CN110283052A - 由白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂构成的共晶复合物以及含有该共晶复合物的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种由白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂构成的共晶复合物以及含有该共晶复合物的组合物，其特征在于，所述蛋白激酶抑制剂是选自伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、索拉非尼、达沙替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、培唑帕尼、阿法替尼、克唑替尼、阿昔替尼、瑞戈非尼、伊布替尼、仑伐替尼、哌柏西利、奥希替尼与阿来替尼中的一种或其药学上可接受的盐。本发明所述的共晶复合物能产生协同的抑制组胺释放作用。

Description

由白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂构成的共晶复合物以及含有该 共晶复合物的组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种由白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂构成的共晶复合物以及含有该共晶复合物的组合物。
背景技术
变态反应也称为过敏反应。它是机体受抗原性物质(如细菌、病毒、寄生虫、花粉等) 刺激后引起的组织损伤或生理功能紊乱。属于异常的或病灶性的免疫反应。通常所说的过敏反应是指Ⅰ型过敏反应，即速发型过敏反应。其机制为过敏原进入过敏者体内后产生特异性的抗体，后者结合在肥大细胞的表面，使机体呈致敏状态，当次接触过敏原时，肥大细胞脱颗粒，并释放多种化学介质，如5-羟色胺、慢反应物质、组胺、白三烯等。这些介质引发的病理改变或症状称之为速发型过敏反应的速发相。
抑制组胺的释放是多种抗过敏药物的主要作用机制之一。
白藜芦醇是一种具有多种药理活性的天然活性成分。Baolin L(Planta Med.2004Apr；70(4):305-9.)等人的研究结果显示，白藜芦醇可抑制抑制Ig E介导的肥大细胞的组胺释放，但需要较高的浓度(100μM)。
达沙替尼是一种多靶点的蛋白激酶抑制剂，除了已知的抗白血病活性，达沙替的免疫抑制与抗炎作用也备受关注。Kneidinger M(Blood.2008Mar 15；111(6):3097-107.)等人报道称， 1μM下的达沙替尼可完全阻断健康志愿者血液嗜碱性粒细胞IgE介导的组胺释放，其IC50值在50～500nM之间。
Deiteren A(Gut.2014Dec；63(12):1873-82.)等人的研究发现，组胺H4与H1受体与炎症后内脏的过敏反应有关，而H4受体拮抗剂JNJ7777120能抑制结肠炎症后患者体内过度的组胺释放。Savall BM等人报道称(Bioorg Med Chem Lett.2014Dec 1；24(23):5489-92.)，2-氨基嘧啶是诸多H4受体拮抗剂的药效基团。本发明人在此教导下经过试验发现，同样具有2-氨基嘧啶结构的伊马替尼也能抑制IgE介导下肥大细胞的组胺释放，但未达IC50值。
Smits RA等人报道(J Med Chem.2008Dec 25；51(24):7855-65.)两种具有4-氨基喹唑啉结构母核且具有H4受体调控作用的化合物，所述化合物可用于制备抗炎药物。本发明人在此教导下，经过试验发现，同样具有2-氨基喹唑啉结构结核的厄洛替尼与吉非替尼也能产生抑制组胺释放的作用，但亦均未达IC50。
药物共晶，指的是活性药物成分(active pharmaceulical ingredient，API)和共晶形成物(cocrystal former，CCF)在氢键、π-π堆积作用、范德华力或其他非共价键作用下，以固定的化学计量比结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，API是分子或离子型的。CCF是生理上可接受的酸、碱、非离子化合物，可以是辅料、维生素、矿物质、氨基酸以及食品添加剂等。一些API分子也可以作CCF，这类共晶中的两种API一般适应症类似或者是有协同增效的作用，并且两者的有效浓度关系与共晶中两组分的化学计量比类似，所以共晶也提供了一种制备复方药物的新方式。此外，共晶还能提高原API的溶解度与生物利用度等多个生理指标。
目前现有技术中暂无白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂形成共晶产生协同抗组胺作用的技术教导。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂构成的共晶复合物以及含有该共晶复合物的组合物，所述共晶复合物能产生协同的抗组胺作用。
为了实现上述目的，本发明首先提供了一种由白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂构成的共晶复合物，其特征在于，所述蛋白激酶抑制剂是选自伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、索拉非尼、达沙替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、培唑帕尼、阿法替尼、克唑替尼、阿昔替尼、瑞戈非尼、伊布替尼、仑伐替尼、哌柏西利、奥希替尼与阿来替尼中的一种或其药学上可接受的盐。
优选的，本发明所述共晶复合物中白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂的摩尔比在1:3～3:1之间。
更优选的，本发明所述的共晶复合物是选自如下所述共晶复合物中的一种：
