CN113520994A - 一种莫匹罗星软膏制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种莫匹罗星软膏制剂，该软膏制剂具体包括莫匹罗星、聚乙二醇400、聚乙二醇3350和纤维素衍生物,所得制剂可解决莫匹罗星软膏稳定性问题，保障其质量稳定，长期储存能很好控制杂质的增加，使制剂具有很好的疗效，且制备方法简单，易操作，适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体的为一种莫匹罗星软膏制剂，以及该制剂的制备方法。
背景技术
莫匹罗星，又名假单胞菌酸A，是于1971年从荧光假单胞杆菌中分离得到的一种细菌代谢产物，在1985年由葛兰素史克以“百多邦”(Bactroban)为商品名推向市场，莫匹罗星主要用于预防和治疗革兰氏阳性球菌引起的皮肤细菌感染疾病，例如脓疱病、疖肿、毛囊炎等原发性皮肤感染，及湿疹合并感染、溃疡合并感染、创伤合并感染等继发性皮肤感染疾病。莫匹罗星抗菌作用的主要机理在于抑制细菌体内的蛋白质合成。具体而言，莫匹罗星作用在细菌体内的异亮氨酸-tRNA合成酶与异亮氨酸的结合点上，从而阻碍氨基酸的合成，也消耗了细胞内的tRNA，使RNA的合成及蛋白质的合成过程中止。是皮肤科局部抗菌治疗的首选药物。《中国药典》2010年版尚未收载莫匹罗星软膏，但《国家药品标准》新药转正标准第23册、美国药典35版(USP35)、英国药典2012年版(BP2012)及日本药局16版(JP16)中均收载了莫匹罗星软膏(JP16收载为莫匹罗星钙软膏)。
莫匹罗星的化学名为9-[[(2E)-4-[(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-环氧-5-羟基-4-甲基己基]-3,4-二羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基]-3-甲基丁-2-烯酰基]氧基]壬酸，结构式如下：
莫匹罗星分子结构中含环氧键、烯键和酯键，其中环氧键极易开环，与邻近的羟基结合成环生成杂质。莫匹罗星在高温、酸性、碱性条件下有明显的降解。现有技术中针对莫匹罗星的稳定性研究很少。专利CN102335122A公开了一种莫匹罗星软膏及其制备方法，采用莫匹罗星与聚乙二醇400、聚乙二醇4000和有机酸制成制剂，采用有机酸来提高莫匹罗星软膏的稳定性，然而，由于莫匹罗星本身对酸不稳定，通过加入有机酸无法很好解决莫匹罗星的稳定性问题。专利CN110772479A公开了一种莫匹罗星软膏及其制备方法，该专利采用将莫匹罗星、聚乙二醇4000和聚乙二醇400制成软膏制剂，实现软膏具有释放度高，含量稳定，易涂展且均匀细腻的效果。然而，该专利产品在高温条件下总杂质明显增加，同样未能解决莫匹罗星稳定性的问题。
现有技术未能有效解决莫匹罗星软膏稳定性问题，如何控制杂质的增加，保障制剂的质量稳定，仍是现有莫匹罗星软膏需进一步改进的问题。
发明内容
本发明提供一种莫匹罗星软膏制剂，旨在解决莫匹罗星软膏稳定性问题，保障其质量稳定，长期储存能很好控制杂质的增加，使制剂具有很好的疗效，且制备方法简单，易操作，适合工业化大规模生产。该软膏制剂具体包括莫匹罗星、聚乙二醇400、聚乙二醇3350和纤维素衍生物。
莫匹罗星为了获得良好的软膏性质，使莫匹罗星软膏细腻、易涂展，现有技术采用聚乙二醇400和聚乙二醇3350作为莫匹罗星软膏基质。发明人意外的发现，莫匹罗星在高温、酸、碱条件下不稳定，采用聚乙二醇400和聚乙二醇3350作为基质会促进莫匹罗星的降解。本发明为了控制莫匹罗星软膏的稳定性，且具有很好的细腻度和涂展性，在软膏基质中加入纤维素衍生物，采用纤维素衍生物对莫匹罗星进行一定包裹，减少莫匹罗星与聚乙二醇400和聚乙二醇3350的接触，从而提高莫匹罗星的稳定性。同时制得的软膏稠度适宜，均匀、细腻、易涂展，患者顺应性良好。
具体的，本发明提供一种莫匹罗星软膏制剂，所述软膏制剂包含：莫匹罗星、聚乙二醇400、聚乙二醇3350和纤维素衍生物。
为了更好解决莫匹罗星的稳定性，以及使制得的软膏稠度适宜，均匀、细腻、易涂展，上述纤维素衍生物为羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种。进一步优选的，纤维素衍生物为羧甲基纤维素钠。
上述软膏制剂含有以下重量份数的组分：2-10份莫匹罗星、50-70份聚乙二醇400、15-45份聚乙二醇3350和1-5份纤维素衍生物。进一步优选，软膏制剂含有以下重量份数的组分：2-5份莫匹罗星、55-65份聚乙二醇400、30-45份聚乙二醇3350和1-5份纤维素衍生物。
