CN112089693A - 一种注射用青霉素类组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种注射用青霉素类组合物及其制备方法。该注射用青霉素类组合物是由包括以下重量份数的组分制得的制剂：青霉素类物质1份、缓冲盐0.01～0.05份、吸湿剂0.1～0.3份。实验结果表明，与不含吸湿剂和缓冲盐的青霉素钠相比，本发明同时添加缓冲盐枸橼酸钠和吸湿剂果糖的注射用青霉素钠组合物在固体粉末状态和水溶液状态都具有显著提高的稳定性。因此，本发明的注射用青霉素类组合物在储藏和临床使用过程中的均具有显著提高的稳定性，可以有效避免因青霉素类物质水解后杂质增多而导致过敏风险加大的情况，保证临床用药安全性；并避免青霉素类物质因室温下短时间内水解而导致效价降低的风险，保证临床用药有效性，在制备注射用抗菌药物中具有很好的前景。

Description

一种注射用青霉素类组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种注射用青霉素类组合物及其制备方法。
背景技术
青霉素类物质是一类抗生素，包括青霉素、青霉素V、苯唑西林、美洛西林、阿莫西林、氨苄西林、哌拉西林、美西林等。青霉素钠是一种β-内酰胺类抗生素，是青霉素的钠盐，属于青霉素G类。青霉素钠通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用。对溶血性链球菌等链球菌属、肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。对肠球菌有中度抗菌作用，对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特菌亦具一定抗菌活性，其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对本品敏感性差。青霉素钠抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效，但是对无青霉素过敏史的病人来说，注射用青霉素钠是一种疗效显著、毒副作用低、价格便宜的抗生素制剂，非常适合我国的临床使用。
青霉素钠为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有引湿性；遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效，水溶液在室温放置易失效。在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液状石蜡中不溶。青霉素钠因其引湿性和结构中β-内酰胺环的不稳定性，使其在制备和贮存期间不稳定。水和青霉素酶可造成β-内酰胺环的水解，青霉素钠的抗菌活性因此而丧失。其次，青霉素钠由于不稳定易水解，会逐渐产生降解物和高分子聚合物，导致过敏反应。水解产物主要有青霉噻唑酸和青霉烯酸，前者可聚合成青霉噻唑酸聚合物，与多肽或蛋白质结合成青霉噻唑酸蛋白，为一种速发的过敏源，后者还可与体内半胱氨酸形成迟发性致敏原-青霉烯酸蛋白，与血清病样反应有关。这些杂质具有很强的致敏性，可能引起临床上的过敏反应，影响患者的健康。
青霉素的加水分解反应一般为一级反应，其分解速度常数与pH、温度、浓度之间为函数关系，即催化此水解反应的因素有很多，如pH、温度等。溶液的pH对青霉素水溶液有最显著的影响，青霉素的热稳定性在中性溶液中最大，据调查，青霉素在pH为6～7的溶液中最为稳定，溶液pH偏低或者偏高时其稳定性均显著降低。
