CN102816171A - 一种无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物，具备高分散性特点，有利于药物吸收，提高临床适应性。本发明所提供的氯唑西林钠化合物纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显，有关物质不增长；较其它晶态的氯唑西林钠溶解度高。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物。
背景技术
氯唑西林钠适用于治疗产青霉素酶葡萄球菌感染，包括败血症、心内膜炎、肺炎和皮肤、软组织感染等。
氯唑西林钠
英文名称：Cloxacillin Sodium；
化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[5-甲基-3-(2-氯苯基)-4-异噁唑甲酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐；
分子式：C19H17ClN3NaO5S；
分子量：457.87；
化学性质：白色粉末或结晶性粉末；微臭，味苦，有引湿性。极易溶解于水、易溶于乙醇，几不溶于乙酸乙酯。
结构式：
适应症：适用于治疗产青霉素酶葡萄球菌感染，包括败血症、心内膜炎、肺炎和皮肤、软组织感染等。也可用于化脓性链球菌或肺炎球菌与耐青霉素葡萄球菌所致的混合感染。
用法用量：1．肌内注射成人每日2g，分4次，小儿每日按体重25～50mg/kg，分4次。肌内注射时可加0.5%利多卡因减少局部疼痛。
2．静脉滴注成人一日4～6g，分2～4次；小儿一日按体重50～10mg/kg，分2～4次。
3．新生儿体重低于2kg者，日龄1～14天时每12小时按体重予25mg/kg，日龄15～30天时每8小时按体重予25mg/kg；体重超过2kg者，日龄1～14天时每8小时按体重予25mg/kg，日龄15～30天时每6小时按体重予25mg/kg。
轻、中度肾功能减退患者不需调整剂量，严重肾功能减退患者应避免应用大剂量，以防中枢神经系统毒性反应发生。
药理毒理：半合成青霉素，具有耐酸、耐青霉素酶的特点，对革兰阳性球菌和奈瑟菌有抗菌活性，对葡萄球菌属（包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌）产酶株的抗菌活性较苯唑西林强，但对青霉素敏感葡萄球菌和各种链球菌的抗菌作用较青霉素为弱，对甲氧西林耐药葡萄球菌无效。
药代动力学：注射液：氯唑西林钠针剂肌内注射氯唑西林0.5g，血药峰浓度(Cmax)0.5小时达到，为15mg/L。3小时静脉滴注氯唑西林0.75g，滴注结束即刻和3小时后血药浓度分别为15mg/L和0.6mg/L。本品血清蛋白结合率为94%，能渗入急性骨髓炎病人的骨组织、脓液和关节腔积液中，在胸腔积液中也有较高浓度。亦能透过胎盘进入胎儿，但难以透过正常的血-脑脊液屏障。氯唑西林血消除半衰期(t1/2)为0.5～1.1小时，主要通过肾小球滤过和肾小管分泌，自尿中排出，静脉滴注本品后，约62%自尿排出，约6%自胆汁排出，少量在肝脏代谢。
口服制品：氯唑西林钠注射液空腹口服本品500mg，于1小时达血药峰浓度(Cmax)，为9.1mg/ml。口服吸收约35%。食物影响本品在胃肠道的吸收，进食后服药者血药浓度仅为空腹服用者一半。本品血清蛋白结合率为94%，能渗入急性骨髓炎病人的骨组织、脓液和关节腔积液中，在胸腔积液中也有较高浓度。亦能透过胎盘进入胎儿，但难以透过正常的血脑屏障。口服本品后约9%～22%在体内代谢，血消除半衰期(t1/2)为0.5～1.1小时。主要通过肾小球滤过和肾小管分泌，自尿中排出，少部分自胆汁排出。
氯唑西林钠优势：半合成青霉素，具有耐酸、耐青霉素酶的特点，对革兰阳性球菌和奈瑟菌有抗菌活性，对葡萄球菌属（包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌）产酶株的抗菌活性较苯唑西林强。
申请号为CN201010603242.1的发明涉及一种氯唑西林钠的结晶制备方法，将浓度为0.1-0.2g/mL的氯唑西林酸溶液在5-25℃温度下，搅拌加入浓度为0.03g/mL-0.2g/mL的异辛酸钠-醇类溶液，进行反应结晶，反应过程终点的pH值在5.5-7.5；然后向溶液中加入体积为氯唑西林酸溶液的7-11倍的酯类或醚类溶析剂，进行溶析结晶；结晶后对晶浆进行离心分离、溶剂洗涤、干燥，得到氯唑西林钠产品。
申请号为CN201110022481.2的发明提供了一种新的氯唑西林钠的结晶方法，包括以下步骤：按照质量比为1.0∶0.5~2.5，称取6-氨基青霉烷酸、3-邻氯苯基-5-甲基-4-异噁唑酰氯；在6-氨基青霉烷酸加入水、丙酮制成溶液A；将3-邻氯苯基-5-甲基-4-异噁唑酰氯加入丙酮中，制成溶液B；溶液B加入溶液A中，搅拌均匀，进行酰化反应0.5-4h；反应完毕后，加酸酸化，加入低级醇与乙酸丁酯的混合液萃取；加入异辛酸钠有机溶液进行成盐反应，进行减压蒸馏，养晶；抽滤、洗涤，干燥。
在研究过程中，重复上述制备的专利文献的方法，得到的氯唑西林钠粗品，有引湿性，吸湿严重，给生产、包装、贮藏带来极大不便。
发明人经过大量的试验，针对所得样品的分析和结构确证，意外得到了一种无引湿性的无定型态的氯唑西林钠化合物，纯度高，总杂质不超过0.08%；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；有关物质不增加；制得的注射剂稳定性好。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物。
本发明的另一个目的，公开了无引湿性的氯唑西林钠化合物的制备方法。
