KR100294874B1 - 신규소프트하이드로겔타잎의외용제제및그제조방법 - Google Patents

신규소프트하이드로겔타잎의외용제제및그제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 프로피온산계 비스테로이드성 소염진통제 약물 및 외상에 의한 상처 치유를 목적으로 하는 각종 항생물질을 함유하는 신규의 방출, 제어성 소프트 하이드로겔 제제에 관한 것으로 특히, 경구투여로서 강력한 소염진통을 나타내는 프로피온산계 비스테로이드성 소염진통 약물 및 외상애 의한 상처 치유를 목적으로 하는 광범위 항생제 등을 유효성분으로 하여 경구투여와 거의 같은 소염진통 효과 및 상처 치유효과를 나타내면서 이들 약물을 경구투여한 후에 나타나는 전신적 부작용과 직접적인 위장관 자극작용을 현저히 감소시키고 사용감을 개선시켰을 뿐만아니라 기밀용기에 보존시에는 반고형이나, 피부에 도포하면 겔화되어 피막이 형성되며, 형성된 피막으로부터 약물이 서서히 방출됨과 동시에 외부로부터 이물질의 유입을 차단하여 주는 효과를 가지고 있으며, 사용후에는 피막을 껍질을 벗기듯이 벗겨내면 간단히 벗겨지는 특성을 가지는 신규의 방출, 제어성 소프트 하이드로겔 외용제제에 관한 것이다.

Description

신규 소프트 하이드로겔타입의 외용제제 및 그 제조방법
제1도는 본 발명의 소프트 하이드로겔에 여러 가지 피부침투제를 가하여 시험관내(in vitro)에서 시험한 결과와 시판되고 있는 K-Gel을 비교한 그래프이며,
제2도는 본 발명의 소프트 하이드로겔에 피부침투촉진제인 HPE-101의 여러가지 농도에 의한 영향을 나타내는 그래프이며,
제3도는 본 발명의 소프트 하이드로겔에 피부침투제 HPE-101 2%를 포함한 것과 포함하지 않은 것 및 피부부착촉진제인 폴리이소부틸렌이 포함된 것, 그리고 시판되고 있는 연고형의 외용제에 대한 생체흡수실험을 비교한 그래프이며,
제4도 및 제5도는 보조제를 접종한 후족(뒷발)과 접종하지 않은 후족에 대한본 발명의 소프트 하이드로겔과 여러 가지 시판품과의 관절염 예방효과에 대한 실험의 결과를 예시한 그래프이며,
제6도는 본 발명의 소프트 하이드로겔과 여러 가지 시판품과의 체중증가에 대한 영향을 예시한 그래프이다.
본 발명의 프로피온산계 비스테로이드성 소염진통제 약물 및 외상에 의한 상처 치유를 목적으로 하는 각종 항생물질을 함유하는 신규의 방출, 제어성 소프트 하이드로겔 제제에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 경구투여로서 강력한 소염진통을 나타내는 프로피온산계 비스테로이드성 소염진통 약물 및 외상에 의한 상처 치유를 목적으로 하는 광범위 항생제등을 유효성분으로 하여 경구투여와 거의 같은 소염진통 효과 및 상처 치유효과를 나타내면서 이들 약물을 경구투여한 후에 나타나는 전신적 부작용과 직접적인 위장관 자극작용을 현저히 감소시키고 사용감을 개선시켰을 뿐만아니라 기밀용기에 보존시에는 반고형이나, 피부에 도포하면 겔화되어 피막이 형성되며, 형성된 피막으로부터 약물이 서서히 방출됨과 동시에 외부로부터 이물질의 유입을 차단하여 주는 효과를 가지고 있으며, 사용후에는 피막을 껍질을 벗기듯이 벗겨내면 간단히 벗겨지는 특성을 가지는 신규의 방출, 제어성 소프트 하이드로겔 외용제제에 관한 것이다.
