2에 비하여 현저하게 높다는 것을 확인할 수 있었다.
즉, 카르복실기(-COOH)를 함유하는 점착성 고분자를 사용하는 경우, 다른 작용기(-OH)를 갖는 점착성 고분자 또는 어떠한 작용기도 갖지 아니하는 점착성 고분자와 대비할 때 피록시캄의 피부 투과율이 매우 높다.
실험예 3: 실시예 2 내지 7의 경피 흡수 제제 제조
상이한 종류의 경피흡수 촉진제를 사용하여 하기 표 2의 조성을 갖는 약물함유 점착층을 제조한다.
구분 실 시 예 (중량%)
2 3 4 5 6 7
조

성

성

분		 피록시캄 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
가용화제 아미노메틸 프로판디올 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
경피흡수
촉진제		 소르비탄
모노올레이트		 7.0 - - - - -
프로필렌글리콜
모노라우레이트		 - 7.0 - - - -
디에틸렌글리콜
모노에틸에테르		 - - 7.0 - - -
카프릴로/카프로일 마크로글리세라이드 - - - 7.0 - -
중쇄글리세라이드 - - - - 7.0 -
프로필렌글리콜
모노카프릴레이트		 - - - - - 7.0
점착성
고분자		 PSS-3000 (-COOH) 88 88 88 88 88 88
24시간 기준 누적 흡수량 (㎍/cm2) 33.61 37.75 20.46 13.26 12.15 13.95
구체적으로, 70mL 바이알에 가용화제인 아미노메틸 프로판디올, 각 해당되는 경피흡수 촉진제 및 활성성분인 피록시캄을 넣고 에탄올을 가하여 녹인 후, -COOH 작용기를 갖는 점착성 고분자를 넣어 롤믹서에서 2시간 동안 혼합하였다. 이 후 30분간 방치하여 기포를 제거하여 약물함유 점착층 조성물을 제조한다.
별도로, 코팅기 위에 실리콘이 처리된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 박리필름(박리층)을 놓고, 상기 제조된 약물함유 점착층 조성물을 도포하고, 90℃ 오븐에서 5분간 건조한다.
이후, 도포된 약물함유 점착층 위에 지지층을 합지하고, 압착롤러를 이용하여 압착한 후 절단하여 경피 흡수 제제를 제작하였다.
실험예 4: 실시예 2 내지 7에 대한 경피 흡수 실험
상기 제조된 실시예 2 내지 7의 경피 흡수 제제에 대하여 각각 경피흡수 실험을 상기 실험예 2와 동일한 방법으로 진행하였다. 측정 결과는 상기 표 2 및 도 2에 나타내었다.
실험 결과, 동일한 양의 피록시캄이 포함되어 있다 하더라도, 경피흡수 촉진제의 종류에 따라 피부 투과율이 차이난다는 사실을 확인할 수 있었다. 구체적으로, 경피흡수 촉진제로서 소르비탄 모노올레이트 또는 프로필렌글리콜 모노라우레이트를 사용한 실시예 2 및 3이 다른 실시예에 비하여 피부 투과율이 가장 우수하였고, 그 다음으로는 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르를 사용한 실시예 4의 피부 투과율이 우수하였다.
실험예 5: 실시예 8 내지 13의 경피 흡수 제제의 제조
경피흡수 촉진제의 함량을 달리 하되, 결정억제제를 사용하여, 하기 표 3의 조성을 갖는 약물함유 점착층을 제조한다.
구분 실 시 예 (중량%)
8 9 10 11 12 13
조

성

성

분		 피록시캄 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
용해제 아미노메틸
프로판디올		 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
경피흡수
촉진제		 소르비탄
모노올레이트		 3.0 7.0 10.0 - - -
프로필렌글리콜
모노라우레이트		 - - - 3.0 7.0 10.0
결정억제제 Eudragit E100 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
점착성
고분자		 PSS-3000 (-COOH) 91.0 87.0 84.0 91.0 87.0 84.0
24시간 기준 누적 흡수량 (㎍/cm2) 19.37 32.71 43.39 18.10 37.55 47.69
구체적으로, 70mL 바이알에 가용화제인 아미노메틸 프로판디올, 각 해당되는 경피흡수 촉진제, 결정억제제인 유드라짓 및 활성성분인 피록시캄을 넣고 에탄올을 가하여 녹인 후, -COOH 작용기를 갖는 점착성 고분자를 넣어 롤믹서에서 2시간 동안 혼합하였다. 이 후 30분간 방치하여 기포를 제거하여 약물함유 점착층 조성물을 제조한다.
별도로, 코팅기 위에 실리콘이 처리된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 박리필름(박리층)을 놓고, 상기 제조된 약물함유 점착층 조성물을 도포하고, 90℃ 오븐에서 5분간 건조한다.
이후, 도포된 약물함유 점착층 위에 지지층을 합지하고, 압착롤러를 이용하여 압착한 후 절단하여 경피 흡수 제제를 제작하였다.
실험예 6: 실시예 8 내지 13에 대한 경피 흡수 실험
상기 제조된 실시예 8 내지 13의 경피 흡수 제제에 대하여 각각 경피흡수 실험을 상기 실험예 2와 동일한 방법으로 진행하였다. 측정 결과는 상기 표 3 및 도 3에 나타내었다.
실험 결과, 경피흡수 촉진제의 함량이 높을수록 피부 투과율이 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따른 경피 흡수 제제는 피부 흡수율이 우수하다.

Claims (11)

  1. 피록시캄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 고분자 점착제를 함유하는 약물함유 점착층;
    지지층; 및
    박리층
    을 포함하는 경피 흡수 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 고분자 점착제는 작용기로서 카르복실기(-COOH)를 함유하는 아크릴계 점착제인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 약물함유 점착층은 C8-18의 지방족 유도체인 경피흡수 촉진제를 더 포함하는 경피 흡수 제제.
  4. 제2항에 있어서, 피록시캄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 약물함유 점착층의 총 중량에 대하여 0.5 내지 20 중량%인 경피 흡수 제제.
  5. 제2항에 있어서, 피록시캄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 약물함유 점착층에서 단위 면적당 농도가 0.01 내 0.5 mg/cm2인 경피 흡수 제제.
  6. 제2항에 있어서, 면적이 3 내지 200 cm2인 경피 흡수 제제.
  7. 제2항에 있어서, 상기 약물함유 점착층은 가용화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 가용화제는 아미노메틸 프로판디올, 트로메타민 및 아미노메틸프로판올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 것인 경피 흡수 제제.
  9. 제3항에 있어서, 상기 경피흡수 촉진제는 소르비탄 모노올레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 및 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택된 것인 경피흡수 제제.
  10. 제3항에 있어서, 상기 약물함유 점착층은 결정억제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 결정억제제는,
    에틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트 공중합체,
    에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴레이트 트리메틸암모늄에틸 클로라이드 공중합체,
    메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메타크릴레이트 디메틸아미노에틸 공중합체,
    아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 및
    폴리비닐아세테이트 및 아세테이트-폴리비닐피롤리돈의 공중합체로 이루어진 군에서 1종 이상 선택된 것인 경피 흡수 제제.
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