KR20070080823A - 활성약물 함유 상처 치료용 하이드로겔 제제 - Google Patents

활성약물 함유 상처 치료용 하이드로겔 제제 Download PDF

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KR20070080823A
KR20070080823A KR1020070010093A KR20070010093A KR20070080823A KR 20070080823 A KR20070080823 A KR 20070080823A KR 1020070010093 A KR1020070010093 A KR 1020070010093A KR 20070010093 A KR20070010093 A KR 20070010093A KR 20070080823 A KR20070080823 A KR 20070080823A
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Abstract

본 발명은 물, 활성약물 또는 그의 염, 수용성 고분자 및 폴리올을 함유하는, 상처 치료용 하이드로겔 제제에 관한 것으로, 본 발명의 하이드로겔 제제는 피부에 적용시 활성약물을 지속적으로 방출함과 동시에 삼출액을 적절히 흡수하여 상승된 상처 치료효과를 기대할 수 있는 이점이 있다.
하이드로겔, 수용성 고분자, 창상피복제

Description

활성약물 함유 상처 치료용 하이드로겔 제제 {Hydrogel formulations comprising active drugs for treating wounds}
본 발명은 물; 활성약물 또는 그의 염; 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리헥사메틸렌비구아니드, 카라키난, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리사카라이드, 콜라겐, 젤라틴, 히알루론산, 잔탄 고무, 아카시아 고무, 구아 고무, 아르긴산, 한천, 아라비아 고무, 트라가간트, 카라야 고무, 펙틴 및 녹말, 및 그들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 고분자; 및 폴리올을 함유하는 상처 치료용 하이드로겔 제제에 관한 것이다.
하이드로겔(hydrogels)은 습윤 상태가 지속적으로 요구되는 화상치료 또는 피부재생을 목적으로 사용되는 재료로서 대게 80% 이상의 수분을 함유하여야 상기의 목적을 달성할 수 있게 된다.
심한 화상 치료의 경우, 최종적으로는 자가이식이나 환자의 섬유아세포의 생체 내 배양한 조직을 이식하게 되는데, 대게는 이러한 시술을 시행하기까지는 상당한 시간이 요구되기 때문에 환부 감염의 우려가 있다. 이때, 시술 전에 선행적으로 상기 환부의 감염을 막기 위한 상처용 드레싱으로, 혈액, 체액 및 생체조직과의 친화성이 우수한 하이드로겔을 도입함으로써 환부의 감염을 예방할 수 있다.
상기 목적에 이용될 수 있는 하이드로겔을 제조하기 위해서는 하이드로겔을 형성할 수 있는 고분자의 선택이 선행되어야 한다. 상기 고분자는 수분을 적절히 함수하기 위해 3차원의 망상구조를 가져야 하며, 친수성 관능기를 포함하여 물을 흡수하면서도 물에 용해되지 않아야 한다.
이러한 하이드로겔의 성질을 띄는 제제로는, 캐나다 특허 제180 622호가 젤라틴, 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리에틸렌아민을 함유하는 제제를, 독일연방공화국 특허 제28 49 570호가 폴리사카라이드/단백질 존재 하의 친수성 폴리(메트-)를 함유하는 제제를 개시한 바 있다. 또한, 독일연방공화국 특허 제30 31 304호는 이작용성 화합물들과 가교-결합된 친수성의 에틸렌계 불포화 단량체를 기제로 하는 제제를 개시하였으며, 유럽특허 제0 099 758호는 합성 콜라겐 또는 알기네이트 및 기타 생중합체를, 유럽특허 제0 262 405호는 폴리아크릴산나트륨/폴리아크릴산/아크릴로일아미드 및 기타 아크릴아미드 유도체를, 유럽특허 제0 27 074호는 불포화, 카복시기 함유 다량체와 디- 또는 올리고사카라이드의 공중합체를, 미합중국 특허 제3,249,109호는 젤라틴, 물, 다가 알콜 및 펙틴을, 미합중국 특허 제4,243,656호는 흡수제, 젤라틴 및 물을 함유하는 제제를 개시하였다. 나아가, 미합중국 특허 제4,930,500호는 물, 아크릴아미드 화합물과 비스 가교제의 반응 생성물 및 폴리올을 함유하는 하이드로겔을 개시하였다.