固体青霉素的分解作用本质上与其溶液情况相似，其分解作用为加水分解过程。药物本身含有的水分及环境湿度对固体青霉素的稳定性有最显著的影响。许多研究证明，只要有很少量的水分存在，固体的青霉素稳定性即迅速下降，其他条件相同时，青霉素的分解速度与其含水量成正相关。
目前上市的注射用青霉素钠还未解决青霉素钠的不稳定水解的问题。青霉素钠的稳定性差，在生产、储藏过程中易受各种因素影响产生致敏性降解杂质，不仅含量下降，降低其抗菌活性，还会引起过敏反应。储藏过程中，水分越高，青霉素钠发生水解的几率就越大，越容易生成过敏性杂质。临床使用过程中，由于青霉素钠配制成水溶液后，很不稳定，过酸和过碱都易造成β-内酰胺环的水解裂环，生成酸性杂质，导致ph降低，降解速度进一步加快。因此对现有的处方和工艺进行优化，开发出一种在储藏和临床使用过程中的稳定性更好的注射用青霉素钠制剂尤为重要。
发明内容
为了解决注射用青霉素类制剂的稳定性问题，本发明对青霉素类处方进行了优化，目的在于提供一种在储藏和临床使用过程中的稳定性更好的注射用青霉素类组合物及其制备方法。
具体而言，本发明提供了一种注射用青霉素类组合物，它是由包括以下重量份数的组分制得的制剂：青霉素类物质1份、缓冲盐0.01～0.05份、吸湿剂0.1～0.3份。
进一步地，所述缓冲盐选自磷酸盐、亚硫酸盐、枸橼酸盐的一种或多种，优选为枸橼酸盐，更优选为枸橼酸钠。
进一步地，所述吸湿剂选自果糖、麦芽糖、海藻糖的一种或多种，优选为果糖。
进一步地，所述青霉素类物质为青霉素或其盐、青霉素V或其盐、苯唑西林或其盐、美洛西林或其盐、阿莫西林或其盐、氨苄西林或其盐、哌拉西林或其盐、美西林或其盐中的一种或多种；优选的，所述盐为钠盐或钾盐；更优选的，所述青霉素类物质为青霉素钠。
进一步地，所述青霉素类物质、缓冲盐、吸湿剂为粉末；优选的，所述粉末为过100目筛的粉末。
进一步地，它是由包括以下重量份数的组分制得的制剂：青霉素类物质1份、缓冲盐0.03～0.05份、吸湿剂0.2～0.3份。
进一步地，它是由包括以下重量份数的组分制得的制剂：青霉素类物质1份、缓冲盐0.05份、吸湿剂0.3份；
或，它是由包括以下重量份数的组分制得的制剂：青霉素类物质1份、缓冲盐0.03份、吸湿剂0.2份；
或，它是由包括以下重量份数的组分制得的制剂：青霉素类物质1份、缓冲盐0.01份、吸湿剂0.1份。
进一步地，所述制剂为注射用粉针剂。
本发明还提供了一种制备上述的注射用青霉素类组合物的方法，其所述方法包括以下步骤：
(1)按上述的重量份数称取青霉素类物质、缓冲盐、吸湿剂，混合均匀；
(2)将步骤(1)混合均匀后的体系无菌分装至干燥的玻璃瓶中，轧盖加塞即得。
本发明还提供了上述的注射用青霉素类组合物在制备抗菌药物中的用途。
本发明中，等量递加稀释法即配研法，是一种将药物制剂的组分充分混合均匀的方法。当组分比例相差过大时难以混合均匀，应采用等量递加稀释法混合，即量小的组分研细后，加入等体积其他组分细粉混匀，如此倍量增加混合至全部均匀。
缓冲盐指含有多元酸或者多元碱，具有维持PH相对稳定性能的化合物。
本发明中，青霉素类物质是一类抗生素，其结构中有β-内酰胺环，故又称为β-内酰胺类抗生素。青霉素类物质包括青霉素、青霉素V、苯唑西林、美洛西林、阿莫西林、氨苄西林、哌拉西林、美西林等，以及前述物质的盐(例如钠盐、钾盐)。青霉素类物质的作用是干扰细菌细胞壁的合成，而哺乳类动物的细胞没有细胞壁，所以青霉素类物质对人体的毒性很低，达到有效杀菌浓度的青霉素类物质对人体细胞几乎无影响。
青霉素钠的结构如下所示：
Figure BDA0002707670910000031