白藜芦醇与伊马替尼以0.319摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与厄洛替尼以0.513摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与吉非替尼以1.041摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与索拉非尼以2.001摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与达沙替尼以3.067摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与舒尼替尼以0.331摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与拉帕替尼以0.485摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与尼洛替尼以1.028摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与培唑帕尼以2.063摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与阿法替尼以2.979摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与克唑替尼以0.325摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与阿昔替尼以0.494摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与瑞戈非尼以1.007摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与伊布替尼以2.021摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与仑伐替尼以2.967摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与哌柏西利以0.325摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与奥希替尼以0.492摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与阿来替尼以1.04摩尔比构成的共晶复合物。
进一步优选的，本发明所述共晶复合物是选自如下所述共晶复合物中的一种：
白藜芦醇与伊马替尼以0.319摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在23.5°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与厄洛替尼以0.513摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在9.5°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与吉非替尼以1.041摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在20.5°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与索拉非尼以2.001摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在18.6°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与达沙替尼以3.067摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在12.5°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与舒尼替尼以0.331摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在31.9°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与拉帕替尼以0.485摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在19.3°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与尼洛替尼以1.028摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在17.3°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与培唑帕尼以2.063摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在20.2°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与阿法替尼以2.979摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在28.1°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与克唑替尼以0.325摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在5.9°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与阿昔替尼以0.494摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在22.2°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与瑞戈非尼以1.007摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在17.6°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与伊布替尼以2.021摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在13.9°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与仑伐替尼以2.967摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在18.9°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与哌柏西利以0.325摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在30.1°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与奥希替尼以0.492摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在13.9°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与阿来替尼以1.04摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在25.3°处显示有特征衍射峰的共晶复合物。
最优选的，本发明所述的共晶复合物是选自如下所述组合物中的一种：
白藜芦醇与伊马替尼以0.319摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图1所示的共晶复合物；