그러나 상기와 같은 기존의 하이드로겔 제제는 삼출물을 흡수하여 적절한 습윤 환경을 제공함으로써 상처 치료 효능을 나타내기 때문에, 직접적인 상처 치료 효능을 기대하기에는 한계가 있다.
직접적인 상처 치료 효능을 기대하기 위해서는 항감염제, 항생제 등의 활성약물을 경구나 경피 등을 통하여 직접 투여하는 방법이 있으며, 대표적인 약물로는 푸시딘산 또는 그의 나트륨염이 있다. 푸시딘산은 항감염제 및 항생제 용도로 외용제, 경구제 또는 정맥제제로 사용되고 있는 약물로서, 특히 화상, 여드름, 농피증 및 기타 피부외상에 적용하는 외용제제로 주로 포도상구균 감염치료에 많이 사용되고 있다. 경구제로는 골수염, 패혈증, 낭포성 섬유증 및 기관지 폐렴 등의 치료에 적용하는 항생제로 사용하고 있으나, 정제 및 시럽 등으로 복용시 간장애, 위장장애 및 황달이 발생할 우려가 있으며 정맥투여시에는 혈전성 정맥염 발생 가능성이 높다. 그러나 이 약물을 외용제인 연고제로 사용하였을 경우 특히 다른 어떤 국소치료제 보다도 치료시간을 감소시키며(Rietchie IC, Clinical trials J.3, 529 (1966)), 종기, 부스럼 및 옴 등 염증 (Parkrooh, H, Current medical research and opion, 5,289,(1978)) 치료에 탁월한 것으로 알려져 있다. 또한 국소피부 감염치료에 있어서도 크린다마이신(clindamycin), 에리트로마이신 (erythromycin) 및 플루클로삭신(flucloxacin) 등의 항생제를 경구 투여할 때 보다 그 효과가 뛰어난 것으로 알려져 있으며(Vickers CFH, British J. of Dermatology, 81,902,(1969)), 이러한 연고제는 특히 가정상비약으로서 최근에 많이 사용되고 있다.
이와 같이, 경구투여 또는 정맥투여에 따른 부작용을 최소화하기 위해 항감염제, 항생제 등을 연고제로 투여하는 경우가 많은데, 이러한 연고제는 피부에 도포시 외부로부터의 오염물질이 상처부위와 접촉하여 침투된다거나 도포 후에도 끈적거리는 상태로 남아 있어 활동하는데 불편함이 뒤따르고, 상처 부위 및 약물투여 부위가 노출되어 안전하지 못한 문제점이 있다. 또한 거어즈 드레싱과 같은 포를 사용하는 경우에는 환부의 면이 넓거나 환부의 형상이 복잡하거나 환부가 신축하는 경우에는 부착에 어려움이 있고, 장시간 부착시에는 환부에 피부질환과 같은 부작용을 일으키는 문제점이 있다. 또한 도포제 및 접착 테이프 등을 약물과 함께 사용해야 하기 때문에 사용상 불편하고 접착력 또한 문제가 되고 있다.
한편, 소염진통제 연구에서는 피막 형성 고분자를 이용하여 피부표면에 막을 형성시켜 소염진통약물을 투여하는 외용분사제들이 개발되고 있으며, 이 중 셀룰로오즈 유도체(일본특허 소 55-49570호) 및 폴리비닐아세테이트와 소염진통외용제 (한국등록특허 제0483227호, 일본특허 평 1-165521호, 평 1-230514호)를 사용한 것 등이 알려져 있으나, 이들은 피막형성 능력, 안정성 등에 문제점이 뒤따르며 필름형성시 그 특성에 대한 구체적인 언급이 없다. 또한 한국특허공고 제1994-0000670호에는 서방출성 용액형 파스의 조성물을, 한국특허공고 제1996-0008225호에는 수용성 필름형성제, 보습제, 수분증발촉진제와 물의 조성물을 개시하고 있으나, 주로 소염진통제를 그 대상으로 한 것임에도 조성물들의 피부자극에 대하여는 간과하고 있다.
