CN110392572A - 治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎的方法 - Google Patents

Abstract

本公开涉及用于治疗克罗恩病的方法，并且具体地涉及用于使用JAK1抑制剂诱导克罗恩病的临床缓解和/或内视镜改善的方法。在某些实施例中，向所述患者施用诱导剂量的所述JAK1抑制剂以诱导所述克罗恩病的临床缓解和/或内视镜改善，然后在这之后施用至少一个维持剂量的所述JAK1抑制剂。在其它实施例中，本公开涉及用于使用JAK1抑制剂治疗溃疡性结肠炎的方法。

Description

治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎的方法

相关申请

本申请要求于2017年3月9日提交的美国临时申请第62/469,337号、于2017年3月13日提交的美国临时申请第62/470,565号、于2017年4月7日提交的美国临时申请第62/483,289号、于2017年12月1日提交的美国临时申请第62/593,629号的优先权，所述美国临时申请中的每一个通过引用整体并入。

技术领域

本公开涉及用于治疗如克罗恩病和溃疡性结肠炎等炎症性肠病的方法，并且具体地涉及用于使用JAK1抑制剂诱导克罗恩病的临床缓解和内视镜改善或溃疡性结肠炎的临床缓解和内视镜改善的方法。在某些实施例中，向患者施用诱导剂量的JAK1抑制剂以诱导克罗恩病的临床缓解和/或内视镜改善或溃疡性结肠炎的临床缓解，然后在这之后施用至少一个维持剂量的JAK1抑制剂。

背景技术

炎症性肠病(IBD)涉及患者消化道的慢性炎症。IBD包含克罗恩病和溃疡性结肠炎两者。IBD的确切病因尚不清楚。IBD可以是特发性IBD。

克罗恩病(CD)涵盖表现为局灶性不对称性炎症、透壁性炎症和偶发性肉芽肿性炎症的一系列临床和病理过程，这些炎症能够影响胃肠道的任何区段(Lichtenstein GR、Hanauer SB、Sandborn WJ；美国胃肠病学学院实践资料委员会(Practice ParametersCommittee of American College of Gastroenterology)，成人克罗恩病的管理(Management of Crohn′s disease in adults)，《美国胃肠病学杂志(Am JGastroenterol.)》2009；104(2)：465-83)。所述疾病能够影响任何年龄的人，并且其发病最为常见于二十岁和三十岁。女性受影响的程度略高于男性，并且一些族群的患病风险更高(Loftus EV Jr.，“炎症性肠病的临床流行病学：发病率、患病率和环境影响(Clinicalepidemiology of inflammatory bowel disease：incidence，prevalence，andenvironmental influences)”，《胃肠病学(Gastroenterology)》，2004；126(6)：1504-17；Probert CS、Jayanthi V、Rampton DS等人，“不同族群和宗教群体的炎症性肠病流行病学：限制和病因学线索(Epidemiology of inflammatory bowel disease in differentethnic and religious groups：limitations and aetiological clues)”，《国际结直肠病杂志(Int J Colorectal Dis.)》，1996；11(1)：25-28)。在北美洲，估计CD的发病率为每100,000人3.1到14.6例。患病率为每100,000人26到99例。在欧洲，CD的发病率为每100,000人0.7到9.8例，并且患病率为每100,000人8.3到214例(Loftus EV Jr.，炎症性肠病的临床流行病学：发病率、患病率和环境影响.《胃肠病学》2004；126(6)：1504-17)。

CD的特征在于显著的病态，包含腹痛、腹泻、体重减轻/营养不良、疲劳以及引起如瘘管、狭窄和脓肿等并发症的进行性性质。在来自挪威东南部的一项基于人口的研究中，大量患者在诊断后10年表现出狭窄或穿透表型(Solberg IC、Vatn MH、Hoie O等人；IBSEN研究组(IBSEN Study Group).克罗恩病的临床过程：基于人挪威口的十年随访研究的结果(Clinical course in Crohn′s disease：results of a Norwegian population-basedten-year follow-up study)《临床胃肠病学与肝病学(Clin Gastroenterol Hepatol.)》2007；5(12)：1430-8)。此外，大约80％的被诊断为患有CD的患者需要在某一时间点进行至少1次与所述疾病相关的手术(Munkholm P、Langholz E、Davidsen M等人，克罗恩病患者的肠癌风险和死亡率(Intestinal cancer risk and mortality in patients with Crohn′s disease)《胃肠病学》1993：105(6)：1716-23)。

溃疡性结肠炎(UC)是特发性炎症性肠病(IBD)的两种主要形式之一。据推测，UC由遗传易感个体对环境触发因素的不受控制和夸大的局部免疫应答引起(Hanauer SB溃疡性结肠炎的病因、发病机制和诊断的最新进展(Update on the etiology，pathogenesis anddiagnosis of ulcerative colitis)《自然临床诊疗：胃肠病学与肝病学(Nat Clin PractGastroenterol Hepatol.)》2004；1(1)：26-31)。UC是大肠的一种慢性复发性炎症性疾病，其特征在于主要是粘膜层并且偶尔是肠粘膜下层的炎症和溃疡。UC的最高年发病率在欧洲是每100,000人-年24.3例、在亚洲和中东是每100,000人-年6.3例、在北美是每100,000人-年19.2例，其中在欧洲的患病率为每100,000人505例并且在北美的患病率为每100,000人249例。(MolodeckyNA、Soon IS、Rabi DM等人，基于系统综述，炎症性肠病的发病率和患病率随着时间的推移而增加(Increasing incidence and prevalence of theinflammatory bowel diseases with time，based on systematic review)《胃肠病学》2012：142(1)：46-54)。基于系统综述，炎症性肠病的发病率和患病率随着时间的推移而增加。(《胃肠病学》2012；142(1)：46-54.e42；测验e30)。UC对医疗保健系统造成的负担是沉重的，仅在美国(US)，每年就有近500,000例就诊以及超过46,000例住院治疗。(Sandler RS、Everhart JE、Donowitz M等人，《胃肠病学》，2002；122(5)：1500-11)。

UC的标志性临床症状包含血性腹泻伴随直肠紧迫感和里急后重。临床过程以加重和缓解为特征。在临床基础上怀疑UC的诊断并且通过诊断测试和消除感染病因来支持所述诊断。(Dignass A、Eliakim R、Magro F等人，溃疡性结肠炎的诊断与管理的第二份欧洲循证共识，第1部分：定义和诊断(Second European evidence-based consensus on thediagnosis and management of ulcerative colitis part 1：definitions anddiagnosis)《克罗恩病和结肠炎杂志(J Crohn′s Colitis)》2012；6(10)：965-90)。

UC最严重的肠道表现是中毒性巨结肠和穿孔。肠道外并发症包含关节炎(外周或轴向受累)；皮肤病病状(结节性红斑、口疮性口炎和坏疽性脓皮病)；眼部炎症(葡萄膜炎)；以及肝功能障碍(原发性硬化性胆管炎)。患有UC的患者患结肠癌的风险增加，并且风险随着疾病的持续时间以及结肠受疾病影响的程度而增加。(Rutter M、Saunders B、WilkinsonK等人，炎症的严重程度是溃疡性结肠炎中的结直肠肿瘤的危险因素(Severity ofinflammation is a risk factor for colorectal neoplasia in ulcerative colitis)《胃肠病学》，2004；126(2)：451-9)。

UC的医学治疗的目的是控制炎症并减轻症状。可用的药物疗法是有限的，并不总是完全减轻炎症过程，并且可能具有显著的副作用。用于轻度到中度活动性UC的疗法包含5-氨基水杨酸衍生物和免疫抑制剂。

皮质类固醇用于具有更严重的UC症状的患者，但不适用于进行长期疗法。(Truelove SC、Witts LJ.“溃疡性结肠炎中的可的松和促肾上腺皮质激素(Cortisone andcorticotrophin in ulcerative colitis)”.《英国医学杂志(BrMed J.)》1959；1(5119)：387-94)。皮质类固醇毒性的频率和严重程度是显著的，包含感染、情绪和精神病学障碍、皮肤损伤和代谢性骨病。皮质类固醇对维持缓解无效，并且来自美国胃肠病学学院(AmericanCollege of Gastroenterology)的UC实践指南建议不要使用慢性类固醇治疗。(KornbluthA、Sachar DB；美国胃肠病学学院实践资料委员会.成人溃疡性结肠炎实践指南：美国胃肠病学学院，实践资料委员会.《美国胃肠病学杂志》2010；105(3)：501-23；测验524)。具有中度到重度症状的患者可以从免疫抑制剂(硫唑嘌呤[AZA]、6-巯基嘌呤[6-MP]或甲氨蝶呤[MTX])中获得一些益处；然而，这些药物的使用由于起效缓慢(3到6个月)而限制为诱导治疗并且由于不良事件(AE)而限制为维持疗法，所述不良事件包含骨髓抑制、感染、肝毒性、胰腺炎和恶性肿瘤。(KornbluthA、Sachar DB；美国胃肠病学学院实践资料委员会.成人溃疡性结肠炎实践指南：美国胃肠病学学院，实践资料委员会.《美国胃肠病学杂志》，2010；105(3)：501-23；测验524；Beaugerie L、Brousse N、Bouvier AM等人，接受用于炎症性肠病的硫嘌呤的患者的淋巴组织增生性病症：一项前瞻性观察性队列研究(Lymphoproliferative disorders in patients receiving thiopurines forinflammatory bowel disease：a prospective observational cohort study)《柳叶刀(Lancet)》2009；374(9701)：1617-25)。尽管采用了这些疗法，但大约15％的溃疡性结肠炎患者仍经历了严重的临床过程，并且这些患者中有30％的患者需要切除结肠/直肠以消除炎症过程的来源，但是仍伴有显著的发病率(Aratari A、Papi C、Clemente V等人，英夫利昔单抗(infliximab)时代的急性重度溃疡性结肠炎的结肠切除率(Colectomy rate inacute severe ulcerative colitis in the infliximab era)《消化疾病与肝病(DigLiver Dis.)》2008；40(10)：821-6；Turner D、Walsh CM、Steinhart AH等人，严重溃疡性结肠炎对皮质类固醇的应答：对文献的系统综述和元回归(Response to corticosteroidsin severe ulcerative colitis：a systematic review of the literature and ameta-regression)《临床胃肠病学与肝病学》2007；5(1)：103-10)。

已经对靶向特异性免疫途径的生物药剂在治疗UC患者方面的疗效进行了评估。抗肿瘤坏死因子(TNF)药剂是用于IBD的第一生物制剂。英夫利昔单抗、阿达木单抗(adalimumab)和戈利木单抗(golimumab)成功用于治疗UC。近来，抗粘连疗法——维多珠单抗(vedolizumab)已经经过美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准用于治疗UC，并且日本正在进行临床开发。

抗TNF疗法对于以下患者来说是有效的治疗：类固醇难治性或类固醇依赖性患者、对硫嘌呤应答不足的患者或者对这些药物不耐受的患者。使用抗TNF疗法的潜在风险包含输注或注射部位反应、严重感染、淋巴瘤、心力衰竭、狼疮样综合征和脱髓鞘病状(SandbomWJ，“现有技术：免疫抑制和生物疗法(State-of-the-art：immunosuppression andbiologic therapy)”.《消化病(Dig Dis.)》2010；28(3)：536-42)。尽管使用可用的生物药剂获得了有益的结果，但在接受这些药剂的患者中，只有17％到45％能够实现临床缓解。(Rutgeerts P、Sandborn W、Feagan B等人，用于溃疡性结肠炎的诱导和维持疗法的英夫利昔单抗(Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerativecolitis)《新英格兰医学杂志(N Engl J Med.)》2005，353(23)：2462-76；Sandbom WJ、vanAssche G、Reinisch W等人，阿达木单抗诱导和维持患有中度到重度溃疡性结肠炎的患者的临床缓解(Adalimumab induces and maintains clinical remission in patientswith moderate-to-severe ulcerative colitis)《胃肠病学》，2012，142(2)：257-65；Feagan B、Greenberg G、Wild G等人，用针对α4β7整合蛋白的人源化抗体治疗溃疡性结肠炎(Treatment of ulcerative colitis with a humanized antibody to thealpha4beta7 integrin)，《新英格兰医学杂志》2005，352(24)：2499-507；Sandbom W、Feagan B、Marano C等人，皮下戈利木单抗诱导患有中度到重度溃疡性结肠炎的患者的临床应答和缓解(Subcutaneous golimumab induces clinical response and remissionin patients with moderate-to-severe ulcerative colitis)，《胃肠病学》，2014，146(1)：85-95；测验e14-5)。因此，对于对常规疗法和生物疗法应答不足或不耐受的患者，在医学上仍然明确需要另外的UC治疗选择。

考虑到目前尚无已知的用于CD的医学或外科治愈方法，因此治疗策略是减轻症状、改善生活质量、减少内视镜下炎症迹象并且使短期和长期毒性和并发症减到最少(Lichtenstein GR、Hanauer SB、Sandbom WJ；美国胃肠病学学院实践资料委员会，成人克罗恩病的管理，《美国胃肠病学杂志》，2009，104(2)：465-83)。目前，通常用常规药物干预(包含皮质类固醇和如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或甲氨蝶呤(MTX)等免疫抑制剂)治疗患有中度到重度疾病的患者(Lichtenstein GR、Hanauer SB、Sandborn WJ，美国胃肠病学学院实践资料委员会，成人克罗恩病的管理，《美国胃肠病学杂志》，2009，104(2)：465-83；DignassA、Van Assche G、Lindsay JO等人，欧洲克罗恩病和结肠炎组织(European Crohn′s andColitis Organisation(ECCO))，克罗恩病的诊断与管理的第二份欧洲循证共识：现行管理(The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and managementof Crohn′s disease：current management)，《克罗恩病和结肠炎杂志》，2010，4(1)：28-62，勘误处于以下文献中：《克罗恩病和结肠炎杂志》，2010，4(3)：353)。