비스테로이드성 소염진통제 약물중 피로피온산계 소염진통 약물의 대표적인 예로서는 인도메타신, 케토프로펜, 이부프로펜, 플루비프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 베녹사프로펜, 인도프로펜, 피프로펜, 카프로펜, 옥사프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 부치부펜, 펜부펜 등이 있으며, 이들은 강력한 항염증효과와 진통작용을 가지고 있는 비스테로이드성 소염진통 약물로서 만성관절 류마치스, 변형성 관절염, 요통증, 경견완 증후군, 증후성 신경통 등 류마치스 관절염 및 그의 관절질환의 치료와 외상에 관련된 수술후의 진통, 소염에 광범위하게 사용되고 있다. 이들 제제들은 정제, 캅셀제 등의 고형제제로서 경구로 투여하는 것이 일반화되어 있으며 임상적으로도 탁월한 효과를 나타내고 있다. 그러나 통상으로 장기간에 걸쳐 복용하는 이들 약물의 경구투여후에는 전신적인 부작용, 특히 위장관에 관련된 부작용이 많이 보고되고 있다. 이러한 부작용을 줄이기 위하여 경구투여 이외의 투여경로, 특히 국소적으로 경피투여를 목적으로 하는 제제에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
예를 들면, 일본특허공개 소 58-39161호, 미국특허 4,534,980호 등에 프로피온계 비스테로이드성 소염진통 약물들을 반고형상의 외용제로 제제화한 특허가 공지되어있다. 이들 공지 문헌들에 의하면 겔형성제로 카보머를 사용하고 있다. 그러나, 카보머를 겔형성제로 사용한 반고형제제들의 경우 전신적인 부작용과 위장관 자극작용이 감소되어지기는 하나 이는 외용제제로부터 약물의 피부투과가 낮은 것에 기인한다. 따라서 소기의 약효를 나타내기 위하여는 다량의 제제를 투여하여야만 하였다.
본 발명자들은 이러한 문제점을 해결하기 위하여 오랜연구를 행하여 본 발명을 완성하였다. 즉, 본 발명의 신규 소프트하이드로겔타잎의 외용제제는 피부에 도포하면 신속하게 건조되어 필름(film)을 형성하여 옷에 스치거나 또는 피부끼리의 마찰에 의하여 약물의 손실이 없을 뿐만 아니라, 약물의 방출 및 제어성이 용이하고 그 약물의 흡수가 잘 될뿐만 아니라, 간단히 필름을 벗겨내기만 하면 쉽게 피막이 제거되어 대단히 청결하게 되는 신규의 방출, 제어성을 가지며 피막을 형성하는 소프트 하이드로겔 외용제제인 것이다.
즉, 본 발명은 기존의 반고형 외용제제들의 단점을 보완하고, 접촉에 의한 손실을 방지할 수 있는 새로운 제형, 즉 기밀용기에 보존시에는 연고 모양의 반고형이나, 일단 피부에 도포하면 서서히 겔화되어 고형의 필름을 형성하게 되며, 형성된 필름으로부터 서서히 약물이 피부표면으로 방출되고, 이어서 흡수되는 방출, 제어성 소프 하이드로겔 외용제제를 제공하는 것이다.
약효가 소진되거나, 혹은 더 이상 사용할 필요가 없을 때는 형성된 고형 필름을 간단히 피부에서 떼어내면 된다.
소프트하이드로겔은 피부에 바르는 외용제제이며, 피부에 도포시 가급적 빨리 겔화되어 필름을 형성하여야 하므로 피막형성 기제로는 골리비닐피롤리돈알파아크릴산과 골리비닐알코올을 사용하였다.
폴리비닐피롤리돈알파아크릴산과 폴리비닐알콜의 사용비는 중량비로 1 : 20 내지 3 : 7의 비율로 사용하는 것이 바람직하다.
폴리에틸렌글리콜은 겔형성 보조제로 사용한다.