白藜芦醇与厄洛替尼以0.513摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图2所示的共晶复合物；
白藜芦醇与吉非替尼以1.041摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图3所示的共晶复合物；
白藜芦醇与索拉非尼以2.001摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图4所示的共晶复合物；
白藜芦醇与达沙替尼以3.067摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图5所示的共晶复合物；
白藜芦醇与舒尼替尼以0.331摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图6所示的共晶复合物；
白藜芦醇与拉帕替尼以0.485摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图7所示的共晶复合物；
白藜芦醇与尼洛替尼以1.028摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图8所示的共晶复合物；
白藜芦醇与培唑帕尼以2.063摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图9所示的共晶复合物；
白藜芦醇与阿法替尼以2.979摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图10所示的共晶复合物；
白藜芦醇与克唑替尼以0.325摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图11所示的共晶复合物；
白藜芦醇与阿昔替尼以0.494摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图12所示的共晶复合物；
白藜芦醇与瑞戈非尼以1.007摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图13所示的共晶复合物；
白藜芦醇与伊布替尼以2.021摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图14所示的共晶复合物；
白藜芦醇与仑伐替尼以2.967摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图15所示的共晶复合物；
白藜芦醇与哌柏西利以0.325摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图16所示的共晶复合物；
白藜芦醇与奥希替尼以0.492摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图17所示的共晶复合物；
白藜芦醇与阿来替尼以1.04摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图18所示的共晶复合物。
本发明另一方面提供了含有如前所述共晶复合物的组合物。
优选的，本发明所述的组合物可制成选自口服固体制剂与注射剂中的一种剂型；更优选的，本发明所述的口服固体制剂是选自胶囊剂、片剂与颗粒剂中的一种。
本发明另一方面提供了如前所述的共晶复合物或组合物在制备用于治疗过敏性疾病的药物中的用途。
优选的，本发明所述的用途的药物可制成口服固体制剂与注射剂中的一种剂型；更优选的，本发明所述口服固体制剂是选自胶囊剂、片剂与颗粒剂中的一种。
本发明所述的共晶复合物能产生协同的抗组胺作用。
说明书附图说明
图1是实施例1制备得到的白藜芦醇·伊马替尼共晶复合物的X-射线衍射图；
图2是实施例2制备得到的白藜芦醇·厄洛替尼共晶复合物的X-射线衍射图；
图3是实施例3制备得到的白藜芦醇·吉非替尼共晶复合物的X-射线衍射图；
图4是实施例4制备得到的白藜芦醇·索拉非尼共晶复合物的X-射线衍射图；
图5是实施例5制备得到的白藜芦醇·达沙替尼共晶复合物的X-射线衍射图；
图6是实施例6制备得到的白藜芦醇·舒尼替尼共晶复合物的X-射线衍射图；
图7是实施例7制备得到的白藜芦醇·拉帕替尼共晶复合物的X-射线衍射图；
图8是实施例8制备得到的白藜芦醇·尼洛替尼共晶复合物的X-射线衍射图；
图9是实施例9制备得到的白藜芦醇·培唑帕尼共晶复合物的X-射线衍射图；
图10是实施例10制备得到的白藜芦醇·阿法替尼共晶复合物的X-射线衍射图；
图11是实施例11制备得到的白藜芦醇·克唑替尼共晶复合物的X-射线衍射图；
图12是实施例12制备得到的白藜芦醇·阿昔替尼共晶复合物的X-射线衍射图；
图13是实施例13制备得到的白藜芦醇·瑞戈非尼共晶复合物的X-射线衍射图；
图14是实施例14制备得到的白藜芦醇·伊布替尼共晶复合物的X-射线衍射图；
图15是实施例15制备得到的白藜芦醇·仑伐替尼共晶复合物的X-射线衍射图；
图16是实施例16制备得到的白藜芦醇·哌柏西利共晶复合物的X-射线衍射图；
图17是实施例17制备得到的白藜芦醇·奥希替尼共晶复合物的X-射线衍射图；
图18是实施例18制备得到的白藜芦醇·阿来替尼共晶复合物的X-射线衍射图。
具体实施方式
下面结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明以“·”连接白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂表示两者的共晶复合物。
1共晶复合物的制备
本发明采用热熔挤出法制备得到白藜芦醇·蛋白激酶抑制剂共晶复合物。具体的，取特定摩尔比的白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂，过筛混合，作为物理混合物。热熔挤出机(ZE-16双螺杆热熔挤出机，ATS工业系统有限公司)的螺杆示从左(喂料口)到右依次分为模块1～6 (Zone 1～6)代表6个可设置的温度区域，依次执行喂料、传输、熔融混合、输出的过程，各个模块的温度数值根据过程需要设置，待温度稳定10min后将物理混合物缓慢加入到挤出机中，将挤出物研磨粉碎过80目筛，重结晶，干燥，避光保存。
本发明将进料速度固定为3g/min，转速固定为10rmin，以挤出物熔程≤2℃作为判断依据对热熔挤出机各模块的温度进行了筛选，结果如表1所示。
表1各模块温度筛选结果
2共晶复合物的结构确证与表征
2.1共晶形成的确定与纯度的初步检测
测定第1节所述各挤出物的熔点，若熔程≤2℃，则认为形成单一的共晶复合物
2.2共晶复合物中白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂摩尔比的测定
