CN104323984A - 一种瑞他莫林软膏药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，主要涉及一种瑞他莫林软膏药物组合物及其制备方法。该组合物各组分的重量百分比为：瑞他莫林0.5％～5％、软膏基质80％～99％、抗氧剂0.1％～3％，余量为蒸馏水和乙醇；其制备方法包括油相制备、水相制备、软膏调制、软膏灌装等步骤。本发明较好地解决了瑞他莫林在软膏制备过程中受高温影响易被氧化降解的问题，有效地控制了杂质的产生，使产品中瑞他莫林的含量能够稳定地保持，提高了产品质量，减少了临床用药时皮肤局部不良反应的发生，更好地保证了药物在临床应用中的有效性和安全性。

Description

一种瑞他莫林软膏药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明是属于医药技术领域，具体涉及一种瑞他莫林软膏药物组合物及其制备方法。

背景技术

抗生素的发现和使用在人类历史上具有极为重要的意义，抗生素不仅延长了人类寿命，而且提高了人们的生活质量。但是在过去的30年来，抗生素的广泛使用甚至滥用，引起众多细菌产生了日益严重的耐药性。由于耐药性的产生，导致本来疗效较好的药物疗效降低或者失效。尤其是引起呼吸道疾病的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Staphylococcus pneumoniae)和结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)等耐药菌，每年引起二百多万人的死亡，严重的危害了人类的健康。因此，研发新的抗生素控制日益严重的耐药菌显得迫在眉睫。

截短侧耳素(结构如式Ⅰ所示)是上世纪50年代发现的天然抗生素，研究表明，该化合物及其某些衍生物对耐药的革兰氏阳性菌和支原体具有明显的抗菌活性和优良的药代动力学性质，并与其他抗生素无交叉耐药的特性。

人们对截短侧耳素进行了结构改造，通过对其衍生物的构效关系研究，筛选出了活性较高而毒性较低的新药物。瑞他莫林(Retapamulin，结构如式Ⅰ所示)即是已上市的截短侧耳素类抗生素药物中的一种(另二种为泰秒菌素(tiamulin)、沃尼秒林(Valnemulin)，均为兽用专用抗生素，用于动物呼吸道疾病的治疗或预防)，由葛兰素史克公司开发，于2007年先后在美国和欧洲获批上市(商品名分别为Altabax和Altargo)，用于治疗脓疱病以及感染性的小面积裂伤、擦伤和缝合伤口等。

瑞他莫林的出现标志着截短侧耳素类抗生素的里程碑式的发展，其对感染皮肤和软组织中的大多数细菌、金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、β-溶血性链球菌、凝固酶葡萄球菌等革兰氏阳性或阴性菌以及肺炎链球菌、流感嗜热杆菌和粘膜炎莫拉菌都有良好的抑制作用(而这些细菌对临床中常用的抗生素耐药性已越来越强)。该药对金黄色葡萄球菌的活性比青霉素高33倍，是泰妙菌素的9倍，对化脓性链球菌的活性与青霉素相当，是泰妙菌素的34倍；其对耐莫匹罗星、苯唑西林和红霉素的金葡球菌、阴性葡萄球菌、耐红霉素的β2溶血性链球菌的抗菌活性高于利奈唑烷和庆大霉素；对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及卡他莫拉菌抗菌活性分别是莫匹罗星、夫地西酸、杆菌肽、头孢克洛、阿莫西林、阿奇霉素和左氧氟沙星的数倍至1000倍；对临床分离的141个丙酸杆菌属菌株(包括7个多重耐药菌株)也具有很好的抗菌活性，优于四环素、克林霉素、红霉素和复方磺胺甲噁唑。

CN102210812A公开了一种复方瑞他莫林药物膜剂，包含有药物活性组分瑞他莫林和中药提取物，用于治疗脓疱病以及感染性小面积外伤。

CN102740846A提供了一种组合物，其包含第一试剂过氧化苯甲酰或其衍生物，和至少一种选自下述化合物的第二试剂：假单胞菌酸、瑞他莫林、夫西地酸及它们的衍生物，用于治疗原发性皮肤感染或继发性皮肤感染。

