CN103301468B - 高含量的木犀草素组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化妆品领域，特别是涉及一种稳定的高含量的木犀草素组合物。它含有木犀草素、碱性氨基酸和聚乙二醇，所述木犀草素和碱性氨基酸的重量比为1:0.1～1:3，所述木犀草素和聚乙二醇的重量体积比为1克:5毫升～1克:75毫升。本发明的木犀草素组合物可用于制备针剂、防治皮肤病的药物及化妆品。
Description
技术领域
本发明涉及医药化妆品领域，特别是涉及一种高含量的木犀草素组合物。
背景技术
木犀草素（luteolin）是一种天然黄酮类化合物，存在于金银花、菊花等多种植物中。其具有多种药理活性，如消炎、抗过敏、抗肿瘤、抗菌、抗病毒等，在临床上主要用于止咳、祛痰、消炎、治疗心血管疾病、SARS，肝炎等。
木犀草素的水溶性比较差，一般溶剂无法将其溶解，故而用常规的制剂方法很难将其制成稳定的溶液制剂。最近有报道（中国发明专利201210579976X）采用木犀草素和丙二醇、乙醇以及碱性氨基酸的组合物来制备稳定的木犀草素溶液制剂。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种稳定的高含量的木犀草素组合物。
具体地说，本发明的第一方面是提供了一种稳定的高含量的木犀草素组合物，它含有木犀草素、碱性氨基酸和聚乙二醇，所述木犀草素和碱性氨基酸的重量比为1:0.1～1:3，所述木犀草素和聚乙二醇的重量体积比为1克:5毫升～1克:75毫升。
在一优选例中，所述木犀草素组合物中还含有乙醇。
在另一优选例中，所述碱性氨基酸为精氨酸。
在另一优选例中，所述聚乙二醇的分子量为200～6000。
本发明的第二方面是提供了所述木犀草素组合物在制备针剂药物中的应用。
本发明的第三方面是提供了所述木犀草素组合物在制备防治皮肤病的药物中的应用。
本发明还提供了所述木犀草素组合物在制备化妆品中的应用。
本发明各个方面的细节将在随后的章节中得以详尽描述。通过下文以及权利要求的描述，本发明的特点、目的和优势将更为明显。
具体实施方式
本发明的问世部分是基于这样一个意外发现：用特定比例的碱性氨基酸（如精氨酸）和特定比例的聚乙二醇可显著提高木犀草素的溶解度，进而可制备稳定的高含量的木犀草素组合物。故而，其可用于制备各类高含量、高稳定性的含木犀草素的药物或化妆品制剂，如木犀草素的小容量针剂、含木犀草素的防治皮肤病的药物和化妆品等。
本发明的木犀草素为黄色晶体，其化学式：C15H10O6，分子量：286.23，结构式如下：
本发明的木犀草素可从金银花、菊花等植物中提取获得，亦可通过商业途径购买获得。
如本发明所用，“碱性氨基酸”是指能水解的氨基个数多于能水解的羧基个数（溶液呈碱性）的氨基酸，包括但不限于精氨酸、赖氨酸和组氨酸。优选为精氨酸。碱性氨基酸在医药上具有重要的价值，赖氨酸可以治疗营养缺乏症、发育不全及氮平衡失调症，是重要的食品及饲料强化剂，特别适于儿童食品的制造。精氨酸与脱氧胆酸制成的复合制剂（明诺芬）是主治梅毒、病毒性黄疸等病的有效药物。
聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）是一种常用的有机溶剂。除了被广泛的应用于化妆品行业，还普遍被用于医药行业。聚乙二醇可用于注射剂，皮肤外用制剂，栓剂，口服制剂的辅料。聚乙二醇分子质量通常在200～20000之间。本发明优选使用的聚乙二醇的分子量为200～6000。不同分子量的医用聚乙二醇可分别用作不同的制剂辅料，如可以用作针剂的聚乙二醇主要有400、600等低分子量，作为栓剂基质，一般将PEG-1000、1500、4000、6000按适当比例配合加热熔融可制得各种理调度和特性的基质，等量PEG400和PEG1450混合可以作为软膏的基质，分子量为1500、4000和6000PEG可用作滴丸剂基质，PEG4000和PEG6000可用作化妆品行业。另外，聚乙二醇、丙二醇、乙醇、水等可以组成复合溶剂用来制备药物或化妆品。
药物或化妆品制剂中拥有相对高含量的原料药除了更有效地利用于预防和治疗各种疾患外，还可以同时减少制剂中有机溶剂辅料的使用从而减少药物或化妆品的毒副作用发生，有利于环境保护。
本发明的木犀草素组合物可按本领域的常规方法制备：例如可将木犀草素置于聚乙二醇和水中，随后按特定比例加入碱性氨基酸（如精氨酸），抗氧剂（如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠），pH调节剂（如氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠），防腐剂等在室温下使之完全溶解，并调节等渗、定容，按照注射剂规范和标准即可制成稳定的高含量的木犀草素注射剂。亦可通过添加其他药用辅料制备高含量的含木犀草素的各种皮肤外用药物和化妆用品。
本发明的木犀草素组合物的有益效果在于：相对于现有的木犀草素组合物，木犀草素在本发明的组合物中的溶解度要远高于前者。故而，通过本发明可制备各类高含量的木犀草素组合物。而且，本发明人还通过外观检测和色谱检测法对其进行了常温和加速条件下的外观、含量的稳定性考察，证明了本发明的高含量的木犀草素组合物具有极高的稳定性。