또한, 프로필렌글리콜, 글리세린 및 솔비톨은 피부보습제로 사용되었고, 트윈(Tween)과 스팬(Span)류는 계면활성제 겸 확산제의 역할을 한다.
디메틸포름아미드는 비스테로이드성 약물의 용해보조제 겸 피부침투촉진제로 사용하며, 에탄올은 피막형성기제들의 팽윤제 및 겔화 시간을 단축시킴과 동시에 소프트하이드로겔을 피부에 도포시 상쾌한 느낌을 주는 성분으로 사용한다. 형성된 피막으로부터 주 약물의 방출 및 피하흡수를 촉진시키는 피부침투촉진제를 첨가하는 것이 바람직하며 이러한 피부침투촉진제로서는 1-[2-(데실티오)에틸]아자사이클로펜탄-2-온(HPE=101: 일본 히사미쓰제약의 상품명)을 사용하는 것이 바람직하며 이 화합물은 다음의 구조식을 가진다.
Figure kpo00001
1-[2-데실티오)에틸]아자사이클로펜탄-2-온(HPE-101: 일본 히사미쓰제약의 상품명)이 사용량은 전체 겔중 1 - 10%(중량)를 사용하는 것이 바람직하다.
이 물질은 대부분의 유기용제에는 잘 녹으며 물과는 혼화하지 않는다. 본 발명에서는 우레아 및 그 유도체들도 피부침투촉진제로 사용될 수 있다. 또한 소프트하이드로겔에 함유되는 비스테로이드성 소염, 진통 약물 및 광범위 항생제는 0.2-5%, 폴리비닐피롤리돈알파아크릴산과 폴리비닐알코올(중량비로 1 : 20 내지 3 : 7)은 0.5-15%, 피부투과촉진제로 1-[2-(데실티오)에틸]아지사이클로펜탄-2-온(HPE-101: 일본 히사미쓰제약의 상품명), 폴리이소부틸렌 0.5-15%(중량), 폴리에틸렌글리콜은 0.1-3%, 프로필렌글리콜, 글리세린, 솔비톨에서 선택된 시약은 0.1-5%, 에탄올은 5-15%, Tween 60 및 스팬 60은 0.2-5%, 디메틸포름아마이드는 3-5%, HPE-101 및 우레아 유도체는 1-5%로 사용하는 것이 좋으며, 사용된 %는 중량%를 의미한다. 또한, 소프트하이드로겔 외용제제는 비스테로이드성 소염진통제 0.5-5%(중량); 피막형성제로서 폴리비닐피롤리돈알파아크릴산 및 폴리비닐알코올(중량비로서 1 : 20 내지 3 : 7) 0.5-15%(중량); 겔형성보조제로서 폴리에틸렌글리콜 0.1-3%(중량) ; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 솔비톨에서 선택된 피부보습제 0.1-5%(중량); 폴리비닐알콜과 폴리비닐피롤리돈의 팽윤 및 겔화시간을 단축시키고 소프트하이드로겔을 피부에 도포시에 상쾌한 느낌을 주는 에탄올 5-15%(중량); 계면활성 및 확산제로서 비이온성 계면활성제 0.1-5%(중량); 및 약물의 용해보조제로서 디메틸포름아마이드 1-5%(중량)를 함유하고 통상의 보조제로 부형제 또는 방부제를 적당량 가하고 물 또는 완충액을 가하여 전체를 100%로 하여 제조된 방출, 제어가 가능하고 도포시 필름이 형성된다.
