CN104758242A - 一种夫西地酸钠软膏药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,主要涉及一种夫西地酸钠软膏药物组合物及其制备方法。该组合物各组分的重量百分比为:夫西地酸钠1%~10%、软膏基质80%~95%、乳化剂0.2%~15%、抗氧剂0.1%~5%,余量为蒸馏水和乙醇;其制备方法包括油相制备、水相制备、软膏调制、软膏灌装等步骤。本发明较好地解决了夫西地酸钠在软膏制备过程中受高温影响易被氧化降解的问题,有效地控制了杂质的产生,使产品中夫西地酸钠的含量能够稳定地保持,提高了产品质量,减少了临床用药时皮肤局部不良反应的发生,更好地保证了药物在临床应用中的有效性和安全性。
Description
技术领域
本发明是属于医药技术领域,具体涉及一种夫西地酸钠软膏药物组合物及其制备方法。
背景技术
自20世纪40年代青霉素发现以来,抗生素的开发和研究取得了突飞猛进的进展。研究者最初是从土壤样品中寻找新微生物以及从微生物的培养液中提取抗生素,之后开始应用化学方法全合成或半合成新的抗生素。抗细菌抗生素种类很多,主要有β-内酰胺类抗生素,氨基糖苷类抗生素,大环内酯类抗生素,糖肽类抗生素以及其他类别的抗生素,例如:安莎类抗生素,利福霉素类抗生素等。
抗菌药物为人类的健康生存和发展作出了巨大的贡献。但细菌耐药性问题伴随着抗生素的广泛使用也变的愈发严重。为了对抗不断出现的耐药金黄色葡萄球菌,人们在研究新药的同时,也开始对以前用过的药物和治疗方法重新进行评估。而夫西地酸作为一种典型的窄谱、高效抗革兰阳性菌抗生素,在国外被广泛的使用了近40年,却依旧对大多数葡萄球菌菌株保持较高的抗菌活性和很低的耐药率,成为抗甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)新的选择。
夫西地酸(Fusidic acid,FA)属于梭链孢酸类抗生素,1962年由丹麦利奥制药公司在梭链孢酸脂球菌(Fusidium coccineum)的发酵液中发现并提取获得。夫西地酸具有甾体结构特征,其作用机理独特,通过干扰延长因子G抑制核糖体的易位,从而阻碍细菌蛋白质的合成。对青霉素、甲氧西林和其它抗菌素耐药的菌株,均对夫西地酸高度敏感。
夫西地酸是一种无色的结晶体,含半个结晶水,不溶于水,溶于苯、甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂,夫西地酸为一种弱酸,pKa=5.7,在pH为7.4的组织与体液环境中,电离度最高。夫西地酸不溶于水,临床上一般是应用其钠盐形式。
夫西地酸钠(Sodium Fusidate,式1)为白色结晶性粉末,易溶于水,其水溶液为无色的透明液体。夫西地酸钠同样是通过抑制细菌的蛋白质合成而产生杀菌作用,对革兰氏阳性细菌具有很强的抗菌作用。
夫西地酸的临床应用剂型主要有注射用夫西地酸钠、夫西地酸乳膏、夫西地酸软膏、夫西地酸钠软膏、夫西地酸干混悬剂、夫西地酸滴眼液等剂型,用于由各种敏感细菌,尤其是葡萄球菌引起的各种感染,如骨、关节感染,败血症、心内膜炎,反复感染的囊性纤维化、肺炎、皮肤及软组织感染,尿路感染,生殖器疾病如淋球菌引起的感染,脓疱病,疖肿,毛囊炎,甲沟炎,须疮,汗腺炎,红癣,寻常痤疮,创伤合并感染,湿疹合并感染,溃疡合并感染等外科及创伤性感染等。
夫西地酸钠软膏用于敏感菌引起的皮肤感染的治疗,其适应症主要有脓疱疮,疖,痈,甲沟炎,创伤感染,须疮,汗腺炎,红癣,毛囊炎,寻常性痤疮等。
EP0408330A2公开了夫西地酸的过渡金属(银、锌)复合物或其盐,其中涉及它们的软膏剂,采用制备软膏的常规辅料和方法制备。
CN101378728公开了一种含夫西地酸衍生物、一种或多种脂肪酸的单酸甘油酯、稳定剂、乳化剂的组合物,制备成夫西地酸衍生物乳膏制剂。
CN102325524A公开了一种制备夫西地酸乳膏的方法,其乳膏基质包含防腐剂、酸、共溶剂、乳化剂和蜡质材料以及水,其制备中还包含在乳膏基质中将夫西地酸钠在无氧环境下原位转变为夫西地酸的步骤。
夫西地酸的分子结构中,由于带有一烯键不共轭的烯烃侧链,因此容易受氧化的影响。CN102292080A在说明书中也提及,因氧化引起的降解是当前夫西地酸乳膏不稳定性的主要原因,夫西地酸乳膏中API的稳定性还因夫西地酸的不耐热性质而不可靠。