值得一提地是，正是由于木犀草素在本发明的组合物中的溶解度极高，使得在本发明的木犀草素组合物中有机溶剂的用量也相应地大幅降低，从而可以显著减少后者对人体的毒副作用，同时有效避免了环境污染，更为绿色环保。
进而，本发明的高含量的木犀草素组合物可用于制备木犀草素针剂用来治疗人和动物的相关疾病，也可以制备治疗人或动物皮肤疾病如皮肤搔痒症、皮肤湿疹、皮肤日光疹、银屑病等的药物制剂及化妆品。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本专利说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
实施例1：
相比其他溶剂，木犀草素在含聚乙二醇的溶剂中具有极高的溶解度。加入精氨酸则能进一步提高木犀草素在含聚乙二醇的溶剂中的溶解度。
取木犀草素（纯度98%，西安博孚生物科技有限公司提供），分别加入水，乙醇，丙二醇，聚乙二醇400（均由国药集团提供），乙醇-聚乙二醇400混合液，乙醇-丙二醇混合液以不同组合配制后，置25℃恒温振荡器，振荡6小时。分别制备过饱和溶液，取样后用同样溶剂进行稀释，用紫外分光光度法依法测定。另精密秤取木犀草素标准品（国家药品生物制品检定所），用紫外分光光度法测定标准曲线。根据测试结果计算不同溶液中的溶解度。
结果显示：与乙醇、丙二醇相比，木犀草素在含聚乙二醇的溶剂中的溶解度得到了很大的提升，相比乙醇和丙二醇的溶解度分别提高了约1.1倍。此外，木犀草素在乙醇-聚乙二醇400混合液中的溶解度相比乙醇-丙二醇混合液提高了约1.1倍。表明木犀草素在含聚乙二醇的溶剂中具有极高的溶解度。由此可见：在含聚乙二醇的溶剂中，木犀草素的溶解度要远高于其在其他溶剂中的溶解度。另外，在上述溶剂中加入了精氨酸(由国药集团提供)后，结果显示：在加入了精氨酸后，木犀草素在各溶剂中的溶解度更是得到了很大的提升(表1)。
经统计学分析显示：相比其他溶剂，在含聚乙二醇的溶剂中加入了精氨酸后，木犀草素的溶解度的提高亦具有显著性差异，P值均小于0.05(表2)。
表1 木犀草素在各种溶剂中的溶解度
| 介质 | 木犀草素溶解度(毫克／毫升) |
| 水 | 0.01 |
| 乙醇 | 7.2 |
| 丙二醇 | 7.3 |
| 聚乙二醇 | 15.2 |
| 乙醇+2毫克/毫升精氨酸 | 10.12 |
| 丙二醇+2毫克/毫升精氨酸 | 10.55 |
| 聚乙二醇+2毫克/毫升精氨酸 | 19.6 |
| 乙醇+丙二醇(1∶1) | 8.25 |
| 乙醇+丙二醇(6∶4) | 8.25 |
| 乙醇+聚乙二醇(1∶1) | 17.2 |
| 乙醇+聚乙二醇(6∶4) | 17.3 |
| 乙醇+丙二醇(1∶1)+2毫克/毫升精氨酸 | 11.8 |
| 乙醇+丙二醇(6∶4)+2毫克/毫升精氨酸 | 11.7 |
| 乙醇+聚乙二醇(1∶1)+2毫克/毫升精氨酸 | 21.3 |
| 乙醇+聚乙二醇(6∶4)+2毫克/毫升精氨酸 | 21.6 |
表2 精氨酸能进一步提高木犀草素在含聚乙二醇的溶剂中的溶解度。
实施例2：
含聚乙二醇的溶剂中加入一定范围含量的精氨酸后的稳定性考察
聚乙二醇400，聚乙二醇400﹢乙醇（1:1）溶剂中加入适量木犀草素后按不同比例加入精氨酸，配制成含木犀草素:精氨酸重量比从1:0.1～1:5各比例的组合物。每组10份制剂在室温避光放置。分别于第一个月后考察外观，并通过液相色谱测定含量。
结果显示：木犀草素:精氨酸重量比在1:0.1～1:3范围内的各比例的组合物在外观，含量检测中均稳定无变化。在超出1:3的组合物的稳定实验中出现了稳定性变化的现象。该实验证实：在含聚乙二醇的溶剂中，木犀草素:精氨酸的重量比在1:0.1～1:3范围内是稳定的。
实施例3
木犀草素:精氨酸重量比在1:0.1～1:3时，木犀草素在含聚乙二醇的溶剂中的溶解度明显高于其他溶剂，并且具有显著性差异。在聚乙二醇400，聚乙二醇400﹢乙醇（1:1）溶剂中加入适量木犀草素后按1:0.1～1:3比例加入精氨酸。观察溶解度。同时以同样条件与在丙二醇，丙二醇﹢乙醇（1:1）中的溶解度相比较。证实木犀草素的溶解度在含聚乙二醇溶剂中得到了很大的提升。通过SPSS软件进行统计学分析，证实相比其他溶剂，在含聚乙二醇的溶剂中加入了精氨酸后，木犀草素的溶解度的提高具有显著性差异，P值均小于0.05（表3）。
表3 木犀草素:精氨酸重量比在1:0.1～1:3时，木犀草素在含聚乙二醇的溶剂中的溶解度明显高于其他溶剂
| 各介质相比(括号内数字为木犀草素和精氨酸比) | 溶解度相比 | P值 |
| 聚乙二醇:丙二醇(1:0.1) | 1.82:1 | ＜0.05 |
| 聚乙二醇:丙二醇(1:0.5) | 1.85:1 | ＜0.05 |
| 聚乙二醇:丙二醇(1:1) | 1.86.:1 | ＜0.05 |
| 聚乙二醇:丙二醇(1:2) | 1.86:1 | ＜0.05 |
| 聚乙二醇:丙二醇(1:3) | 1.85:1 | ＜0.05 |
| 聚乙二醇400+乙醇:丙二醇+乙醇(1:0.1) | 1.81:1 | ＜0.05 |
| 聚乙二醇400+乙醇:丙二醇+乙醇(1:0.5) | 1.82:1 | ＜0.05 |