本发明采用1H-NMR(500Hz，CD3Cl)测定共晶复合物中白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂的摩尔比，具体的，通过计算各种共晶复合物的1H-NMR图谱中特定吸收峰对应的峰面积(X)占总峰面积(Y)的比例(r)计算所述的摩尔比(R)。
表2利用1H-NMR计算各共晶复合物中白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂摩尔比的方法
1.3X-射线衍射
使用日本理学株式会社X-射线衍射仪MiniFlexⅡ，具体操作参数如表2。
表2X-射线衍射仪操作参数
仪器型号 Rigaku MinfiFlexⅡ 发射靶 CuKα(1.5405A)
扫描速度 8°/min 扫描步长 0.02°
实施例1白藜芦醇·伊马替尼共晶复合物的制备
取白藜芦醇493.6g与伊马替尼100g，过筛混合，作为物理混合物。热熔挤出机(ZE-16双螺杆热熔挤出机，ATS工业系统有限公司)的螺杆示从左(喂料口)到右依次分为模块1～6， Zone 1～6)代表6个可设置的温度区域，依次执行喂料、传输、熔融混合、输出的过程。模块1～6的温度依次为155℃、175℃、195℃、225℃、260℃、165.8～167.6℃，转速为10r/min，待温度稳定10min后以3g/min的速度进料。收集挤出物，研磨后过80目筛，得类白色固体 999.175g，熔点为180.1～181.3℃。用乙醇重结晶，干燥后得白色固体998.725g，熔点为211～211.1℃，R值为0.319，其X-射线衍射图如图1所示。
实施例2白藜芦醇·厄洛替尼共晶复合物的制备
取白藜芦醇393.44g与厄洛替尼100g，过筛混合，作为物理混合物。热熔挤出机(ZE-16 双螺杆热熔挤出机，ATS工业系统有限公司)的螺杆示从左(喂料口)到右依次分为模块1～6， Zone 1～6)代表6个可设置的温度区域，依次执行喂料、传输、熔融混合、输出的过程。模块1～6的温度依次为125℃、180℃、185℃、235℃、260℃、180.4～181.6℃，转速为10r/min，待温度稳定10min后以3g/min的速度进料。收集挤出物，研磨后过81目筛，得类白色固体 999.369g，熔点为190.3～191.3℃。用异丙醇重结晶，干燥后得白色固体998.677g，熔点为 163.8～164.7℃，R值为0.513，其X-射线衍射图如图2所示。
实施例3白藜芦醇·吉非替尼共晶复合物的制备
取白藜芦醇446.9g与吉非替尼100g，过筛混合，作为物理混合物。热熔挤出机(ZE-16双螺杆热熔挤出机，ATS工业系统有限公司)的螺杆示从左(喂料口)到右依次分为模块1～6， Zone 1～6)代表6个可设置的温度区域，依次执行喂料、传输、熔融混合、输出的过程。模块1～6的温度依次为135℃、165℃、165℃、215℃、260℃、190～191.4℃，转速为10r/min，待温度稳定10min后以3g/min的速度进料。收集挤出物，研磨后过82目筛，得类白色固体999.793g，熔点为170.2～171.5℃。用甲醇重结晶，干燥后得白色固体998.889g，熔点为120～121℃，R值为1.041，其X-射线衍射图如图3所示。
实施例4白藜芦醇·索拉非尼共晶复合物的制备
取白藜芦醇464.82g与索拉非尼100g，过筛混合，作为物理混合物。热熔挤出机(ZE-16 双螺杆热熔挤出机，ATS工业系统有限公司)的螺杆示从左(喂料口)到右依次分为模块1～6， Zone 1～6)代表6个可设置的温度区域，依次执行喂料、传输、熔融混合、输出的过程。模块1～6的温度依次为115℃、170℃、170℃、230℃、260℃、165.1～166.5℃，转速为10r/min，待温度稳定10min后以3g/min的速度进料。收集挤出物，研磨后过83目筛，得类白色固体 999.420g，熔点为190.9～192.4℃。用氯仿重结晶，干燥后得白色固体999.225g，熔点为 120.6～120.8℃，R值为2.001，其X-射线衍射图如图4所示。
实施例5白藜芦醇·达沙替尼共晶复合物的制备
取白藜芦醇488.01g与达沙替尼100g，过筛混合，作为物理混合物。热熔挤出机(ZE-16 双螺杆热熔挤出机，ATS工业系统有限公司)的螺杆示从左(喂料口)到右依次分为模块1～6， Zone 1～6)代表6个可设置的温度区域，依次执行喂料、传输、熔融混合、输出的过程。模块1～6的温度依次为125℃、180℃、200℃、230℃、260℃、165.6～167.5℃，转速为10r/min，待温度稳定10min后以3g/min的速度进料。收集挤出物，研磨后过84目筛，得类白色固体 999.733g，熔点为190.1～191℃。用氯仿重结晶，干燥后得白色固体999.508g，熔点为 122.5～123.3℃，R值为3.067，其X-射线衍射图如图5所示。
实施例6白藜芦醇·舒尼替尼共晶复合物的制备
取白藜芦醇398.48g与舒尼替尼100g，过筛混合，作为物理混合物。热熔挤出机(ZE-16 双螺杆热熔挤出机，ATS工业系统有限公司)的螺杆示从左(喂料口)到右依次分为模块1～6， Zone 1～6)代表6个可设置的温度区域，依次执行喂料、传输、熔融混合、输出的过程。模块1～6的温度依次为130℃、185℃、185℃、240℃、260℃、195.2～196.9℃，转速为10r/min，待温度稳定10min后以3g/min的速度进料。收集挤出物，研磨后过85目筛，得类白色固体 999.906g，熔点为170.5～171.8℃。用乙醇重结晶，干燥后得白色固体998.906g，熔点为 215～215.4℃，R值为0.331，其X-射线衍射图如图6所示。
实施例7白藜芦醇·拉帕替尼共晶复合物的制备
取白藜芦醇581.06g与拉帕替尼100g，过筛混合，作为物理混合物。热熔挤出机(ZE-16 双螺杆热熔挤出机，ATS工业系统有限公司)的螺杆示从左(喂料口)到右依次分为模块1～6， Zone 1～6)代表6个可设置的温度区域，依次执行喂料、传输、熔融混合、输出的过程。模块1～6的温度依次为150℃、165℃、180℃、210℃、260℃、200.7～201.6℃，转速为10r/min，待温度稳定10min后以3g/min的速度进料。收集挤出物，研磨后过86目筛，得类白色固体 999.051g，熔点为180～180.9℃。用氯仿重结晶，干燥后得白色固体998.813g，熔点为 149.9～150.1℃，R值为0.485，其X-射线衍射图如图7所示。
实施例8白藜芦醇·尼洛替尼共晶复合物的制备
取白藜芦醇529.53g与尼洛替尼100g，过筛混合，作为物理混合物。热熔挤出机(ZE-16 双螺杆热熔挤出机，ATS工业系统有限公司)的螺杆示从左(喂料口)到右依次分为模块1～6， Zone 1～6)代表6个可设置的温度区域，依次执行喂料、传输、熔融混合、输出的过程。模块1～6的温度依次为145℃、165℃、185℃、215℃、260℃、190.5～192℃，转速为10r/min，待温度稳定10min后以3g/min的速度进料。收集挤出物，研磨后过87目筛，得类白色固体 999.606g，熔点为200.3～201.9℃。用氯仿重结晶，干燥后得白色固体998.862g，熔点为 195.5～195.7℃，R值为1.028，其X-射线衍射图如图8所示。