그러나, 현재까지 하이드로겔은 상처부위의 물을 흡수하는 기능만 가지는 것 으로 알려져 있을 뿐이고 겔 내부의 물질을 방출하는 기능에 대한 연구는 진행된바 없어, 하이드로겔 제제 자체를 항염증제 등의 약물을 경피내로 방출하기 위한 담체로써 이용한 예는 없었다.
본 발명자는 종래의 하이드로겔 제제나 연고제에 비해 화상, 창상, 외상, 욕창 및 피부 질환에 대하여 우수한 상처 치유, 살균, 흉터 방지 및 억제, 상처 회복 등의 효과를 나타낼 수 있는 하이드로겔 제제를 개발하기 위하여, 지속적인 연구를 수행한 결과, 물; 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리헥사메틸렌비구아니드, 카라키난, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리사카라이드, 콜라겐, 젤라틴, 히알루론산, 잔탄 고무, 아카시아 고무, 구아 고무, 아르긴산, 한천, 아라비아 고무, 트라가간트, 카라야 고무, 펙틴 및 녹말, 및 그들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 고분자; 및 폴리올을 배합하여 제조된 하이드로겔 제제에 활성약물 또는 그의 염을 포접 또는 분산시킬 경우, 삼출물을 흡수하여 습윤환경을 유지할 뿐 아니라 포함된 활성약물을 지속적으로 방출하여 상처회복능력을 향상시킬 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 상처부위를 보호하면서 삼출물 흡수가 뛰어날 뿐 아니라, 약물을 상처부위에 지속적으로 방출시키면서 약효발현시간 동안 하이드로겔의 안정성을 유지시키는 물; 활성약물 또는 그의 염; 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리헥사메틸렌비구아니드, 카라키난, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리사카라이드, 콜라겐, 젤라틴, 히알루론산, 잔탄 고무, 아카시아 고 무, 구아 고무, 아르긴산, 한천, 아라비아 고무, 트라가간트, 카라야 고무, 펙틴 및 녹말, 및 그들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 고분자; 및 폴리올을 포함하는 하이드로겔 제제를 제공하기 위한 것이다.
본 발명은
ⅰ) 물;
ⅱ) 활성약물 또는 그의 염;
ⅲ) 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리헥사메틸렌비구아니드, 카라키난, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리사카라이드, 콜라겐, 젤라틴, 히알루론산, 잔탄 고무, 아카시아 고무, 구아 고무, 아르긴산, 한천, 아라비아 고무, 트라가간트, 카라야 고무, 펙틴 및 녹말, 및 그들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 고분자; 및
ⅳ) 폴리올
을 함유하는 상처 치료용 하이드로겔 제제에 관한 것이다.
본 발명의 하이드로겔 제제는 활성약물로서 푸시딘산, 센텔라아시아티카, 뮤피로신, 네오마이신, 바시트라신, 겐타마이신, 린코마이신, 에리트로마이신, 헤파린, 세파연조엑스 및 알란토인으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 함유할 수 있으며, 바람직하게는 푸시딘산을 함유한다.
바람직하게는 활성약물 또는 그의 염은 수용성 고분자에 포접 또는 분산된 형태로 존재한다.
본 발명의 하이드로겔 제제는 또한 폴리올로서 글리세린, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 및 1,3-부틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 함유한다.
본 발명의 하이드로겔 제제에 있어서, 물 : 활성약물 : 수용성 고분자 : 폴리올의 중량비는 10~80:0.01~10:1~50:3~60, 보다 바람직하게는 20~70:0.1~7:3~30:5~50, 가장 바람직하게는 25~65:0.3~3:5~20:10~45이다.
본 발명의 하이드로겔 제제는 추가로 흡수촉진제, 부형제, 자극완화제, 약효보조제 및 pH 조정제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 함유할 수 있다.