| 聚乙二醇400+乙醇:丙二醇+乙醇(1:1) | 1.82:1 | ＜0.05 |
| 聚乙二醇400+乙醇:丙二醇+乙醇(1:2) | 1.85:1 | ＜0.05 |
| 聚乙二醇400+乙醇:丙二醇+乙醇(1:3) | 1.85:1 | ＜0.05 |
实施例4
将2克木犀草素置于75毫升聚乙二醇400, 75毫升聚乙二醇4000，精氨酸0.2克，硬脂醇，抗氧化剂，pH调节剂。制备药用皮肤外用软膏制剂。以上过程必须符合皮肤外用药物制剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例5
将2克木犀草素置于75毫升聚乙二醇400，75毫升聚乙二醇1500，精氨酸0.5克，硬脂醇，pH调节剂。制备可用于皮肤化妆品软膏。以上过程必须符合皮肤化妆品制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例6
将2克木犀草素置于75毫升聚乙二醇400,75毫升乙聚乙二醇4000，精氨酸0.5克，硬脂醇，抗氧化剂。制备药用皮肤外用软膏制剂。以上过程必须符合皮肤外用药物制剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例7
将2克木犀草素置于75毫升聚乙二醇400,75毫升聚乙二醇4000，精氨酸1克，硬脂醇，抗氧化剂。制备药用皮肤外用软膏制剂。以上过程必须符合皮肤外用药物制剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例8
将2克木犀草素置于100毫升聚乙二醇400，精氨酸1克，抗氧化剂，pH调节剂，纯净水中混合均匀。待溶解后，按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后，粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤，通过罐封，灭菌等步骤后制成每支含80毫克的木犀草素注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例9
将2克木犀草素置于100毫升聚乙二醇400，精氨酸2克，抗氧化剂，纯净水中混合均匀。待溶解后，按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后，粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤，通过罐封，灭菌等步骤后制成每支含80毫克的木犀草素注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例10
将2克木犀草素置于100毫升聚乙二醇400，精氨酸4克，抗氧化剂，纯净水中混合均匀。待溶解后，按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后，粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤，通过罐封，灭菌等步骤后制成每支含80毫克的木犀草素注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例11
将2克木犀草素置于100毫升聚乙二醇400，精氨酸6克，抗氧化剂，纯净水中混合均匀。待溶解后，按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后，粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤，通过罐封，灭菌等步骤后制成每支含80毫克的木犀草素注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例12
将2克木犀草素置于75毫升聚乙二醇400，75毫升乙醇，精氨酸0.2克，pH调节剂，纯净水中搅拌。制备可用于皮肤化妆品。以上过程必须符合皮肤化妆品制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例13
将2克木犀草素置于50毫升聚乙二醇400，50毫升乙醇，精氨酸2克，抗氧化剂，pH调节剂，纯净水中混合均匀。待溶解后，按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后，粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤，通过罐封，灭菌等步骤后制成每支含80毫克的木犀草素注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例14
将2克木犀草素置于50毫升聚乙二醇400，50毫升乙醇，精氨酸4克，抗氧化剂，纯净水中混合均匀。待溶解后，按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后，粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤，通过罐封，灭菌等步骤后制成每支含80毫克的木犀草素注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例15