实施例9白藜芦醇·培唑帕尼共晶复合物的制备
取白藜芦醇437.52g与培唑帕尼100g，过筛混合，作为物理混合物。热熔挤出机(ZE-16 双螺杆热熔挤出机，ATS工业系统有限公司)的螺杆示从左(喂料口)到右依次分为模块1～6， Zone 1～6)代表6个可设置的温度区域，依次执行喂料、传输、熔融混合、输出的过程。模块1～6的温度依次为145℃、160℃、165℃、235℃、260℃、185.7～186.4℃，转速为10r/min，待温度稳定10min后以3g/min的速度进料。收集挤出物，研磨后过88目筛，得类白色固体999.173g，熔点为200.5～201℃。用甲醇重结晶，干燥后得白色固体998.587g，熔点为 110.1～110.8℃，R值为2.063，其X-射线衍射图如图9所示。
实施例10白藜芦醇·阿法替尼共晶复合物的制备
取白藜芦醇485.94g与阿法替尼100g，过筛混合，作为物理混合物。热熔挤出机(ZE-16 双螺杆热熔挤出机，ATS工业系统有限公司)的螺杆示从左(喂料口)到右依次分为模块1～6， Zone 1～6)代表6个可设置的温度区域，依次执行喂料、传输、熔融混合、输出的过程。模块1～6的温度依次为140℃、180℃、180℃、235℃、260℃、170.9～171.9℃，转速为10r/min，待温度稳定10min后以3g/min的速度进料。收集挤出物，研磨后过89目筛，得类白色固体 999.281g，熔点为195.2～201.7℃。用异丙醇重结晶，干燥后得白色固体998.663g，熔点为 107.7～108.2℃，R值为2.979，其X-射线衍射图如图10所示。
实施例11白藜芦醇·克唑替尼共晶复合物的制备
取白藜芦醇450.34g与克唑替尼100g，过筛混合，作为物理混合物。热熔挤出机(ZE-16 双螺杆热熔挤出机，ATS工业系统有限公司)的螺杆示从左(喂料口)到右依次分为模块1～6， Zone 1～6)代表6个可设置的温度区域，依次执行喂料、传输、熔融混合、输出的过程。模块1～6的温度依次为125℃、175℃、195℃、230℃、260℃、195.5～196.8℃，转速为10r/min，待温度稳定10min后以3g/min的速度进料。收集挤出物，研磨后过90目筛，得类白色固体 999.142g，熔点为170.5～172.2℃。用氯仿重结晶，干燥后得白色固体998.441g，熔点为 170～170.5℃，R值为0.325，其X-射线衍射图如图11所示。
实施例12白藜芦醇·阿昔替尼共晶复合物的制备
取白藜芦醇386.47g与阿昔替尼100g，过筛混合，作为物理混合物。热熔挤出机(ZE-16 双螺杆热熔挤出机，ATS工业系统有限公司)的螺杆示从左(喂料口)到右依次分为模块1～6， Zone 1～6)代表6个可设置的温度区域，依次执行喂料、传输、熔融混合、输出的过程。模块1～6的温度依次为140℃、180℃、180℃、200℃、260℃、190.8～192.8℃，转速为10r/min，待温度稳定10min后以3g/min的速度进料。收集挤出物，研磨后过91目筛，得类白色固体 999.297g，熔点为165.5～166.5℃。用异丙醇重结晶，干燥后得白色固体998.677g，熔点为 245.4～246℃，R值为0.494，其X-射线衍射图如图12所示。
实施例13白藜芦醇·瑞戈非尼共晶复合物的制备
取白藜芦醇482.82g与瑞戈非尼100g，过筛混合，作为物理混合物。热熔挤出机(ZE-16 双螺杆热熔挤出机，ATS工业系统有限公司)的螺杆示从左(喂料口)到右依次分为模块1～6， Zone 1～6)代表6个可设置的温度区域，依次执行喂料、传输、熔融混合、输出的过程。模块1～6的温度依次为155℃、170℃、185℃、225℃、260℃、190.1～191.7℃，转速为10r/min，待温度稳定10min后以3g/min的速度进料。收集挤出物，研磨后过92目筛，得类白色固体 999.994g，熔点为160.9～162.2℃。用乙腈重结晶，干燥后得白色固体999.639g，熔点为 225.5～225.9℃，R值为1.007，其X-射线衍射图如图13所示。
实施例14白藜芦醇·伊布替尼共晶复合物的制备
取白藜芦醇440.51g与伊布替尼100g，过筛混合，作为物理混合物。热熔挤出机(ZE-16 双螺杆热熔挤出机，ATS工业系统有限公司)的螺杆示从左(喂料口)到右依次分为模块1～6， Zone 1～6)代表6个可设置的温度区域，依次执行喂料、传输、熔融混合、输出的过程。模块1～6的温度依次为135℃、185℃、205℃、215℃、260℃、160.8～162.1℃，转速为10r/min，待温度稳定10min后以3g/min的速度进料。收集挤出物，研磨后过93目筛，得类白色固体 999.722g，熔点为185.6～187.5℃。用氯仿重结晶，干燥后得白色固体999.262g，熔点为 243.3～243.8℃，R值为2.021，其X-射线衍射图如图14所示。
实施例15白藜芦醇·仑伐替尼共晶复合物的制备
取白藜芦醇426.86g与仑伐替尼100g，过筛混合，作为物理混合物。热熔挤出机(ZE-16 双螺杆热熔挤出机，ATS工业系统有限公司)的螺杆示从左(喂料口)到右依次分为模块1～6， Zone 1～6)代表6个可设置的温度区域，依次执行喂料、传输、熔融混合、输出的过程。模块1～6的温度依次为130℃、160℃、170℃、225℃、260℃、180.8～182.3℃，转速为10r/min，待温度稳定10min后以3g/min的速度进料。收集挤出物，研磨后过94目筛，得类白色固体 999.535g，熔点为170.9～172.8℃。用氯仿重结晶，干燥后得白色固体998.567g，熔点为 142.2～142.9℃，R值为2.967，其X-射线衍射图如图15所示。
实施例16白藜芦醇·哌柏西利共晶复合物的制备
取白藜芦醇447.54g与哌柏西利100g，过筛混合，作为物理混合物。热熔挤出机(ZE-16 双螺杆热熔挤出机，ATS工业系统有限公司)的螺杆示从左(喂料口)到右依次分为模块1～6， Zone 1～6)代表6个可设置的温度区域，依次执行喂料、传输、熔融混合、输出的过程。模块1～6的温度依次为140℃、180℃、180℃、220℃、260℃、200.7～202.3℃，转速为10r/min，待温度稳定10min后以3g/min的速度进料。收集挤出物，研磨后过95目筛，得类白色固体 999.831g，熔点为180.6～182.1℃。用氯仿重结晶，干燥后得白色固体998.874g，熔点为 132.8～133.6℃，R值为0.325，其X-射线衍射图如图16所示。
实施例17白藜芦醇·奥希替尼共晶复合物的制备