瑞他莫林的临床应用剂型主要为软膏剂。已上市的瑞他莫林软膏药物组合物为每克软膏中含10mg瑞他莫林，以白石蜡作软膏基质；US20090234125(A1)记载了一种瑞他莫林软膏药物组合物，为每3.066g石蜡中含0.0033g无定形瑞他莫林。

瑞他莫林的分子结构中，由于带有一末端烯键，容易受氧化的影响，因氧化引起的降解是当前瑞他莫林软膏药物组合物不稳定性的主要原因，瑞他莫林软膏药物组合物中API的稳定性还因瑞他莫林的不耐热性质而不可靠。

在瑞他莫林软膏药物组合物的制备过程中，须将瑞他莫林加入熔化状态的软膏基质中，因此瑞他莫林必然要受一定的高温段影响，而容易被氧化降解。因此，需要提供一种新的瑞他莫林软膏药物组合物，使瑞他莫林在该软膏剂在制备过程和产品的长期贮存过程中均能保持较好的抗氧化性和稳定性。

发明人经过系统研究和反复验证，发现选择按特定比例组合特丁基对苯二酚、苹果酸的混合物作抗氧剂，能够使瑞他莫林保持最高的稳定性，从而能有效地解决在瑞他莫林软膏药物组合物制备和贮存过程中瑞他莫林易被氧化降解的问题。

发明内容

为了克服现有技术中瑞他莫林软膏药物组合物制备和贮存过程中瑞他莫林易被氧化降解的稳定性问题，本发明提供一种以特定比例组合的特丁基对苯二酚、苹果酸的混合物作抗氧剂的瑞他莫林软膏药物组合物及其制备方法，通过该制备方法制备的该组合物可显著增强瑞他莫林的稳定性，解决瑞他莫林软膏药物组合物现有技术普遍存在的瑞他莫林稳定性差的问题，有助于提高该制剂组合物临床使用的有效性安全性。

本发明的技术方案如下：

本发明提供的瑞他莫林软膏药物组合物包含瑞他莫林、软膏基质、抗氧剂，以及适量的蒸馏水和乙醇。

该药物组合物中各组分的重量百分比为：瑞他莫林0.5％～5％、软膏基质80％～99％、抗氧剂0.1％～3％，余量为蒸馏水和乙醇。

进一步地，该药物组合物中各组分的重量百分比为：瑞他莫林0.5％～3％、软膏基质85％～99％、抗氧剂0.5％～2.5％，余量为蒸馏水和乙醇。

更进一步地，该药物组合物中各组分的重量百分比为：瑞他莫林1％、软膏基质95％、抗氧剂1.5％，余量为蒸馏水和乙醇。

上述药物组合物中，所述软膏基质选自白凡士林、液体石蜡、硅油、蜂蜡、硬脂酸、羊毛脂中的一种或者多种的组合。

进一步地，上述该药物组合物中，所述软膏基质选自白凡士林。

上述药物组合物中，所述抗氧剂为特丁基对苯二酚、苹果酸的组合，二者的重量配比为2:1。

上述药物组合物还可进一步含有药学上可接受的其它辅料。

本发明还提供这种瑞他莫林软膏药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)油相制备：按处方量称取软膏基质，在约80℃水浴中加热熔化，搅拌均匀，待冷却至约50℃时缓缓加入已用适量乙醇配制好的抗氧化剂乙醇溶液，边加边搅拌直至均匀；

(2)水相制备：按处方量称取瑞他莫林，用适量蒸馏水溶解；

(3)调制软膏：将上述水相缓缓加入到步骤(1)制备的油相中，按同一方向边加边搅，继续充分搅拌直至均匀，冷却至室温；

(4)灌装软膏：用软膏灌装机将调制好的软膏灌装成每支5g，10g，15g或30g的软膏剂，即得。

本发明的瑞他莫林软膏药物组合物中主药瑞他莫林的含量照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录ⅤD)测定：

色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.02mol/L的磷酸二氢钾缓冲液-乙腈-甲醇(55:35:10)为流动相，检测波长为205nm。理论板数按瑞他莫林峰计算应不低于2000，瑞他莫林峰与相邻杂质峰的分离度应不小于1.5。