소프트하이드로겔을 제조하는 방법은 먼저 폴리비닐알코올에 에탄올 및 물을 가하여 팽윤용해시킨다. 폴리비닐피롤리돈알파아크릴산은 따로 물에 팽윤시켜둔다. 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린 및 트윈과 일정량의 정류수를 혼합하고 항온조에서 90℃로 가열한 후, 미리 준비하여 둔 폴리비닐피롤리돈알파아크릴산수용액과 폴리비닐알코올을 에탄올 혼합액을 가하고 800-900rpm으로 교반하고 완전 혼합시킨 후, 폴리이소부틸렌용액을 가하고 다시 교반한다. 50-60℃ 정도로 냉각하고, 여기에 따로 준비하여 둔 디메틸포름아마이드와 에탄올 혼합용매에 용해시킨 비스테로이드성 소염, 진통 약물 및 피부침투촉진제 HPE-101과 스팬을 가한 후, 다시 잘 교반하면서 실온까지 냉각시켜서 제조, 완료한다. 제조방법이 매우 용이하고, 안전하며 또한 필요한 다른 첨가제를 가하여도 쉽게 제조할 수 있다.
이와같이 제조한 소프트하이드로겔을 피부에 도포 하였을 때 반고형인 연고가 겔화되어 피막(film)을 형성하는 데 소요되는 시간은 2-3분 전후임을 알 수 있었다. 소프트하이드로겔의 기본 처방에 비스테로이드성 소염, 진통제로서 케토프로펜을 사용하여 실험한 실시예를 예시한다.
[실시예 1]
Figure kpo00002
[제법]
폴리비닐필로리돈알파아크릴산 0.5g에 물 15ml를 가하여 팽윤시켜 둔다. 폴리비닐알코올을 9g에 에탄올 3ml 및 물 50ml을 혼합하여 50℃에서 2시간 정도 미리 팽윤, 용해시킨 다음 85℃로 가열하여 둔다. 별도로 폴리에틸렌글리콜 5g, 프로필렌글리콜 4g, 글리세린 2.5g, 트윈 60 2g, 에탄올 48 및 물 10ml를 취하여 전부 혼합한 후, 85℃로 가열한다. 이 가열 혼합액을 따로 먼저 85℃로 가열하여 둔 폴리비닐피롤리돈알파아크릴산 및 폴리비닐알코올용액에 가하고 800rpm으로 30분간 교반, 혼합한다. 여기에 폴리이소부틸렌 4g을 가하고, 다시 800rpm으로 교반한다. 케토프로펜은 디메틸포름아마이드 2ml와 에탄올 4ml 및 HPE-101 2ml의 혼합용매에 용해하여 두었다가, 85℃의 폴리비닐피롤리돈알파아크릴산 및 폴리비닐알코올 혼합액이 50℃ 정도 되었을 때 가하여 실온까지 교반하여 제조한 다음 밀폐 용기에 보관한다.
[실시예 2 내지 18]
주약으로서 케토프로펜 대신에 인도메타신, 이부프로펜, 플루비프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 베녹사프로펜, 피프로펜, 카프로펜, 옥사프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 부치부펜, 펜부펜 및 광범위 항생제로서 네오마이신, 황산겐타마이신 그리고 피부상처 재생촉진제로서 센텔라아시아티카엑스를 사용하고 실시예 1과 같은 방법으로 각각의 제제를 제조한다.
[실험예 1]
[안정성 실험]
밀폐용기에 보관한 케토프로펜 소프트하이드로겔의 안정성 실험을 행하기 위하여 30℃에서 3개월 보존하고, 용기에서 소프트하이드로겔을 취하여 외관 및 색상변화 그리고 주 약물의 분해 등을 관찰하였다. 케토프로펜은 다음의 흡수실험에서와 같이 고속액체크로마토그래피법으로 정량하였다.
시험결과, 외관 및 색상변화는 없었으며, 주 약물도 매우 안정함을 알 수 있었다.