本发明还公开了无引湿性的氯唑西林钠化合物在临床应用中对革兰阳性球菌和奈瑟菌有抗菌活性，对葡萄球菌属（包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌）产酶株的抗菌活性较苯唑西林强。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物结构式如下：
其特征在于：
化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[5-甲基-3-(2-氯苯基)4-异噁唑甲酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐一水合物；
分子式：C19H17ClN3NaO5S·H2O；
分子量：475.88；
化学性质：白色粉末或结晶性粉末；微臭，味苦。在水中易溶，在乙醇中溶解，在乙酸乙酯中几乎不溶；
红外光谱图测定时仪器的校正用聚苯乙烯薄膜，符合中国药典之规定。该无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物红外光谱图(KBr压片法测定），在3321±5cm-1；2974±5cm-1；2694±5cm-1；1715±5cm-1；1591±5cm-1；1403±2cm-1；1067±2cm-1处有特征峰，见图2。误差范围根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅣC-红外分光光度法确定。
氯唑西林钠化合物，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。以2θ±0.2°它的粉末x—射线衍射图谱，见图3。
图3中显示，该氯唑西林钠化合物并无明显特征吸收峰，是无定形态，无定形态是物质存在多晶现象的一种形式，也是一种特殊的晶型状态。
本发明的另外一个目的，公开了无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：将粗品100g、去离子水1L和活性炭20g置反应瓶中，于60-70℃搅拌下，用浓盐酸调制pH=2，保温搅拌1小时，趁热过去，滤饼用70℃去离子水洗涤，合并滤液及洗液，于65-70℃搅拌下，用40%氢氧化钠溶液调节至pH=7，冷却至室温，析出固体，滤饼用去离子水洗涤，干燥，得氯唑西林钠白色粉末89.5g，收率89%，化学纯度高达99.9%，总杂质小于0.08%。
所用氯唑西林钠，根据文献US 2996501提供的方法合成，合成的氯唑西林钠的化学结构经核磁共振氢谱（1H-NMR），元素分析，证明化学结构是正确的。
本发明还提供了无引湿性的无定型氯唑西林钠在临床应用中对革兰阳性球菌和奈瑟菌有抗菌活性，对葡萄球菌属（包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌）产酶株的抗菌活性较苯唑西林强。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)本发明所提供的氯唑西林钠化合物彻底解决了氯唑西林钠存在引湿性的问题。
2)本发明所提供的氯唑西林钠化合物为无定型态氯唑西林钠化合物，具备高分散性特点，有利于药物吸收，提高临床适应性。
3)本发明所提供的氯唑西林钠化合物纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显，有关物质不增长；较其它晶态的氯唑西林钠溶解度高。
4)本发明所提供的无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。
5)本发明所提供的的无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。
6)本发明所提供的的无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的注射用氯唑西林钠稳定性好。
说明书附图：
图1，氯唑西林钠化合物的化学结构图；
图2，氯唑西林钠化合物的红外光谱图；
图3，氯唑西林钠化合物的粉末衍射图谱。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的氯唑西林钠，化学名为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[5-甲基-3-(2-氯苯基)-4-异噁唑甲酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐一水合物，根据文献US 2996501提供的方法合成，纯度98.0%(HPLC归一化法)，按实施例1的方法精制1—3次，纯度约99.95%(HPLC归一化法)。它的化学结构经核磁共振氢谱（1H-NMR）、元素分析确证，元素分析结果：实测值（计算值），C 47.95%（47.55）,H 4.02%（4.06）,Cl7.45%（7.48），N 8.83%（8.86）,Na4.83%（4.85），O 20.17%（20.38），S6.74%（6.82）,证明化学结构是正确的。用卡尔费休法测得的水分为0.15%。
实施例1
将粗品100g、去离子水1L和活性炭20g置反应瓶中，于60-70℃搅拌下，用浓盐酸调制pH=2，保温搅拌1小时，趁热过去，滤饼用70℃去离子水洗涤，合并滤液及洗液，于65-70℃搅拌下，用40%氢氧化钠溶液调节至pH=7，冷却至室温，析出固体，滤饼用去离子水洗涤，干燥，得氯唑西林钠白色粉末89.5g，收率89%，化学纯度高达99.9%，总杂质小于0.08%，用卡尔费休法测得的水分为0.15%。
该化合物的红外光谱图见图2，测定时用KBr压片。
该化合物的X射线衍射图见图3。仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪；CuKa 40Kv 100mA;2θ扫描范围：0－50°。