取白藜芦醇499.62g与奥希替尼100g，过筛混合，作为物理混合物。热熔挤出机(ZE-16 双螺杆热熔挤出机，ATS工业系统有限公司)的螺杆示从左(喂料口)到右依次分为模块1～6， Zone 1～6)代表6个可设置的温度区域，依次执行喂料、传输、熔融混合、输出的过程。模块1～6的温度依次为160℃、180℃、195℃、230℃、260℃、190.2～191.8℃，转速为10r/min，待温度稳定10min后以3g/min的速度进料。收集挤出物，研磨后过96目筛，得类白色固体 999.635g，熔点为185～186.7℃。用异丙醇重结晶，干燥后得白色固体999.407g，熔点为 227.1～227.3℃，R值为0.492，其X-射线衍射图如图17所示。
实施例18白藜芦醇·阿来替尼共晶复合物的制备
取白藜芦醇482.63g与阿来替尼100g，过筛混合，作为物理混合物。热熔挤出机(ZE-16 双螺杆热熔挤出机，ATS工业系统有限公司)的螺杆示从左(喂料口)到右依次分为模块1～6， Zone 1～6)代表6个可设置的温度区域，依次执行喂料、传输、熔融混合、输出的过程。模块1～6的温度依次为125℃、180℃、195℃、245℃、260℃、190.7～192.7℃，转速为10r/min，待温度稳定10min后以3g/min的速度进料。收集挤出物，研磨后过97目筛，得类白色固体 999.404g，熔点为175.2～176.3℃。用异丙醇重结晶，干燥后得白色固体999.034g，熔点为 160～160.3℃，R值为1.04，其X-射线衍射图如图18所示。
试验例1白藜芦醇·蛋白激酶抑制剂共晶复合物抑制组胺释放的效果
收集对数生长期的，RBL-2H3细胞，并将其浓度调整为8×104/mL，均匀接种于96孔板中，每孔200μL细胞悬液，于37℃、5％CO2、饱和湿度的培养箱中培养24h，弃去培养基，200μL受试物(白藜芦醇、蛋白激酶抑制剂、白藜芦醇·蛋白激酶抑制剂共晶复合物分散于PBS 中)，同时设置试剂对照组，每孔加入200μL PBS，37℃孵育30min。孵育终止后，取出细胞上清100μL置于测试荧光板中(多余的上清于-20℃冰箱中冻存，备用)，测试板各孔加入50μL 、0.4mol/L NaOH后，立即加入0.1％邻苯二甲醛-甲醇溶液10μL，混匀，室温放置10min，加入50μL、0.5mol/L HCl终止反应，立即用酶标仪检测A值(入射波长360nm，发射波长 450nm)，所有受试物组计为A上清，溶剂对照组计为A本底。
96孔板中剩余的细胞用0.5％的Triton100-PBS溶液裂解，37℃孵育30min后，取细胞裂解液100μL置于测试荧光板中(多余的裂解液于-20℃冰箱中冻存，备用)，测试板各孔加入50μL、0.4mol/LNaOH后，立即加入0.1％邻苯二甲醛-甲醇溶液10μL，混匀，室温放置10min，加入50μL、0.5mol/L HCl终止反应，混合均匀后立即用酶标仪检测A值 (入射波长360nm，发射波长450nm)，与前述的A上清值之和计为A上清+裂解，再根据下式计算各受试物的组胺释放抑制率(IR):
IR(％)＝1-(A上清-A本底)/(A上清+裂解-A本底)×100％
用抑制率(IR)对药物浓度(μM)的对数值作图，并用Excel进行线性回归，根据回归方程推算出产生fa抑制时白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂的浓度，分别为ICfa(A)与ICfa(B)值。对于共晶复合物，则用抑制率(IR)对共晶复合物中白藜芦醇的浓度(μM)的对数值(log(c))作图，并用Excel 进行线性回归，根据回归方程推算出fa抑制时共晶复合物内的白藜芦醇的浓度，即ICfa(mixA)，再根据共晶复合物中物质的量的比，推算出fa抑制时共晶复合物内蛋白激酶抑制剂的浓度，即ICfa(mixB)。
根据下式计算产生fa抑制时的联合用药指数(CI)
当CI<1，即为协同作用，CI值越小，协同作用越强。
结果如表4所示。
表4
实施例19含有由白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂构成的共晶复合物的口服固体制剂的制备
处方(1000单位剂量)
制备方法
取50g共晶复合物与处方量辅料，均过100目筛。取共晶复合物、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥 3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，灌装胶囊，即得胶囊；
取50g共晶复合物与处方量辅料，均过100目筛。取共晶复合物、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥 3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，分装，即得颗粒剂；
取50g共晶复合物与处方量辅料，均过100目筛。取共晶复合物、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥 3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，压片，既得片剂。
实施例20含有由白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂构成的共晶复合物的注射液的制备
处方(100支)
处方编号 共晶复合物来源 其他辅料
1. 实施例1 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
2. 实施例2 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
3. 实施例3 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
4. 实施例4 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
5. 实施例5 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
6. 实施例6 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
7. 实施例7 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
8. 实施例8 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
9. 实施例9 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
10. 实施例10 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