实验结果表明，与不含吸湿剂和缓冲盐的青霉素钠、仅含吸湿剂的青霉素钠组合物或仅含缓冲盐的青霉素钠组合物相比，本发明同时添加缓冲盐枸橼酸钠和吸湿剂果糖的注射用青霉素钠组合物在固体粉末状态和水溶液状态的稳定性都有显著提高。
因此，本发明添加缓冲盐枸橼酸钠和吸湿剂果糖的注射用青霉素钠组合物在储藏和临床使用过程中的均具有显著提高的稳定性，可以有效避免因青霉素钠水解后杂质增多而导致过敏风险加大的情况，保证临床用药安全性；并避免青霉素钠因室温下短时间内水解而导致效价降低的风险，保证临床用药有效性。本发明的注射用青霉素类组合物在制备注射用抗菌药物中具有很好的前景。
与现有技术中的注射用青霉素制剂(特别是青霉素钠制剂)相比，本发明提供的注射用青霉素钠组合物具有以下优点：
(1)固体粉末稳定性高，可以提高有效期内药品的质量可控性；
(2)能够有效减少过敏性杂质的生成，从而减少过敏反应的发生，提高药品的安全性；
(3)能够有效减少青霉素钠的水解，保证药品的效价，提高药品的有效性；
(4)可以避免因青霉素钠水解后的青霉烯酸增多致敏而产生假阳性；
(5)水溶液稳定性更好，可以有更充裕的时间，让医护人员在保证药品安全性和有效性的前提下，进行临床配伍使用；
(6)制备工艺简单，利于操作，适合工业化大生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1注射用青霉素钠组合物的制备
处方组成：
组分 用量
青霉素钠 120g(20000万单位)
枸橼酸钠 6g
果糖 36g
具体操作步骤为：
(1)将青霉素钠、枸橼酸钠、果糖分别粉粹后过100目筛，再称取处方量的青霉素钠、枸橼酸钠、果糖；
(2)采用等量递加稀释法，先将处方量的青霉素钠和枸橼酸钠混合均匀，得混合粉末；再将处方量的果糖与前述混合粉末混合均匀；
(3)按3.24g/瓶分装量，无菌分装至干燥的西林瓶中，立即轧盖加塞即得制剂成品(注射用青霉素钠组合物)50瓶。
实施例2注射用青霉素钠组合物的制备
处方组成：
组分 用量
青霉素钠 120g(20000万单位)
枸橼酸钠 3.6g
果糖 24g
具体操作步骤为：
(1)将青霉素钠、枸橼酸钠、果糖分别粉粹后过100目筛，再称取处方量的青霉素钠、枸橼酸钠、果糖；
(2)采用等量递加稀释法，先将处方量的青霉素钠和枸橼酸钠混合均匀，得混合粉末；再将处方量的果糖与前述混合粉末混合均匀；
(3)按2.952g/瓶分装量，无菌分装至干燥的西林瓶中，立即轧盖加塞即得制剂成品(注射用青霉素钠组合物)50瓶。
实施例3注射用青霉素钠组合物的制备
处方组成：
组分 用量
青霉素钠 120g(20000万单位)
枸橼酸钠 1.2g
果糖 12g
具体操作步骤为：
(1)将青霉素钠、枸橼酸钠、果糖分别粉粹后过100目筛，再称取处方量的青霉素钠、枸橼酸钠、果糖；
(2)采用等量递加稀释法，先将处方量的青霉素钠和枸橼酸钠混合均匀，得混合粉末；再将处方量的果糖与前述混合粉末混合均匀；
(3)按2.664g/瓶分装量，无菌分装至干燥的西林瓶中，立即轧盖加塞即得制剂成品(注射用青霉素钠组合物)50瓶。
实施例4注射用青霉素V钾组合物的制备
处方组成：
组分 用量
青霉素V钾 120g(20000万单位)
枸橼酸钠 6g
果糖 36g
具体操作步骤为：将实施例1中的青霉素钠替换为青霉素V钾，其余操作同实施例1。
实施例5注射用苯唑西林钠组合物的制备
处方组成：
组分 用量
苯唑西林钠 120g(20000万单位)
枸橼酸钠 6g
果糖 36g
具体操作步骤为：将实施例1中的青霉素钠替换为苯唑西林钠，其余操作同实施例1。
实施例6注射用美洛西林钠组合物的制备
处方组成：
组分 用量
