CN103536540B - 利福平冻干粉针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及利福平冻干粉针,其由下述原料制成:20g利福平、12g酒石酸、10g山梨酸、55g聚乙二醇400、2000ml注射用水;调pH至6.3~6.5。
Description
技术领域
本发明涉及利福平冻干粉针及其制备方法。
背景技术
利福平是从链丝菌属获得的一种半合成抗生素,是目前最主要的抗结核病药物之一,主要用于治疗肺结核和其他结核病,也可用于耐药军团菌、耐β2内酰胺酶菌、表皮链球菌、金黄色葡萄球菌和厌氧菌等引起的重症感染。国内常用的利福平剂型为片剂、胶囊剂和复方制剂等,最近,市场上又相继出现了粉针剂和注射液等剂型。利福平在水中几乎不溶,并且其分子中含有1,4-萘二酚官能团,在碱性条件下易氧化成相应的醌型衍生物,且见光易分解而降低效价。
CN100348193C公开了一种利福平注射液,其中将利福平溶于由抗氧剂、金属离子络合剂和有机溶剂丙二醇组成的混合溶液中。
发明内容
本发明提供一种稳定的利福平冻干粉针及其制备方法,所述利福平冻干粉针辅料较少,稳定性好,临床使用安全性较高。
本发明提供的技术方案是:利福平冻干粉针,由下述原料制成:20g利福平、12g酒石酸、10g山梨酸、55g聚乙二醇400、2000ml注射用水;调pH至6.3~6.5。
其中酒石酸和山梨酸在起到助溶剂的同时也起到了抗氧化剂的作用。
本发明还提供了上述利福平冻干粉针的制备方法:
1、取处方量的酒石酸和山梨酸,加50%量的注射用水,加热至50~55℃,搅拌使其溶解,取处方量的利福平加入溶液中,搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、取处方量的聚乙二醇400,加40%量的注射用水,搅拌15分钟,用盐酸(优选1mol/L的盐酸)调PH至3.0~3.5。
3、将1、2溶液合并,用PH调节剂(优选1mol/L的氢氧化钠溶液)调PH至6.3~6.5,加注射用水至全量,加0.15%的针用活性炭,搅拌25分钟,过滤脱碳,中间体检查,合格后用0.22μm滤膜过滤除菌。
4、将滤液灌入西林瓶中,进行冷冻干燥,得冻干粉针,检验合格后,包装。
发明人吃惊地发现,使用特定量的酒石酸和山梨酸的组合作为助溶剂,并且特定量的使用聚乙二醇400而不是其他分子量的聚乙二醇作为冻干支持剂,制备得到的利福平冻干粉针剂稳定性高,有关物质含量少。并且,本发明的利福平冻干粉针辅料较少,稳定性好,临床使用安全性较高。
具体实施方式
以下试验进一步说明本发明:
助溶剂的考察
利福平的溶解需要酸性助溶剂,我们对几种助溶剂进行考察。各取1g利福平加入事先分别用各种助溶剂调PH值为6.3~6.5左右的200ml水中。在60℃放置10天,考察利福平含量的变化,结果见表1:
表1
试验结果表面,60℃放置10天后,各种助溶剂溶解的利福平含量都有明显下降,但用酒石酸和山梨酸组合物做助溶剂的样品含量下降明显较小。
进一步的研究我们意外发现特定量的酒石酸和山梨酸和聚乙二醇400的联合使用对提高利福平的质量稳定性起到了意想不到的显著效果。
实施例1:
利福平: 20g
酒石酸和山梨酸: 12g 酒石酸+10g山梨酸
聚乙二醇400: 55g
PH调节剂:适量
注射用水: 2000ml
工艺:
1、取处方量的酒石酸和山梨酸,加50%注射用水,加热至50~55℃,搅拌使其溶解,取处方量的利福平加入溶液中,搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、取处方量的聚乙二醇400,加40%注射用水,搅拌15分钟,用盐酸调pH至3.0~3.5。
3、将1、2溶液合并,用pH调节剂(氢氧化钠溶液)调pH至6.3~6.5,加注射用水至全量,加0.15%的针用活性炭,搅拌25分钟,过滤脱碳,中间体检查,合格后用0.22μm滤膜过滤除菌,将滤液灌入西林瓶中,进行冷冻干燥,得冻干粉针,检验合格后,包装。
对照实施例1:
利福平: 20g
酒石酸和山梨酸: 12g酒石酸+10g山梨酸
PH调节剂:适量
注射用水: 2000ml
工艺:
1、取处方量的酒石酸和山梨酸,加80%注射用水,加热至50~55℃,搅拌使其溶解,取处方量的利福平加入溶液中,搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、用pH调节剂(氢氧化钠溶液)调PH至6.3~6.5,加注射用水至全量,加0.15%的针用活性炭,搅拌25分钟,过滤脱碳,中间体检查,合格后用0.22μm滤膜过滤除菌,将滤液灌入西林瓶中,进行冷冻干燥,得冻干粉针,检验合格后,包装。
对照实施例2:
利福平: 20g
聚乙二醇400: 55g
pH调节剂:适量
注射用水: 2000ml
工艺:
1、取处方量的聚乙二醇400,加80%注射用水,搅拌15分钟,用盐酸调pH至3.0~3.5。取处方量的利福平加入溶液中,搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、用pH调节剂(氢氧化钠溶液)调PH至6.3~6.5,加注射用水至全量,加0.15%的针用活性炭,搅拌25分钟,过滤脱碳,中间体检查,合格后用0.22μm滤膜过滤除菌,将滤液灌入西林瓶中,进行冷冻干燥,得冻干粉针,检验合格后,包装。
对照实施例3:
