CN115403450A - 一种厚朴酚与氨基酸共晶及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种厚朴酚与氨基酸共晶及其制备方法和应用，所述厚朴酚共晶是由厚朴酚与氨基酸按照摩尔比1:1结合形成，所述氨基酸为4‑氨基丁酸、L‑脯氨酸或肌氨酸中的任意一种；使用Cu kα辐射，厚朴酚共晶X射线粉末衍射谱具有明显区别于厚朴酚和氨基酸的尖锐新衍射峰。本发明所述的共晶显著地改善厚朴酚的溶解度和粉末溶出速率，溶出性能提高到原来的1.221倍，极大改善厚朴酚生物利用度，体外杀菌实验证实，灭菌效果提高到厚朴酚的1.296倍，且具有更好的稳定性。同时明显提高了厚朴酚药物流动性和堆密度，堆密度提高50％，休止角由52°改善到36°，流动性和堆密度显著提升从而使得厚朴酚机械加工性得以明显改善。

Description

一种厚朴酚与氨基酸共晶及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种厚朴酚共晶及其制备方法和应用。
背景技术
据统计，有90％的药物活性成分(API)属于BCSⅡ药物，由于它们不理想的溶解度和溶解速率，临床中的生物利用度受到严重的限制，是制药行业的共性难题。作为晶体工程的分支，共晶研究近二十年在制药领域大放异彩，因为与纯原料药相比，它们具有更优的溶解动力学、膜渗透性、储存的化学和物理稳定性、更低的吸湿性、更好的压片性、以及更好的生物利用度和治疗效果，在制剂生产、储存和运输方面都有巨大优势。通常，共晶是由两种或两种以上不同的分子和/或离子化合物组成的中性晶体，如果其中至少有一个组分是原料药，而其它组分在药物上是可接受的，那么它就被认为是药物共晶。
厚朴酚(5,5'-二烯丙基-2,2'-联苯二酚，式1)，是厚朴茎皮的主要药物活性成分，多酚化合物，在中国、日本和韩国的传统中草药中用于治疗各种炎症疾病已有数百年的历史。据已有报道证实，厚朴酚具有抗炎、抗氧化、抗菌、保肝、降脂、保护心血管等多种功能，此外，厚朴酚在多种癌细胞系中也表现出抗肿瘤活性，包括HepG2人肝癌细胞、Colo205结肠癌细胞、卵巢癌细胞等。这些研究表明厚朴酚具有巨大的生物医药应用潜力。市售厚朴酚大多是颗粒剂、片剂等固体制剂，然而，厚朴酚属于BCSⅡ类药物，水溶性差，生物利用度低(仅有4％～5％)，95％由粪便排出，进入循环后以肝代谢和肾排泄为主；且酚类物质稳定性较差，在潮湿、阳光、高温等条件下极易发生氧化、聚合、缩合等反应，使其分子结构中有生物活性的酚羟基变成醌，限制了其临床应用，因此，开发一种有效的方法来提高厚朴酚的溶解性、稳定性、晶体产品堆密度、流动性是非常重要的。
Figure BDA0003492816970000011
为了改善厚朴酚的物化性质，增强其生物利用度和治疗作用，研究人员做出了很多努力，如纳米胶囊(Molecular Pharmaceutics,2011.8.2339-2349.)，β环糊精包合物(Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry,2016.85.289-301.)，固体分散体(China journal of Chinese materia medica,2016.41.433-437)，MOFs负载(Pharmaceutics,2020.12.437)，以及公开的专利，脂质体(201110116835.X，201510943994.5)，纳米微球(201410350015.0)，脂肪乳剂(201310021070.)等，但纳米剂制备工艺复杂，对技术和设备要求高，且纳米颗粒很容易发生聚结，同固体分散体一样，制剂长期稳定性差，需要添加大量稳定剂防止聚结/重结晶，这无疑增加了生产成本和临床潜在副作用，且载药量很低，病人需食用大量辅料，而MOFs载药仍处于研究阶段，许多框架材料都有毒性，生产成本更高。