长期使用皮质类固醇的潜在风险是众所周知的。与短期使用皮质类固醇相关的不良事件(AE)包含痤疮、月亮脸、水肿、皮肤纹、葡萄糖耐受不良和睡眠/情绪障碍，而长期使用(通常为12周或更长，但有时持续时间更短)时观察到的潜在AE包含后囊下白内障、骨质疏松症、股骨头坏死、肌病和感染敏感性(Irving PM、Gearry RB、Sparrow MP等人，综述文章：在克罗恩病中适当使用皮质类固醇(Review article：appropriate use ofcorticosteroids in Crohn′s disease)，《消化药理学与治疗学(Aliment PharmacolTher.)》，2007，26(3)：313-29；Rutgeerts PJ，综述文章：皮质类固醇疗法在克罗恩病中的局限性(Review article：the limitations of corticosteroid therapy in Crohn′sdisease)，《消化药理学与治疗学》，2001，15(10)：1515-25)。硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤的安全风险包含胰腺炎、骨髓抑制、感染性并发症和恶性肿瘤(Sandborn，WJ，现有技术：免疫抑制和生物疗法，《消化病》，2010，28(3)：536-42)。MTX可能与恶心、骨髓抑制以及肝肺毒性有关(Siegel等人，综述文章：服用免疫抑制剂的炎症性肠病患者的实际管理(Review article：Practical Management of Inflammatory Bowel Disease Patients TakingImmunosuppressants)，《消化药理学与治疗学》，2005，22：1-16)。用抗TNF-α疗法(即，生物药剂)治疗对常规疗法无应答的患者(Lichtenstein GR、Hanauer SB、Sandbom WJ，美国胃肠病学学院实践资料委员会，成人克罗恩病的管理，《美国胃肠病学杂志》，2009，104(2)：465-83；Dignass A、Van Assche G、Lindsay JO等人，欧洲克罗恩病和结肠炎组织(European Crohn′s and Colitis Organisation(ECCO)，克罗恩病的诊断与管理的第二份欧洲循证共识：现行管理，《克罗恩病和结肠炎杂志》，2010，4(1)：28-62，勘误处于以下文献中：《克罗恩病和结肠炎杂志》，2010，4(3)：353)。使用生物制剂的潜在风险包含输注或注射部位反应、严重感染、淋巴瘤和其它恶性肿瘤、心力衰竭、血细胞减少、狼疮样综合征和脱髓鞘病状(Sandborn WJ，现有技术：免疫抑制和生物疗法，《消化病》，2010，28(3)：536-42)。

尽管使用可用的抗TNF-α药剂获得了有益的结果，但在首次接受这些药剂的患者中，大约40％没有临床意义上的应答(原发性无应答者)(Targan SR、Hanauer SB、vanDeventer SJ等人，对针对用于克罗恩病的肿瘤坏死因子α的嵌合单克隆抗体cA2的短期研究(A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosisfactor alpha for Crohn′s disease)，《新英格兰医学杂志》，1997，337(15)：1029-35；Hanauer SB、Feagan BG、Lichtenstein GR等人，ACCENT I研究组(ACCENT I StudyGroup)，用于克罗恩病的维持英夫利昔单抗：ACCENT I随机试验(Maintenance infliximabfor Crohn′s disease：the ACCENT I randomized trial)，《柳叶刀》，2002，359(9317)：1541-9；Hanauer SB、Sandborn WJ、Rutgeerts P等人，克罗恩病中的人类抗肿瘤坏死因子单克隆抗体(阿达木单抗)：CLASSIC-I试验(Human anti-tumor necrosis factormonoclonal antibody(adalimumab)in Crohn′s disease：the CLASSIC-I trial)，《胃肠病学》，2007，132(1)：52-65；Colombel JF、Sandborn WJ、Rutgeerts P等人，用于维持患有克罗恩病的患者的临床应答和缓解的阿达木单抗：CHARM试验(Adalimumab formaintenance of clinical response and remission in patients with Crohn′sdisease：the CHARM trial)，《胃肠病学》，2007，132(1)：52-65；Sandborn WJ、Feagan BG、Stoinov S等人，PRECISE I研究调查者，用于治疗克罗恩病的赛妥珠单抗(Certolizumabpegol)(Certolizumab pegol for the treatment of Crohn′s disease)，《新英格兰医学杂志》，2007，357(3)：228-38)。在最初应答并继续接受更长持续时间的维持治疗的患者中，大约38％在6个月后成为无应答者(Schribeinger S、Khaliq-Kareemi M、Lawrance IC等人；PRECISE 2研究调查者，使用赛妥珠单抗对克罗恩病进行的维持疗法(Maintenancetherapy with certolizumab pegol for Crohn′s disease)，《新英格兰医学杂志》，2007，357(3)：239-50，勘误处于以下文献中：《新英格兰医学杂志》，2007，357(13)：1357)并且约50％在丧失应答后1年成为无应答者(继发性无应答者)(Hanauer SB、Feagan BG、Lichtenstein GR等人，ACCENT I研究组，用于克罗恩病的维持英夫利昔单抗：ACCENT I随机试验，《柳叶刀》，2002，359(9317)：1541-9；Colombel JF、Sandborn WJ、Rutgeerts P等人，用于维持患有克罗恩病的患者的临床应答和缓解的阿达木单抗：CHARM试验，《胃肠病学》，2007，132(1)：52-65)。最初对第一抗TNF药剂产生应答但随后丧失应答的患者对第二抗TNF药剂的应答和缓解率往往较低(Colombel JF、Sandborn WJ、Rutgeerts P等人，用于维持患有克罗恩病的患者的临床应答和缓解的阿达木单抗：CHARM试验，《胃肠病学》，2007，132(1)：52-65；Sandbom等人，“用于克罗恩病的那他珠单抗诱导和维持疗法(Natalizumabinduction and maintenance therapy for Crohn′s disease)”，《新英格兰医学杂志》，2005，353(18)：1912-25)。

已经在先前使用抗TNF的患者中研究了新类别的生物制剂。针对α4β1和α4β7整合蛋白的人源化单克隆抗体——那他珠单抗为先前暴露于抗TNF-α疗法的患者带来希望；超过一半的患者对诱导方案产生应答(Sandborn等人，“用于克罗恩病的那他珠单抗诱导和维持疗法”，《新英格兰医学杂志》，2005，353(18)：1912-25)。然而，在2008年获批之后，那他珠单抗的使用由于归因于潜伏的JC病毒的活化的进行性多灶性白质脑病(PML)的严重风险而受到严重限制(Van Assche G、Van Ranst M、Sciot R等人，“用于克罗恩病的那他珠单抗疗法之后的进行性多灶性白质脑病(Progressive multifocal leukoencephalopathy afternatalizumab therapy for Crohn′s disease)”，《新英格兰医学杂志》，2005，353(4)：362-8)。维多珠单抗对α4β7整合蛋白具有特异性，维多珠单抗不会影响淋巴细胞向大脑的运输。因此，推测维多珠单抗不具有与那他珠单抗相关的PML风险。然而，维多珠单抗无法满足使用抗TNF治疗失败的患者的许多未满足的需求，如肠外表现的改善(Rubin等人，《炎症性肠病(Inflammatory Bowel Diseases)》，2016，22增刊1：S42-S43)。在使用维多珠单抗的诱导研究中，先前用抗TNF治疗失败的患者的临床缓解的主要终点没有统计学显著性，也没有临床意义，因为与安慰剂的差异仅有3％(Sands等人，“用于肿瘤坏死因子拮抗剂治疗失败的克罗恩病患者的维多珠单抗诱导疗法的效果(Effects of Vedolizumab InductionTherapy for Patients With Crohn′s Disease in Whom Tumor Necrosis FactorAntagonist Treatment Failed)”，《胃肠病学》，2014，147：618-627)。选择性靶向IL-12和IL-23的人单克隆抗体——优特克单抗(ustekinumab)对先前对抗TNFα疗法产生应答的患者和未产生应答的患者均有疗效。然而，优特克单抗的疗效很大程度上类似于抗TNF药剂的疗效，并且因此具有类似的缺点(《胃肠病学的治疗进展(Ther.Adv.Gastroenterology)》，2016，第9卷第1期，第26-36页)。显然，仍需要常规疗法、抗TNF-α药剂或其它生物疗法失败或对其不耐受的患者的另外的CD治疗选择。

发明内容

本公开解决了以上需求并且提供了用于治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎的方法。在一些方面，本公开提供了用于治疗患有中度到重度活动性克罗恩病的患者的克罗恩病的方法。在一些方面，本公开提供了用于治疗患有中度到重度活动性溃疡性结肠炎的患者的溃疡性结肠炎的方法。所述患者可能对如氨基水杨酸盐、皮质类固醇或免疫抑制剂等常规治疗或者对使用抗TNF疗法或另一种生物药剂进行的先前治疗有过应答不足或经历过不耐受。在一个实施例中，所述患者是患有中度到重度活动性克罗恩病的成年人，并且曾对皮质类固醇、免疫调节剂或生物疗法有过应答不足或不耐受。

在一个实施例中，本公开涉及一种诱导患者的克罗恩病的临床缓解的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用至少一个诱导剂量的(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼(upadacitinib))或其药学上可接受的盐或固态形式，其中所述诱导剂量包括30mg到45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，所述方法进一步包括维持克罗恩病的所述临床缓解，其中所述方法进一步包括b)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固体形式；以及c)在这之后每日一次施用至少一个另外的维持剂量。

在另一个实施例中，本公开涉及一种诱导患者的克罗恩病的内视镜改善的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用至少一个诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式，其中所述诱导剂量包括30mg到45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，所述方法进一步包括维持克罗恩病的所述内视镜改善，其中所述方法进一步包括b)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固体形式；以及c)在这之后每日一次施用至少一个另外的维持剂量。

在另一个实施例中，本公开涉及一种诱导患者的克罗恩病的临床缓解的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用至少一个诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式，其中所述诱导剂量包括45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，所述方法进一步包括维持克罗恩病的所述临床缓解，其中所述方法进一步包括b)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固体形式；以及c)在这之后每日一次施用至少一个另外的维持剂量。

在另一个实施例中，本公开涉及一种诱导患者的克罗恩病的内视镜缓解的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用至少一个诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式，其中所述诱导剂量包括45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，所述方法进一步包括维持克罗恩病的所述内视镜缓解，其中所述方法进一步包括b)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固体形式；以及c)在这之后每日一次施用至少一个另外的维持剂量。

在一个实施例中，所述诱导剂量包括45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

在一个实施例中，所述患者对使用皮质类固醇、免疫抑制剂或生物药剂进行的先前治疗有过应答不足或对所述先前治疗经历过不耐受。在一个实施例中，所述患者对使用抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或对所述先前治疗经历过不耐受。在一个实施例中，所述患者在施用所述诱导剂量之前患有中度到重度活动性克罗恩病。

在一个实施例中，向所述患者口服施用所述诱导剂量。在一个实施例中，每日一次向所述患者施用所述诱导剂量。

在一个实施例中，临床缓解在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内实现。在一个实施例中，临床缓解在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内实现。

在一个实施例中，内视镜改善在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内实现。在一个实施例中，内视镜改善在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内实现。

在一个实施例中，临床缓解在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内实现。在一个实施例中，临床缓解在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内实现。

在一个实施例中，内视镜缓解在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内实现。在一个实施例中，内视镜缓解在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内实现。

在一个实施例中，在施用至少一个诱导剂量之后，所述患者的克罗恩病简化内视镜分数(Simplified Endoscopic Score for Crohn′s Disease，SES-CD)与所述患者的基线SES-CD对比降低或内视镜缓解大于50％。在一个实施例中，在施用至少一个诱导剂量之后，所述患者的克罗恩病简化内视镜分数(SES-CD)与所述患者的基线SES-CD对比减少至少2分。在一个实施例中，在施用至少一个诱导剂量之后，所述患者实现内视镜缓解。在一个实施例中，在施用至少一个诱导剂量之后，所述患者实现临床应答。在一个实施例中，所述患者早在从第一诱导剂量起两周就实现了临床应答。在一个实施例中，在施用至少一个诱导剂量之后，所述患者实现小于150的CDAI分数。

在一个实施例中，所述第一维持剂量包括15mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，所述第一维持剂量包括30mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

在一个实施例中，所述至少一个另外的维持剂量包括15mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，所述至少一个另外的维持剂量包括30mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

在一个实施例中，口服施用所述第一维持剂量和所述至少一个另外的维持剂量。在一个实施例中，每日一次施用所述第一维持剂量和所述至少一个另外的维持剂量。

在一个实施例中，所述患者维持临床缓解。在一个实施例中，所述患者维持内视镜改善。在一个实施例中，所述患者维持内视镜缓解。

在一个实施例中，所述患者维持的克罗恩病简化内视镜分数(SES-CD)与所述患者的基线SES-CD对比降低或内视镜缓解大于50％。在一个实施例中，所述患者维持的克罗恩病简化内视镜分数(SES-CD)与所述患者的基线SES-CD对比减少至少2分。在一个实施例中，所述患者维持内视镜缓解。在一个实施例中，所述患者维持小于150的CDAI分数。在一个实施例中，所述患者维持临床应答。

在一个实施例中，在施用所述第一维持剂量之前，所述患者实现小于150的CDAI分数。在一个实施例中，在施用所述第一维持剂量之前，所述患者实现临床应答。

在一个实施例中，所述诱导剂量包括每日一次口服施用的45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式；所述第一维持剂量包括每日一次口服施用的30mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式；并且所述至少一个另外的维持剂量包括每日一次口服施用的30mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

在一个实施例中，所述诱导剂量包括每日一次口服施用的45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式；所述第一维持剂量包括每日一次口服施用的15mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式；并且所述至少一个另外的维持剂量包括每日一次口服施用的15mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

在一个实施例中，所述诱导剂量呈每日一次的调释配制物(modified releaseformulation)形式。在一个实施例中，所述第一维持剂量和所述至少一个另外的维持剂量各自呈每日一次的调释配制物形式。

在一个实施例中，本公开涉及一种用于治疗克罗恩病的方法，所述方法包括向患者施用15mg到45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，所述方法包括施用15mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，所述方法包括施用30mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，所述方法包括施用45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，向所述患者口服施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，每日一次向所述患者施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