当纤维素衍生物为羧甲基纤维素钠时，软膏制剂含有以下重量份数的组分：2-10份莫匹罗星、50-70份聚乙二醇400、15-45份聚乙二醇3350和1-5份羧甲基纤维素钠。
本发明还提供上述莫匹罗星软膏制剂的制备方法，包括如下步骤：
a.将50-70％的聚乙二醇400与聚乙二醇3350加热熔融得到混合溶液；
b.将莫匹罗星与纤维素衍生物混合均匀，得混合物，并将混合物加入到剩余的聚乙二醇400中混匀，得到含药液体；
c.将混合溶液与含药液体混合均匀，冷却，灌装即得。
上述步骤a中，将聚乙二醇400加热至50℃-55℃时，加入聚乙二醇3350搅拌，继续升温至70℃-75℃，直至聚乙二醇400和聚乙二醇3350熔融得到混合溶液。
上述步骤b中，将混合物与剩余的聚乙二醇400在55℃-60℃温度下混合均匀。
上述步骤c中，混合溶液与含药液体在55℃-60℃温度下混合均匀。
上述步骤c中，冷却温度为40℃-45℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1.莫匹罗星对高温、酸、碱不稳定，具有pH依赖性，本发明为了增加莫匹罗星的稳定性，在软膏基质中加入纤维素衍生物，采用纤维素衍生物对莫匹罗星进行一定包裹，减少莫匹罗星与聚乙二醇400和聚乙二醇3350的接触，从而提高莫匹罗星的稳定性。
2.本发明为了使莫匹罗星更加稳定，优选纤维素衍生物为羧甲基纤维素钠。
3.本发明通过将莫匹罗星与纤维素衍生物、聚乙二醇400和聚乙二醇3350制成软膏，并可以使得到的莫匹罗星软膏具有良好的稳定性，保证药物的疗效，同时制得的软膏稠度适宜，均匀、细腻、易涂展，患者顺应性良好。
具体实施方式
实施例1
| 组成 | 用量(g) |
| 莫匹罗星 | 2 |
| 羧甲基纤维素钠 | 1 |
| 聚乙二醇400 | 58.6 |
| 聚乙二醇3350 | 38.4 |
制备方法：
(1)将29.3g聚乙二醇400加热至55℃时，加入聚乙二醇3350搅拌，继续升温至75℃，直至聚乙二醇400和聚乙二醇3350熔融得到混合溶液，备用；
(2)将莫匹罗星与羧甲基纤维素钠混合均匀，得混合物，并在55℃温度下，将混合物加入到29.3g聚乙二醇400中混匀，得到含药液体；
(3)在55℃温度下，将混合溶液与含药液体混合均匀，冷却到40℃，灌装。
实施例2
| 组成 | 用量(g) |
| 莫匹罗星 | 5 |
| 羧甲基纤维素钠 | 3 |
| 聚乙二醇400 | 50 |
| 聚乙二醇3350 | 45 |
制备方法：
(1)将30g聚乙二醇400加热至50℃时，加入聚乙二醇3350搅拌，继续升温至70℃，直至聚乙二醇400和聚乙二醇3350熔融得到混合溶液，备用；
(2)将莫匹罗星与羧甲基纤维素钠混合均匀，得混合物，并在60℃温度下，将混合物加入到20g聚乙二醇400中混匀，得到含药液体；
(3)在60℃温度下，将混合溶液与含药液体混合均匀，冷却到45℃，灌装。
实施例3
| 组成 | 用量(g) |
| 莫匹罗星 | 10 |
| 羧甲基纤维素钠 | 5 |
| 聚乙二醇400 | 70 |
| 聚乙二醇3350 | 15 |
制备方法：
(1)将49g聚乙二醇400加热至53℃时，加入聚乙二醇3350搅拌，继续升温至72℃，直至聚乙二醇400和聚乙二醇3350熔融得到混合溶液，备用；
(2)将莫匹罗星与羧甲基纤维素钠混合均匀，得混合物，并在57℃温度下，将混合物加入到21g聚乙二醇400中混匀，得到含药液体；
(3)在56℃温度下，将混合溶液与含药液体混合均匀，冷却到42℃，灌装。
实施例4
制备方法：
(1)将33g聚乙二醇400加热至53℃时，加入聚乙二醇3350搅拌，继续升温至75℃，直至聚乙二醇400和聚乙二醇3350熔融得到混合溶液，备用；
(2)将莫匹罗星与羟丙基甲基纤维素混合均匀，得混合物，并在60℃温度下，将混合物加入到22g聚乙二醇400中混匀，得到含药液体；
(3)在60℃温度下，将混合溶液与含药液体混合均匀，冷却到43℃，灌装。
实施例5
| 组成 | 用量(g) |
| 莫匹罗星 | 3 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 1 |
| 羟丙基纤维素 | 1 |
| 聚乙二醇400 | 65 |
| 聚乙二醇3350 | 30 |
制备方法：
(1)将36.4g聚乙二醇400加热至55℃时，加入聚乙二醇3350搅拌，继续升温至72℃，直至聚乙二醇400和聚乙二醇3350熔融得到混合溶液，备用；