在夫西地酸钠软膏的制备过程中,须将夫西地酸钠加入熔化状态的软膏基质中,因此夫西地酸钠必然要受一定的高温段影响,而容易被氧化降解。因此,需要提供一种新的夫西地酸钠软膏,使夫西地酸钠在该软膏剂在制备过程和产品的长期贮存过程中均能保持较好的抗氧化性和稳定性。
发明人经过系统研究和反复验证,意外地发现选择按特定比例组合的二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、枸橼酸的混合物作抗氧剂,能够使夫西地酸钠保持最高的稳定性,从而能有效地解决在夫西地酸钠软膏制备和贮存过程中夫西地酸钠易被氧化降解的问题。
发明内容
为了克服现有技术中夫西地酸钠软膏制备和贮存过程中夫西地酸钠易被氧化降解的稳定性问题,本发明提供一种以特定比例组合的二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、枸橼酸的混合物作抗氧剂的夫西地酸钠软膏及其制备方法,通过该制备方法制备的该组合物可显著增强夫西地酸钠的稳定性,解决夫西地酸钠软膏现有技术普遍存在的夫西地酸钠稳定性差的问题,有助于提高该制剂组合物临床使用的有效性安全性。
本发明的技术方案如下:
本发明提供的夫西地酸钠软膏药物组合物包含夫西地酸钠、软膏基质、乳化剂、抗氧剂,以及适量的蒸馏水和乙醇。
该药物组合物中各组分的重量百分比为:夫西地酸钠1%~10%、软膏基质80%~95%、乳化剂0.2%~15%、抗氧剂0.1%~5%,余量为蒸馏水和乙醇。
进一步地,该药物组合物中各组分的重量百分比为:夫西地酸钠1%~5%、软膏基质85%~91%、乳化剂0.2%~5%、抗氧剂0.5%~3%,余量为蒸馏水和乙醇。
更进一步地,该药物组合物中各组分的重量百分比为:夫西地酸钠2%、软膏基质90.1%、乳化剂0.4%、抗氧剂2.5%,余量为蒸馏水和乙醇。
上述药物组合物中,所述软膏基质选自白凡士林、液体石蜡、硅油、蜂蜡、硬脂酸、羊毛脂中的一种或者多种的组合。
进一步地,上述该药物组合物中,所述软膏基质选自白凡士林、液体石蜡、羊毛脂三者的组合。
更进一步地,上述该药物组合物中,所述白凡士林、液体石蜡、羊毛脂三者的重量配比为11:7:1。
上述药物组合物中,所述乳化剂选自十六醇、十八醇、硬脂酸甘油酯、吐温系列、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺、三异丙胺、硬脂酸钠、硬脂酸钾、硼酸盐中的一种或者多种的组合。
进一步地,上述该药物组合物中,所述乳化剂选自十六醇。
上述药物组合物中,所述抗氧剂为二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、枸橼酸的组合,三者的重量配比为2:2:1。
上述药物组合物还可进一步含有药学上可接受的其它辅料。
本发明还提供这种夫西地酸钠软膏药物组合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)油相制备:按处方量称取软膏基质、乳化剂,在约80℃水浴中加热熔化,搅拌均匀,待冷却至约50℃时缓缓加入已用适量乙醇配制好的抗氧化剂乙醇溶液,边加边搅拌直至均匀;
(2)水相制备:按处方量称取夫西地酸钠,用适量蒸馏水溶解;
(3)调制软膏:将上述水相缓缓加入到步骤(1)制备的油相中,按同一方向边加边搅,继续充分搅拌直至均匀,冷却至室温;
(4)灌装软膏:用软膏灌装机将调制好的软膏灌装成5g/支或15g/支的软膏剂,即得。
本发明的夫西地酸钠软膏药物组合物中主药夫西地酸钠的含量照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录ⅤD)测定:
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.05mol/L的磷酸-乙腈-甲醇(20:70:10)为流动相,检测波长为235nm。理论板数按夫西地酸钠峰计算应不低于2000,夫西地酸钠峰与相邻杂质峰的分离度应不小于1.5。
测定法 精确称取夫西地酸钠软膏适量,用上述流动相浸泡超声30min溶解定容至50mL,制得无色夫西地酸钠供试品溶液(100μg/mL),滤过,取续滤液20μL,注入液相色谱仪,记录谱图;另取夫西地酸钠对照品适量,精密称定,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。