颗粒形态是固体化工产品的重要特性之一，它显著影响前期生产中的过滤分离，烘干过程和后期储存运输和下游应用等。市售厚朴酚晶体多为片状，这种晶体堆密度低(0.357g/cm3)，流动性差(休止角52°～55°)，给下游的生产和应用造成了极大的挑战。
因此，开发一种简单的、低成本的生产技术，进一步提高厚朴酚的溶解性质、载药量、流动性、堆密度、物理化学稳定性是十分必要的，直接决定了厚朴酚的临床应用效果。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种厚朴酚与氨基酸共晶及其制备方法和应用，将厚朴酚与可药用氨基酸4-氨基丁酸、L-脯氨酸或肌氨酸中的任意一种形成共晶，在保证载药量及稳定性的同时，显著提高厚朴酚的溶解溶出度，杀菌效果，改善了流动性和堆密度。
本发明还有一个目的是提供一种制备厚朴酚共晶的方法，制备方法工艺简单，成本低廉，可进一步开发适用于大规模生产。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种厚朴酚共晶及其制备方法，本发明采用以下技术方案：
优选的是，其中，所述氨基酸为4-氨基丁酸、L-脯氨酸或肌氨酸中的任意一种。
如上所述的一种厚朴酚与氨基酸共晶，所述氨基酸为4-氨基丁酸时，厚朴酚共晶为厚朴酚4-氨基丁酸共晶，厚朴酚4-氨基丁酸共晶的摩尔比为1：1；
4-氨基丁酸，分子式为C4H9NO2，结构式为：
Figure BDA0003492816970000021
厚朴酚-4-氨基丁酸共晶的X射线衍射图谱，以衍射角2θ表示为：在4.7±0.2°、9.7±0.2°、11.2±0.2°、12.2±0.2°、13.0±0.2°、14.5±0.2°、16.1±0.2°、16.9±0.2°、17.5±0.2°、17.9±0.2°、19.6±0.2°、20.69±0.2°、22.1±0.2°、23.2±0.2°、25.1±0.2°、26.7±0.2°和29.5±0.2°处各有特征衍射峰。
如上所述的一种厚朴酚与氨基酸共晶，所述氨基酸为L-脯氨酸时，厚朴酚共晶为厚朴酚L-脯氨酸共晶，厚朴酚L-脯氨酸共晶的摩尔比为1：1；
L-脯氨酸，分子式为C5H9NO2，结构式为：
Figure BDA0003492816970000033
厚朴酚-4-氨基丁酸共晶的X射线衍射图谱，以衍射角2θ表示为：在5.5±0.2°、8.1±0.2°、11.3±0.2°、12.3±0.2°、15.1±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、18.8±0.2°、19.3±0.2°、20.3±0.2°、20.6±0.2°、22.6±0.2°、23.3±0.2°、25.7±0.2°、26.7±0.2°和28.5±0.2°处各有特征衍射峰。
如上所述的一种厚朴酚与氨基酸共晶，所述氨基酸为肌氨酸时，厚朴酚共晶为厚朴酚肌氨酸共晶，厚朴酚肌氨酸共晶的摩尔比为1：1；
肌氨酸，分子式为C3H7NO2，结构式为：
Figure BDA0003492816970000034
厚朴酚-肌氨酸共晶的X射线衍射图谱，以衍射角2θ表示为：在4.6±0.2°、8.6±0.2°、9.2±0.2°、11.6±0.2°、13.3±0.2°、15.3±0.2°、17.2±0.2°、19.1±0.2°、20.1±0.2°、21.1±0.2°、21.8±0.2°、23.2±0.2°、25.3±0.2°、26.5±0.2°、26.9±0.2°和27.6±0.2°处各有特征衍射峰。
如上所述的一种厚朴酚与氨基酸共晶，在相同条件下：厚朴酚共晶(粉末)的溶出曲线下面积为厚朴酚的1.139～1.221倍；堆密度提高50％，休止角由52°改善到36°，流动性和堆密度显著提升；杀菌性能大大提升，可达到厚朴酚的1.296倍；厚朴酚共晶在湿度达70％RH～95％RH条件下不会发生相变。
其中，溶出曲线下面积最高提高到1.221倍：