본 발명의 하이드로겔 제제는 농피증, 화상, 창상, 외상, 봉합창, 식피창, 욕창 또는 기타 피부 질환에 대한 상처 치유, 살균, 흉터 방지 및 억제, 또는 상처 회복을 위해 사용할 수 있다. 본 발명의 하이드로겔 제제는 예를 들어 하이드로겔이 침적된 반창고 또는 붕대의 형태로 사용될 수 있다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 물; 활성약물 또는 그의 염; 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리헥사메틸렌비구아니드, 카라키난, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리사카라이드, 콜라겐, 젤라틴, 히알루론산, 잔탄 고무, 아카시아 고무, 구아 고무, 아르긴산, 한천, 아라비아 고무, 트라가간트, 카라야 고무, 펙틴 및 녹말, 및 그들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 고분자; 및 폴리올을 함유하는 상처 치료용 하이드로겔 제제를 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 활성약물은 상처치료 효과가 있는 약물이면 어느 종류이든지 가능하며 염형태가 바람직하고, 바람직하게는 푸시딘산 (Fusidic acid), 센텔라아시아티카(Centella asiatica extra), 뮤피로신(Mupirocin), 네오마이신(Neomycin), 바시트라신(Bacitracin), 겐타마이신(Gentamycin), 린코마이신(Lincomycin), 에리트로마이신(Erythromycin), 헤파린(Heparin), 세파연조엑스 및 알란토인(Allantoin)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는 푸시딘산염, 가장 바람직하게는 푸시딘산 나트륨염이 활성약물의 염으로 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 활성약물 또는 그의 염은 수용성 고분자 중에 분산 또는 포접되어 있다가 피부에 적용후, 상처부위로부터 흡수된 삼출물에 의해 용해되어 경피로 방출되게 되며, 특히 활성약물의 염을 투여할 경우 삼출물이 염과 결합함에 따라 활성약물이 유리형태로써 경피로 방출되게 된다.
본 발명에 따른 하이드로겔 제제에서 활성약물의 배합량은 하이드로겔 제제의 총량에 대하여 바람직하게는 0.01 내지 10중량부, 보다 바람직하게는 0.1 내지 7중량부, 가장 바람직하게는 0.3 내지 3중량부이며, 활성약물의 배합량이 0.01 중량부 미만일 경우, 충분한 약효를 얻을 수 없고, 배합량이 10중량부를 초과하면 약물이 결정형태로 석출되고, 하이드로겔이 형성이 되지 않을 수 있다.
본 발명에 있어서, 기제 성분인 수용성 고분자는 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리헥사메틸렌비구아니드, 카라키난, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리사카라이드, 콜라겐, 젤라틴, 히알루론산, 잔탄 고무, 아카시아 고무, 구아 고무, 아르긴산, 한천, 아라비아 고무, 트라가간트, 카라야 고무, 펙틴 및 녹말, 및 그들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 사용한다. 이들 수용성 고분자는 활성약물을 지속적으로 방출시키는 담체로서의 역할과 삼출액을 적절히 흡수하는 하이드로겔의 구성성분으로서의 역할을 동시에 하기 때문에, 본 발명에 따른 하이드로겔 제제의 벌크부식성 제어, 초기방출율 제어 및 약물 방출 속도 제어가 용이하도록 한다. 특히, 폴리아크릴산 또는 그의 염, 예를 들어, 폴리아크릴산 나트륨염을 수용성고분자로 사용하는 것이 바람직하다.
상기 수용성 고분자는 추가로 하기 기재된 기타 반합성 고분자 또는 합성 고분자와의 배합물로 사용될 수 있다.
반합성 고분자로는 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 가용성 녹말, 카복시메틸녹말, 디알데히드녹말 등이 사용될 수 있다.
합성 고분자로는 폴리비닐알콜, 폴리비닐아크릴레이트, 메틸비닐에테르-무수말레인산 공중합체, 이소부틸렌-무수말레인산 공중합체, 메타크릴산-아크릴산부틸 공중합체, 메톡시에틸렌-무수말레인산 공중합체 등이 사용될 수 있다. 물론, 상기 수용성 고분자에는 공지의 가교제 또는 중합제로 처리된 것도 포함된다.