本发明的夫西地酸钠软膏药物组合物有关物质测定方法:精密称取本品适量,加流动相浸泡超声30min制成每1mL中含夫西地酸钠0.4mg的溶液,滤过,取续滤液作为供试品溶液;精密量取1mL,置100mL量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。照含量测定项下的方法试验,精密量取对照溶液20μL注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分峰高为满量程的10~20%;再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μL,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰,扣除辅料峰后,计算各杂质峰面积的和,即得。
上述含量测定,也可采用面积归一化法(辅料杂质峰不计在内)。
本发明提供的夫西地酸钠软膏药物组合物及其制备方法具有以下优点:较好地解决了夫西地酸钠在软膏制备过程中受高温影响易被氧化降解的问题,有效地控制了杂质的产生,使产品中夫西地酸钠的含量能够稳定地保持,提高了产品质量,减少了临床用药时皮肤局部不良反应的发生,更好地保证了药物在临床应用中的有效性和安全性。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述,这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解,对本发明内容所作的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1 夫西地酸钠软膏药物组合物的制备
处方:
制备方法,按如下步骤制备:
(1)制备油相:按处方量称取白凡士林、液体石蜡、羊毛脂和十六醇,在约80℃水浴中加热熔化,搅拌均匀,待冷却至约50℃时缓缓加入已用适量乙醇配制好的抗氧化剂乙醇溶液(按处方量取二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚和枸橼酸一起溶于75mL乙醇中),边加边搅拌直至均匀;
(2)制备水相:按处方量称取夫西地酸钠,用50mL蒸馏水溶解;
(3)调制软膏:将上述水相缓缓加入到步骤(1)制备的油相中,按同一方向边加边搅,继续充分搅拌直至均匀,冷却至室温;
(4)灌装软膏:用软膏灌装机将调制好的软膏灌装成5g/支的软膏剂,即得。
实施例2 夫西地酸钠软膏药物组合物的制备
处方:
制备方法,按如下步骤制备:
(1)制备油相:按处方量称取白凡士林、蜂蜡、硅油和十六醇,在约80℃水浴中加热熔化,搅拌均匀,待冷却至约50℃时缓缓加入已用适量乙醇配制好的抗氧化剂乙醇溶液(按处方量取二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚和枸橼酸一起溶于30mL乙醇中),边加边搅拌直至均匀;
(2)制备水相:按处方量称取夫西地酸钠,用50mL蒸馏水溶解;
(3)调制软膏:将上述水相缓缓加入到步骤(1)制备的油相中,按同一方向边加边搅,继续充分搅拌直至均匀,冷却至室温;
(4)灌装软膏:用软膏灌装机将调制好的软膏灌装成15g/支的软膏剂,即得。
实施例3 夫西地酸钠软膏药物组合物的制备
处方:
制备方法,按如下步骤制备:
(1)制备油相:按处方量称取硬脂酸、液体石蜡、羊毛脂和吐温-80,在约80℃水浴中加热熔化,搅拌均匀,待冷却至约50℃时缓缓加入已用适量乙醇配制好的抗氧化剂乙醇溶液(按处方量取二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚和枸橼酸一起溶于30mL乙醇中),边加边搅拌直至均匀;
(2)制备水相:按处方量称取夫西地酸钠,用200mL蒸馏水溶解;
(3)调制软膏:将上述水相缓缓加入到步骤(1)制备的油相中,按同一方向边加边搅,继续充分搅拌直至均匀,冷却至室温;
(4)灌装软膏:用软膏灌装机将调制好的软膏灌装成5g/支的软膏剂,即得。
实施例4 夫西地酸钠软膏药物组合物的制备
处方:
制备方法,按如下步骤制备:
(1)制备油相:按处方量称取羊毛脂和十六醇,在约80℃水浴中加热熔化,搅拌均匀,待冷却至约50℃时缓缓加入已用适量乙醇配制好的抗氧化剂乙醇溶液(按处方量取二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚和枸橼酸一起溶于80mL乙醇中),边加边搅拌直至均匀;
(2)制备水相:按处方量称取夫西地酸钠,用120mL蒸馏水溶解;