在一个实施例中，本公开涉及一种用于治疗克罗恩病的方法，所述方法包括：a)向患者施用至少一个诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式，其中所述诱导剂量包括45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，所述方法进一步包括b)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固体形式；以及c)在这之后每日一次向所述患者施用至少一个另外的维持剂量。

在一个这种实施例中，所述第一维持剂量包括15mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，所述第一维持剂量包括30mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，口服施用所述第一维持剂量。

在一个实施例中，所述至少一个另外的维持剂量包括15mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，所述至少一个另外的维持剂量包括30mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，口服施用所述至少一个另外的维持剂量。

在一个实施例中，所述患者维持小于150的CDAI分数。

在一个实施例中，所述患者对使用皮质类固醇、免疫抑制剂或生物药剂进行的先前治疗有过应答不足或对所述先前治疗经历过不耐受。在一个实施例中，所述患者对使用抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或对所述先前治疗经历过不耐受。

在一个实施例中，在施用至少一个诱导剂量之后，所述患者实现临床缓解。在一个实施例中，在施用至少一个诱导剂量之后，所述患者实现内视镜改善。在一个实施例中，在施用至少一个诱导剂量之后，所述患者实现内视镜缓解。在一个实施例中，在施用至少一个诱导剂量之后，所述患者实现临床应答。

在一个实施例中，所述诱导剂量包括每日一次口服施用的45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式；所述第一维持剂量包括每日一次口服施用的30mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式；并且所述至少一个另外的维持剂量包括每日一次口服施用的30mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

在一个实施例中，所述诱导剂量包括每日一次口服施用的45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式；所述第一维持剂量包括每日一次口服施用的15mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式；并且所述至少一个另外的维持剂量包括每日一次口服施用的15mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

在一个实施例中，所述诱导剂量呈每日一次的调释配制物形式。在一个实施例中，所述第一维持剂量和所述至少一个另外的维持剂量各自呈每日一次的调释配制物形式。在一个实施例中，所述患者在施用所述诱导剂量之前患有中度到重度活动性克罗恩病。

在一个实施例中，本公开涉及一种诱导患有中度到重度活动性克罗恩病的患者的缓解的方法，所述方法包括向所述患者施用45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个这种实施例中，所述患者对氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂、生物药剂、抗TNF药剂或其组合有过应答不足或不耐受。

在一个实施例中，本公开涉及一种诱导患有中度到重度活动性克罗恩病的患者的临床缓解的方法，所述方法包括向所述患者施用45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个这种实施例中，所述患者对氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂、生物药剂、抗TNF药剂或其组合有过应答不足或不耐受。

在一个实施例中，本公开涉及一种诱导患有中度到重度活动性克罗恩病的患者的内视镜改善的方法，所述方法包括向所述患者施用45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个这种实施例中，所述患者对氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂、生物药剂、抗TNF药剂或其组合有过应答不足或不耐受。

在一个实施例中，本公开涉及一种治疗患有中度到重度活动性克罗恩病的难治性患者的方法，所述方法包括向所述患者施用45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个这种实施例中，临床缓解在施用初始剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内得到诱导。在一个这种实施例中，内视镜改善在施用初始剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内或16周内得到诱导。

在一个实施例中，所述诱导剂量包括45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在另一个实施例中，所述第一维持剂量和/或所述至少一个另外的维持剂量包括15mg到30mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

在一个实施例中，本公开涉及一种诱导患有中度到重度活动性溃疡性结肠炎的患者的临床应答的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用至少一个诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式，其中所述诱导剂量包括45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个这种实施例中，所述临床应答是所述患者相对于基线改良Mayo分数(Adapted Mayo score)降低大于或等于2分并且大于或等于30％，伴随直肠出血子分数降低大于或等于1或直肠出血子分数的绝对值为0或1的临床应答。在另一个这种实施例中，所述临床应答是所述患者相对于基线完整Mayo分数(Full Mayo score)降低大于或等于3分并且大于或等于30％，伴随直肠出血子分数相对于基线降低大于或等于1或直肠出血子分数的绝对值为0或1的临床应答。

在又另一个实施例中，所述方法进一步包括维持所述临床应答，所述方法进一步包括：b)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固体形式；以及c)在这之后每日一次施用至少一个另外的维持剂量。

在另一个实施例中，所述诱导剂量包括45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在另一个实施例中，所述第一维持剂量和/或所述至少一个另外的维持剂量包括15mg到30mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

在一个实施例中，本公开的方法是一种诱导患者的克罗恩病的临床缓解的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少4周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且b)其中所述患者在施用第一诱导剂量的12周内实现临床缓解。

在一个实施例中，克罗恩病的临床缓解在所述第一诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐的4周内得到诱导。

在一个实施例中，所述方法是一种诱导患者的克罗恩病的临床应答的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少2周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且b)其中所述患者实现临床应答。

在一个实施例中，克罗恩病的所述临床应答在所述第一诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐的4周内得到诱导。在一个实施例中，克罗恩病的所述临床应答在所述第一诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐的12周内得到诱导。

在一个实施例中，所述方法是一种诱导患者的克罗恩病的内视镜缓解的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少12周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且b)其中所述患者在施用第一诱导剂量的12周内实现内视镜缓解。

在一个实施例中，克罗恩病的所述内视镜缓解在所述第一诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐的4周内得到诱导。

在一个实施例中，克罗恩病的所述内视镜缓解在所述第一诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐的12周内得到诱导。

在一个实施例中，所述方法是一种诱导患者的克罗恩病的内视镜应答的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少12周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且b)其中所述患者在施用第一诱导剂量的12周内实现内视镜应答。

在一个实施例中，克罗恩病的所述内视镜应答在所述第一诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐的12周内得到诱导。

在一个实施例中，所述方法是一种诱导患者的克罗恩病的无皮质类固醇缓解的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少12周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且b)其中所述患者在施用第一诱导剂量的4周内实现无类固醇缓解。

在一个实施例中，所述患者是患有中度到重度活动性克罗恩病的成年人。

在一个实施例中，所述患者在施用所述第一诱导剂量的12周内经历大于150的CDAI减少。

在一个实施例中，所述患者对使用皮质类固醇、免疫抑制剂或生物药剂进行的先前治疗有过应答不足或对所述先前治疗经历过不耐受。

在一个实施例中，所述患者对使用抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或对所述先前治疗经历过不耐受。

在一个实施例中，所述患者对英夫利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗有过应答不足或经历过不耐受。

在一个实施例中，所述患者曾被诊断为患有克罗恩病超过十年并且曾对一种或多种先前治疗有过应答不足或曾对所述先前治疗经历过不耐受。在一个实施例中，所述先前治疗选自由皮质类固醇、免疫抑制剂、抗生素和生物疗法组成的组。

在一个实施例中，所述方法包括一种诱导和维持患者的克罗恩病的临床缓解的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少4周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；b)其中所述患者在施用第一诱导剂量的12周内实现临床缓解；c)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括30mg乌帕替尼或30mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；d)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且e)其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

在一个实施例中，所述方法包括一种诱导和维持患者的克罗恩病的临床应答的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少2周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且b)其中所述患者在施用第一诱导剂量的2周内实现临床应答；c)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括30mg乌帕替尼或30mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；d)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；以及e)其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床应答，持续52周。

在一个实施例中，克罗恩病的所述临床应答在所述第一诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐的4周内得到诱导。

在一个实施例中，克罗恩病的所述临床应答在所述第一诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐的12周内得到诱导。

在一个实施例中，所述方法包括一种诱导和维持患者的克罗恩病的内视镜缓解的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少4周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且b)其中所述患者在施用第一诱导剂量的12周内实现内视镜缓解；c)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括30mg乌帕替尼或30mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；d)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且e)其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持内视镜缓解，持续52周。

在一个实施例中，克罗恩病的所述内视镜缓解在所述第一诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐的12周内得到诱导。

在一个实施例中，所述方法是一种诱导和维持患者的克罗恩病的内视镜应答的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少4周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且b)其中所述患者在施用第一诱导剂量的4周内实现内视镜应答；c)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括30mg乌帕替尼或30mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；d)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且e)其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持内视镜应答，持续52周。

在一个实施例中，克罗恩病的所述内视镜应答在所述第一诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐的12周内得到诱导。

在一个实施例中，所述方法是一种诱导和维持患者的克罗恩病的无皮质类固醇缓解的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少12周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；b)其中所述患者在施用第一诱导剂量的4周内实现无类固醇缓解；c)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括30mg乌帕替尼或30mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；以及d)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且e)其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持无皮质类固醇缓解，持续52周。

在一个实施例中，所述患者是患有中度到重度活动性克罗恩病的成年人。

在一个实施例中，所述患者在所述第一诱导剂量之后一周经历了大便频率的改善。在一个实施例中，所述患者在所述第一诱导剂量之后8周经历了腹痛的改善。

在一个实施例中，所述患者在施用所述第一诱导剂量的12周内经历大于150的CDAI减少。

在一个实施例中，所述患者对使用皮质类固醇、免疫抑制剂或生物药剂进行的先前治疗有过应答不足或对所述先前治疗经历过不耐受。

在一个实施例中，所述患者对使用抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或对所述先前治疗经历过不耐受。

在一个实施例中，所述抗TNF药剂是英夫利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗。

在一个实施例中，所述患者曾被诊断为患有克罗恩病超过十年并且曾对先前治疗有过应答不足或曾对所述先前治疗经历过不耐受。

在一个实施例中，所述先前治疗选自皮质类固醇、免疫抑制剂、抗生素和生物疗法。

在一个实施例中，所述方法是一种诱导和维持患者的克罗恩病的临床缓解的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少4周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；b)其中所述患者在施用第一诱导剂量的4周内实现临床缓解；c)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括15mg乌帕替尼或15mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；d)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且e)其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

在一个实施例中，所述方法是一种诱导和维持患者的克罗恩病的临床应答的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少2周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且b)其中所述患者在施用第一诱导剂量的2周内实现临床应答；c)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述维持剂量每日一次口服施用并且包括15mg乌帕替尼或15mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；d)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；以及e)其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床应答，持续52周。

在一个实施例中，克罗恩病的所述临床应答在所述第一诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐的4周内得到诱导。

在一个实施例中，克罗恩病的所述临床应答在所述第一诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐的12周内得到诱导。

在一个实施例中，所述方法是一种诱导和维持患者的克罗恩病的内视镜缓解的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少4周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且b)其中所述患者在施用第一诱导剂量的4周内实现内视镜缓解；c)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括15mg乌帕替尼或15mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；d)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且e)其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持内视镜缓解，持续52周。

在一个实施例中，所述方法是一种诱导和维持患者的克罗恩病的内视镜缓解的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少12周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且b)其中所述患者在施用第一诱导剂量的4周内实现内视镜缓解；c)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括15mg乌帕替尼或15mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；d)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且e)其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持内视镜缓解，持续52周。

在一个实施例中，克罗恩病的所述内视镜缓解在所述第一诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐的12周内得到诱导。

在一个实施例中，所述方法是一种诱导和维持患者的克罗恩病的内视镜应答的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少4周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且b)其中所述患者在施用第一诱导剂量的4周内实现内视镜应答；c)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述维持剂量每日一次口服施用并且包括15mg乌帕替尼或15mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；d)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且e)其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持内视镜应答，持续52周。

在一个实施例中，克罗恩病的所述内视镜应答在所述第一诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐的12周内得到诱导。

在一个实施例中，所述方法是一种诱导和维持患者的克罗恩病的无皮质类固醇缓解的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少12周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；b)其中所述患者在施用第一诱导剂量的12周内实现无类固醇缓解；c)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括15mg乌帕替尼或15mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；以及d)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且e)其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持无皮质类固醇缓解，持续52周。

在一个实施例中，所述患者是患有中度到重度活动性克罗恩病的成年人。

在一个实施例中，所述患者在施用所述第一诱导剂量的12周内经历了＞150的CDAI减少。

在一个实施例中，所述患者对使用皮质类固醇、免疫抑制剂或生物药剂进行的先前治疗有过应答不足或对所述先前治疗经历过不耐受。

在一个实施例中，所述患者对使用抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或对所述先前治疗经历过不耐受。

在一个实施例中，所述患者对使用如英夫利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗等抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或对所述先前治疗经历过不耐受。

所述患者曾被诊断为患有克罗恩病超过十年并且曾对一种或多种先前治疗有过应答不足或曾对所述先前治疗经历过不耐受。

在一个实施例中，所述方法包括所述先前治疗选自皮质类固醇、免疫抑制剂、抗生素和生物疗法的方法。

在一个实施例中，所述方法包括诱导患者的溃疡性结肠炎的临床缓解，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少4周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且b)其中所述患者在施用第一诱导剂量的4周内实现临床缓解。

在一个实施例中，所述方法包括诱导患者的溃疡性结肠炎的临床缓解，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少6周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且b)其中所述患者在施用第一45mg诱导剂量的6周内实现临床缓解。

在一个实施例中，所述方法包括诱导患者的溃疡性结肠炎的临床缓解，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少8周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且b)其中所述患者在施用第一45mg诱导剂量的8周内实现临床缓解。

在一个实施例中，所述方法包括一种诱导患者的溃疡性结肠炎的内视镜改善的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少8周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且b)其中所述患者在施用第一诱导剂量的8周内实现内视镜改善。

在一个实施例中，所述方法包括一种诱导患者的溃疡性结肠炎的内视镜缓解的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少8周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且b)其中所述患者在施用第一45mg诱导剂量的8周内实现内视镜缓解。

在一个实施例中，所述患者患有中度到重度活动性溃疡性结肠炎。

在一个实施例中，所述患者在所述第一诱导剂量时正服用皮质类固醇。

在一个实施例中，所述临床缓解、所述内视镜改善或所述内视镜缓解是无皮质类固醇的。

在一个实施例中，所述患者对一种或多种皮质类固醇、免疫抑制剂或生物疗法表现过应答不足、应答丧失或不耐受。

在一个实施例中，所述免疫抑制剂选自口服硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、可注射的甲氨蝶呤和他克莫司。