[실험예 2]
[흡수실험]
Sprage-Dowley rat(200-25Og)을 에테르로 희생시켜 전기 클리퍼(electric clipper)로 털을 제거한 후 주의하여 복부원피부(abdominal intact skin)를 분리한다. 이를 별도로 제작한 Modified Keshary-Chien permeation cell을 이용하고 in vitro 흡수실험을 행하였다. Receptor cell에는 pH 7.4 등장인산염 완충액 50ml를 가하고, donorcompartment(표면적 7.79cm2)측에는 분리한 intact skin membrane의 진피층을 Receptor cell측으로 향하게 장치하였다. 처방에 따라 조제한 소프트 하이드로겔 1g을 donor compartment에 도포한 후 37℃에서 실험을 행하였으며, 일정 시간 간격으로 receptor compartment로부터 1ml씩 샘플링하였고, 즉시 pH7.4 등장인산완충용액으로 보충하였다. 시료는 HPLC로 분석하였으며, 분석조건은 다음과 같다.
Column은 u-Bondapak C18(3.9 × 300mm), mobile phase는 20mM acetate buffer(pH 4.5) : 아세토니트릴(55 : 45v/v%)을 사용하였고, 유속은 0.8ml/min, detector는 UV 257nm, injection volume은 20ul를 사용하였으며, internal standard로 메페남산(mefenamic acrid)을 사용하였다. 실험결과는 제1도에 나타내었으며, 여기에서 보는 바와 같이 피부침투제로 HPE-101을 사용하였을때가 가장 우수하였음을 알 수 있었다.
[실험예 3]
[생체 흡수 실험]
피하 침투제 HPE-101 2%를 사용한 소프트하이드로겔과 침투제를 사용하지 않고 단순히 기제만을 사용한 소프트하이드로겔 및 현재 시판되고 있는 케토프로펜 3% 연고타입의 K-겔(상품명;일동)을 사용하여 피부흡수 실험을 행하였다.
Sprage-Dowley rat(200-25Og)을 우레탄으로 마취한 후 abdominal skin의 털을 전기 클리퍼로 주의하여 제거하였다. 처방에 따라 조제한 소프트하이드로겔 1g을 abdominal skin(표면적 16cm2, 4 × 4cm)에 도포한 후 일정시간 간격으로 경정맥으로 혈액 0.5ml를 채취하였다. 이를 800rpm에서 10분간 원심분리하여 단백질을 제거하고 상등액을 시료로하여 HPLC로 분석한다. 그 결과를 제3도에 나타내었으며, 여기에서 보는 것처럼 피하침투촉진제를 사용하지 않는 것도 시판중인 외용제에 비하여 우수하였으며, 피하침투제로 HPE-101을 사용한 경우에는 약물의 흉수가 대단히 우수함을 알 수 있었다. 또한, 피부부착촉진제로 사용한 폴리이소부틸렌은 주 약물의 흡수를 다소 억제한다는 것도 알 수 있었다. 따라서 실제 관절염이나 여러 가지 통증부위에 본 발명의 소프트하이드로겔제제를 도포하면 약효 또한 매우 탁월한 효능을 가질 수 있을 것으로 예측되며, 특히 본 발명에서는 피부침투촉진제로 1-[2-(데실티오)에틸]아자사이클로펜탄-2온을 사용함이 바람직하였다.
[실험예 4]
[박리실험]
본 발명의 실시예 1의 외용제제를 피부에 도포한 후 5시간 후에 벗기면 얇은 필름상으로 완전히 벗겨짐을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명의 외용제제는 약효가 소진된 후 또는 제거가 필요한 경우에는 단순히 피막을 벗겨 내기만하면 되기 때문에 대단히 편리하였다.
[실험예 5]
[카라기난(Carrageenan)족 부종에 대한 효과실험]
S.D rat(200-25Og)의 왼쪽 발바닥에 카라기난으로 염증을 일으키기 3시간 전에 본 발명의 외용제제 및 기존 시판 스테로이드성 소염, 진통 외용제 각 50mg을 집게 손가락으로 가볍게 문질러서 투여한다. 다음에 생리식염수를 사용하여 조제한 1%카라기난용액 0.1ml를 약물을 투여한 발바닥에 주사하고 곧 바로 주사한 발의 부피를 족용적측정기(Plethysmometer ; DSPM-101, Italy)를 사용하여 측정한다. 3시간이 지난 후에 다시 동일한 발의 부피를 측정한다. 카라기난주사 직후 및 3시간째의 발의 부피를 측정하여 족부종율(% Inhibition)을 산출하였으며, 그 결과는 표 1과 같다. 표 1에서 보는 바와 같이 본 발명의 HPE-101이 함유되어 있는 소프트하이드로겔이 매우 우수함을 알 수 있었으며, 이것은 실험예 3의 생체흡수실험의 결과와 매우 잘 일치하고 있음을 입증하여 주고 있는 것이라고 볼 수 있다.