厚朴酚(粉末)为17.4395±0.0254mg·min(n＝3)；
厚朴酚4-氨基丁酸共晶(粉末)为21.2989±0.0148mg·min(n＝3)，为厚朴酚的1.221倍；
厚朴酚L-脯氨酸共晶(粉末)为20.5537±0.0249mg·min(n＝3)，为厚朴酚的1.179倍；
厚朴酚肌氨酸共晶(粉末)为19.8662±0.0176mg·min(n＝3)，为厚朴酚的1.139倍；
其中，对大肠杆菌杀菌性能最高提升到厚朴酚的1.296倍：
厚朴酚(粉末)灭菌率为56.25％(n＝3)；
厚朴酚4-氨基丁酸共晶(粉末)灭菌率为72.87％(n＝3)，为厚朴酚的1.296倍；
厚朴酚L-脯氨酸共晶(粉末)灭菌率为68.69％(n＝3)，为厚朴酚的1.222倍；
厚朴酚肌氨酸共晶(粉末)灭菌率为63.26％(n＝3)，为厚朴酚的1.126倍；
吸湿性：
厚朴酚4-氨基丁酸共晶在湿度达95％RH的条件下非常稳定，不会发生相变；
厚朴酚L-脯氨酸共晶在湿度达95％RH的条件下非常稳定，不会发生相变；
厚朴酚肌氨酸共晶在湿度达70％RH的条件下非常稳定，不会发生相变。
本发明还提供一种厚朴酚氨基酸共晶的制备方法，步骤如下：
1)准确称取等摩尔比厚朴酚与氨基酸，倒入MM400球磨罐；
2)加入钢球和助磨剂，球磨一段时间后干燥，得到厚朴酚共晶，装入样品袋。
优选的是，所述氨基酸选自4-氨基丁酸，L-脯氨酸或肌氨酸中的一种。
优选的是，所述厚朴酚与氨基酸的摩尔比为1:1。
优选的是，所述钢球直径为4mm～8mm。
优选的是，助磨剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙腈、1，4二氧六环、正丙醇、异丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、己烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
优选的是，助磨剂添加量为，溶剂与厚朴酚的添加量的比为0.05μL/mg～0.2μL/mg，最优选0.1～0.15μL/mg.
优选的是，研磨频率为20Hz～30Hz，最优选30Hz。
优选的是，研磨时间为20min～60min，最优选20min～30min。
优选的是，烘干温度为室温，烘干时间为12h～24h。
本发明的目的还可以进一步由厚朴酚共晶在提高原料药溶解性能方面的应用来实现，其中，在水或不同pH缓冲盐介质中，所述厚朴酚共晶的溶解度高于厚朴酚原料药。
如上所述，一种药物组合物，包括上述厚朴酚与氨基酸共晶中的一种或几种的混合物。
如上所述，一种药物制剂，包括上述厚朴酚与氨基酸共晶中的一种或几种的混合物，及药学上可接受的辅料和/或载体。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
1、通过氨基酸与原料药厚朴酚组成的共晶晶体形态完全不用于现有技术的厚朴酚晶体，堆密度高，流动性好，稳定性优，可以长期保存。
2、本发明中的厚朴酚共晶相较于固体分散体、纳米颗粒、纳米微球等已有技术产品载药量高，稳定性好，无需增加大量添加剂保证稳定性，质量更易控制，技术和设备更简单，更容易工业化，相较于普通厚朴酚晶体溶解速率和溶解度显著增大，生物利用度大大增加，杀菌性能提升显著提升。
3、制备厚朴酚共晶的制备工艺简单，成本低廉，可进一步开发适用于大规模生产。
附图说明
图1是厚朴酚的粉末X射线衍射图；
图2是厚朴酚的红外光谱图；
图3是厚朴酚-4-氨基丁酸共晶的粉末X射线衍射图；
图4是厚朴酚-4-氨基丁酸共晶的红外光谱图；
图5是厚朴酚-4-氨基丁酸共晶的DSC图；
图6是厚朴酚-4-氨基丁酸共晶的TG图；
图7是厚朴酚-L-脯氨酸共晶的粉末X射线衍射图；
图8是厚朴酚-L-脯氨酸共晶的红外光谱图；
图9是厚朴酚-L-脯氨酸共晶的DSC图；
图10是厚朴酚-肌氨酸共晶的粉末X射线衍射图；
图11是厚朴酚-肌氨酸共晶的红外光谱图；