수용성 고분자의 배합량은 하이드로겔 제제의 총량에 대하여 바람직하게는 1 내지 50중량부, 보다 바람직하게는 3 내지 30중량부, 가장 바람직하게는 5 내지 20중량부이며, 상기와 같은 수용성 고분자의 배합처방 및 비율에서는 특히 수분 함량의 유지 및 안정성이 향상되고, 경피에 대한 부착성이 개선된다. 또한, 기제에 있어서의 끈적거림이나 늘어짐을 방지할 수 있으며 피부로부터 하이드로겔이 침적된 외상용 반창고(붕대)의 박리 시 통증을 완화시키고 기제가 피부에 잔류하는 것을 방지할 수 있다.
본 발명에 있어서, 보습제로는 폴리올이 사용되며, 예를 들어, 글리세린, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 및 1,3-부틸렌글리콜 등이 사용될 수 있고, 처방에 따라 상기 재료를 1종 또는 2종 이상 배합하여 사용한다. 이 때, 보습제의 배합량은 하이드로겔 제제의 총량에 대하여 바람직하게는 3 내지 60중량부, 보다 바람직하게는 5 내지 50 중량부, 가장 바람직하게는 10 내지 45 중량부이다. 이러한 범위에 있어서, 하이드로겔 제제는 적당한 습윤상태를 유지하고 냉각의 지속적인 유지 및 수분의 휘산성이 향상된다.
또한, 하이드로겔 제제에 필수불가결한 물(정제수)의 배합량은 제제 총량에 대하여 바람직하게는 10 내지 80 중량부, 보다 바람직하게는 20 내지 70 중량부, 가장 바람직하게는 25 내지 65 중량부이며, 이 배합비율 내에서 하이드로겔 제제의 안정성이 향상된다.
본 발명의 하이드로겔 제제는 흡수촉진제를 적당히 배합함으로써 경피에의 흡수촉진 또는 약효의 지속작용 등을 향상시킬 수 있다. 또는 기타의 정유, 또는 계면활성제, 예를 들면, 글리세린지방산에스테르, 소르비탄지방산에스테르, 프로필렌글리콜지방산에스테르, 프로필렌글리콜 모노라우릴에테르, 모노올레산폴리옥시에틸렌(20EO)소르비탄(상품명: 폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌(POE로 약칭함) 경화 피마자유, POE소르비탄모노라우레이트, POE노닐페닐에테르, POE라우릴에테르, POE(40)스테아레이트, POE(20)모노스테아레이트, 라우르산 디에탄올아미드, 라우릴황산나트륨, 라우로마크로골 또는 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노라우릴에테르, 소르비탄 모노올리에이트, 글리세릴 트리올리에이트, 이소프로필미리스테이트, 크로타미톤 등 또는 기타 공지의 계면활성제가 사용된다. 상기의 계면활성제는 통상의 것 중에서 선택된 1종 이상을 배합할 수 있다.
계면활성제의 배합량은 하이드로겔 제제의 총량에 대하여 바람직하게는 0.01 내지 10 중량부, 보다 바람직하게는 0.1 내지 7 중량부, 가장 바람직하게는 0.3 내지 5 중량부의 범위 내에서 사용되고, 이 비율에서 약효의 지속작용 등이 향상된 하이드로겔 제제를 얻을 수 있다.
본 발명의 하이드로겔 제제는 필요에 따라 부형제, 용해보조제, 자극완화제, 약효보조제 및 pH 조정제 등을 추가로 함유할 수 있다.