11. 实施例11 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
12. 实施例12 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
13. 实施例13 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
14. 实施例14 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
15. 实施例15 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
16. 实施例16 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
17. 实施例17 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
18. 实施例18 枸橼酸钠0.3g，0.5mol/L枸橼酸，注射用水
制备方法
取1.5g共晶复合物、处方量枸橼酸钠，加注射用水100mL溶解后用0.5mol/L枸橼酸调节pH至5.0左右。灭菌，过滤，分装，即得。

Claims (9)

1.由白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂构成的共晶复合物，其特征在于，所述蛋白激酶抑制剂是选自伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、索拉非尼、达沙替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、培唑帕尼、阿法替尼、克唑替尼、阿昔替尼、瑞戈非尼、伊布替尼、仑伐替尼、哌柏西利、奥希替尼与阿来替尼中的一种或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的共晶复合物，其特征在于，所述共晶复合物中白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂的摩尔比在1:3～3:1之间。
3.根据权利要求2的共晶复合物，其特征在于，所述的共晶复合物是选自如下所述共晶复合物中的一种：
白藜芦醇与伊马替尼以0.319摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与厄洛替尼以0.513摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与吉非替尼以1.041摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与索拉非尼以2.001摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与达沙替尼以3.067摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与舒尼替尼以0.331摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与拉帕替尼以0.485摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与尼洛替尼以1.028摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与培唑帕尼以2.063摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与阿法替尼以2.979摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与克唑替尼以0.325摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与阿昔替尼以0.494摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与瑞戈非尼以1.007摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与伊布替尼以2.021摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与仑伐替尼以2.967摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与哌柏西利以0.325摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与奥希替尼以0.492摩尔比构成的共晶复合物；
白藜芦醇与阿来替尼以1.04摩尔比构成的共晶复合物。
4.根据权利要求3的共晶复合物，其特征在于，所述共晶复合物是选自如下所述共晶复合物中的一种：
白藜芦醇与伊马替尼以0.319摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在23.5°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与厄洛替尼以0.513摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在9.5°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与吉非替尼以1.041摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在20.5°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与索拉非尼以2.001摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在18.6°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与达沙替尼以3.067摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在12.5°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与舒尼替尼以0.331摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在31.9°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与拉帕替尼以0.485摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在19.3°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与尼洛替尼以