图12是厚朴酚-肌氨酸共晶的DSC图；
图13是厚朴酚、厚朴酚-4-氨基丁酸、厚朴酚-L-脯氨酸、厚朴酚-肌氨酸共晶在PBS缓冲液(pH＝6.8)中的特性溶出对比图；
图14是厚朴酚、厚朴酚-4-氨基丁酸、厚朴酚-L-脯氨酸、厚朴酚-肌氨酸共晶杀菌性能(大肠杆菌)对比图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
本发明将原料药厚朴酚与氨基酸按摩尔比1：1进行投料，滴加溶剂，25℃温度下混合研磨20～60min，得到厚朴酚共晶，X射线粉末衍射谱具有明显异于厚朴酚与氨基酸的尖锐的衍射峰。
此外，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明的共晶，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，上述共晶可以为厚朴酚-4-氨基丁酸共晶、厚朴酚-L-脯氨酸共晶、厚朴酚-肌氨酸共晶、厚朴酚-甜菜碱共晶中的一种或多种的混合物。
上述药物组合物可制成一定的剂型，通过适合的途径给药。例如口服、肠胃外(包括皮下、肌肉、静脉或皮内)、直肠、透皮、经鼻、阴道等途径。适合口服给药的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、溶液、糖浆剂或混悬剂，根据需要，可适于药物活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放；适合肠胃外给药的剂型包括水性或非水性的无菌注射溶液、乳液或混悬液；适合直肠给药的剂型包括栓剂或灌肠剂；适合透皮给药的剂型包括软膏、霜剂、贴剂；适合经鼻给药的剂型包括气雾剂、喷剂、滴鼻剂；适合阴道给药的剂型包括栓剂、塞剂、凝胶、糊剂或喷剂。优选地，由于本发明的晶型具有出人意料的水溶性和在水溶液中的稳定性，因此，尤其适合制备成片剂、混悬剂、胶囊剂、崩解片、即释、缓释和控释片剂；进一步优选为片剂、混悬剂和胶囊剂。
上述药物组合物中药学上可接受的赋形剂，在固体口服剂型的情况下，包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的赋形剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。任选地，对片剂涂覆包衣层，例如提供虫胶隔离包衣、糖衣或聚合物包衣，包衣层中的聚合物例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素或淀粉，还可以包括抗粘着剂如二氧化硅、滑石粉，乳浊剂如二氧化钛，着色剂如氧化铁类着色剂。在液体口服剂型的情况下，合适的赋形剂包括水、油类、醇类、二醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；水或非水的无菌混悬剂可含有悬浮剂和增稠剂；适用于水性混悬剂的赋形剂包括合成胶或天然胶例如阿拉伯树胶、苍耳树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。在胃肠外给药剂型的情况下，水或非水的无菌注射溶液的赋形剂通常为无菌水、生理盐水或葡萄糖水溶液，可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和能够使该药物组合物与血液等渗的溶质。每一种赋形剂必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于患者无害。
所述药物组合物可以使用现有技术中本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，将本发明共晶与一种或多种药学上可接受的赋形剂相混合，任选地与一种或多种其他的药物活性成分相混合。例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂可以通过混合、制粒、压片或填充胶囊等工艺来制备；粉剂通过将研细到合适大小的药物活性成分及赋形剂混合来制备；溶液和糖浆剂可通过将药物活性成分溶解于适当调味的水或水性溶液中来制备；混悬剂可通过将药物活性成分分散于药学上可接受的载体中来制备。