美洛西林钠 120g(20000万单位)
枸橼酸钠 6g
果糖 36g
具体操作步骤为：将实施例1中的青霉素钠替换为美洛西林钠，其余操作同实施例1。
实施例7注射用阿莫西林钠组合物的制备
处方组成：
组分 用量
阿莫西林钠 120g(20000万单位)
枸橼酸钠 6g
果糖 36g
具体操作步骤为：将实施例1中的青霉素钠替换为阿莫西林钠，其余操作同实施例1。
实施例8注射用氨苄西林钠组合物的制备
处方组成：
组分 用量
氨苄西林钠 120g(20000万单位)
枸橼酸钠 6g
果糖 36g
具体操作步骤为：将实施例1中的青霉素钠替换为氨苄西林钠，其余操作同实施例1。
实施例9注射用哌拉西林钠组合物的制备
处方组成：
组分 用量
哌拉西林钠 120g(20000万单位)
枸橼酸钠 6g
果糖 36g
具体操作步骤为：将实施例1中的青霉素钠替换为哌拉西林钠，其余操作同实施例1。
实施例10注射用美西林组合物的制备
处方组成：
Figure BDA0002707670910000061
具体操作步骤为：将实施例1中的青霉素钠替换为美西林，其余操作同实施例1。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1不同吸湿剂对产品质量的影响
1、实验样品制备
实验样品1
处方组成：
组分 用量
青霉素钠 120g(20000万单位)
具体操作步骤为：
(1)将青霉素钠粉粹后过100目筛，再称取处方量的青霉素钠；
(2)按2.4g/瓶分装量，无菌分装至干燥的西林瓶中，立即轧盖加塞即得制剂成品(注射用青霉素钠)50瓶。
实验样品2
处方组成：
组分 用量
青霉素钠 120g(20000万单位)
海藻糖 24g
具体操作步骤为：
(1)将青霉素钠、海藻糖分别粉粹后过100目筛，再称取处方量的青霉素钠、海藻糖；
(2)采用等量递加稀释法，将处方量的青霉素钠、海藻糖混合均匀；
(3)按2.88g/瓶分装量，无菌分装至干燥的西林瓶中，立即轧盖加塞即得制剂成品(注射用青霉素钠组合物)50瓶。
实验样品3
处方组成：
组分 用量
青霉素钠 120g(20000万单位)
麦芽糖 24g
具体操作步骤为：
(1)将青霉素钠、麦芽糖分别粉粹后过100目筛，再称取处方量的青霉素钠、麦芽糖；
(2)采用等量递加稀释法，将处方量的青霉素钠、麦芽糖混合均匀；
(3)按2.88g/瓶分装量，无菌分装至干燥的西林瓶中，立即轧盖加塞即得制剂成品(注射用青霉素钠组合物)50瓶。
实验样品4
处方组成：
组分 用量
青霉素钠 120g(20000万单位)
果糖 24g
具体操作步骤为：
(1)将青霉素钠、果糖分别粉粹后过100目筛，再称取处方量的青霉素钠、果糖；
(2)采用等量递加稀释法，将处方量的青霉素钠、果糖混合均匀；
(3)按2.88g/瓶分装量，无菌分装至干燥的西林瓶中，立即轧盖加塞即得制剂成品(注射用青霉素钠组合物)50瓶
2、稳定性测试
根据药物稳定性试验指导原则，将实验样品1～4在40±2℃、75±5％RH条件下加速放样90d，试验结果如表1所示：
表1不同吸湿剂对产品质量的影响
Figure BDA0002707670910000081
以上数据表明，添加了吸湿剂的实验样品2、3、4，相比不添加吸湿剂的实验样品1，青霉素钠聚合物、青霉烯酸和总杂增长趋势更缓慢，含量下降也更少。并且处方中添加了果糖的实验样品4，相比选择海藻糖和麦芽糖作为吸湿剂的实验样品2、3，含量和杂质等各项指标更优，证明选择果糖作为吸湿剂，可以有效减少货架期储藏过程中青霉素钠的水解。
实验例2吸湿剂的量对产品质量的影响
1、实验样品制备
实验样品5
处方组成：
组分 用量
青霉素钠 120g(20000万单位)
果糖 6g
具体操作步骤为：
(1)将青霉素钠、果糖分别粉粹后过100目筛，再称取处方量的青霉素钠、果糖；
(2)采用等量递加稀释法，将处方量的青霉素钠、果糖混合均匀；
(3)按2.52g/瓶分装量，无菌分装至干燥的西林瓶中，立即轧盖加塞即得制剂成品(注射用青霉素钠组合物)50瓶。
实验样品6
处方组成：
组分 用量
青霉素钠 120g(20000万单位)
果糖 12g
具体操作步骤为：
(1)将青霉素钠、果糖分别粉粹后过100目筛，再称取处方量的青霉素钠、果糖；
(2)采用等量递加稀释法，将处方量的青霉素钠、果糖混合均匀；
(3)按2.64g/瓶分装量，无菌分装至干燥的西林瓶中，立即轧盖加塞即得制剂成品(注射用青霉素钠组合物)50瓶。
实验样品7
处方组成：
组分 用量
青霉素钠 120g(20000万单位)
果糖 24g
具体操作步骤为：
(1)将青霉素钠、果糖分别粉粹后过100目筛，再称取处方量的青霉素钠、果糖；
(2)采用等量递加稀释法，将处方量的青霉素钠、果糖混合均匀；
(3)按2.88g/瓶分装量，无菌分装至干燥的西林瓶中，立即轧盖加塞即得制剂成品(注射用青霉素钠组合物)50瓶。
实验样品8
处方组成：
组分 用量
青霉素钠 120g(20000万单位)
果糖 36g
具体操作步骤为：
(1)将青霉素钠、果糖分别粉粹后过100目筛，再称取处方量的青霉素钠、果糖；
(2)采用等量递加稀释法，将处方量的青霉素钠、果糖混合均匀；
(3)按3.12g/瓶分装量，无菌分装至干燥的西林瓶中，立即轧盖加塞即得制剂成品(注射用青霉素钠组合物)50瓶。
实验样品9
处方组成：
Figure BDA0002707670910000091
Figure BDA0002707670910000101
具体操作步骤为：
(1)将青霉素钠、果糖分别粉粹后过100目筛，再称取处方量的青霉素钠、果糖；
(2)采用等量递加稀释法，将处方量的青霉素钠、果糖混合均匀；
(3)按3.36g/瓶分装量，无菌分装至干燥的西林瓶中，立即轧盖加塞即得制剂成品(注射用青霉素钠组合物)50瓶。
2、稳定性测试
根据药物稳定性试验指导原则，将实验样品5～9在40±2℃、75±5％RH条件下加速放样90d，试验结果如表2所示：
表2吸湿剂的量对产品质量的影响
Figure BDA0002707670910000102
从实验样品5、6、7、8、9中的数据可以看出，随着吸湿剂果糖在处方中用量比例的增多，其控制杂质增长和缓解含量下降的作用在增强。但随着果糖用量增加到一定程度时，其提高稳定性的边际效益会下降。并且当吸湿剂果糖用量过少时，其减少水解的作用较弱。为了保证吸湿剂的作用并控制辅料可能引入的杂质，优选青霉素钠：果糖＝1：(0.1～0.3)的处方中果糖比例。
实验例3不同缓冲盐对产品质量的影响
1、实验样品制备
实验样品10
处方组成：
组分 用量
青霉素钠 120g(20000万单位)
亚硫酸氢钠 3.6g
具体操作步骤为：
(1)将青霉素钠、亚硫酸氢钠分别粉粹后过100目筛，再称取处方量的青霉素钠、亚硫酸氢钠；
(2)采用等量递加稀释法，将处方量的青霉素钠、亚硫酸氢钠混合均匀；
(3)按2.472g/瓶分装量，无菌分装至干燥的西林瓶中，立即轧盖加塞即得制剂成品(注射用青霉素钠)50瓶。
实验样品11
处方组成：
组分 用量
青霉素钠 120g(20000万单位)
磷酸氢二钠 3.6g
具体操作步骤为：
(1)将青霉素钠、磷酸氢二钠分别粉粹后过100目筛，再称取处方量的青霉素钠、磷酸氢二钠；
(2)采用等量递加稀释法，将处方量的青霉素钠、磷酸氢二钠混合均匀；