1.028摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在17.3°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与培唑帕尼以2.063摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在20.2°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与阿法替尼以2.979摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在28.1°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与克唑替尼以0.325摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在5.9°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与阿昔替尼以0.494摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在22.2°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与瑞戈非尼以1.007摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在17.6°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与伊布替尼以2.021摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在13.9°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与仑伐替尼以2.967摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在18.9°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与哌柏西利以0.325摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在30.1°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与奥希替尼以0.492摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在13.9°处显示有特征衍射峰的共晶复合物；
白藜芦醇与阿来替尼以1.04摩尔比构成，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在25.3°处显示有特征衍射峰的共晶复合物。
5.根据权利要求4的共晶复合物，其特征在于，所述的共晶复合物是选自如下所述组合物中的一种：
白藜芦醇与伊马替尼以0.319摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图1所示的共晶复合物；
白藜芦醇与厄洛替尼以0.513摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图2所示的共晶复合物；
白藜芦醇与吉非替尼以1.041摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图3所示的共晶复合物；
白藜芦醇与索拉非尼以2.001摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图4所示的共晶复合物；
白藜芦醇与达沙替尼以3.067摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图5所示的共晶复合物；
白藜芦醇与舒尼替尼以0.331摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图6所示的共晶复合物；
白藜芦醇与拉帕替尼以0.485摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图7所示的共晶复合物；
白藜芦醇与尼洛替尼以1.028摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图8所示的共晶复合物；
白藜芦醇与培唑帕尼以2.063摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图9所示的共晶复合物；
白藜芦醇与阿法替尼以2.979摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图10所示的共晶复合物；
白藜芦醇与克唑替尼以0.325摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图11所示的共晶复合物；
白藜芦醇与阿昔替尼以0.494摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图12所示的共晶复合物；
白藜芦醇与瑞戈非尼以1.007摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图13所示的共晶复合物；
白藜芦醇与伊布替尼以2.021摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图14所示的共晶复合物；
白藜芦醇与仑伐替尼以2.967摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图15所示的共晶复合物；
白藜芦醇与哌柏西利以0.325摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图16所示的共晶复合物；
白藜芦醇与奥希替尼以0.492摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图17所示的共晶复合物；
白藜芦醇与阿来替尼以1.04摩尔比构成，而且X-射线衍射图如图18所示的共晶复合物。
6.含有根据权利要求1～5中任意一项的共晶复合物的组合物。
7.根据权利要求6的组合物，其特征在于，所述的组合物可制成选自口服固体制剂与注射剂中的一种剂型。
8.根据权利要求8的组合物，其特征在于，所述的口服固体制剂是选自胶囊剂、片剂与颗粒剂中的一种。
9.根据权利要求1～5中任意一项的共晶复合物或根据权利要求6～8中任意一项的组合物在制备用于治疗过敏性疾病的药物中的用途。
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