实施例2
将粗品100g、去离子水1L和活性炭20g置反应瓶中，于60-70℃搅拌下，用浓盐酸调制pH=1，保温搅拌1小时，趁热过去，滤饼用70℃去离子水洗涤，合并滤液及洗液，于65-70℃搅拌下，用40%氢氧化钠溶液调节至pH=7，冷却至室温，析出固体，滤饼用去离子水洗涤，干燥，得氯唑西林钠白色粉末87.5g，收率87%，化学纯度高达99.9%，总杂质小于0.08%，用卡尔费休法测得的水分为0.25%。
试验例1
稳定性试验
发明人对本发明的氯唑西林钠化合物（实施例1）的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、光照（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。
| 测定条件时间 | 含量（%） | 总杂质（%） | 外观 |
| 光照0天 | 99.92 | 0.03 | 白色粉末 |
| 光照5天 | 99.92 | 0.04 | 白色粉末 |
| 光照10天 | 99.91 | 0.05 | 白色粉末 |
| 高温0天 | 99.92 | 0.03 | 白色粉末 |
| 高温5天 | 99.90 | 0.04 | 白色粉末 |
| 高温10天 | 99.90 | 0.05 | 白色粉末 |
| 高湿0天 | 99.93 | 0.03 | 白色粉末 |
| 高湿5天 | 99.91 | 0.04 | 白色粉末 |
| 高湿10天 | 99.89 | 0.05 | 白色粉末 |
结果：在光照、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
试验例2
在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%）下,无引湿性的氯唑西林钠（实施例1）中水分的测定：
结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%）下，水分几乎无影响，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
试验例3
溶解度试验
试验法：除另有规定外，称取研成细粉的供试品（实施例1），置于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如看不见溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。
极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；
易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解；
溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解；
略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到100ml中溶解；
微溶系指溶质1g(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解；
极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解；
几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。
溶解度试验结果
结论：极易溶解于水、易溶于乙醇，几不溶于乙酸乙酯。
Claims (3)
1.式Ⅰ所示的一种无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物，
其特征在于：所述的氯唑西林钠化合物用粉末衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱无显著特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的氯唑西林钠化合物，红外光谱图，溴化钾压片法测定，在3103±5cm-1；2982±5cm-1；2800±5cm-1；2710±5cm-1；2692±5cm-1；2601±2cm-1；1506±2cm-1；1156±2cm-1处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的氯唑西林钠化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：将氯唑西林钠粗品、去离子水和活性炭置反应瓶中，于60-70℃搅拌下，用浓盐酸调制pH=2，保温搅拌1小时，趁热过去，滤饼用70℃去离子水洗涤，合并滤液及洗液，于65-70℃搅拌下，用40%氢氧化钠溶液调节至pH=7，冷却至室温，析出固体，滤饼用去离子水洗涤，干燥，得氯唑西林钠白色粉末，化学纯度高达99.9%，总杂质小于0.08%。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112089693A (zh) * | 2020-09-28 | 2020-12-18 | 成都倍特药业股份有限公司 | 一种注射用青霉素类组合物及其制备方法 |
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2012
- 2012-09-07 CN CN 201210329690 patent/CN102816171A/zh active Pending
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