[표 1]
카라기난 유도 족 부종에 대한 본 발명의 소프트하이드로겔과 여러 가지 시판 연고제와의 족 부종 억제율을 나타낸것이다.
Figure kpo00003
[실험예 6]
[관절염 예방효과 실험]
S.D rat(200-25Og)을 실험 동물로 사용한다. 본 발명의 소프트하이드로겔과 시판중인 외용연고제제를 바르기 1시간 전에 rat의 뒤쪽 양발의 부피를 측정하고 유동파라핀에 유화시킨 0.6% Mycobacterium butyricum 사균(보조제 용액)을 실험군과 ADA대조군의 랫트의 오른쪽 발바닥에 0.1ml씩 주사한다. 순수 대조군은 보조제용액을 주사하지 않는다. 주사후 본 발명의 외용겔과 시판중인 외용 연고제제를 매일 보조제를 주사한 오른쪽 발등에 일정량씩 가볍게 문질러서 바르고, 양발의 부피를 2일 간격으로 24일간 측정한다. Rat 발의 부피는 Plethysmometer로 측정한다 별도로 첫날부터 2일 간격으로 24일까지 rat의 체중을 측정하여 제6도에 나타내었다.
이상의 실험결과로부터 확인되는 바와 같이, 기제로서 폴리비닐피롤리돈 알파아크릴 애시드와 폴리비닐알콜을 사용하고 피부침투촉진제로서 1-<2-(데실티오)에틸>아자사이클로펜탄-2-온을 사용하였을 때 주약의 방출제어가 가장 우수하며, 도포시 필름이 형성되는 소프트 하이드로겔 제제가 얻어짐을 알 수 있다.
본 제제의 보관 및 사용할 때에 부패 및 변질을 방지하기 위하거나 또는 적용부위의 염증을 방지하기 위하여 광범위 항생제, 항진균제, 센텔라아시아티카 엑스, 하이드로스벤조일퍼옥사이드 및 프라센틸에서 선택된 물질을 첨가할 수 있다.

Claims (6)

  1. 비스테로이드성 소염진통제 0.5-5%(중량); 폴리비닐피롤리돈알파아크릴산 및 폴리비닐알코올(중량비로 1 : 20 내지 3 : 7) 0.5-15%(중량); 1-[2-(데실티오)에틸]아자사이클로펜탄-2-온(HPE-101 : 일본 히사미쓰제약의 상품명) 1 - 10%(중량); 폴리이소부틸렌 0.5-15%(중량), 폴리에틸렌글리콜 0.1-3%(중량); 프로필렌글리콜, 글리세린, 솔비톨에서 선택된 피부보습제 0.1-5%(중량); 에탄올 5-15%(중량); 비이온성 계면활성제 0.1-5%(중량); 및 디메틸포름아마이드 1-5%(중량)를 함유하고 통상의 보조제로 부형제 또는 방부제를 적당량 가하고 물 또는 완충액을 가하여 전체를 100%로 하여 제조된 방출, 제어가 가능하고 도포시 필름이 형성되는 소프트하이드로겔 외용제제.