먼저, 부형제로서, 고령토, 황토, 숯, 산화아연, 티탄, 활석, 벤토나이트 및 함수규산 알루미늄 등의 충진제; 티몰, 메틸파라벤, 염화벤즈알코늄 및 에틸파라벤 등의 방부제; 아스코르빈산, 스테아르산에스테르, 피로아황산나트륨, 에테트산이나트륨, 디부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아리솔 및 몰식자산에스테르 등의 항산화제; 소르비탄지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르, 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌알킬에테르 등의 유화제; 살리실산페닐, 살리실산글리콜, 파라아미노벤조산메틸, 2-하이드록시-4-메톡시벤조페놀, 2,2'-디하이드록시-4,4'-디메톡시벤조페논 및 2-하이드록시-4-메톡시벤조페놀-5-술폰산 등의 자외선 흡수제; 염화칼슘, 탄산칼슘, 염화마그네슘 등의 알카리토류금속, 칼리명반, 암모니아명반, 다가 금속염, 예를 들면 수산화알루미늄, 황산알루미늄, 아세트산알루미늄, 규산알루미늄 등의 알루미늄 화합물, 수산화마그네슘, 황산마그네슘, 아세트산마그네슘 등과 같은 마그네슘 화합물, 수산화칼슘, 탄산칼슘, 염화칼슘, 글루콘산칼슘, 칼슘 락테이트, 판토텐산칼슘 등의 칼슘 화합물, 알루미늄 마그네슘 규소화합물, 황산알루미늄 칼륨 또는 기타 칼슘, 마그네슘, 알루미늄과 같은 중금속을 함유하는 제산제, 포르말린, 글리옥사졸, 글루타르알데히드, 디알데히드녹말의 알데히드류, 에폭시 화합물, 이소시아네이트 화합물 등의 가교제 또는 중합제; 또는 폴리부텐, 천연 라텍스, 아세트산비닐 에멀젼 및 폴리아크릴산 에스테르 에멀젼 등의 점착부여제 등이 사용될 수 있다. 상기 각종 부형제는 적당히 1종 또는 2종 이상 배합함으로써 보다 뛰어난 하이드로겔 제제를 제조할 수 있다.
또한, 하이드로겔 제제의 피부자극을 완화시키기 위하여 염산디펜히드라민, 탄닌산디펜히드라민, dl-말레산클로로페닐아민, d-말레산클로로페닐아민, 말레산클로로페닐아민 등의 항히스타민제; 안렉사녹스, 이브시라스트, 아젤라스틴, 옥사토미드, 크로모글리크산나트륨, 타자노라스트, 테르페나딘, 토라니라스트, 푸마르산케토티펜, 레피리나스토 등의 항알레르기제, 또는 스테로이드제; 기타 글리틸리틴산, 글리틸레틴산, α, β, γ의 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린으로부터 유도되는 화합물 등의 자극완화제를 적당히 배합함으로써 피부에 대한 부작용을 억제할 수 있다.
마지막으로, pH 조정제로서 구연산, 주석산, 말산, 숙신산의 유기산, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민 또는 디에탄올아민의 수용성 유기 아민류 등을 사용하여 제제의 pH를 4 내지 8, 바람직하게는 4.5 내지 7, 더욱 바람직하게는 5 내지 6.5의 범위로 조정함으로써 피부자극성의 완화, 기제의 안정성의 향상 또는 점착성의 유지를 도모할 수 있다. pH 조정제의 배합량은 pH의 농도에 따라 적당히 사용한다.
한편, 본 발명에 따른 하이드로겔 제제는 하이드로겔을 반창고 또는 붕대와 같은 기재 상에 침적하여 첩부제로서 사용할 수 있다. 기재층은 소정의 통기성 및 가요성(유연성)을 갖추는 것이 바람직한데, 이를 위하여 다공성 재료를 사용한다. 다공성 재료는 비섬유성 또는 섬유성 다공성 재료로 나뉘는데, 비섬유성 다공성 재료로는 막질 필터(membrane filter), 발포체(발포 폴리프로필렌, 발포 폴리에틸렌, 또는 발포 폴리우레탄 등), 각종 다공성 필름 및 메쉬(mesh) 등이 사용될 수 있고, 섬유성 다공성 재료로는 직편물, 부직포, 종이류 및 단섬유의 집합체 등이 사용될 수 있다.
상기와 같은 비섬유성 및 섬유성 다공성 재료를 구성하는 섬유는 예를 들면 셀룰로스 섬유, 면, 린터(linter), 카복(kapok), 아마, 대마, 모시(ramie), 큐프라(cupra), 아세테이트, 비닐론, 아크릴, 폴리에틸렌테레프탈레이트(폴리에스테르) 및 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 폴리에틸렌 등의 화학섬유 또는 이들 천연 및 화학섬유 중 2종 이상을 조합한 혼방 등이 사용될 수 있다. 또한, 이들 섬유의 굵기는 그 종류에 따라 다르지만, 통상 0.1 내지 5.0 데니어(denier) 정도인 것이 바람직하다.