(3)按2.472g/瓶分装量，无菌分装至干燥的西林瓶中，立即轧盖加塞即得制剂成品(注射用青霉素钠组合物)50瓶。
实验样品12
处方组成：
组分 用量
青霉素钠 120g(20000万单位)
枸橼酸钠 3.6g
具体操作步骤为：
(1)将青霉素钠、枸橼酸钠分别粉粹后过100目筛，再称取处方量的青霉素钠、枸橼酸钠；
(2)采用等量递加稀释法，将处方量的青霉素钠、枸橼酸钠混合均匀；
(3)按2.472g/瓶分装量，无菌分装至干燥的西林瓶中，立即轧盖加塞即得制剂成品(注射用青霉素钠组合物)50瓶。
2、稳定性测试
在实验样品1、10～12中加入2ml注射用水稀释混匀，在25±2℃条件下放置2h、6h、12h，取样检验，试验结果如表3所示：
表3缓冲盐对产品质量的影响
Figure BDA0002707670910000121
以上数据表明，青霉素钠组合物的水溶液状态下，添加了缓冲剂的实验样品10、11、12，相比不添加缓冲剂的实验样品1，pH更加稳定，含量下降较少，青霉素钠聚合物、青霉烯酸和总杂增长趋势也更缓慢。并且处方中添加枸橼酸钠作为缓冲剂的实验组12，相比选择亚硫酸氢钠和磷酸氢二钠作为缓冲剂的实验组10、11，pH值、含量和杂质等各项指标更优。证明选择枸橼酸钠作为缓冲剂，可以有效减缓青霉素钠在水溶液状态下降解。
实验例4缓冲盐的量对产品质量的影响
1、实验样品制备
实验样品13
处方组成：
组分 用量
青霉素钠 120g(20000万单位)
枸橼酸钠 0.6g
具体操作步骤为：
(1)将青霉素钠、枸橼酸钠分别粉粹后过100目筛，再称取处方量的青霉素钠、枸橼酸钠；
(2)采用等量递加稀释法，将处方量的青霉素钠、枸橼酸钠混合均匀；
(3)按2.412g/瓶分装量，无菌分装至干燥的西林瓶中，立即轧盖加塞即得制剂成品(注射用青霉素钠组合物)50瓶。
实验样品14
处方组成：
组分 用量
青霉素钠 120g(20000万单位)
枸橼酸钠 1.2g
具体操作步骤为：
(1)将青霉素钠、枸橼酸钠分别粉粹后过100目筛，再称取处方量的青霉素钠、枸橼酸钠；
(2)采用等量递加稀释法，将处方量的青霉素钠、枸橼酸钠混合均匀；
(3)按2.424g/瓶分装量，无菌分装至干燥的西林瓶中，立即轧盖加塞即得制剂成品(注射用青霉素钠组合物)50瓶。
实验样品15
处方组成：
组分 用量
青霉素钠 120g(20000万单位)
枸橼酸钠 3.6g
具体操作步骤为：
(1)将青霉素钠、枸橼酸钠分别粉粹后过100目筛，再称取处方量的青霉素钠、枸橼酸钠；
(2)采用等量递加稀释法，将处方量的青霉素钠、枸橼酸钠混合均匀；
(3)按2.472g/瓶分装量，无菌分装至干燥的西林瓶中，立即轧盖加塞即得制剂成品(注射用青霉素钠组合物)50瓶。
实验样品16
处方组成：
组分 用量
青霉素钠 120g(20000万单位)
枸橼酸钠 6g
具体操作步骤为：
(1)将青霉素钠、枸橼酸钠分别粉粹后过100目筛，再称取处方量的青霉素钠、枸橼酸钠；
(2)采用等量递加稀释法，将处方量的青霉素钠、枸橼酸钠混合均匀；
(3)按2.52g/瓶分装量，无菌分装至干燥的西林瓶中，立即轧盖加塞即得制剂成品(注射用青霉素钠组合物)50瓶。
实验样品17
处方组成：
组分 用量
青霉素钠 120g(20000万单位)
枸橼酸钠 9g
具体操作步骤为：
(1)将青霉素钠、枸橼酸钠分别粉粹后过100目筛，再称取处方量的青霉素钠、枸橼酸钠；
(2)采用等量递加稀释法，将处方量的青霉素钠、枸橼酸钠混合均匀；
(3)按2.58g/瓶分装量，无菌分装至干燥的西林瓶中，立即轧盖加塞即得制剂成品(注射用青霉素钠组合物)50瓶。