在一个实施例中，所述生物疗法选自英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和维多珠单抗。

在一个实施例中，所述服用皮质类固醇的患者的所述应答不足被定义为尽管存在至少一次包含相当于≥40毫克泼尼松/天口服3到4周或静脉内施用一周的剂量的诱导方案的历史，但所述患者仍经历持续活动性疾病的体征和症状。

在一个实施例中，所述患者无法在活动性疾病不复发的情况下使皮质类固醇逐渐减少到低于相当于每日10mg泼尼松口服的剂量。

在一个实施例中，所述患者对皮质类固醇的所述不耐受引起库兴氏综合征(Cushing′s syndrome)、骨量减少、骨质疏松症、高血糖症、失眠或感染。

在一个实施例中，尽管存在至少一次90天口服硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、可注射的甲氨蝶呤或他克莫司的方案的历史，但对免疫抑制剂经历所述应答不足的所述患者仍经历过持续活动性疾病的体征和症状。

在一个实施例中，对免疫抑制剂经历所述应答不足的所述患者经历过恶心、呕吐、腹痛、胰腺炎、肝酶异常、淋巴细胞减少或感染。

在一个实施例中，尽管存在以下方案的历史，但对生物疗法经历所述应答不足的所述患者仍经历过持续活动性疾病的体征和症状：a)至少一次6周英夫利昔单抗诱导方案，其包括在第0周、第2周和第6周时的≥5mg/kg的静脉内剂量；b)至少一次4周阿达木单抗诱导方案，其包括一个160mg皮下剂量，然后是间隔至少两周的一个80mg皮下剂量；或者一个80mg皮下剂量，然后是间隔至少两周的一个40mg的皮下剂量；c)至少一次2周戈利木单抗诱导方案，其包括一个200mg皮下剂量，然后是间隔至少2周的一个100mg皮下剂量；d)至少一次6周维多珠单抗诱导方案，包括在第0周、第2周和第6周时的300mg静脉内剂量。

在一个实施例中，对生物疗法经历应答不足的所述患者在先前临床益处之后在预定维持给药期间经历过症状复发。

在一个实施例中，对生物疗法经历不耐受的所述患者经历过输注相关反应、脱髓鞘、充血性心力衰竭或感染。

在一个实施例中，所述方法是一种诱导和维持患者的溃疡性结肠炎的临床缓解的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少4周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；b)其中所述患者在施用第一诱导剂量的4周内实现临床缓解以及c)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括30mg乌帕替尼或30mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；d)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且e)其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

在一个实施例中，所述方法是一种诱导和维持患者的溃疡性结肠炎的临床缓解的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少6周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；b)其中所述患者在施用第一45mg诱导剂量的6周内实现临床缓解；以及c)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括30mg乌帕替尼或30mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；d)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且e)其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

在一个实施例中，所述方法是一种诱导和维持患者的溃疡性结肠炎的临床缓解的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少8周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且b)其中所述患者在施用第一45mg诱导剂量的8周内实现临床缓解；c)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括30mg乌帕替尼或30mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；d)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且e)其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

在一个实施例中，所述方法是诱导和维持患者的溃疡性结肠炎的内视镜改善，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少8周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且b)其中所述患者在施用第一诱导剂量的8周内实现内视镜改善；c)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括30mg乌帕替尼或30mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；d)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且e)其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

在一个实施例中，所述方法包括诱导和维持患者的溃疡性结肠炎的内视镜缓解，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少8周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且b)其中所述患者在施用第一45mg诱导剂量的8周内实现内视镜缓解；c)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括30mg乌帕替尼或30mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；d)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且e)其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

在一个实施例中，所述方法包括诱导和维持患者的溃疡性结肠炎的内视镜缓解，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少8周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且b)其中所述患者在施用第一45mg诱导剂量的8周内实现内视镜缓解；c)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括15mg乌帕替尼或15mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；d)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且e)其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

在一个实施例中，所述患者患有中度到重度活动性溃疡性结肠炎。在一个实施例中，所述患者是成人。在一个实施例中，所述患者对皮质类固醇、免疫调节或生物疗法有过应答不足。在一个实施例中，所述患者对氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫调节或生物疗法有过应答丧失。在一个实施例中，所述患者对皮质类固醇、免疫调节或生物疗法不耐受。在一个实施例中，所述患者是成年人并且患有中度到重度活动性溃疡性结肠炎，并且对氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫调节(IMM)或生物疗法有过应答不足、应答丧失或不耐受。

在一个实施例中，所述患者在所述第一诱导剂量时正服用皮质类固醇。

在一个实施例中，所述临床缓解、所述内视镜改善或所述内视镜缓解是无皮质类固醇的。

在一个实施例中，所述患者对一种或多种皮质类固醇、免疫抑制剂或生物疗法表现过应答不足、应答丧失或不耐受。

在一个实施例中，所述免疫抑制剂选自口服硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、可注射的甲氨蝶呤和他克莫司。

在一个实施例中，所述生物疗法选自英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和维多珠单抗。

在一个实施例中，所述服用皮质类固醇的患者的所述应答不足被定义为尽管存在至少一次包含相当于≥40毫克泼尼松/天口服3到4周或静脉内施用一周的剂量的诱导方案的历史，但所述患者仍经历持续活动性疾病的体征和症状。

在一个实施例中，所述患者无法在活动性疾病不复发的情况下使皮质类固醇逐渐减少到低于相当于每日10mg泼尼松口服的剂量。

在一个实施例中，所述患者对皮质类固醇的所述不耐受引起库兴氏综合征、骨量减少、骨质疏松症、高血糖症、失眠或感染。

在一个实施例中，尽管存在至少一次90天口服硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、可注射的甲氨蝶呤或他克莫司的方案的历史，但对免疫抑制剂经历所述应答不足的所述患者仍经历过持续活动性疾病的体征和症状。

在一个实施例中，对免疫抑制剂经历所述应答不足的所述患者经历过恶心、呕吐、腹痛、胰腺炎、肝酶异常、淋巴细胞减少或感染。

在一个实施例中，尽管存在以下方案的历史，但对生物疗法经历所述应答不足的所述溃疡性结肠炎患者或所述克罗恩病患者仍经历过持续活动性疾病的体征和症状：a)至少一次6周英夫利昔单抗诱导方案，其包括在第0周、第2周和第6周时的≥5mg/kg的静脉内剂量；b)至少一次4周阿达木单抗诱导方案，其包括一个160mg皮下剂量，然后是间隔至少两周的一个80mg皮下剂量；或者一个80mg皮下剂量，然后是间隔至少两周的一个40mg的皮下剂量；c)至少一次2周戈利木单抗诱导方案，其包括一个200mg皮下剂量，然后是间隔至少2周的一个100mg皮下剂量；d)至少一次6周维多珠单抗诱导方案，其包括在第0周、第2周和第6周时的300mg静脉内剂量。

在一个实施例中，对生物疗法经历应答不足的所述患者在先前临床益处之后在预定维持给药期间经历过症状复发。

在一个实施例中，对生物疗法经历不耐受的所述患者经历过输注相关反应、脱髓鞘、充血性心力衰竭或感染。

在一个实施例中，所述方法是一种诱导和维持患者的溃疡性结肠炎的临床缓解的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少4周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；b)其中所述患者在施用第一诱导剂量的4周内实现临床缓解；c)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括15mg乌帕替尼或15mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；d)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且e)其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

在一个实施例中，所述方法是一种诱导和维持患者的溃疡性结肠炎的临床缓解的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少6周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；b)其中所述患者在施用第一45mg诱导剂量的6周内实现临床缓解；以及c)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括15mg乌帕替尼或15mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；d)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且e)其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

在一个实施例中，所述方法是一种诱导和维持患者的溃疡性结肠炎的临床缓解的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少8周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且b)其中所述患者在施用第一45mg诱导剂量的8周内实现临床缓解；c)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括15mg乌帕替尼或15mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；d)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且e)其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

在一个实施例中，所述方法是一种诱导和维持患者的溃疡性结肠炎的内视镜改善的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少8周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且b)其中所述患者在施用第一诱导剂量的8周内实现内视镜改善；c)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括15mg乌帕替尼或15mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；d)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且e)其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

在一个实施例中，所述方法是一种诱导和维持患者的溃疡性结肠炎的内视镜缓解的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少8周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且b)其中所述患者在施用第一45mg诱导剂量的8周内实现内视镜缓解；c)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括15mg乌帕替尼或15mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；d)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且e)其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

在一个实施例中，所述患者患有中度到重度活动性溃疡性结肠炎。

在一个实施例中，所述患者在所述第一诱导剂量时正服用皮质类固醇。

在一个实施例中，所述临床缓解、所述内视镜改善或所述内视镜缓解是无皮质类固醇的。

在一个实施例中，所述患者对一种或多种皮质类固醇、免疫抑制剂或生物疗法表现过应答不足、应答丧失或不耐受。

在一个实施例中，所述免疫抑制剂选自口服硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、可注射的甲氨蝶呤和他克莫司。

在一个实施例中，所述生物疗法选自英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和维多珠单抗。

在一个实施例中，所述服用皮质类固醇的患者的所述应答不足被定义为尽管存在至少一次包含相当于≥40毫克泼尼松/天口服3到4周或静脉内施用一周的剂量的诱导方案的历史，但所述患者仍经历持续活动性疾病的体征和症状。

在一个实施例中，所述患者无法在活动性疾病不复发的情况下使皮质类固醇逐渐减少到低于相当于每日10mg泼尼松口服的剂量。

在一个实施例中，所述患者对皮质类固醇的所述不耐受引起库兴氏综合征、骨量减少、骨质疏松症、高血糖症、失眠或感染。

在一个实施例中，尽管存在至少一次90天口服硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、可注射的甲氨蝶呤或他克莫司的方案的历史，但对免疫抑制剂经历所述应答不足的所述患者仍经历过持续活动性疾病的体征和症状。

在一个实施例中，对免疫抑制剂经历所述不耐受的所述患者经历过恶心、呕吐、腹痛、胰腺炎、肝酶异常、淋巴细胞减少或感染。

在一个实施例中，尽管存在以下方案的历史，但对生物疗法经历所述应答不足的所述患者仍经历过持续活动性疾病的体征和症状：a)至少一次6周英夫利昔单抗诱导方案，其包括在第0周、第2周和第6周时的≥5mg/kg的静脉内剂量；b)至少一次4周阿达木单抗诱导方案，其包括一个160mg皮下剂量，然后是间隔至少两周的一个80mg皮下剂量；或者一个80mg皮下剂量，然后是间隔至少两周的一个40mg的皮下剂量；c)至少一次2周戈利木单抗诱导方案，其包括一个200mg皮下剂量，然后是间隔至少2周的一个100mg皮下剂量；d)至少一次6周维多珠单抗诱导方案，其包括在第0周、第2周和第6周时的300mg静脉内剂量。

在一个实施例中，对生物疗法经历应答不足的所述患者在先前临床益处之后在预定维持给药期间经历过症状复发。

在一个实施例中，对生物疗法经历不耐受的所述患者经历过输注相关反应、脱髓鞘、充血性心力衰竭或感染。

附图说明

图1是实例8中描述的临床研究的研究设计的示意图。

图2是实例8中描述的临床研究的36周延长阶段的示意图。在延长阶段的双盲部分期间应答不足的患者有资格接受开放标签疗法。

图3A-3I是描绘了乌帕替尼血浆浓度与如实例8临床研究中确定的临床应答(第16周；图3A)；(NRI)临床缓解(第16周；图3B)；改进的临床缓解(第16周；图3C)；CDAI降低≥70(第16周；图3D)；CDAI降低≥100(第16周；图3E)；CDAI＜150(第16周；图3F)；内视镜应答(第12周或第16周；图3G)；内视镜改善(第16周；图3H)；以及内视镜缓解(第12周或第16周；图3I)之间的关系的图表。箭头指示每个即释剂量的暴露中值(median exposure)(以mg计)。括号中指示了每个暴露条(exposure bin)的最大和最小血浆浓度。

图4A-4F是描绘了即释(IR)BID配制物或调释(MR)QD配制物的不同乌帕替尼剂量在第12周或第16周的模型预测功效(NRI)(模拟200位患者/组)的图表。预测结果基于如实例8研究中所确定的暴露-应答关系。

图5A-5H是描绘了在实例8临床研究的第16周的乌帕替尼血浆浓度与选定的所测量实验室参数相对于基线的改变(LOCF)之间的关系的图表。括号中指示了每个数据点的最大和最小血浆浓度。

图6A和6B是描绘了在实例8研究的第12周实现临床应答或临床缓解的受试者的百分比的图表。图6A示出了在基线时未服用类固醇的受试者的结果，并且图6B示出了在基线时服用类固醇并且在实例8临床研究的第2周开始经历类固醇剂量的强制性逐渐减少的受试者的结果。

图7示出了在持续七天于空腹条件下每日两次施用6mg即释胶囊(方案K)或每日一次施用15mg调释片剂(方案L)之后的乌帕替尼平均血浆浓度与时间对比的关系。

图8示出了在持续七天于空腹条件下每日两次施用12mg即释胶囊(方案M)或每日一次施用30mg调释片剂(方案N)之后的乌帕替尼平均血浆浓度与时间对比的关系。

图9示出了在实例8克罗恩病临床研究中施用乌帕替尼或安慰剂的难治性患者群体的临床缓解和内视镜应答。

图10A-10E是描绘了在实例8研究的第2周(图10A)、第4周(图10B)、第8周(图10C)、第12周(图10D)和第16周(图10E)实现改进的临床缓解的受试者的百分比的图表。

图11A-11E是描绘了在实例8研究的第2周(图11A)、第4周(图11B)、第8周(图11C)、第12周(图11D)和第16周(图11E)实现增强的临床应答的受试者的百分比的图表。