본 발명의 하이드로겔 제제가 침적된 첩부제의 바람직한 면적은 5~140cm2이고, 바람직한 중량은 0.5-10g이며, 1일 1~2회 환부에 부착하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 하이드로겔 제제의 제조방법은 다음과 같다.
수용성 고분자 및 활성약물을 보습제인 폴리올에 균일하게 분산시킨 후 필요에 따라 부형제 및 기타의 첨가제를 첨가하여 균일한 연합물로 제조한다. 상기 제조한 연합물에 필요에 따라 계면활성제를 물(정제수)에 혼합시킨 혼합물을 첨가하여 균일한 연합물을 제조한 후, 통상의 방법으로 기재층 위에 얇게 바른 후 그 위에 박리피복물을 붙여 본 발명의 하이드로겔 제제를 제조한다.
상기 방법에 의해 제조된 하이드로겔 제제는 활성약물 또는 그의 염이 수용성 고분자에 포접 또는 분산되어 있는 형태로 존재한다. 여기서, 분산은 물질이 분자 또는 이온상태로 액체중에 고르게 분포 되어 있는 것을 의미하고, 포접은 두가지 분자가 적당한 조건 아래에서 함께 결정 할 때 한분자가 입체 그물구조를 만들고 그 틈새로 다른 분자가 들어간 구조를 의미하는 것으로 이해된다.
상기 제조방법에 있어서 각 약제, 약효성분 또는 기타 성분을 배합하는 순서는 그 일례를 설명한데 지나지 않으며 본 발명의 하이드로겔 제제의 제조방법이 상기 배합순서에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하나, 이들에 의해 본 발명의 범위가 어떤 식으로든지 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 6
수용성 고분자 및 활성약물을 보습제인 폴리올에 균일하게 분산시킨 후 부형제 및 기타 첨가제를 첨가하여 균일한 연합물로 제조하였다. 상기 연합물에 부형제 및 기타 첨가제를 정제수에 혼합시킨 혼합물을 첨가하여 균일한 연합물을 제조하고, 얻어진 연합물을 통상의 방법으로 기재층(반창고 또는 붕대) 위에 얇게 바른 후 그 위에 박리피복물을 부착하여 본 발명에 따른 하이드로겔 제제를 제조하였다.
단, 물, 수용성 고분자, 보습제, 부형제 및 기타 첨가제는 하기 표 1에 기재 된 성분 및 함량을 사용하여, 각각 실시예 1 내지 6의 하이드로겔 제제를 제조하였다.
[표 1] 함량 단위: mg
Figure 112007009603469-PAT00001
실험예
상기 실시예 1 내지 6에서 제조된 하이드로겔 제제의 용출량을 알아보기 위하여 미국약전에 기재된 약물 방출의 경피송달시스템(Transdermal Deliver System)의 패들 시험법(Paddle over Disk)에 따라 용출시험을 실시하였다.
실시예 1 내지 6에서 제조한 하이드로겔 제제를 각각 디스크 기구(Disk assembly)에 제제의 점착면이 망쪽으로 향하도록 하여 붙이고, 뒷면은 약물의 방출을 막기 위해 은박테이프로 붙여 패들 시험법(Paddle over Disk)에 따라 용출시험을 하였다. 이 때, 용출기의 용출용기에 물 500mL를 용출액으로 넣고, 시험온도는 32±0.5℃으로 하며, 패들(Paddle)의 회전속도는 50rpm으로 하였다. 용출이 시작된 지 6시간, 24시간째에 용출액을 1.2mL씩 취하여 여과한 후 검액으로 하되, 용출액 채취시마다 미리 32±0.5℃로 데운 물 1.2mL씩을 넣어 주었다.