本发明提供的共晶具有适用于上述剂型的有利性质。
具体测试情况：
将下列分析方法和设备用于表征本发明的厚朴酚共晶体：
X-射线粉末衍射(PXRD)：采用的粉末衍射仪为日本理学株式会社生产的D/MAX2500型，测试条件为：采用Cu Kα靶测试，电压40kV，电流100mA，扫描波长
Figure BDA0003492816970000071
采用连续扫描测试，扫描速度为8°/min。收集完数据后采用Jade 7.0软件进行数据分析。
X-射线单晶衍射(SXRD)：本研究采用日本理学株式会社生产的X射线单晶衍射仪(RigakuR_AXIS Rapid II)，MoKα靶产生射线，波长为
Figure BDA0003492816970000072
测试电压50kV，电流为90mA。借助Rapid auto(Rigaku,2004)进行数据收集，单晶解析和精修运用SHELXS-97软件。
差式扫描量热仪(DSC)：采用梅特勒托利多公司的DSC 1/500型仪器测试，将20mg左右样品加入40μL的标准铝坩埚中，密封坩埚，放入炉体。炉体内用高纯氮气做保护气(气速为50mL/min)和反应气(气速为200mL/min)。测量温度范围25～300℃，升温速率5～10℃·min-1。测定加热过程中样品的温度和热量变化，程序控制、数据记录和分析均由梅特勒公司开发的STARe Software 10.0软件完成。
热重分析(TGA)：热重分析数据由梅特勒托利多公司的Mettler TG/DSC 1STARe型热重分析仪完成测定。测试条件：样品量：3-5mg；温度范围：25-400℃；升温速率：10℃/min；气体：氮气；流速：20mL/min。
固体红外(FTIR)：FTIR采用(Bio-Rad,FTS 3000MX IR光谱仪)得到。溴化钾压片制样，采用透射方式测定，测试波长为4000～400cm-1。
高效液相色谱(HPLC)：厚朴酚在PBS中的浓度使用美国安捷伦1260高效液相色谱测定，采用Agilent ODS-C18(5μm,4.6mm×250mm)液相色谱柱,以甲醇:水＝80:20为流动相,流速为1mL/min,检测波长为294nm,柱温为35℃，采取机器自动进样进行测试，每次采样20μL。
粉体性能测试仪：应用BT-1001智能粉体特性测试仪对厚朴酚和共晶进行休止角和振实堆密度的测定，将5～10g粉体过100目筛后，装填入粉体测试仪容器，测定休止角，再设定量筒上下振动，振幅5～10mm，测定粉体振实堆密度，重复三次，取平均值。
体外杀菌性能实验：分析方法参照文献报道(Crystal Growth&Design,2019.19.4.2455-2460)，具体的，大肠杆菌(革兰氏阴性菌)被用作模型菌种来评估厚朴酚和共晶的抗菌活性。细菌在液体Luria-Bertani(LB)培养基中在37℃通气下培养。细菌在恒温振荡器中培养24h，振荡速度设置为160rpm。然后将细菌6000g离心5分钟，除去上清液，收获细菌，然后用双蒸水洗涤细菌3次，最后悬浮于蒸馏水中，得到菌悬液。对于抗菌活性测定，将一定量厚朴酚和共晶样品加入10mL上述细菌悬液中，然后溶液在37℃振荡器中以160rpm在黑暗中孵育。培养24h后，通过紫外/可见分光光度计记录OD600值检测细菌浊度。
厚朴酚葡共晶中厚朴酚与氨基酸结合比例测定：
(1)厚朴酚的含量测定法(HPLC)：用安捷伦1260高效液相色谱仪测定，采用Agilent ODS-C18(5μm,4.6mm×250mm)液相色谱柱,以甲醇:水＝80:20为流动相,流速为1mL/min,检测波长为294nm,柱温为35℃，采取机器自动进样进行测试，每次采样20μL。
(2)供试品溶液：取20～30mg厚朴酚共晶，精密称定，置50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液20μL注入液相色谱仪，记录和厚朴酚峰面积。
(3)对照品溶液：取步骤(2)共晶相同当量的厚朴酚对照品，精密称定，置50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液20μL注入液相色谱仪，记录厚朴酚峰面积。
(4)计算步骤(2)和(3)中的峰面积的比值，结果显示比值处于于0.995～1.008之间，证明本专利所述厚朴酚共晶中厚朴酚与氨基酸比例为1:1。
具体实施例如下：
实施例1
精确称取厚朴酚原料79.90mg(0.3mmol)，4-氨基丁酸原料30.93mg(0.3mmol)，将样品置于研磨钵，Retsch MM400研磨仪，4mm钢球一个，频率为20Hz，添加甲醇6μL，研磨20min，25℃恒温干燥12h，得到厚朴酚-4-氨基丁酸共晶，堆密度为0.502g/cm3；休止角为31°。
实施例2
精确称取厚朴酚原料133.16mg(0.5mmol)，4-氨基丁酸原料51.56mg(0.5mmol)，将样品置于研磨钵，Retsch MM400研磨仪，6mm钢球一个，频率为25Hz，添加乙酸乙酯15μL，研磨40min，25℃恒温干燥18h，得到厚朴酚-4-氨基丁酸共晶，堆密度为0.520g/cm3；休止角为33°。
实施例3
精确称取厚朴酚原料213.06mg(0.8mmol)，4-氨基丁酸原料82.5mg(0.8mmol)，将样品置于研磨钵，Retsch MM400研磨仪，4mm钢球一个，频率为20Hz，添加乙腈10μL，1，4二氧六环20μL，研磨60min，25℃恒温干燥24h，得到厚朴酚-4-氨基丁酸共晶，堆密度为0.514g/cm3；休止角为30°。
实施例2、3制备的共晶产物与实施例1相同。厚朴酚的PXRD和固体红外表征如图1、图2所示。
将由实施例1制备得到厚朴酚-4-氨基丁酸共晶进行测试，测试结果如图3、图4、图5、图6中所示。厚朴酚-4-氨基丁酸共晶的X射线衍射图谱如图3所示，以衍射角2θ表示为：在4.72°、9.7±0.2°、11.20°、12.24°、13.02°、14.2°、16.14°、16.4°、17.57°、17.94°、19.62°、20.69°、22.12°、23.26°、25.18°、26.72°和29.52°处各有特征衍射峰。
实施例4
精确称取厚朴酚原料106.53mg(0.4mmol)，L-脯氨酸原料46.05mg(0.4mmol)，将样品置于研磨钵，Retsch MM400研磨仪，4mm钢球一个，频率为20Hz，添加水4μL，二甲基亚砜3μL，研磨20min，25℃恒温干燥12h，得到厚朴酚-L-脯氨酸共晶，堆密度为0.514g/cm3；休止角为36°。
实施例5
精确称取厚朴酚原料213.06mg(0.8mmol)，L-脯氨酸原料92.10mg(0.8mmol)，将样品置于研磨钵，Retsch MM400研磨仪，6mm钢球一个，频率为25Hz，添加氯仿10μL，四氢呋喃10μL，研磨35min，25℃恒温干燥24h，得到厚朴酚-L-脯氨酸共晶，堆密度为0.527g/cm3；休止角为30°。
实施例6
精确称取厚朴酚原料266.33mg(1mmol)，L-脯氨酸原料115.13mg(1mmol)，将样品置于研磨钵，Retsch MM400研磨仪，8mm钢球一个，频率为30Hz，添加丙酮30μL，N-甲基吡咯烷酮8μL，研磨60min，25℃恒温干燥24h，得到厚朴酚-L-脯氨酸共晶，堆密度为0.555g/cm3；休止角为32°。
实施例5、6制备的共晶产物与实施例4相同。
将由实施例4制备得到厚朴酚-L-脯氨酸共晶进行测试，测试结果如图7、图8、图9中所示。厚朴酚-L-脯氨酸共晶的X射线衍射图谱如图7所示，以衍射角2θ表示为：在5.2°、8.17°、11.6°、12.34°、15.16°、16.00°、17.22°、18.27°、19.32°、20.3±0.2°、20.6±0.2°、22.6±0.2°、23.32°、25.72°、26.72°和28.62°处各有特征衍射峰。
实施例7
精确称取厚朴酚原料106.53mg(0.4mmol)，肌氨酸胺原料35.64mg(0.4mmol)，将样品置于研磨钵，Retsch MM400研磨仪，4mm钢球一个，频率为20Hz，添加乙酸7μL，研磨20min，25℃恒温干燥12h，得到厚朴酚-肌氨酸共晶，堆密度为0.522g/cm3；休止角为34°。
实施例8
精确称取厚朴酚原料213.06mg(0.8mmol)，肌氨酸原料71.27mg(0.8mmol)，将样品置于研磨钵，Retsch MM400研磨仪，6mm钢球一个，频率为25Hz，添加乙醇10μL，正丙醇10μL，研磨35min，25℃恒温干燥20h，得到厚朴酚-肌氨酸共晶，堆密度为0.539g/cm3；休止角为36°。
实施例9
精确称取厚朴酚原料266.33mg(1mmol)，肌氨酸原料89.09mg(1mmol)，将样品置于研磨钵，Retsch MM400研磨仪，8mm钢球一个，频率为30Hz，添加氯仿30μL，乙酸正丙酯40μL，研磨60min，25℃恒温干燥24h，得到厚朴酚-肌氨酸共晶，堆密度为0.521g/cm3；休止角为30°。
实施例8、9制备的共晶产物与实施例7相同。
将由实施例7制备得到厚朴酚-肌氨酸共晶进行测试，测试结果如图10、图11、图12中所示。厚朴酚-肌氨酸共晶的X射线衍射图谱如图10所示，以衍射角2θ表示为：在4.62°、8.61°、9.22°、11.66°、13.35°、15.32°、17.22°、19.12°、20.7°、21.12°、21.86°、23.29°、25.32°、26.52°、26.93°和27.2°处各有特征衍射峰。
通过振实堆密度、休止角、粉末溶出实验与体外杀菌实验证明，本专利所述的厚朴酚共晶，在相同条件下：如图13所示，如上所述的一种厚朴酚与氨基酸共晶，在相同条件下：厚朴酚共晶(粉末)的溶出曲线下面积为厚朴酚的1.139～1.221倍；堆密度提高50％，休止角由52°改善到36°，流动性和堆密度显著提升；如图14所示，杀菌性能大大提升，可达到厚朴酚的1.296倍；
其中，溶出曲线下面积最高提高到1.221倍：
厚朴酚(粉末)为17.4395±0.0254mg·min(n＝3)；
厚朴酚4-氨基丁酸共晶(粉末)为21.2989±0.0148mg·min(n＝3)，为厚朴酚的1.221倍；
厚朴酚L-脯氨酸共晶(粉末)为20.5537±0.0249mg·min(n＝3)，为厚朴酚的1.179倍；
厚朴酚肌氨酸共晶(粉末)为19.8662±0.0176mg·min(n＝3)，为厚朴酚的1.139倍；
其中，对大肠杆菌杀菌性能最高提升到厚朴酚的1.296倍：
厚朴酚(粉末)灭菌率为56.25％(n＝3)；
厚朴酚4-氨基丁酸共晶(粉末)灭菌率为72.87％(n＝3)，为厚朴酚的1.296倍；
厚朴酚L-脯氨酸共晶(粉末)灭菌率为68.69％(n＝3)，为厚朴酚的1.222倍；
厚朴酚肌氨酸共晶(粉末)灭菌率为63.26％(n＝3)，为厚朴酚的1.126倍。
本发明中通过氨基酸4-氨基丁酸，L-脯氨酸，肌氨酸与原料药厚朴酚组成的共晶晶体形态完全不用于现有技术的厚朴酚晶体，堆密度高，流动性好，稳定性优，可以长期保存，无需增加大量添加剂保证稳定性，质量更易控制，相较于普通厚朴酚晶体溶解速率和溶解度显著增大，生物利用度大大增加，杀菌性能提升显著提升。制备厚朴酚共晶的制备工艺简单，成本低廉，可进一步开发适用于大规模生产。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种厚朴酚与氨基酸共晶，其特征在于：所述厚朴酚与氨基酸共晶是由厚朴酚与氨基酸按照摩尔比1:1结合形成，所述氨基酸为4-氨基丁酸、L-脯氨酸或肌氨酸中的任意一种；
使用Cu kα辐射，厚朴酚共晶X射线粉末衍射谱具有明显区别于厚朴酚和所选氨基酸的尖锐新衍射峰。
2.根据权利要求1所述的厚朴酚与氨基酸共晶，其特征在于，所述氨基酸为4-氨基丁酸，厚朴酚与氨基酸共晶为厚朴酚-4-氨基丁酸共晶，其中厚朴酚与4-氨基丁酸在共晶中的摩尔比为1：1；
优选地，所述厚朴酚-4-氨基丁酸共晶的X射线衍射图谱，以衍射角2θ表示为：在4.7±0.2°、9.7±0.2°、11.2±0.2°、12.2±0.2°、13.0±0.2°、14.5±0.2°、16.1±0.2°、16.9±0.2°、17.5±0.2°、17.9±0.2°、19.6±0.2°、20.69±0.2°、22.1±0.2°、23.2±0.2°、25.1±0.2°、26.7±0.2°和29.5±0.2°处各有特征衍射峰。
3.根据权利要求1所述的厚朴酚与氨基酸共晶，其特征在于，所述氨基酸为L-脯氨酸，厚朴酚与氨基酸共晶为厚朴酚-L-脯氨酸共晶，其中厚朴酚与-L-脯氨酸在共晶中的摩尔比为1：1；
优选地，所述厚朴酚-L-脯氨酸共晶的X射线衍射图谱，以衍射角2θ表示为：在5.5±0.2°、8.1±0.2°、11.3±0.2°、12.3±0.2°、15.1±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、18.8±0.2°、19.3±0.2°、20.3±0.2°、20.6±0.2°、22.6±0.2°、23.3±0.2°、25.7±0.2°、26.7±0.2°和28.5±0.2°处各有特征衍射峰。
4.根据权利要求1所述的厚朴酚与氨基酸共晶，其特征在于，所述氨基酸为肌氨酸，厚朴酚与氨基酸共晶为厚朴酚-肌氨酸共晶，其中厚朴酚与肌氨酸的摩尔比为1：1；
优选地，所述厚朴酚-肌氨酸共晶的X射线衍射图谱，以衍射角2θ表示为：在4.6±0.2°、8.6±0.2°、9.2±0.2°、11.6±0.2°、13.3±0.2°、15.3±0.2°、17.2±0.2°、19.1±0.2°、20.1±0.2°、21.1±0.2°、21.8±0.2°、23.2±0.2°、25.3±0.2°、26.5±0.2°、26.9±0.2°和27.6±0.2°处各有特征衍射峰。
5.根据权利要求1-4任一项所述的厚朴酚与氨基酸共晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
取厚朴酚与氨基酸采用溶剂辅助研磨法获得共晶药物；其中，厚朴酚与氨基酸的摩尔比为1：1，所述氨基酸为4-氨基丁酸、L-脯氨酸或肌氨酸中的任意一种。
6.根据权利要求5所述的厚朴酚与氨基酸共晶的制备方法，其特征是，所述溶剂辅助研磨法是采用溶剂进行助磨，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙腈、1，4二氧六环、正丙醇、异丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、己烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或至少两种的组合。
7.根据权利要求5所述的厚朴酚与氨基酸共晶的制备方法，其特征是，所述辅助研磨法的研磨频率为20～30Hz，研磨时间20～60min。
8.根据权利要求1-4任一项所述的厚朴酚与氨基酸共晶在制备抗菌药物、消炎药物、抗癌药物、抗氧化药物或家禽保健药物中的应用。
9.一种药物组合物，其特征是，包括权利要求1-4任一项所述的厚朴酚与氨基酸共晶中的任意一种或至少两种的组合。
10.一种药物制剂，其特征是，包括权利要求9所述的药物组合物以及药学上可接受的辅料和/或载体。
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