图12示出了在持续16周施用安慰剂(PBO)、每日两次(BID)施用3mg、6mg、12mg、24mg乌帕替尼和每日一次(QD)施用24mg乌帕替尼之后的hs-CRP的平均变化(相比于基线的百分比)与时间(周)对比的关系。对在基线时SF≥4、AP≥2.0的患者的改进的临床缓解进行了分析。

图13是实例12中描述的溃疡性结肠炎临床研究的研究设计的示意图。

图14示意性地展示了一种制备无定形游离碱的方法。

图15示意性地展示了一种制备游离碱水合物形式C的方法。

图16示意性地展示了一种制备酒石酸盐水合物的方法。

图17A和17B是分别对应于无定形游离碱(通过沉淀)和无定形游离碱(通过脱水)的粉末X射线衍射图。

图18是对应于游离碱溶剂化物形式A(乙酸异丙酯/水溶剂化物)的粉末X射线衍射图。

图19是对应于游离碱水合物形式B的粉末X射线衍射图。

图20是对应于游离碱水合物形式C的粉末X射线衍射图。

图21是对应于酒石酸盐水合物的粉末X射线衍射图。图21的底部示出了PXRD实验图并且图21的顶部示出了PXRD计算图。

图22是对应于游离碱无水物形式D的粉末X射线衍射图。

图23A-23F是描绘了延释配制物QD方案的临床和内视镜终点的暴露-应答模型预测功效的图表。图23A是预测在第12周实现临床应答的受试者的百分比；图23B是预测在第12周实现改进的临床缓解的受试者的百分比；图23C是预期在第12周实现CDAI缓解的受试者的百分比；图23D是预测在第12/16周实现内视镜应答的受试者的百分比；图23E是预测在第12/16周实现内视镜改善的患者的百分比；图23F是预测在第12/16周实现内视镜缓解的患者的百分比。

具体实施方式

此书面描述使用实例来公开本发明，并且还使本领域的任何技术人员能够实践本发明，包含制备和使用所公开组合物中的任何组合物，以及执行所公开方法或过程中的任何方法或过程。本发明的专利权范围由权利要求限定，并且可以包含本领域的技术人员能想到的其它实例。如果这种其它实例具有并非不同于权利要求的字面语言的要素或者如果这种其它实例包含等效要素，则这种其它实例旨在处于权利要求的范围之内。

I.定义

此章节和整个公开中使用的章节标题不旨在是限制性的。

在阐述数值范围的情况下，明确设想的是所述范围内的每个中间数字具有相同的精确度。例如，对于范围6到9，设想了除了6和9之外的数字7和8，并且对于范围6.0到7.0，明确地设想了数字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。以相同的方式，所有所阐述比率还包含落入更宽比率内的所有子比率。

除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式“一个/种(a/an)”和“所述(the)”包含复数指示物。

术语“约”通常是指本领域的技术人员认为等同于所阐述值(即，具有相同的功能或结果)的数字范围。在许多情况下，术语“约”可以包含四舍五入到最接近的有效数字的数字。

当与溃疡性结肠炎结合使用时，术语“改良Mayo(Adapted Mayo)”或“改良Mayo分数(Adapted Mayo score)”是指用于评估溃疡性结肠炎活动的Mayo评分系统，不包含医生总体评估子分数(Physician′s Global Assessment subscore)。

术语“成人”是指16岁或以上的人。

缩写“AE”是指不良事件。

术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链烃。出于不应被解释为限制本发明的范围的例示的目的，烷基的实例包含甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基和其异构体。

术语“烯基”是指含有二到八个碳的烃部分，包含含有一个或多个双键的直链或支链烃。烯基的非限制性实例是乙烯基、丙烯基和丁烯基。

如应用于化合物的术语“无定形”是指材料在分子水平上缺乏长程序(long rangeorder)并且可以取决于温度而表现出固体或液体的物理性质的状态。通常，这种材料不产生特有的X射线衍射图，并且尽管表现出固体的性质，但更正式地描述为液体。在加热时，发生从固体到液体性质的改变，所述改变的特征在于状态改变，通常是二级改变(“玻璃化转变”)。

如应用于化合物的术语“无水”是指化合物在晶格内不含结构水的固态。

缩写“AP”是指腹痛分数。除非另有指示，否则本文讨论的AP测量值是七天内每日AP分数的未加权平均值。在未应用加权因子的情况下，通过对在计算CDAI(以下所讨论的)时使用的每日AP分数进行求平均来计算AP测量值。

术语“芳基”是指单-、双-或三环芳族烃基。实例包含苯基、萘基、联苯基和1，2，3，4-四氢萘基。

如本文所使用的，术语“AUC₂₄”是指在单个剂量之后施用指示药物后零到二十四小时的血浆浓度时间曲线下的面积。

术语“基线”是指首次给予JAK1抑制剂的一天，并且在本文中也称为“第1天”或“第0周”。

缩写“BID”意指一天两次。

缩写“BL”意指基线。

如本文所使用的，术语“C₁₂”是在施用单个剂量或所指示数量的剂量的指示药物之后12小时所观察到的指示药物的血浆浓度。

如本文所使用的，术语“C₂₄”是在施用单个剂量或所指示数量的剂量的指示药物之后24小时所观察到的指示药物的血浆浓度。

术语“C_ave”是指在稳定状态下在剂量间隔期间(多次给药)的药物的平均血浆浓度。

缩写“Cbz”是指羧基苄基。

缩写“CDI”是指羰基二咪唑。

缩写“CI”意指置信区间。

缩写“CDAI”意指克罗恩病活动指数。

当与克罗恩病结合使用时，术语“临床缓解”是指平均每日液体/极软大便频率≤2.8且不大于基线，并且平均每日腹痛≤1.0且不大于基线。如与克罗恩病的临床缓解结合使用的，短语“不大于基线”意指平均每日SF或平均每日AP分数分别不高于在基线时(即，治疗前)的平均每日SF分数或平均每日AP分数。

当与溃疡性结肠炎结合使用时，术语“临床缓解”是指大便频率(SF)子分数≤1、直肠出血子分数(RBS)为0并且内视镜子分数≤0。SF子分数、直肠出血子分数和内视镜子分数是指在用于评估溃疡性结肠炎活动的Mayo评分系统中使用的子分数。这也被称为“根据改良Mayo分数的临床缓解”。

当与克罗恩病结合使用时，术语“临床应答”被定义为平均每日液体/极软SF分数相对于BL减少至少30％(即，相对于BL降低≥30％)，并且平均每日AP不大于BL；和/或“临床应答”被定义为平均每日AP分数相对于BL减少至少30％(即，相对于BL降低≥30％)，并且平均每日液体/极软SF分数不大于BL(即，治疗前)。

当与溃疡性结肠炎结合使用时，术语“临床应答”被定义为改良Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值≤1。

当与克罗恩病结合使用时，术语“增强的临床应答”被定义为平均每日SF降低≥60％和/或平均每日AP降低≥35％并且二者均不大于基线和/或临床缓解。

除非上下文另有要求，否则术语“包括(comprise、comprises、comprising)”使用的基础如下：清楚地理解所述术语将被解释为是包含性而非排他性的，并且申请人的意图是，在解释本专利(包括下文的权利要求)时，所述术语也得到如此解释。

术语“C_max”是指在T_max时的在本文中表示为ng/mL的通过口服摄入单个剂量或所指示数量的剂量的剂型或药物组合物(如本公开的剂型和组合物)产生的指示药物的血浆浓度。除非具体指示，否则C_max是指观察到的总体最大浓度。

术语“C_min”是指血浆中药物的最小浓度。

术语“无皮质类固醇”意指在第一诱导剂量的乌帕替尼时服用皮质类固醇并且完全停止使用皮质类固醇的患者。

术语“C_p”是指在任何时间t时的血浆药物浓度。

如应用于化合物的术语“结晶的”是指材料在分子水平上具有规则有序的内部结构并且产生具有限定峰的特有X射线衍射图的固相。这种材料在充分加热时还将表现出液体的性质，但是从固体到液体的改变的特征在于相变，通常为一级相变(“熔点”)。

如贯穿本申请所使用的术语“结晶”可以指结晶和/或再结晶，这取决于与制备化合物有关的适用环境。

缩写“％CV”是指表示为百分比的变异系数。％CV根据以下等式计算：％CV＝(SD/x)*100，其中x是平均值，并且SD是标准偏差。

如本文所使用的，“病症”是将受益于用本文所描述的JAK1抑制剂进行的治疗的任何病状。这包含慢性和急性病症或疾病，包含那些使哺乳动物易患所讨论病症的病理状况。

术语“内视镜治愈”意指在基线时SES-CD溃疡表面子分数≥1的受试者的SES-CD溃疡表面子分数为0。

当与克罗恩病结合使用时，术语“内视镜改善”(也称为“50％内视镜应答”)意指SES-CD相对于基线降低50％(或对于在诱导研究的基线时SES-CD为4的受试者，至少相对于基线减少2分)。

当与溃疡性结肠炎结合使用时，术语“内视镜改善”意指在诱导阶段期间在第8周的内视镜子分数≤1并且在维持阶段期间在第8周的内视镜子分数为0。内视镜子分数是指在用于评估溃疡性结肠炎活动的Mayo评分系统中使用的子分数。

除非另有指示，否则当与克罗恩病结合使用时，术语“内视镜缓解”意指SES-CD≤4(对于患有孤立性回肠CD的患者，≤2)，并且SES-CD与BL对比减少至少两分，并且在用于计算SES-CD的任何单个变量中没有子分数＞1。

当与克罗恩病结合使用时，术语“内视镜缓解”(根据IOIBD(InternationalOrganization for the Study of Inflmmatory Bowel Diseases，国际炎症性肠病研究组织)定义)意指SDS≤2。

当与溃疡性结肠炎结合使用时，术语“内视镜缓解”意指内视镜子分数为0。内视镜子分数是指在用于评估溃疡性结肠炎活动的Mayo评分系统中使用的内视镜子分数。

当与克罗恩病结合使用时，术语“内视镜应答”意指SES-CD分数相对于BL减少至少50％。

缩写“EtOAc”是指乙酸乙酯。

缩写“EtOH”是指乙醇。

术语“Geboes分数”是指基于粪便钙卫蛋白和高敏C反应蛋白的测量的组织学分数。

当与溃疡性结肠炎结合使用时，术语“组织学改善”意指Geboes分数相对于基线降低。

缩写“HDL”是指高密度脂蛋白。

缩写“Hgb”指血红蛋白。

缩写“HOAc”是指乙酸。

缩写“HPMC”是指羟丙基甲基纤维素。

如本文所使用的，当与特定治疗效果结合使用时，术语“诱导(inducing)”或“经过诱导的(induced)”意指已实现治疗效果。通常，在先前患有疾病状况的患者中(如在患有中度到重度活动性克罗恩病或中度到严重活动性溃疡性结肠炎的患者中)诱导治疗效果。例如，在一个实施例中，当与克罗恩病结合使用时，诱导特定治疗效果意指使患者从：1)患者的平均每日液体/极软大便频率分数≥2.5或平均每日腹痛分数≥2；2)患者的CDAI≥220并且≤450；或者3)患者的克罗恩病简化内视镜分数(SES-CD)≥6(或对于患有限于回肠的疾病的受试者，≥4)的状态脱离并且使患者进入患者实现指定治疗效果(例如，内视镜缓解、临床缓解、内视镜应答、临床应答)的参数的状态。

缩写“IPAc”是指乙酸异丙酯。

除非另有指示，否则缩写“IR”意指即释。

如本文所使用的，术语“JAK1抑制剂”或“乌帕替尼”是指(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺。

缩写“LDL”是指低密度脂蛋白。

缩写“LOCF”意指末次观测值结转法。

缩写“Mayo”意指用于评估溃疡性结肠炎活动的Mayo评分系统。

除非另有指示，否则术语“中度到重度活动性克罗恩病”被定义为平均每日极软或液体/软大便频率≥4和/或平均每日腹痛分数≥2.0并且存在被定义为CD的简化内视镜分数(SES-CD)≥6(对于患有孤立性回肠疾病的受试者，≥4)的粘膜炎症迹象(不包含窄化成分的存在)。

除非另有指示，否则术语“中度到重度活动性溃疡性结肠炎”被定义为改良Mayo分数为5到9、内视镜检查子分数为2或3。

当与克罗恩病结合使用时，术语“改进的临床缓解”被定义为平均每日液体/极软SF分数≤2.8且不大于BL；并且平均每日AP分数≤1.0且不大于BL。如与临床缓解结合使用的，短语“不大于基线”意指平均每日液体/极软SF分数或平均每日AP分数分别不高于在基线时(即，治疗前)的平均每日液体/极软SF分数或平均每日AP分数。

缩写“MR”意指调释。

缩写“MTX”是指甲氨蝶呤。

本文互换使用的术语“患者”或“受试者”是指人类患者或受试者。

术语“NK细胞”是指自然杀伤细胞。

缩写“NRI”意指无应答者填补方法。

缩写“PBO”意指安慰剂。

缩写“Pd/C”是指碳载钯。

缩写“Pd(OH₂)/C”是指碳载氢氧化钯。

术语“药学上可接受的”(如在“药学上可接受的盐”或“药学上可接受的稀释剂”中的叙述)是指与向人类受试者施用相容的材料，例如，所述材料不会引起不期望的生物效应。Stahl和Wermuth在“药用盐手册：性质、选择与使用(Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use)”(德国，魏因海姆，Wiley-VCH，2002)中描述了药学上可接受的盐的实例。在“药用辅料手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)”中描述了药学上可接受的辅料的实例，编辑Rowe等，(医药出版社(PharmaceuticalPress)，第7版，2012)。