利福平: 20g
酒石酸和山梨酸: 12g 酒石酸+10g山梨酸
聚乙二醇6000: 55g
PH调节剂:适量
注射用水: 2000ml
工艺:
1、取处方量的酒石酸和山梨酸,加50%注射用水,加热至50~55℃,搅拌使其溶解,取处方量的利福平加入溶液中,搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、取处方量的聚乙二醇6000,加40%注射用水,搅拌15分钟,用盐酸调pH至3.0~3.5。
3、将1、2溶液合并,用pH调节剂(氢氧化钠溶液)调pH至6.3~6.5,加注射用水至全量,加0.15%的针用活性炭,搅拌25分钟,过滤脱碳,中间体检查,合格后用0.22μm滤膜过滤除菌,将滤液灌入西林瓶中,进行冷冻干燥,得冻干粉针,检验合格后,包装。
对照实施例4:
利福平: 20g
酒石酸: 22g
聚乙二醇400: 55g
PH调节剂:适量
注射用水: 2000ml
工艺:
1、取处方量的酒石酸,加50%注射用水,加热至50~55℃,搅拌使其溶解,取处方量的利福平加入溶液中,搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、取处方量的聚乙二醇400,加40%注射用水,搅拌15分钟,用盐酸调pH至3.0~3.5。
3、将1、2溶液合并,用pH调节剂(氢氧化钠溶液)调pH至6.3~6.5,加注射用水至全量,加0.15%的针用活性炭,搅拌25分钟,过滤脱碳,中间体检查,合格后用0.22μm滤膜过滤除菌,将滤液灌入西林瓶中,进行冷冻干燥,得冻干粉针,检验合格后,包装。
对照实施例5:
利福平: 20g
乳酸: 22g
聚乙二醇400: 55g
PH调节剂:适量
注射用水: 2000ml
工艺:
1、取处方量的酒石酸,加50%注射用水,加热至50~55℃,搅拌使其溶解,取处方量的利福平加入溶液中,搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、取处方量的聚乙二醇400,加40%注射用水,搅拌15分钟,用盐酸调pH至3.0~3.5。
3、将1、2溶液合并,用pH调节剂(氢氧化钠溶液)调pH至6.3~6.5,加注射用水至全量,加0.15%的针用活性炭,搅拌25分钟,过滤脱碳,中间体检查,合格后用0.22μm滤膜过滤除菌,将滤液灌入西林瓶中,进行冷冻干燥,得冻干粉针,检验合格后,包装。
对照实施例6:
利福平: 15g
酒石酸和山梨酸: 5g 酒石酸+15g山梨酸
聚乙二醇400: 30g
PH调节剂:适量
注射用水: 2000ml
工艺:
1、取处方量的酒石酸和山梨酸,加50%注射用水,加热至50~55℃,搅拌使其溶解,取处方量的利福平加入溶液中,搅拌溶解后继续搅拌15分钟。
2、取处方量的聚乙二醇400,加40%注射用水,搅拌15分钟,用盐酸调pH至3.0~3.5。
3、将1、2溶液合并,用pH调节剂(氢氧化钠溶液)调pH至6.3~6.5,加注射用水至全量,加0.15%的针用活性炭,搅拌25分钟,过滤脱碳,中间体检查,合格后用0.22μm滤膜过滤除菌,将滤液灌入西林瓶中,进行冷冻干燥,得冻干粉针,检验合格后,包装。
将上述7个实施例制得的产品和市购的利福平冻干粉针(阳性对照品,商品名维夫欣,规格:0.45 g,重庆华邦制药股份有限公司)放置于60℃恒温恒湿箱中,于第5、10天取样检定,结果与0天比较:
有关物质、含量按高效液相色谱法测定(见表2)。
表2
结果表明:实施例1与对照实施例1-6、阳性对照品比较, pH、有关物质、含量稳定性有明显的优势,特定量的酒石酸、山梨酸和聚乙二醇400的联合使用较单独使用有明显的优势。
将本发明实施例1制备的利福平冻干粉针和对照实施例1-6、市售的利福平冻干粉针进行长期稳定性考察(25℃±2℃,RH 60%±10%),结果见表3:
表3
结果表明:本发明制备的利福平冻干粉针(实施例1)和对照实施例1-7、阳性对照品(上市品)相比,质量稳定性有显著的提高。
Claims (2)
1.利福平冻干粉针,其中活性成分为利福平,其特征在于,所述利福平冻干粉针由下述原料制成:20g利福平、12g酒石酸、10g山梨酸、55g聚乙二醇400、2000ml注射用水;调 pH至6. 3~ 6. 5。
2.如权利要求1 所述的利福平冻干粉针的制备方法,其特征在于,
(1)取处方量的酒石酸和山梨酸,加 50% 量的注射用水,加热至 50~55℃,搅拌使其溶解,取处方量的利福平加入溶液中,搅拌溶解后继续搅拌 15 分钟;
(2) 取处方量的聚乙二醇 400,加 40% 量的注射用水,搅拌 15 分钟,用盐酸调pH至3. 0 ~3. 5 ;
(3) 将(1)、(2) 溶液合并,用 pH 调节剂调 pH 至 6.3~6.5,加注射用水至全量,加0.15% 的针用活性炭,搅拌 25 分钟,过滤脱碳,中间体检查,合格后用0.22μm 滤膜过滤除菌;(4) 将滤液灌入西林瓶中,进行冷冻干燥,得冻干粉针,检验合格后,包装。
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利福平冻干粉针治疗55例结核性脑膜炎临床分析;刘利荣等;《临床肺科杂志》;20110930;第16卷(第9期);摘要 * |
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