将2克木犀草素置于50毫升聚乙二醇400，50毫升乙醇，精氨酸6克，抗氧化剂，纯净水中混合均匀。待溶解后，按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后，粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤，通过罐封，灭菌等步骤后制成每支含80毫克的木犀草素注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例16
将2克木犀草素置于80毫升聚乙二醇400,120毫升乙醇，精氨酸0.2克，pH调解剂，纯净水中。制备可用于皮肤化妆品。以上过程必须符合皮肤化妆品制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例17
将2克木犀草素置于40毫升聚乙二醇400，60毫升乙醇，精氨酸2克，抗氧化剂，pH调节剂，纯净水中混合均匀。待溶解后，按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后，粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤，通过罐封，灭菌等步骤后制成每支含50毫克的木犀草素注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例18
将2克木犀草素置于40毫升聚乙二醇400，60毫升乙醇，精氨酸4克，抗氧化剂，纯净水中混合均匀。待溶解后，按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后，粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤，通过罐封，灭菌等步骤后制成每支含50毫克的木犀草素注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例19
将2克木犀草素置于40毫升聚乙二醇400，60毫升乙醇，精氨酸6克，抗氧化剂，纯净水中混合均匀。待溶解后，按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后，粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤，通过罐封，灭菌等步骤后制成每支含80毫克的木犀草素注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例20
将2克木犀草素置于10毫升聚乙二醇200,10毫升聚乙二醇6000，精氨酸6克，硬脂醇，抗氧化剂。制备可用于皮肤药用外用软膏制剂。以上过程必须符合皮肤外用药物制剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例21
将2克木犀草素置于10毫升聚乙二醇400,20毫升乙醇，精氨酸6克，纯净水中。制备可用于皮肤外用化妆品制剂。以上过程必须符合皮肤外用化妆品制剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例22制剂稳定性实验
将实施例4～21制备成每组100份制剂。其中的50支在加速试验条件，即40℃±2℃，相对湿度75%±5%的情况下进行稳定性考察，分别存储第一个月，第二个月，第三个月考察制剂的外观形状，含量。另外50支在室温避光放置。分别于第一个月，第三个月，第六个月取样。考察制剂的外观形状，含量。将结果与初时进行比较。
结果显示：加速试验条件下3个月，室温条件下储存6个月，上述制剂中剂在外观，含
量均无明显变化。
本发明所涉及的多个方面已做如上阐述。然而，应理解的是，在不偏离本发明精神之前提下，本领域专业人员可对其进行等同改变和修饰，所述改变和修饰同样落入本申请所附权利要求的覆盖范围。
Claims (7)
1.一种稳定的高含量的木犀草素组合物，其特征在于，它含有木犀草素、碱性氨基酸和聚乙二醇，所述木犀草素和碱性氨基酸的重量比为1:0.1～1:3，所述木犀草素和聚乙二醇的重量体积比为1克:5毫升～1克:75毫升；所述木犀草素组合物的制备由如下方法制得：
将木犀草素置于聚乙二醇和水中，按上述比例加入碱性氨基酸，在室温下使之完全溶解。
2.根据权利要求1所述的木犀草素组合物，其特征在于，所述木犀草素组合物中还含有乙醇。
3.根据权利要求1所述的木犀草素组合物，其特征在于，所述碱性氨基酸为精氨酸。
4.根据权利要求1所述的木犀草素组合物，其特征在于，所述聚乙二醇的分子量为200～6000。
5.上述任一权利要求所述的木犀草素组合物在制备针剂药物中的应用。
6.上述任一权利要求所述的木犀草素组合物在制备防治皮肤病的药物中的应用。
7.上述任一权利要求所述的木犀草素组合物在制备化妆品中的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |