CN111423444A - 白藜芦醇-替莫唑胺共晶及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种白藜芦醇‑替莫唑胺共晶，能够改善药物的溶解度、提高稳定性、改善生物利用度，还将提供该白藜芦醇‑替莫唑胺共晶的制备方法和应用。本发明是一种白藜芦醇‑替莫唑胺共晶，以白藜芦醇作为活性药物成分，与另外一种药物替莫唑胺，通过氢键弱作用结合形成白藜芦醇‑替莫唑胺药‑药共晶，结晶于单斜晶系，空间群P21/c，轴长
Figure DSA0000206880100000011
Figure DSA0000206880100000012
轴角α＝90.00°，β＝95.9755(1)°，γ＝90.00°，
Figure DSA0000206880100000013

Description

白藜芦醇-替莫唑胺共晶及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物共晶领域，具体涉及一种白藜芦醇-替莫唑胺药物共晶。
背景技术
白藜芦醇(Resveratrol)，化学名为：3，5，4′-三羟基二苯乙烯，其化学结构式如下：
Figure BSA0000206880120000011
白藜芦醇是一种天然的非黄酮类多酚化合物，主要来源于葡萄、花生、桑葚等，是肿瘤的化学预防剂，也是降低血小板聚集，预防和治疗动脉粥样硬化、心脑血管疾病的化学预防剂，但由于其水溶性低、稳定性差，生物利用度低，在光、热和氧化剂条件下不稳定，易被氧化降解，在一定程度上限制了其应用。因此，改善白藜芦醇的溶解性等性质进而改善生物利用度成为一个亟待解决的问题替莫唑胺(Temozolomide)，化学结构式如下：
Figure BSA0000206880120000012
替莫唑胺(Temozolomide)是一种小分子、具有脂溶性的烷化剂，单药治疗脑胶质瘤具有一定的作用。在生理pH条件下，能自发快速的转换为活性化合物甲基三氮烯咪唑酰胺(MTIC)，之后水解为甲基肼和5-氨基咪-4-酰胺(AIC)，可作用于各个分裂时期的肿瘤细胞，将肿瘤细胞DNA进行烷基化修饰，从而产生细胞毒作用。虽然替莫唑胺对恶性胶质瘤有效，但它只能延长几个月的生存期。因其口服后迅速消除，半衰期短，它可能会限制替莫唑胺在手术部位的停留时间，从而影响治疗效果。另外，替莫唑胺还存在稳定性的问题，在存储过程中其颜色由白色变为淡棕色/粉红色，说明替莫唑胺向AIC降解，使前药的药效降低。因此，提高替莫唑胺在临床上应用的安全性和有效性，改善其稳定性，改善生物利用度成为现阶段待解决的问题。
近年来，药物共晶在修饰药物活性成分理化性质方面的应用备受关注，药物共晶是活性药物成分(API)与共晶形成物(CCF)通过非共价相互作用形成的新的结晶形式。共晶试剂的引入，可以改善药物本身的结晶性能及物化性质。因此，共晶成为药物固体试剂的一个新选择。
发明内容
本发明的目的是提供一种白藜芦醇-替莫唑胺药物共晶，与传统白藜芦醇、替莫唑胺等类药物相比能够改善药物的溶解度、提高稳定性、改善生物利用度。本发明还将提供该白藜芦醇-替莫唑胺药物共晶的制备方法，以期在改善药物生物利用度中的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种白藜芦醇-替莫唑胺共品，以白藜芦醇作为活性药物成分，与另外一种药物替莫唑胺，通过氢键弱作用结合形成白藜芦醇-替莫唑胺药-药共晶，结晶于单斜晶系，空间群P21/c，轴长
Figure BSA0000206880120000021
轴角α＝90.00°，β＝95.9755(1)°，γ＝90.00°，
Figure BSA0000206880120000022
具体有以下化学结构式：
Figure BSA0000206880120000023
该共晶粉末的X射线衍射图谱在2θ为7.16°，12.42°，14.05°，15.35°，15.64°，15.97°，20.01°，22.62°，25.94°，27.19°处具有特征峰。
DSC分析表明，该共晶在187℃有一吸热峰，与白藜芦醇和替莫唑胺相比有所降低。
一种白藜芦醇-替莫唑胺共晶制备方法，包括以下步骤：
(1)将白藜芦醇和替莫唑胺按一定摩尔比加入有机溶剂中，在室温下搅拌24小时，过滤，干燥，得到白藜芦醇-替莫唑共晶粉末；
(2)将过滤得到的滤液转移至烧杯中，静置挥发，析出橙色晶体。
所述的有机溶剂为乙醇或甲醇或丙酮或二氯甲烷。
所述的白藜芦醇与替莫唑胺摩尔比为1∶1～1∶3
一种白藜芦醇-替莫唑胺共晶制备方法，包括以下步骤：
(1)将白藜芦醇和替莫唑胺按一定摩尔比放置于研磨罐中，滴加1-2滴有机溶剂；
(2)在1200r/min转速下，研磨45min，得到白藜芦醇-替莫唑胺共晶粉末。
所述的白藜芦醇与替莫唑胺摩尔比为1∶1～1∶3；
所述的有机溶剂为乙醇或甲醇或丙酮或二氯甲烷。
白藜芦醇-替莫唑胺共晶在提高生物利用度的应用，其给药方式是：经口给药；所述的给药剂量是：100～500mg/kg，替莫唑胺生物利用度较原料提高近2倍。
有益效果：我们通过研究发明了一种新的药物共晶：白藜芦醇-替莫唑胺药物共晶。本发明提供的白藜芦醇-替莫唑胺共晶在在pH＝1.2溶液中白藜芦醇溶解度较原料药提高了近3倍；替莫唑胺的溶解度较原料药虽然没有提高但是替莫唑胺的溶出速率比原料药溶出缓慢，能得到一种缓释的效果。在成药时节约用药量，从而达到提高其吸收的目的，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。
1、本发明的白藜芦醇-替莫唑胺药物共晶，相比两种原料药溶解度都有所改善，有利于改善药物生物利用度，使白藜芦醇与替莫唑胺在成药时节约用药量，从而到达提高其吸收的目的，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。
2、本发明制备的白藜芦醇-替莫唑胺药物共晶相比两种原料，溶解度得到改善，进而改善生物利用，从而到达提高其吸收的目的，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。
3、本发明制备的白藜芦醇-替莫唑胺药物共晶其生物利用度与两种原料药相比有一定改善。
附图说明：
图1是本发明共晶单晶结构图；
图2是粉末X射线衍射(PXRD)图；
图3是差示扫描量热分析(DSC)图；
图4是在pH＝1.2溶液中溶出曲线图；
图5是血药浓度曲线图。
具体实施方式
下面将结合本发明的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1：
所述的白藜芦醇-替莫唑胺共晶，以白藜芦醇作为活性药物成分，与另外一种药物替莫唑胺，通过氢键弱作用结合形成白藜芦醇-替莫唑胺药物共晶，结晶于单斜晶系，空间群P21/c，轴长
Figure BSA0000206880120000031
轴角α＝90.00°，β＝95.9755(1)°，γ＝90.00°，
Figure BSA0000206880120000032
具体有以下化学结构式：
Figure BSA0000206880120000033
一种白藜芦醇-替莫唑胺共晶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将白藜芦醇和替莫唑胺按1∶1摩尔比置于10mL西林瓶中，加入6mL甲醇，在室温下搅拌24小时，过滤，干燥，得到白藜芦醇-替莫唑共晶粉末；
(2)将过滤得到的滤液转移至烧杯中，静置挥发，析出橙色晶体。
实施例2：
一种白藜芦醇-替莫唑胺共晶制备方法，包括以下步骤：
(1)将白藜芦醇和替莫唑胺按一定摩尔比放置于研磨罐中，滴加1-2滴甲醇；在1200r/min转速下，研磨45min，得到白藜芦醇-替莫唑胺共晶粉末。
本发明选用的药物活性成分(API)是白藜芦醇，与另外一种药物替莫唑胺，制备得到一种新型结构的药物共晶。其共晶结构简述如下：
本发明所述的白藜芦醇-替莫唑胺共晶是由白藜芦醇和替莫唑胺按1∶1的比例结晶于晶格中。其中白藜芦醇和替莫唑胺通过O-H…O作用形成氢键，并且分子间存在π-π堆积。该药物共晶的空间群为单斜晶系，空间群P21/c，轴长
Figure BSA0000206880120000041
Figure BSA0000206880120000042
轴角α＝90.00°，β＝95.9755(1)°，γ＝90.00°，
Figure BSA0000206880120000043
本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：
1、共晶单晶结构由Rigaku X-射线单晶衍射仪测定。
2、X-射线粉末衍射仪由Rigaku MiniFlex射线粉末衍射仪测定，扫速5°/min，2θ范围为5°-40°。
3、差示扫描量热分析由NEIZSCH STA 449差示扫描量热仪测定，氮气气氛，加热速率为5℃/min，测试温度为室温至450℃。
4、溶解度及血药浓度由Agilent 1260 II高效液相色谱仪测定。

Claims (8)

1.白藜芦醇-替莫唑胺共晶物，其特征在于活性药物成分白藜芦醇和另外一种药物替莫唑胺，通过分子间氢键以摩尔比1∶1形成的白藜芦醇-替莫唑胺药物共晶，结晶于单斜晶系，空间群P21/c，轴长
Figure FSA0000206880110000011
Figure FSA0000206880110000012
轴角α＝90.00°，β＝95.9755(10)°，γ＝90.00°，
Figure FSA0000206880110000013
Figure FSA0000206880110000014
化学结构示意如下：
Figure FSA0000206880110000015
2.如权利要求1所述的白藜芦醇-替莫唑胺共晶物，其特征在于其共晶粉末X射线衍射图谱在2θ为7.16°，12.42°，14.05°，15.35°，15.64°，15.97°，20.01°，22.62°，25.94°，27.19°等处具有特征峰。
3.如权利要求1所述的白藜芦醇-替莫唑胺共晶物，其特征在于在差示扫描量热分析中，共晶的熔点不同于白藜芦醇和替莫唑胺两种原料的熔点，在187℃有一吸热峰，与两种原料相比有所降低。
4.白藜芦醇-替莫唑胺共晶制备方法，包括以下步骤：(1)将白藜芦醇和替莫唑胺按一定摩尔比加入溶剂中，在室温下搅拌24小时，过滤，干燥，得到白藜芦醇-替莫唑共晶粉末；(2)将过滤得到的滤液转移至烧杯中，静置挥发，析出晶体。
5.如权利要求4所述的制备方法，步骤(2)所述的溶剂为乙醇或甲醇或丙酮或二氯甲烷。
6.白藜芦醇-替莫唑胺共晶制备方法，包括以下步骤：(1)将白藜芦醇和替莫唑胺按一定摩尔比放置于研磨罐中，滴加1-2滴有机溶剂；(2)在1200r/min转速下，研磨45min，得到白藜芦醇-替莫唑胺共晶粉末。
7.如权利要求6所述的制备方法，步骤(1)所述的白藜芦醇与替莫唑胺摩尔比为1∶1～1∶3；步骤(2)所述的溶剂为乙醇或甲醇或丙酮或二氯甲烷。
8.白藜芦醇-替莫唑胺共晶在提高生物利用度的应用，其给药方式是：经口给药；所述的给药剂量是：100～500mg/kg。
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