测定法精确称取瑞他莫林软膏药物组合物适量，用上述流动相浸泡超声30min溶解定容至50mL，制得无色瑞他莫林供试品溶液(100μg/mL)，滤过，取续滤液20μL，注入液相色谱仪，记录谱图；另取瑞他莫林对照品适量，精密称定，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

本发明的瑞他莫林软膏药物组合物有关物质测定方法：精密称取本品适量，加流动相浸泡超声30min制成每1mL中含瑞他莫林0.4mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1mL，置100mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的方法试验，精密量取对照溶液20μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高为满量程的10～20％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，扣除辅料峰后，计算各杂质峰面积的和，即得。

上述含量测定，也可采用面积归一化法(辅料杂质峰不计在内)。

本发明提供的瑞他莫林软膏药物组合物及其制备方法具有以下优点：较好地解决了瑞他莫林在软膏制备过程中受高温影响易被氧化降解的问题，有效地控制了杂质的产生，使产品中瑞他莫林的含量能够稳定地保持，提高了产品质量，减少了临床用药时皮肤局部不良反应的发生，更好地保证了药物在临床应用中的有效性和安全性。同时，本发明软膏药物组合物具有适宜的稠度、粘着性和涂展性，无刺激性；能与药物的水溶液或油溶液互相混合，并能吸收分泌液；不与药物发生配伍禁忌，久贮稳定；不妨碍皮肤的正常功能与伤口的愈合；易洗除，不污染衣服。

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1瑞他莫林软膏药物组合物的制备

处方：

制备方法，按如下步骤制备：

(1)制备油相：按处方量称取白凡士林、液体石蜡和羊毛脂，在约80℃水浴中加热熔化，搅拌均匀，待冷却至约50℃时缓缓加入已用适量乙醇配制好的抗氧化剂乙醇溶液(按处方量取特丁基对苯二酚和苹果酸一起溶于75mL乙醇中)，边加边搅拌直至均匀；

(2)制备水相：按处方量称取瑞他莫林，用50mL蒸馏水溶解；

(3)调制软膏：将上述水相缓缓加入到步骤(1)制备的油相中，按同一方向边加边搅，继续充分搅拌直至均匀，冷却至室温；

(4)灌装软膏：用软膏灌装机将调制好的软膏灌装成5g/支的软膏剂，即得。

实施例2瑞他莫林软膏药物组合物的制备

处方：

制备方法，按如下步骤制备：

(1)制备油相：按处方量称取白凡士林、蜂蜡和硅油，在约80℃水浴中加热熔化，搅拌均匀，待冷却至约50℃时缓缓加入已用适量乙醇配制好的抗氧化剂乙醇溶液(按处方量取特丁基对苯二酚和苹果酸一起溶于30mL乙醇中)，边加边搅拌直至均匀；

(2)制备水相：按处方量称取瑞他莫林，用50mL蒸馏水溶解；

(3)调制软膏：将上述水相缓缓加入到步骤(1)制备的油相中，按同一方向边加边搅，继续充分搅拌直至均匀，冷却至室温；

(4)灌装软膏：用软膏灌装机将调制好的软膏灌装成15g/支的软膏剂，即得。

实施例3瑞他莫林软膏药物组合物的制备

处方：

制备方法，按如下步骤制备：

(1)制备油相：按处方量称取硬脂酸、液体石蜡和羊毛脂，在约80℃水浴中加热熔化，搅拌均匀，待冷却至约50℃时缓缓加入已用适量乙醇配制好的抗氧化剂乙醇溶液(按处方量取特丁基对苯二酚和苹果酸一起溶于30mL乙醇中)，边加边搅拌直至均匀；

(2)制备水相：按处方量称取瑞他莫林，用200mL蒸馏水溶解；

(3)调制软膏：将上述水相缓缓加入到步骤(1)制备的油相中，按同一方向边加边搅，继续充分搅拌直至均匀，冷却至室温；

(4)灌装软膏：用软膏灌装机将调制好的软膏灌装成5g/支的软膏剂，即得。

实施例4瑞他莫林软膏药物组合物的制备

处方：

制备方法，按如下步骤制备：

(1)制备油相：按处方量称取白凡士林，在约80℃水浴中加热熔化，搅拌均匀，待冷却至约50℃时缓缓加入已用适量乙醇配制好的抗氧化剂乙醇溶液(按处方量取特丁基对苯二酚和苹果酸一起溶于80mL乙醇中)，边加边搅拌直至均匀；