용출액 중 용출된 약물을 정량하기 위하여, 검액 중 20㎕의 시료를 취하여 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)를 수행하였으며, 프란츠 확산 셀은 다시 수용상으로 채워 넣었다. 고성능 액체크로마토그래피는 옥타데실실란화실리카겔 (크기 4.6 * 250mm, H2O) 컬럼을 HPLC 컬럼 홀더에 설치하고, 유속을 1.0㎖/분, 자외선 탐지기 파장을 235㎚로 설정하였으며, 용출용매는 ACN : 메탄올 : 1%빙초산 = 60 : 30 : 10혼합용매를 사용하여 수행하였다. 인산완충용액은 인산칼륨 0.01M 및 인산 혼합용액으로 pH 1.5가 되도록 제조하였다. 컬럼온도는 35℃에서 HPLC시스템을 작동하여, 투과된 푸시딘산나트륨의 피크면적을 구하여, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure 112007009603469-PAT00002
상기 표 2로부터, 용출시험의 용출률은 1회, 2회 모두 6시간째의 용출이 1% 미만으로 용출이 거의 안 되는 것으로 나타났고, 하이드로겔이 삼출물을 흡수한 이후인 24시간째는 20.0%~30.0%의 약물 용출률을 나타내었음을 확인할 수 있다. 즉, 푸시딘산나트륨을 함유하는 본 발명에 따른 하이드로겔 제제는 피부에 적용후 초기에는 삼출물을 흡수하여 습윤환경을 유지하는 기능을 하나, 일정 시간 경과 후에는 제제 중에 포함된 활성약물을 유효농도로 방출시키는 담체로서의 기능을 함을 알 수 있다.
본 발명의 하이드로겔 제제는 활성약물 또는 그의 염을 함유함에 따라, 종래 의 하이드로겔 제제나 연고제보다 상승된 상처 치료효과가 기대될 수 있다. 즉, 본 발명의 제제는 유효약물을 지속적으로 방출시켜 세균 감염을 효과적으로 감소시킬 수 있으며, 폴리아크릴산과 같은 수용성 고분자를 사용함으로써 삼출물 흡수의 효과도 기대할 수 있다. 또한, 본 발명의 제제는 사용하기 편리하고 피부자극이 거의 없으며, 사용 후에도 하이드로겔 제거가 용이한 이점이 있다.

Claims (10)

  1. ⅰ) 물;
    ⅱ) 활성약물 또는 그의 염;
    ⅲ) 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리헥사메틸렌비구아니드, 카라키난, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리사카라이드, 콜라겐, 젤라틴, 히알루론산, 잔탄 고무, 아카시아 고무, 구아 고무, 아르긴산, 한천, 아라비아 고무, 트라가간트, 카라야 고무, 펙틴 및 녹말, 및 그들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 고분자; 및
    ⅳ) 폴리올
    을 함유하는 상처 치료용 하이드로겔 제제.
  2. 제1항에 있어서, 활성약물은 푸시딘산, 센텔라아시아티카, 뮤피로신, 네오마이신, 바시트라신, 겐타마이신, 린코마이신, 에리트로마이신, 헤파린, 세파연조엑스 및 알란토인으로 이루어진 군으로부터 선택된 하이드로겔 제제.
  3. 제1항에 있어서, 활성약물은 푸시딘산인 하이드로겔 제제.
  4. 제1항에 있어서, 활성약물 또는 그의 염이 수용성 고분자에 포접 또는 분산되어 있는 것을 특징으로 하는 하이드로겔 제제.
  5. 제1항에 있어서, 수용성 고분자는 폴리아크릴산 또는 그의 염인 하이드로겔 제제.
  6. 제1항에 있어서, 폴리올이 글리세린, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 및 1,3-부틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 하이드로겔 제제.
  7. 제1항에 있어서, 물 : 활성약물 : 수용성 고분자 : 폴리올의 중량비가 10~80:0.01~10:1~50:3~60인 하이드로겔 제제.
  8. 제1항에 있어서, 추가로 흡수촉진제, 부형제, 자극완화제, 약효보조제 및 pH 조정제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 함유하는 하이드로겔 제제.
  9. 제1항에 있어서, 농피증, 화상, 창상, 외상, 봉합창, 식피창, 욕창 또는 기타 피부 질환에 대한 상처 치유, 살균, 흉터 방지 및 억제, 또는 상처 회복을 위한 하이드로겔 제제.
  10. 제1항에 있어서, 하이드로겔이 반창고 또는 붕대에 침적되어 있는 제제.
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