2、稳定性测试
在实验样品13～17中加入2ml注射用水稀释混匀，在25±2℃条件下放置2h、6h、12h，取样检验，试验结果如表4所示：
表4缓冲盐的量对产品质量的影响
Figure BDA0002707670910000141
从实验样品13、14、15、16、17的数据可以看出，随着缓冲盐枸橼酸钠在处方中用量的增多，其稳定药液pH值、控制杂质增长和缓解含量下降的作用在增强。但随着缓冲盐用量增加到一定程度时，其提高稳定性的边际效益会下降；并且当缓冲盐用量过少时，其稳定药液pH值，减少水解的作用较弱。为了保证处方中缓冲盐的作用并控制辅料可能引入的杂质，优选青霉素钠：枸橼酸钠＝1：(0.01～0.05)作为处方中枸橼酸钠的比例。
实验例5组合物对产品质量的影响
1、实验样品制备
实验样品18
处方组成：
Figure BDA0002707670910000151
具体操作步骤为：
(1)将青霉素钠、枸橼酸钠、果糖分别粉粹后过100目筛，再称取处方量的青霉素钠、枸橼酸钠、果糖；
(2)采用等量递加稀释法，先将处方量的青霉素钠和枸橼酸钠混合均匀，得混合粉末；再将处方量的果糖与前述混合粉末混合均匀；
(3)按3.24g/瓶分装量，无菌分装至干燥的西林瓶中，立即轧盖加塞即得制剂成品(注射用青霉素钠组合物)50瓶。
实验样品19
处方组成：
Figure BDA0002707670910000152
具体操作步骤为：
(1)将青霉素钠、枸橼酸钠、果糖分别粉粹后过100目筛，再称取处方量的青霉素钠、枸橼酸钠、果糖；
(2)采用等量递加稀释法，先将处方量的青霉素钠和枸橼酸钠混合均匀，得混合粉末；再将处方量的果糖与前述混合粉末混合均匀；
(3)按2.952g/瓶分装量，无菌分装至干燥的西林瓶中，立即轧盖加塞即得制剂成品(注射用青霉素钠组合物)50瓶。
实验样品20
处方组成：
Figure BDA0002707670910000153
Figure BDA0002707670910000161
具体操作步骤为：
(1)将青霉素钠、枸橼酸钠、果糖分别粉粹后过100目筛，再称取处方量的青霉素钠、枸橼酸钠、果糖；
(2)采用等量递加稀释法，先将处方量的青霉素钠和枸橼酸钠混合均匀，得混合粉末；再将处方量的果糖与前述混合粉末混合均匀；
(3)按2.664g/瓶分装量，无菌分装至干燥的西林瓶中，立即轧盖加塞即得制剂成品(注射用青霉素钠组合物)50瓶。
2、稳定性测试
2.1根据药物稳定性试验指导原则，将实验样品1、4、12、18、19、20在40±2℃、75±5％RH条件下加速放样90d，试验结果如表5所示：
表5缓冲盐和吸湿剂对产品质量的影响
Figure BDA0002707670910000162
2.2取上述实验样品1、4、12、18、19、20的0天样品，加入2ml注射用水稀释混匀，在25±2℃条件下放置2h、6h、12h，取样检验，试验结果如表6所示：
表6缓冲盐和吸湿剂对产品质量的影响
Figure BDA0002707670910000171
2.3取上述实验样品1、4、12、18、19、20的高温加速90d样品，加入2ml注射用水稀释混匀，在25±2℃条件下放置2h、6h、12h，取样检验，试验结果如表7所示：
表7缓冲盐和吸湿剂对产品质量的影响
Figure BDA0002707670910000172
Figure BDA0002707670910000181
综合上述实验结果发现，添加缓冲盐枸橼酸钠和吸湿剂果糖的实验样品18、19、20，在固体状态和水溶液状态下，其pH值、杂质、含量等关键质量属性均明显优于不添加缓冲盐和吸湿剂的实验样品1，并且在本发明的组分含量优选范围内，样品稳定性随着缓冲盐和吸湿剂用量的增加而提高。