缩写“pTsOH”是指对甲苯磺酸。

缩写“PVA”是指聚乙酸乙烯酯。

缩写“PXRD”意指粉末X射线衍射。

缩写“QD”意指每日一次。

缩写“RBC”意指红细胞。

缩写“RBS”意指直肠出血子分数。直肠出血子分数是指在用于评估溃疡性结肠炎活动的Mayo评分系统中使用的子分数。

术语“难治性患者”意指患有中度到重度活动性克罗恩病的患者，所述患者患曾患过克罗恩病超过十年并且曾多次治疗(包含生物治疗)失败。

当与克罗恩病结合使用时，术语“缓解”被定义为内视镜缓解和临床缓解两者。

当与克罗恩病结合使用时，术语“应答”被定义为内视镜应答和临床应答两者。

缩写“SC”意指皮下。

缩写“(S)-Segphos Ru(OAc)₂”是指二乙酸根合[(S)-(-)5，5′-双(二苯基膦)-4，4′-双-1，3-苯并二氧杂环戊烯]钌(II)。

术语“SES-CD”是指使用以下表2中列出的参数进行计算的克罗恩病的简化内视镜分数。

缩写“SF”是指大便频率。除非另有指示，否则当与克罗恩病结合使用时，本文讨论的SF测量值是七天内的每日液体/极软SF分数的未加权平均值。在未应用加权因子的情况下，通过对在计算CDAI(以下所讨论的)时使用的每日液体/极软SF分数进行求平均来计算SF测量值。除非另有指示，否则当与溃疡性结肠炎结合使用时，本文讨论的SF测量值是指在用于评估溃疡性结肠炎活动的Mayo评分系统中使用的大便频率子分数。

术语“治疗有效量”用于指缓解或改善所治疗病症的症状中的一种或多种的活性剂的量。另一方面，治疗有效量是指已经在例如减缓疾病进展中显示出有效性的目标血清浓度。可以根据要治疗的病状以常规方式测量疗效。

缩写“6-TGN”是指6-硫鸟嘌呤(6-tioguanine)(硫鸟嘌呤(thioguanine))核苷酸。

缩写“THF”是指四氢呋喃。

如本文所使用的，术语“T_max”是指在口服摄入单个剂量或所指示数量的剂量的指示药物之后指示药物的血浆浓度达到峰值的时间。

如本文所使用的，术语“治疗(treating或treatment)”和“疗法(therapy)”等意在包含引起任何临床上期望或有益的效果(包含但不限于一种或多种症状的缓解或减轻；疾病或病症进展的消退、减缓或停止)的用于疾病或病症的治疗性以及预防性或抑制性措施。因此，例如，术语治疗包含在疾病或病症的症状发作之前或之后施用药剂，由此预防或去除疾病或病症的一种或多种体征。作为另一个实例，所述术语包含在疾病的临床表现之后施用药剂以对抗疾病的症状。此外，在发病之后和临床症状已经发生之后施用药剂(其中施用会影响疾病或病症的临床参数，如组织损伤的程度或转移的量或程度，无论治疗是否导致疾病的改善)包括本文所用的“治疗”或“疗法”。此外，只要与未使用JAK1抑制剂组合物的情况下的症状相比，本公开的组合物单独或与另一种治疗剂组合缓解或改善所治疗病症的至少一种症状，结果就应该被认为是对潜在病症的有效治疗，而无论病症的所有症状是否得到缓解。

缩写“TNF”表示肿瘤坏死因子。

如本文所使用的，术语“t_1/2”是指在口服摄入单个剂量或所指示数量的剂量的指示药物之后指示药物的终末半衰期。

缩写“UC”是指溃疡性结肠炎。

缩写“w/w”是指重量/重量。

II.JAK1相关病症和JAK1抑制剂

一方面，本公开提供了用于治疗和/或诱导克罗恩病的临床缓解、内视镜改善和/或内视镜缓解的方法。另一方面，本发明提供了用于治疗溃疡性结肠炎和/或用于诱导溃疡性结肠炎的临床缓解的方法。一方面，所述方法包括向患者施用JAK1抑制剂。

靶向如类风湿性关节炎(RA)和CD等自身免疫疾病的JAK(Janus活化激酶)信号传导途径通过经由JAK途径在这些免疫相关病症的发病机制中进行信号传导的各种促炎性细胞因子的参与得到很好的支持。JAK信号传导的激活启动引发炎症和自身免疫病症的存活因子、细胞因子、趋化因子和促进白细胞细胞运输和细胞增殖的其它分子的表达。

尽管CD的发病机制尚不完全清楚，但是粘膜免疫系统中的抗炎性与促炎性细胞因子之间的不平衡被认为在CD中起到重要作用。来自先天粘膜免疫系统的细胞(即，TH1或TH17)被过度活化并分泌如干扰素(INF)-g、TNFα、白介素IL-6、IL1b、IL-12、IL23等各种促炎性细胞因子。这些细胞因子通过JAK途径进行信号传导。

JAK包括四个家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(Tyk2)。这些细胞质酪氨酸激酶对细胞因子介导的信号进行转导，并且与如共用γ链(CGC)受体和糖蛋白130(gp130)跨膜蛋白等膜细胞因子受体相关。

JAK3和JAK1是CGC细胞因子受体复合物的组分，并且阻断JAK3和JAK1中的任一个都会抑制炎性细胞因子IL-2、-4、-7、-9、-15和-21的信号传导。如IL-6等细胞因子与gp130结合并且主要通过JAK1对其信号进行转导。鉴于患有活动性CD的患者的IL-6和可溶性IL-6受体的表达提高，靶向IL-6受体(IL-6R)是具有前景的方法。此外，用针对IL-6R的人源化单克隆抗体——托珠单抗(tocilizumab)对患有活动性CD的患者进行的概念验证研究显示了令人鼓舞的临床应答。因此，预期JAK1的抑制会减弱参与CD发展的IL-6和其它促炎性细胞因子(即，IFN-g)的信号传导。

因此，一方面，本公开提供了用于治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎的化合物。一方面，本公开的方法中使用的JAK1抑制剂是化合物(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(C₁₇H₁₉F₃N₆O)或其药学上可接受的盐或固态形式。化合物(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺在本文中也称为“乌帕替尼”，并且具有如下所示的结构：

“药学上可接受的盐”是指那些保留游离碱的生物有效性和性质并且通过与例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等无机酸或者如磺酸、羧酸、有机磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苯甲酸、水杨酸、乳酸、单苹果酸、单草酸、如单酒石酸等酒石酸(例如，(+)或(-)-酒石酸或其混合物)、氨基酸(例如，(+)或(-)-氨基酸或其混合物)等有机酸等反应获得的盐。可以通过本领域的技术人员已知的方法来制备这些盐。

III.克罗恩病的治疗方法

一方面，本公开涉及用于治疗克罗恩病的方法。一方面，本公开提供了用于治疗克罗恩病的方法，特别是包括以一定量和/或一定间隔向患者施用JAK1抑制剂的方法。一方面，所述JAK1抑制剂是乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

一方面，本公开提供了用于通过以如本文所描述的一定量和/或一定间隔施用来治疗克罗恩病的JAK1抑制剂。一方面，所述JAK1抑制剂是乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

一方面，本公开提供了JAK1抑制剂用于制备用于通过以如本文所描述的一定量和/或一定间隔施用来治疗克罗恩病的药物的用途。一方面，所述JAK1抑制剂是乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

一方面，本公开涉及用于诱导克罗恩病的临床缓解和/或内视镜缓解的方法。一方面，本公开提供了用于诱导克罗恩病的临床缓解和/或内视镜缓解的方法，特别是包括以一定量和/或一定间隔向患者施用JAK1抑制剂的方法。一方面，所述JAK1抑制剂是乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

一方面，本公开提供了用于通过以如本文所描述的一定量和/或一定间隔施用来诱导克罗恩病的临床缓解和/或内视镜缓解的JAK1抑制剂。一方面，所述JAK1抑制剂是乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

一方面，本公开提供了JAK1抑制剂用于制备用于通过以如本文所描述的一定量和/或一定间隔施用来诱导克罗恩病的临床缓解和/或内视镜缓解的药物的用途。一方面，所述JAK1抑制剂是乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

一方面，本公开涉及用于诱导克罗恩病的临床缓解和/或内视镜改善的方法，特别是包括以一定量和/或一定间隔向患者施用JAK1抑制剂的方法。一方面，所述JAK1抑制剂是乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

一方面，本公开提供了用于通过以如本文所描述的一定量和/或一定间隔施用来诱导克罗恩病的临床缓解和/或内视镜改善的JAK1抑制剂。一方面，所述JAK1抑制剂是乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

一方面，本公开提供了JAK1抑制剂用于制备用于通过以如本文所描述的一定量和/或一定间隔施用来诱导克罗恩病的临床缓解和/或内视镜改善的药物的用途。一方面，所述JAK1抑制剂是乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

在一个特定方面，所述疾病是中度到重度活动性克罗恩病。一方面，在本公开的上下文中，尚未使用或先前使用免疫抑制剂(例如，氨甲蝶呤)、氨基水杨酸盐、皮质类固醇和/或生物药剂(例如，维多珠单抗、优特克单抗、那他珠单抗等)对患者进行过治疗。一方面，尚未使用或先前使用抗TNF疗法(例如，英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗等)对所述患者进行过治疗。一方面，在本公开的方法的上下文中，先前使用一种、两种、三种或更多种TNF拮抗剂(本文也称为抗TNF药剂)对所述患者进行过治疗。在一个实施例中，所述患者是对TNF拮抗剂有过应答不足、应答丧失或不耐受的患者。一方面，在本公开的方法的上下文中，先前使用一种、两种、三种或更多种生物制剂对患者进行过治疗。在一个实施例中，所述患者是对生物药剂有过应答不足、应答丧失或不耐受的患者。在一个实施例中，所述患者是对TNF拮抗剂、氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂和/或生物药剂有过应答不足、应答丧失或不耐受的患者。在一个实施例中，所述患者是患有中度到重度活动性克罗恩病的难治性患者。在一个实施例中，在使用所述JAK1抑制剂进行治疗之前，所述患者尚未使用皮质类固醇或已经停止使用皮质类固醇。

用于克罗恩病的生物药剂：

1)对如下定义的任何生物疗法表现过应答不足、应答丧失、体征和症状复发或不耐受：

a.至少一次6周英夫利昔单抗诱导方案(在第0周、第2周和第6周时≥5mg/kg的静脉内[IV]施用)；

b.至少一次4周阿达木单抗诱导方案(第0周时一个160mg皮下(SC)剂量，然后是第2周时一个80mg SC剂量[或者第0周时一个80mg SC剂量，然后是第2周时一个40mg SC剂量，在批准此给药方案的国家])；

c.至少一次4周赛妥珠单抗诱导方案(在第0周、第2周和第4周时400mg SC)；

d.至少一次6周维多珠单抗诱导方案(在第0周、第2周和第6周时300mg IV)；

e.至少一次12周那他珠单抗诱导方案(每4周300mg IV)；

f.至少一次8周优特克单抗诱导方案[260mg(＜55kg)或390mg(56-85kg)或520mg(＞86kg)，然后是第8周时90mg SC]；或者

2)在先前临床益处之后在预定维持给药期间症状复发(尽管临床益处不符合条件也中止)；或者

3)对至少一种生物药剂不耐受的历史(包含但不限于输注相关反应、脱髓鞘、充血性心力衰竭(CHF)、感染)。

克罗恩病的疾病严重程度可以使用各种指标来衡量：包含克罗恩病活动指数(CDAI)、CD简化内视镜分数(SES-CD)、平均每日液体/极软大便频率(SF)(患者所报告的)；和/或平均每日腹痛(AP)分数(患者所报告的)。除非另有指示，否则本文讨论的SF和AP分数是指其相应的用于计算CDAI(以下所讨论的)的每日分数的未加权平均值。用于评估与健康相关的生存质量的措施包含炎症性肠病问卷(IBDQ)。IBDQ是评估患者的炎症性肠病症状、总体幸福感和情绪并且可以用作评估患者的生存质量的工具的众所周知的32项验证问卷(Guyatt等人，《胃肠病学》，1989，96：804-810)。以下进一步详细描述了IBDQ问卷。

CDAI是用于量化患有克罗恩病的患者的症状的综合分数。一方面，所述指标由在针对预定义的加权因子进行调整之后加在一起的八个因子组成(参见以下表1)。CDAI分数范围为0到600。指标值150及以下与非活动性疾病相关；150以上的值与活动性疾病相关，并且在极重疾病的情况下观察到450以上的值。一方面，待通过根据本公开的方法治疗的患者在治疗前的CDAI分数为220到450，这可以指示中度到重度活动性CD。

表1：CDAI的计算格式

使用表2中列出的以下参数计算SES-CD：

表2：用于计算SES-CD的参数

一方面，将对患有中度到重度活动性克罗恩病的患者进行治疗。中度到重度活动性克罗恩病的特征在于SES-CD大于或等于6(或者对于患有限于回肠的疾病的患者，SES-CD大于或等于4)。

在一个实施例中，所述患者是对常规疗法(例如，氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂)或生物药剂有过应答不足、应答丧失或不耐受的患者。在一个实施例中，所述患者是对TNF拮抗剂有过应答不足、应答丧失或不耐受的患者。这种抗TNF药剂的实例包含英夫利昔单抗、阿达木单抗和赛妥珠单抗。用于确定患者是否对使用抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或对所述先前治疗经历过不耐受的标准被定义为：

1)尽管存在以下药剂之一的至少一次4周诱导方案的历史，但仍存在持续活动性疾病的体征和症状：

●英夫利昔单抗：5mg/kg的IV，2个剂量，间隔至少2周；

●阿达木单抗：一个160mg皮下剂量，然后是间隔至少2周的一个80mg皮下剂量(或者一个80mg皮下剂量，然后是间隔至少2周的一个40mg剂量)；

●赛妥珠单抗：400mg皮下剂量，两个剂量，间隔至少两个剂量；或者2)在先前临床益处之后在预定维持给药期间出现症状复发(尽管临床益处不符合条件也中止)；或者

2)在先前临床益处之后在预定维持给药期间症状复发(尽管临床益处不符合条件也中止)；或者

3)对至少一种TNF拮抗剂不耐受的历史(包含但不限于输注相关反应、脱髓鞘、充血性心力衰竭和感染)。

一方面，所述患者是先前接受过或目前正在接受氨基水杨酸盐、免疫抑制剂、皮质类固醇和/或生物药剂治疗的患者。

一方面，CDAI或下文在实例中描述的任何评估用于评估乌帕替尼治疗克罗恩病(例如，中度到重度活动性克罗恩病)的功效。

在一个实施例中，在本公开的上下文中，患者的治疗、或患者的临床缓解和/或内视镜缓解的诱导或患者的临床缓解和/或内视镜改善的诱导包括诱导阶段和维持阶段。在诱导阶段，向所述患者(例如，口服)施用一个或多个剂量(例如，在本文中称为诱导剂量)的JAK1抑制剂。在维持阶段，向所述患者施用第一剂量(例如，在本文中称为维持剂量)的JAK1抑制剂，然后施用至少一个另外剂量(例如，在本文中也称为维持剂量)的JAK1抑制剂。维持剂量例如口服施用。所述JAK1抑制剂可以是例如乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。本文描述了诱导阶段和维持阶段的实例。

一方面，所述患者在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束时实现某种治疗结果，例如，临床缓解、内视镜缓解或临床缓解和内视镜缓解两者(在本文中称为“缓解”)。一方面，所述患者在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束之前实现临床缓解。一方面，所述患者在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束之前实现内视镜缓解。

另一方面，所述患者在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束时实现某种治疗结果，例如，临床缓解、内视镜改善或临床缓解和内视镜改善两者。一方面，所述患者在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束之前实现临床缓解。一方面，所述患者在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束之前实现内视镜改善。

在一个实施例中，所述诱导阶段持续长达16周(例如，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后长达16周)。因此，在一个实施例中，所述诱导阶段为16周。在另一个实施例中，所述诱导阶段任选地持续少于16周，例如，持续2周、持续4周、持续5周、持续6周、持续7周、持续8周、持续9周、持续10周、持续11周、持续12周、持续13周、持续14周或持续15周。一方面，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内或16周内实现内视镜缓解。一方面，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内实现临床缓解。一方面，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内或16周内实现内视镜改善。一方面，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内或16周内实现临床缓解。

在一个实施例中，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的2周内实现临床缓解。在一个实施例中，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内实现临床缓解。

在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的2周内，所述患者实现1)平均每日液体/极软SF分数≤1.5且不比BL差，以及2)平均每日AP分数≤1.0并且不比基线差。如与临床缓解结合使用的，短语“不比基线差”意指平均每日液体/极软SF分数或平均每日AP分数分别不高于在基线时(即，治疗前)的平均每日液体/极软SF分数或平均每日AP分数。

在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内，所述患者实现1)平均每日液体/极软SF分数≤1.5且不比BL差，以及2)平均每日AP分数≤1.0并且不比基线差。如与临床缓解结合使用的，短语“不比基线差”意指平均每日液体/极软SF分数或平均每日AP分数分别不高于在基线时(即，治疗前)的平均每日液体/极软SF分数或平均每日AP分数。

在一个实施例中，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的2周内实现内视镜缓解和/或内视镜改善。在一个实施例中，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内实现内视镜缓解和/或内视镜改善。

在一个实施例中，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内实现无皮质类固醇缓解。

在一些实施例中，所述患者在诱导阶段(例如，持续长达16周，包含持续2周、4周、6周、8周、10周、12周或16周)期间或在其结束之前实现选自由以下组成的组中的至少一种治疗结果：

1)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的小于150的CDAI；

2)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内的小于150的CDAI；

3)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的小于150的CDAI；

4)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的相对于基线大于或等于70分的CDAI降低；

5)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内的相对于基线大于或等于70分的CDAI降低；

6)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的相对于基线大于或等于70分的CDAI降低；

7)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内的临床缓解；

8)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的临床缓解；

9)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的缓解(即，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内或16周内的内视镜缓解以及16周内的临床缓解)；

10)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内的缓解(即，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内的内视镜缓解以及12周内的临床缓解)；

11)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的缓解(即，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的内视镜缓解以及4周内的临床缓解)；

12)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的应答(即，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内或16周内的内视镜应答以及16周内的临床应答)；

13)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内的应答(即，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内的内视镜应答以及12周内的临床应答)；

14)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的应答(即，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的内视镜应答以及4周内的临床应答)；

15)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内或16周内的内视镜应答；

16)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的内视镜应答；

17)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的临床应答；

18)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内的临床应答；

19)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的临床应答；

20)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的2周内的临床应答；

21)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的粪便钙卫蛋白水平相对于基线的改变；

22)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内的粪便钙卫蛋白水平相对于基线的改变；

23)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的粪便钙卫蛋白水平相对于基线的改变；

24)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的hs-CRP(高敏C反应蛋白)相对于基线的改变；

25)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内的hs-CRP(高敏C反应蛋白)相对于基线的改变；

26)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内的hs-CRP(高敏C反应蛋白)相对于基线的改变；

27)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的hs-CRP(高敏C反应蛋白)相对于基线的改变；

28)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的2周内的hs-CRP(高敏C反应蛋白)相对于基线的改变；

29)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的炎症性肠病问卷(IBDQ)分数相对于基线的改变；

30)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内的炎症性肠病问卷(IBDQ)分数相对于基线的改变；

31)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内的炎症性肠病问卷(IBDQ)分数相对于基线的改变；

32)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的改进的临床缓解；

33)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内的增强的临床应答

和其组合；

34)在施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的无类固醇的内视镜改善；

35)在施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内的无类固醇的内视镜改善；

36)在施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的无类固醇的内视镜改善；

37)在施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的无类固醇的内视镜应答；

38)在施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内的无类固醇的内视镜应答；

39)在施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的无类固醇的内视镜应答；

40)在施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的无类固醇的内视镜缓解；

41)在施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内的无类固醇的内视镜缓解；

42)在施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的无类固醇的内视镜缓解。

在一些实施例中，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内实现临床缓解，或者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内或16周内实现内视镜缓解，并且进一步实现选自由以下治疗结果组成的组中的另外的治疗结果的任何组合：1)、2)、3)、4)、5)、6)、7)、8)、9)、10)、11)、12)、13)、14)、15)、16)、17)、18)、19)、20)、21)、22)、23)、24)、25)、26)、27)、28)、29)和其组合。在一个这种实施例中，所述诱导阶段为16周。

在一个实施例中，所述诱导阶段为12周，并且所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内实现临床缓解，或者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内实现内视镜缓解，并且进一步实现选自由以下治疗结果组成的组中的另外的治疗结果的任何组合：2)、3)、5)、6)、7)、8)、10)、11)、13)、14)、15)、16)、18)、19)、20)、22)、23)、25)、26)、28)、29)和其组合，其中在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内实现治疗结果。

在一个实施例中，所述诱导阶段为4周，并且所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内实现临床缓解，或者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内实现内视镜缓解，并且进一步实现选自由以下治疗结果组成的组中的另外的治疗结果的任何组合：3)、6)、8)、11)、14)、16)、19)、20)、23)、26)、29)和其组合，其中在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内实现治疗结果。

在一个实施例中，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内或16周内实现临床缓解和/或在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内或16周内实现内视镜改善，并且进一步实现选自由以下治疗结果组成的组中的另外的治疗结果的任何组合：1)、2)、3)、4)、5)、6)、7)、8)、9)、10)、11)、12)、13)、14)、15)、16)、17)、18)、19)、20)、21)、22)、23)、24)、25)、26)、27)、28)、29)和其组合。在一个这种实施例中，所述诱导阶段为16周。

在一个实施例中，所述诱导阶段为12周，并且所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内实现临床缓解和/或在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内实现内视镜改善，并且进一步实现选自由以下治疗结果组成的组中的另外的治疗结果的任何组合：2)、3)、5)、6)、7)、8)、10)、11)、13)、14)、15)、16)、18)、19)、20)、22)、23)、25)、26)、28)、29)和其组合，其中在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内实现治疗结果。

在一个实施例中，所述诱导阶段为16周，并且所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内实现临床缓解和/或在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内实现内视镜改善，并且进一步实现选自由以下治疗结果组成的组中的另外的治疗结果的任何组合：1)、2)、3)、4)、5)、6)、7)、8)、9)、10)、11)、12)、13)、14)、15)、16)、17)、18)、19)、20)、21)、22)、23)、24)、25)、26)、27)、28)、29)和其组合，其中在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内实现治疗结果。

在一个实施例中，所述诱导阶段为4周，并且所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内实现临床缓解和/或在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内实现内视镜改善，并且进一步实现选自由以下治疗结果组成的组中的另外的治疗结果的任何组合：3)、6)、8)、11)、14)、16)、19)、20)、23)、26)、29)和其组合，其中在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内实现治疗结果。

在一个实施例中，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内、12周内或16周内实现临床缓解和/或在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内、12周内或16周内实现内视镜改善，并且进一步实现选自由以下组成的组中的另外的治疗结果：在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的小于150的CDAI；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内的小于150的CDAI；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的小于150的CDAI；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的内视镜缓解；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内的内视镜缓解；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的内视镜缓解；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的临床应答；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内的临床应答；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的临床应答；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的2周内的临床应答；和其组合。在一个这种实施例中，所述诱导阶段为16周，并且所述另外的治疗结果选自由以下组成的组：在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内、或12周内、或4周内或2周内的小于150的CDAI；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内、或12周内或4周内的内视镜缓解；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内、或12周内、或4周内或2周内的临床应答；和其组合。在一个这种实施例中，所述诱导阶段为12周，并且所述另外的治疗结果选自由以下组成的组：在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内的小于150的CDAI；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内的内视镜缓解；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内的临床应答；和其组合。

在一个实施例中，所述另外的治疗结果可以进一步是在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的临床缓解，其中在基线时患者的平均每日液体/极软SF分数大于或等于2.5并且平均每日AP分数大于或等于2.0。在一个实施例中，当所述患者是在基线时服用皮质类固醇但在使用JAK1抑制剂进行的治疗期间停止使用皮质类固醇的患者时，所述另外的治疗结果可以选自由以下组成的组：在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的小于150的CDAI分数；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内或16周内的内视镜缓解以及在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的临床缓解；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的临床缓解；以及在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内或16周内的内视镜缓解；和其组合。在一个实施例中，当所述患者患有孤立性回肠克罗恩病时，所述另外的治疗结果可以进一步是在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的缓解。一方面，患者在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束之前实现小于150的CDAI分数。

一方面，所述患者可以实现选自由以下组成的组的另外的治疗结果：在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的临床缓解(即，平均每日SF分数≤2.8且不大于基线；并且平均每日AP分数≤1.0且不大于基线)；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内、6周内、12周内或16周内的内视镜改善(即，SES-CD分数相对于基线降低大于50％或者SES-CD分数相对于基线减少至少2分或者内视镜缓解)；和其组合。

一方面，所述患者可以实现选自由以下组成的组的另外的治疗结果：CDAI分数相对于基线降低大于或等于70，以及CDAI分数相对于基线降低大于或等于100。在一个实施例中，所述诱导阶段为16周，并且在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内或12周内出现CDAI的降低。在一个实施例中，所述诱导阶段为12周，并且在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内出现CDAI的降低。

在一个特定实施例中，所述诱导阶段为16周，并且所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内实现临床缓解；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内、6周内、12周内或16周内实现内视镜改善(即，SES-CD分数相对于基线降低大于50％或者SES-CD分数相对于基线减少至少2分或者内视镜缓解)；和其组合。在另一个实施例中，所述诱导阶段为12周，并且所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内实现临床缓解；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内的内视镜改善；或其组合。

在一个实施例中，向所述患者施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式，持续至少52周。乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的施用可以包含诱导阶段(例如，长达16周的诱导阶段)和另外周数的维持阶段(例如，36周或更长)(下文所讨论的)。在其它实施例中，乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的施用可以包含较短的诱导阶段(例如，长达2周、长达4周、6周、8周、10周、12周等)和较长的维持阶段(例如，12周的诱导阶段和40周或更长的维持阶段)。在一些这种实施例中，所述患者可以实现选自由以下组成的组中的至少一种治疗结果：在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的缓解；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的内视镜缓解；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的临床缓解；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的内视镜改善；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的应答；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的内视镜应答；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的临床应答；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的小于150的CDAI；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的相对于基线大于或等于70分的CDAI降低；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的粪便钙卫蛋白水平相对于基线的改变；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的hs-CRP相对于基线的改变；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的IBDQ分数相对于基线的改变；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的肠外表现(EIMS)相对于基线的改变；和其组合。

在一些实施例中，当向所述患者施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式，持续至少52周时，当所述患者是在基线时服用皮质类固醇但在使用JAK1抑制剂治疗期间停止使用皮质类固醇的患者时，所述另外的治疗结果可以选自由以下组成的组：在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的小于150的CDAI；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的缓解；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的临床缓解；以及在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的内视镜缓解；和其组合。在一个实施例中，当所述患者患有孤立性回肠克罗恩病时，所述另外的治疗结果可以进一步是在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的缓解。

在一个实施例中，在本公开的方法中，在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束时评估患者的治疗结果，所述治疗结果选自由以下组成的组：临床缓解、内视镜改善、内视镜缓解、内视镜应答、临床应答、CDAI、平均每日液体/极软SF分数、平均每日AP分数、粪便钙卫蛋白水平、hs-CRP、IBDQ分数和其组合。在一个实施例中，在本公开的方法中，在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束时评估患者的临床缓解。在一个实施例中，在本公开的方法中，在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束时评估患者的内视镜改善。在一个实施例中，在本公开的方法中，在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束时评估患者的内视镜缓解。

在一个实施例中，在所述诱导阶段期间，向所述患者施用至少14个剂量、至少28个剂量、至少42个剂量、至少70个剂量、或至少84个剂量、或至少112个剂量、或至少140个剂量、或至少168个剂量、或至少224个剂量、或70个剂量、或84个剂量、或112个剂量、或140个剂量、或168个剂量或224个剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