(3)调制软膏:将上述水相缓缓加入到步骤(1)制备的油相中,按同一方向边加边搅,继续充分搅拌直至均匀,冷却至室温;
(4)灌装软膏:用软膏灌装机将调制好的软膏灌装成5g/支的软膏剂,即得。
实施例5 夫西地酸钠软膏药物组合物的制备
处方:
制备方法,按如下步骤制备:
(1)制备油相:按处方量称取羊毛脂、蜂蜡、硅油和四硼酸钠,在约80℃水浴中加热熔化,搅拌均匀,待冷却至约50℃时缓缓加入已用适量乙醇配制好的抗氧化剂乙醇溶液(按处方量取二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚和枸橼酸一起溶于220mL乙醇中),边加边搅拌直至均匀;
(2)制备水相:按处方量称取夫西地酸钠,用80mL蒸馏水溶解;
(3)调制软膏:将上述水相缓缓加入到步骤(1)制备的油相中,按同一方向边加边搅,继续充分搅拌直至均匀,冷却至室温;
(4)灌装软膏:用软膏灌装机将调制好的软膏灌装成15g/支的软膏剂,即得。
试验例 高温下抗氧化降解性能考察
将上述各实施例制得的软膏样品和市售夫西地酸钠软膏(立思丁)样品置于温度50℃±2℃、相对湿度65%±5%条件下放置10天。在满0、3、6天各取样一次,按面积归一化法(辅料杂质峰不计在内)检查夫西地酸钠和有关物质含量,结果见下表1。
表1 夫西地酸钠软膏主药和有关物质含量测定
从上表中可以看出,本发明各实施例制备的样品夫西地酸钠含量明显高于市售样品,而有关物质含量也明显较市售品低;经高温加速试验后,本发明制备的样品主药和有关物质含量均无显著变化,而市售样品则变化显著。表明本发明提供的夫西地酸钠软膏药物组合物抗氧化降解性能强,与市售品比较,具有更好的稳定性。
Claims (12)
1.一种夫西地酸钠软膏药物组合物,其特征在于:它包含夫西地酸钠、软膏基质、乳化剂、抗氧剂,以及适量的蒸馏水和乙醇。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:各组分的重量百分比为:夫西地酸钠1%~10%、软膏基质80%~95%、乳化剂0.2%~15%、抗氧剂0.1%~5%,余量为蒸馏水和乙醇。
3.如权利要求2所述的药物组合物,其特征在于:各组分的重量百分比为:夫西地酸钠1%~5%、软膏基质85%~91%、乳化剂0.2%~5%、抗氧剂0.5%~3%,余量为蒸馏水和乙醇。
4.如权利要求3所述的药物组合物,其特征在于:各组分的重量百分比为:夫西地酸钠2%、软膏基质90.1%、乳化剂0.4%、抗氧剂2.5%,余量为蒸馏水和乙醇。
5.如权利要求1~4中任一项所述的药物组合物,其特征在于:所述软膏基质选自白凡士林、液体石蜡、硅油、蜂蜡、硬脂酸、羊毛脂中的一种或者多种的组合。
6.如权利要求5所述的药物组合物,其特征在于:所述软膏基质选自白凡士林、液体石蜡、羊毛脂三者的组合。
7.如权利要求6所述的药物组合物,其特征在于:所述白凡士林、液体石蜡、羊毛脂三者的重量配比为11 : 7 : 1。
8.如权利要求1~4中任一项所述的药物组合物,其特征在于:所述乳化剂选自十六醇、十八醇、硬脂酸甘油酯、吐温系列、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺、三异丙胺、硬脂酸钠、硬脂酸钾、硼酸盐中的一种或者多种的组合。
9.如权利要求8所述的药物组合物,其特征在于:所述乳化剂选自十六醇。
10.如权利要求1~4中任一项所述的药物组合物,其特征在于:所述抗氧剂为二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、枸橼酸的组合,三者的重量配比为2 : 2 : 1。
11.权利要求1~10中任一项所述的药物组合物还可进一步含有药学上可接受的其它辅料。
12.权利要求1~11所述的夫西地酸钠软膏药物组合物的制备方法,其特征在于它包括如下步骤:
(1)油相制备:按处方量称取软膏基质、乳化剂,在约80℃水浴中加热熔化,搅拌均匀,待冷却至约50℃时缓缓加入已用适量乙醇配制好的抗氧化剂乙醇溶液,边加边搅拌直至均匀;
(2)水相制备:按处方量称取夫西地酸钠,用适量蒸馏水溶解;
(3)调制软膏:将上述水相缓缓加入到步骤(1)制备的油相中,按同一方向边加边搅,继续充分搅拌直至均匀,冷却至室温;
(4)灌装软膏:用软膏灌装机将调制好的软膏灌装成5g/支或15g/支的软膏剂,即得。
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