进一步地，通过对比实验样品18和实验样品12可知，仅由青霉素钠、枸橼酸钠组成的注射用青霉素钠组合物，无法保证本品货架期储藏过程中的稳定性。通过对比实验样品18和实验样品4可知，仅由青霉素钠、果糖组成的注射用青霉素钠组合物，无法保证本品临床使用过程中的稳定性。
实验结果表明，与不含吸湿剂和缓冲盐的青霉素钠、仅含吸湿剂的青霉素钠组合物或仅含缓冲盐的青霉素钠组合物相比，本发明同时添加特定比例范围内的缓冲盐枸橼酸钠和吸湿剂果糖所得的注射用青霉素钠组合物在固体粉末状态和水溶液状态的稳定性都有显著提高。
综上，本发明提供了一种由青霉素类物质、缓冲盐、吸湿剂组成的注射用青霉素类组合物。实验结果表明，与不含吸湿剂和缓冲盐的青霉素钠、仅含吸湿剂的青霉素钠组合物或仅含缓冲盐的青霉素钠组合物相比，本发明同时添加缓冲盐枸橼酸钠和吸湿剂果糖的注射用青霉素钠组合物在固体粉末状态和水溶液状态都具有显著提高的稳定性。因此，本发明的注射用青霉素钠组合物在储藏和临床使用过程中的稳定性均显著提高，可以有效避免因青霉素钠水解后杂质增多而导致过敏风险加大的情况，保证临床用药安全性；并避免青霉素钠因室温下短时间内水解而导致效价降低的风险，保证临床用药有效性，在制备注射用抗菌药物中具有很好的前景。

Claims (10)

1.一种注射用青霉素类组合物，其特征在于：它是由包括以下重量份数的组分制得的制剂：青霉素类物质1份、缓冲盐0.01～0.05份、吸湿剂0.1～0.3份。
2.根据权利要求1所述的注射用青霉素类组合物，其特征在于：所述缓冲盐选自磷酸盐、亚硫酸盐、枸橼酸盐的一种或多种，优选为枸橼酸盐，更优选为枸橼酸钠。
3.根据权利要求1所述的注射用青霉素类组合物，其特征在于：所述吸湿剂选自果糖、麦芽糖、海藻糖的一种或多种，优选为果糖。
4.根据权利要求1所述的注射用青霉素类组合物，其特征在于：所述青霉素类物质为青霉素或其盐、青霉素V或其盐、苯唑西林或其盐、美洛西林或其盐、阿莫西林或其盐、氨苄西林或其盐、哌拉西林或其盐、美西林或其盐中的一种或多种；优选的，所述盐为钠盐或钾盐；更优选的，所述青霉素类物质为青霉素钠。
5.根据权利要求1所述的注射用青霉素类组合物，其特征在于：所述青霉素类物质、缓冲盐、吸湿剂为粉末；优选的，所述粉末为过100目筛的粉末。
6.根据权利要求1～5任一项所述的注射用青霉素类组合物，其特征在于：它是由包括以下重量份数的组分制得的制剂：青霉素类物质1份、缓冲盐0.03～0.05份、吸湿剂0.2～0.3份。
7.根据权利要求1～5任一项所述的注射用青霉素类组合物，其特征在于：它是由包括以下重量份数的组分制得的制剂：青霉素类物质1份、缓冲盐0.05份、吸湿剂0.3份；
或，它是由包括以下重量份数的组分制得的制剂：青霉素类物质1份、缓冲盐0.03份、吸湿剂0.2份；
或，它是由包括以下重量份数的组分制得的制剂：青霉素类物质1份、缓冲盐0.01份、吸湿剂0.1份。
8.根据权利要求1～7任一项所述的注射用青霉素类组合物，其特征在于：所述制剂为注射用粉针剂。
9.一种制备权利要求1～8任一项所述的注射用青霉素类组合物的方法，其特征在于：其所述方法包括以下步骤：
(1)按照权利要求1～8任一项所述的重量份数称取青霉素类物质、缓冲盐、吸湿剂，混合均匀；
(2)将步骤(1)混合均匀后的体系无菌分装至干燥的玻璃瓶中，轧盖加塞即得。
10.权利要求1～8任一项所述的注射用青霉素类组合物在制备抗菌药物中的用途。
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