(2)制备水相：按处方量称取瑞他莫林，用120mL蒸馏水溶解；

(3)调制软膏：将上述水相缓缓加入到步骤(1)制备的油相中，按同一方向边加边搅，继续充分搅拌直至均匀，冷却至室温；

(4)灌装软膏：用软膏灌装机将调制好的软膏灌装成5g/支的软膏剂，即得。

实施例5瑞他莫林软膏药物组合物的制备

处方：

制备方法，按如下步骤制备：

(1)制备油相：按处方量称取羊毛脂、蜂蜡和硅油，在约80℃水浴中加热熔化，搅拌均匀，待冷却至约50℃时缓缓加入已用适量乙醇配制好的抗氧化剂乙醇溶液(按处方量取特丁基对苯二酚和苹果酸一起溶于220mL乙醇中)，边加边搅拌直至均匀；

(2)制备水相：按处方量称取瑞他莫林，用80mL蒸馏水溶解；

(3)调制软膏：将上述水相缓缓加入到步骤(1)制备的油相中，按同一方向边加边搅，继续充分搅拌直至均匀，冷却至室温；

(4)灌装软膏：用软膏灌装机将调制好的软膏灌装成15g/支的软膏剂，即得。

试验例高温下抗氧化降解性能考察

将上述各实施例制得的软膏样品和市售瑞他莫林软膏药物组合物(Altabax)样品置于温度50℃±2℃、相对湿度65％±5％条件下放置10天。在满0、3、6天各取样一次，按面积归一化法(辅料杂质峰不计在内)检查瑞他莫林和有关物质含量，结果见下表1。

表1瑞他莫林软膏药物组合物主药和有关物质含量测定

从上表中可以看出，本发明各实施例制备的样品瑞他莫林含量明显高于市售样品，而有关物质含量也明显较市售品低；经高温加速试验后，本发明制备的样品主药和有关物质含量均无显著变化，而市售样品则变化显著。表明本发明提供的瑞他莫林软膏药物组合物抗氧化降解性能强，与市售品比较，具有更好的稳定性。

Claims (9)

1.一种瑞他莫林软膏药物组合物，其特征在于：它包含瑞他莫林、软膏基质、抗氧剂，以及适量的蒸馏水和乙醇。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：各组分的重量百分比为：瑞他莫林0.5％～5％、软膏基质80％～99％、抗氧剂0.1％～3％，余量为蒸馏水和乙醇。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：各组分的重量百分比为：瑞他莫林0.5％～3％、软膏基质85％～99％、抗氧剂0.5％～2.5％，余量为蒸馏水和乙醇。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：各组分的重量百分比为：瑞他莫林1％、软膏基质95％、抗氧剂1.5％，余量为蒸馏水和乙醇。

5.如权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述软膏基质选自白凡士林、液体石蜡、硅油、蜂蜡、硬脂酸、羊毛脂中的一种或者多种的组合。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述软膏基质选自白凡士林或羊毛脂。

7.如权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述抗氧剂为特丁基对苯二酚、苹果酸的组合，二者的重量配比为2 : 1。

8.权利要求1～10中任一项所述的药物组合物还可进一步含有药学上可接受的其它辅料。

9.权利要求1～11所述的瑞他莫林软膏药物组合物的制备方法，其特征在于它包括如下步骤：

（1）油相制备：按处方量称取软膏基质，在约80℃水浴中加热熔化，搅拌均匀，待冷却至约50℃时缓缓加入已用适量乙醇配制好的抗氧化剂乙醇溶液，边加边搅拌直至均匀；

（2）水相制备：按处方量称取瑞他莫林，用适量蒸馏水溶解；

（3）调制软膏：将上述水相缓缓加入到步骤（1）制备的油相中，按同一方向边加边搅，继续充分搅拌直至均匀，冷却至室温；

（4）灌装软膏：用软膏灌装机将调制好的软膏灌装成每支5g，10g，15g或30g的软膏剂，即得。