(2)将莫匹罗星与羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素混合均匀，得混合物，并在56℃温度下，将混合物加入到28.6g聚乙二醇400中混匀，得到含药液体；
(3)在55℃温度下，将混合溶液与含药液体混合均匀，冷却到45℃，灌装。
实施例6
制备方法：
(1)将41g的聚乙二醇400加热至52℃时，加入聚乙二醇3350搅拌，继续升温至72℃，直至聚乙二醇400和聚乙二醇3350熔融得到混合溶液，备用；
(2)将莫匹罗星与羟乙基纤维素混合均匀，得混合物，并在55℃温度下，将混合物加入到19g聚乙二醇400中混匀，得到含药液体；
(3)在60℃温度下，将混合溶液与含药液体混合均匀，冷却到40℃，灌装。
实施例7
| 组成 | 用量(g) |
| 莫匹罗星 | 5 |
| 羟乙基纤维素 | 6 |
| 聚乙二醇400 | 80 |
| 聚乙二醇3350 | 20 |
制备方法：
(1)将48g的聚乙二醇400加热至52℃时，加入聚乙二醇3350搅拌，继续升温至72℃，直至聚乙二醇400和聚乙二醇3350熔融得到混合溶液，备用；
(2)将莫匹罗星与羟乙基纤维素混合均匀，得混合物，并在55℃温度下，将混合物加入到32g聚乙二醇400中混匀，得到含药液体；
(3)在60℃温度下，将混合溶液与含药液体混合均匀，冷却到40℃，灌装。
对比实施例1
| 组成 | 处方 |
| 莫匹罗星 | 2 |
| 聚乙二醇400 | 58.6 |
| 聚乙二醇3350 | 38.4 |
制备方法同实施例1。
物理性状考察测试实施例1-7所得莫匹罗星软膏的均匀性及黏度测试，测试方法及标准如下：
均匀性：涂抹在皮肤表面，软膏应均匀、细腻、易涂展。
黏度：照黏度测定法(中国药典2020年版四部通则0633第三法)测定，采用锥板型旋转黏度计测定，转速为30转/分。本品黏度应为4000～12000mPa·s。
稳定性考察
取实施例1-7和对比实施例1制得的样品，在加速试验(30℃±2℃；RH65％±5％)条件下，放置6个月，于第6月测定样品的总杂质(％)，实验结果如下：
由上述实验结果可知，本发明实施例中加入纤维素类衍生物对莫匹罗星进行一定包裹，减少莫匹罗星与聚乙二醇400和聚乙二醇3350的接触，提高莫匹罗星的稳定性，而对比实施例1未加入纤维素类衍生物所得样品的稳定性差。
Claims (11)
1.一种莫匹罗星软膏制剂，其特征在于，所述软膏制剂包含:莫匹罗星、聚乙二醇400、聚乙二醇3350和纤维素衍生物。
2.根据权利要求1所述的软膏制剂，其特征在于，所述纤维素衍生物为羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的软膏制剂，其特征在于，所述软膏制剂含有以下重量份数的组分：2-10份莫匹罗星、50-70份聚乙二醇400、15-45份聚乙二醇3350和1-5份纤维素衍生物。
4.根据权利要求1所述的软膏制剂，其特征在于，所述软膏制剂含有以下重量份数的组分：2-5份莫匹罗星、55-65份聚乙二醇400、30-45份聚乙二醇3350和1-5份纤维素衍生物。
5.根据权利要求1所述的软膏制剂，其特征在于，所述纤维素衍生物为羧甲基纤维素钠。
6.根据权利要求5所述的软膏制剂，其特征在于，所述软膏制剂含有以下重量份数的组分：2-10份莫匹罗星、50-70份聚乙二醇400、15-45份聚乙二醇3350和1-5份羧甲基纤维素钠。
7.一种制备权利要求1所述莫匹罗星软膏制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a.将50-70％的聚乙二醇400与聚乙二醇3350加热熔融得到混合溶液；
b.将莫匹罗星与纤维素衍生物混合均匀，得混合物，并将混合物加入到剩余的聚乙二醇400中混匀，得到含药液体；
c.将混合溶液与含药液体混合均匀，冷却，灌装即得。
8.根据权利要求7所述的莫匹罗星软膏制剂制备方法，其特征在于，所述步骤a中，将聚乙二醇400加热至50℃-55℃时，加入聚乙二醇3350搅拌，继续升温至70℃-75℃，直至聚乙二醇400和聚乙二醇3350熔融得到混合溶液。
9.根据权利要求7所述的莫匹罗星软膏制剂制备方法，其特征在于，所述步骤b中，混合物与剩余的聚乙二醇400在55℃-60℃温度下混合均匀。
10.根据权利要求7所述的莫匹罗星软膏制剂制备方法，其特征在于，所述步骤c中，混合溶液与含药液体在55℃-60℃温度下混合均匀。
11.根据权利要求7所述的莫匹罗星软膏制剂制备方法，其特征在于，所述步骤c中，冷却温度为40℃-45℃。
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