  2. 비스테로이드성 소염진통제 0.5-5%(중량); 폴리비닐피롤리돈알파아크릴산 및 폴리비닐알코올 (중량비로 1 : 20 내지 3 : 7) 0.5-15%(중량); 1-[2-(데실티오)에틸아자사이클로펜탄-2-온(HPE-101: 일본 히사미쓰제약의 상품명) 1 - 10%(중량); 폴리이소부틸렌 0.5-15%(중량), 폴리에틸렌글리콜 0.1-3%(중량); 프로필렌글리콜, 글리세린, 솔비톨에서 선택된 피부보습제 0.1-5%(중량); 에탄올 5-15%(중량); 비이온성 계면활성제 0.1-5%(중량); 약물의 용해보조제로서 디메틸포름아마이드 1-5%(중량); 및 광범위항생제, 항진균제, 센텔라아시아티카엑스, 하이드로스벤조일퍼옥사이드, 프라센틸에서 선택된 항균제를 함유하고 통상의 보조제로 부형제 또는 방부제를 적당량 가하고 물 또는 완충액을 가하여 전체를 100%로 하여 제조된 방출,제어가 가능하고 도포시 필름이 형성되는 소프트하이드로겔 외용제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비스테로이드성 소염진통제로 인도메타신, 케토프로펜, 이부프로펜, 플루비프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 베녹사프로펜, 피프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 부치부펜 및 펜부펜에서 선택된 소염진통제를 사용하여 제조된 방출, 제어가 가능하고 도포시 필름이 형성되는 소프트하이드로겔 외용제제.
  4. 비스테로이드성 소염진통제 0.5-5%(중량); 폴리비닐피롤리돈알파아크릴산 및 폴리비닐알코올(중량비로 1 : 20 내지 3 : 7) 0.5-15%(중량); 1-[2-(데실티오)에틸]아자사이클로펜탄-2-온(HPE-101: 일본 히사미쓰제약의 상품명) 1 - 10%(중량); 폴리에소부틸렌 0.5-15%(중량), 폴리에틸렌글리콜 0.1-3%(중량); 프로필렌글리콜, 글리세린, 솔비톨에서 선택된 피부보습제 0.1-5%(중량); 에탄올 5-15%(중량); 비이온성 계면활성제 0.1-5%(중량); 및 디메틸포름아마이드 1-5%(중량)를 함유하고 통상의 보조제로 부형제 또는 방부제를 적당량 가하고 물 또는 완충액을 가하여 전체를 100%로 하여 제조된 방출, 제어가 가능하고 도포시 필름이 형성되는 소프트하이드로겔 외용제제를 제조하는 방법.
  5. 비스테로이드성 소염진통제 0.5-5%(중량); 폴리비닐피롤리돈알파아크릴산 및 폴리비닐알코올(중량비로 1 : 20 내지 3 : 7) 0.5-15%(중량); 1-[2-(데실티오)에틸]아자사이클로펜탄-2-온(HPE-101: 일본 히사미쓰제약의 상품명) 1 - 10%(중량); 폴리에틸렌글리콜 0.1-3%(중량); 프로필렌글리콜, 글리세린, 솔비톨에서 선택된 피부보습제 0.1-5%(중량); 에탄올 5-15%(중량); 비이온성 계면활성제 0.1-5%(중량); 디메틸포름아마이드 1-5%(중량); 및 광범위항생제, 항진균제, 센텔라아시아티카엑스, 하이드로스벤조일퍼옥사이드, 프라센틸에서 선택된 항균제를 함유하고 통상의 보조제로 부형제 또는 방부제를 적당량 가하고 물 또는 완충액을 가하여 전체를 100%로 하여 제조된 빈출, 제어가 가능하고 도포시 필름이 형성되는 소프트하이드로겔 외용제제를 제조하는 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 비스테로이드성 소염진통제로 인도메타신, 케토프로펜, 이부프로펜, 플루비프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 베녹사프로펜, 피프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 부치부펜 및 펜부펜에서 선택된 소염진통제를 사용하여 제조된 방출, 제어가 가능하고 도포시 필름이 형성되는 소프트하이드로겔 외용제제의 제조방법.
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