一方面，在所述维持阶段期间，所述患者维持某种治疗结果。所述维持阶段可以持续无限的时间段。在一个实施例中，所述维持阶段为至少36周，包含至少37周、至少38周、至少39周、至少40周、至少41周、至少42周、至少43周、至少44周、至少45周、至少46周、至少47周或至少48周。在一个实施例中，所述维持阶段为至少另外的40周。在一个实施例中，在所述维持阶段期间，所述患者维持的治疗结果选自由以下组成的组：临床缓解、内视镜缓解和其组合。在一个实施例中，在所述维持阶段期间，所述患者维持的治疗结果选自由以下组成的组：临床应答、内视镜改善和其组合。一方面，在所述维持阶段期间，所述患者维持小于150的CDAI分数。一方面，所述患者维持与所述患者的基线SES-CD对比降低大于50％的SES-CD。在一个实施例中，所述患者维持与所述患者的基线SES-CD对比减少至少2分的SES-CD。在一个实施例中，在所述维持阶段期间，所述患者维持的所述治疗结果是临床应答。在一个实施例中，在所述维持阶段期间，所述患者维持的所述治疗结果是内视镜缓解。

在一个实施例中，在本公开的方法中，在所述维持阶段期间评估患者的临床缓解。在一个实施例中，在所述维持阶段期间评估患者的内视镜改善。在一个实施例中，在本公开的方法中，在所述维持阶段期间评估患者的内视镜缓解。

在一个实施例中，本公开提供了一种用于治疗炎症性疾病(一方面，用于治疗克罗恩病)的方法，所述方法包括(a)在第0周向患者施用某一剂量的JAK1抑制剂(例如，乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式)并且在这之后每日一次(QD)，持续16周，其中所述剂量是45mg QD。在一个实施例中，所述方法进一步包括(b)向所述患者施用另外的剂量，在这之后每日一次，持续至少另外的36周，其中所述剂量是15mg或30mg QD。在一个实施例中，口服施用所述剂量。

在一个实施例中，在第12周(即，开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的12周)时，评估患者的临床缓解(平均每日液体/极软SF分数≤2.8且不比基线差；并且平均每日AP分数≤1.0且不比基线差)和/或内视镜缓解(SES-CD≤4(或对于患有孤立性回肠疾病的患者，SES-CD≤2)并且SES-CD与BL对比减少至少两分并且在用于计算SES-CD的任何单个变量中没有子分数＞1)。在一个实施例中，在第16周(即，开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的16周)时，评估患者的临床缓解和/或内视镜缓解。

在一个实施例中，在第4周(即，开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的4周)时，评估患者的临床缓解(平均每日液体/极软SF分数≤2.8且不比基线差；并且平均每日AP分数≤1.0且不比基线差)和/或内视镜缓解(SES-CD≤4(或对于患有孤立性回肠疾病的患者，SES-CD≤2)并且SES-CD与BL对比减少至少两分并且在用于计算SES-CD的任何单个变量中没有子分数＞1)。

在一个实施例中，在第16周(即，开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的16周)时，评估患者的缓解，例如，定义为达到临床缓解(平均每日液体/极软SF分数≤2.8且不比基线差；并且平均每日AP分数≤1.0且不比基线差)和内视镜缓解(SES-CD≤4(或对于患有孤立性回肠疾病的患者，SES-CD≤2)并且SES-CD与BL对比减少至少两分并且在用于计算SES-CD的任何单个变量中没有子分数＞1)。

在一个实施例中，在第12周(即，开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的12周)时，评估患者的临床缓解和/或内视镜改善。在一个实施例中，在第16周(即，开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的16周)时，评估患者的临床缓解和/或内视镜改善。

在一个实施例中，在第4周(即，开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的4周)时，评估患者的临床缓解和/或内视镜改善。在一个实施例中，在第2周(即，开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的2周)时，评估患者的临床缓解和/或内视镜改善。

在一个实施例中，本公开提供了一种用于治疗克罗恩病的方法，所述方法包括(a)在第0周向患者施用某一剂量的JAK1抑制剂(例如，乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式)并且在这之后通过口服途径每日一次，其中所述JAK1抑制剂的所述剂量包括15mg、30mg或45mg QD或其任何的组合。

在一个实施例中，本公开提供了一种用于治疗克罗恩病的方法，所述方法包括向患者施用15mg到45mg JAK1抑制剂。在一个实施例中，本公开提供了一种用于治疗克罗恩病的方法，所述方法包括向患者QD口服施用15mg JAK1抑制剂。在一个实施例中，本公开提供了一种用于治疗克罗恩病的方法，所述方法包括向患者QD口服施用30mg JAK1抑制剂。在一个实施例中，本公开提供了一种用于治疗克罗恩病的方法，所述方法包括向患者QD口服施用45mg JAK1抑制剂。在任何这种实施例中，所述JAK1抑制剂可以是乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在任何这种实施例中，所述JAK1抑制剂可以采用每日一次的调释配制物。在任何这种实施例中，所述患者在治疗前可能患有中度到重度活动性克罗恩病。

在一个实施例中，下文在实例中或在图1中进一步描绘了根据本发明的JAK1抑制剂的施用。

在一个实施例中，本公开提供了一种用于治疗克罗恩病的方法，所述方法包括a)向患者施用至少一个诱导剂量的JAK1抑制剂(例如，乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式)，其中所述诱导剂量包括45mg JAK1抑制剂。一方面，口服施用所述诱导剂量。一方面，QD施用所述诱导剂量。一方面，施用所述诱导剂量，持续12周。一方面，施用所述诱导剂量，持续16周。在一个实施例中，施用所述诱导剂量，持续长达16周，包含持续2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周或15周。

在一个实施例中，所述诱导剂量包括QD施用的45mg JAK1抑制剂。

在一个实施例中，所述JAK1抑制剂是乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

在一个实施例中，所述诱导剂量采用每日一次的调释配制物。

在一个实施例中，所述方法进一步包括b)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的JAK1抑制剂(例如，乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式)；以及c)在这之后每日一次向所述患者施用至少一个另外的维持剂量。

在一个实施例中，所述第一维持剂量包括15mg到30mg JAK1抑制剂。一方面，所述第一维持剂量包括15mg或30mg所述JAK1抑制剂。一方面，所述第一维持剂量小于所述诱导剂量。一方面，QD施用所述第一维持剂量。一方面，所述第一维持剂量为15mg。一方面，所述第一维持剂量为30mg。一方面，口服施用所述第一维持剂量。一方面，所述第一维持剂量采用每日一次的调释配制物。

一方面，所述至少一个另外的维持剂量包括15mg到30mg JAK1抑制剂。一方面，所述至少一个另外的维持剂量包括15mg或30mg。一方面，口服施用所述至少一个另外的维持剂量。一方面，QD施用所述至少一个另外的维持剂量。在一个实施例中，所述至少一个另外的维持剂量包括QD施用的15mg JAK1抑制剂。在一个实施例中，所述至少一个另外的维持剂量包括QD施用的30mg JAK1抑制剂。一方面，所述至少一个另外的维持剂量采用每日一次的调释配制物。

在任何前述实施例中，所述JAK1抑制剂可以是乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

一方面，在任何前述实施例中，所述患者维持小于150的CDAI分数。

一方面，在任何前述实施例中，所述患者是对常规疗法(例如，氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂)或使用生物药剂进行的先前治疗有过应答不足或经历过不耐受的患者。一方面，在任何前述实施例中，所述患者是对使用抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或对所述先前治疗经历过不耐受的患者。一方面，在任何前述实施例中，所述患者是难治性患者。

一方面，在任何前述实施例中，所述患者是未接受过使用氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂、生物药剂或抗TNF药剂进行的先前治疗的患者。

在一个实施例中，在任何前述实施例中，所述患者是在治疗之前或施用所述诱导剂量之前患有中度到重度活动性克罗恩病的患者。

在一个实施例中，本公开进一步提供了一种用于诱导患者的克罗恩病的临床缓解的方法，所述方法包括a)向所述患者施用至少一个诱导剂量的如上文或本文所描述的JAK1抑制剂(例如，乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式)。在一个实施例中，所述诱导剂量包括45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，在第0周时施用诱导剂量，并且在这之后每日一次(QD)，持续长达16周(例如，持续4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周或16周)，其中所述剂量为45mg QD。在一个实施例中，所述方法进一步包括维持克罗恩病的临床缓解，所述方法进一步包括b)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的所述JAK1抑制剂以及c)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量，如上文或本文所描述的。在一个实施例中，每日一次施用所述至少一个另外的维持剂量。在一个实施例中，每日一次施用所述另外的维持剂量，持续至少另外的36周，包含持续至少37周、至少38周、至少39周、至少40周、至少41周、至少42周、至少43周、至少44周、至少45周、至少46周、至少47周或至少48周。在一个实施例中，每日一次施用所述另外的维持剂量，持续至少另外的40周。在一个实施例中，所述维持剂量为15mg或30mg QD。在一个实施例中，口服施用所述诱导剂量和所述维持剂量。在一个实施例中，在施用第一诱导剂量之前，所述患者的CDAI分数为220到450。在一个实施例中，在施用第一诱导剂量之前，所述患者患有中度到重度活动性克罗恩病。在一个实施例中，所述患者对常规治疗(例如，氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂)或使用生物药剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或经历过不耐受。在一个实施例中，所述患者未接受过使用皮质类固醇、免疫抑制剂、生物药剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内实现所述临床缓解。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内实现所述临床缓解。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内实现所述临床缓解。在一个实施例中，在施用所述第一维持剂量之前，所述患者实现小于150的CDAI分数。在一个实施例中，所述诱导剂量和所述维持剂量采用每日一次的调释配制物。

在一个实施例中，本公开提供了一种用于诱导克罗恩病的内视镜缓解的方法，所述方法包括(a)向患者施用至少一个诱导剂量的JAK1抑制剂(例如，乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式)，其中所述诱导剂量包括45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，在第0周时施用诱导剂量，并且在这之后每日一次(QD)，持续长达16周(例如，持续4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周或16周)，其中所述剂量为45mg QD。在一个实施例中，所述方法进一步包括维持克罗恩病的内视镜缓解，所述方法进一步包括(b)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式以及(c)在这之后每日一次施用至少一个另外的维持剂量。在一个实施例中，每日一次施用所述另外的维持剂量，持续至少另外的36周，包含持续至少37周、至少38周、至少39周、至少40周、至少41周、至少42周、至少43周、至少44周、至少45周、至少46周、至少47周或至少48周。在一个实施例中，每日一次施用所述另外的维持剂量，持续至少另外的40周。在一个实施例中，所述维持剂量为15mg或30mg QD。在一个实施例中，口服施用所述诱导剂量和所述维持剂量。在一个实施例中，在施用第一诱导剂量之前，所述患者的CDAI分数为220到450。在一个实施例中，在施用第一诱导剂量之前，所述患者患有中度到重度活动性克罗恩病。在一个实施例中，在一个实施例中，所述患者对常规治疗(例如，氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂)或使用生物制剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或经历过不耐受。在一个实施例中，所述患者未接受过使用皮质类固醇、免疫抑制剂、抗TNF药剂和/或生物药剂进行的先前治疗。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内或16周内实现所述内视镜缓解。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内实现所述内视镜缓解。在一个实施例中，在施用所述第一维持剂量之前，所述患者实现小于150的CDAI分数。在一个实施例中，所述诱导剂量和所述维持剂量采用每日一次的调释配制物。

在一个实施例中，本公开进一步提供了一种用于诱导患者的克罗恩病的内视镜改善的方法，所述方法包括a)向所述患者施用至少一个诱导剂量的如上文或本文所描述的JAK1抑制剂(例如，乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式)。在一个实施例中，所述诱导剂量包括45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，在第0周时施用诱导剂量，并且在这之后每日一次(QD)，持续长达16周(例如，持续4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周或16周)，其中所述剂量为45mg QD。在一个实施例中，所述方法进一步包括维持克罗恩病的内视镜改善，所述方法进一步包括b)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的所述JAK1抑制剂以及c)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量，如上文或本文所描述的。在一个实施例中，每日一次施用所述至少一个另外的维持剂量。在一个实施例中，每日一次施用所述另外的维持剂量，持续至少另外的36周，包含持续至少37周、至少38周、至少39周、至少40周、至少41周、至少42周、至少43周、至少44周、至少45周、至少46周、至少47周或至少48周。在一个实施例中，每日一次施用所述另外的维持剂量，持续至少另外的40周。在一个实施例中，所述维持剂量为15mg或30mg QD。在一个实施例中，口服施用所述诱导剂量和所述维持剂量。在一个实施例中，在施用第一诱导剂量之前，所述患者的CDAI分数为220到450。在一个实施例中，在施用第一诱导剂量之前，所述患者患有中度到重度活动性克罗恩病。在一个实施例中，所述患者对常规治疗(例如，氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂)或使用生物药剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或经历过不耐受。在一个实施例中，所述患者未接受过使用皮质类固醇、免疫抑制剂、生物药剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内实现所述内视镜改善。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内实现所述内视镜改善。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内实现所述内视镜改善。在一个实施例中，在施用所述第一维持剂量之前，所述患者实现小于150的CDAI分数。在一个实施例中，所述诱导剂量和所述维持剂量采用每日一次的调释配制物。

在一个实施例中，本公开进一步提供了一种维持患者的克罗恩病的临床缓解的方法，所述方法包括向所述患者施用15mg或30mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐形式。在一个实施例中，每日一次施用所述乌帕替尼或其药学上可接受的盐形式，持续至少36周，包含持续至少37周、至少38周、至少39周、至少40周、至少41周、至少42周、至少43周、至少44周、至少45周、至少46周、至少47周或至少48周。在一个实施例中，口服施用所述乌帕替尼或其药学上可接受的盐形式。在一个实施例中，所述患者对常规治疗(例如，氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂)或使用生物药剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或经历过不耐受。在一个实施例中，所述患者未接受过使用皮质类固醇、免疫抑制剂、生物药剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗。在一个实施例中，所述患者是难治性患者。在一个实施例中，所述乌帕替尼或其药学上可接受的盐形式是每日一次的调释配制物。

在一个实施例中，本公开进一步提供了一种维持患者的克罗恩病的内视镜改善的方法，所述方法包括向所述患者施用15mg或30mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐形式。在一个实施例中，每日一次施用所述乌帕替尼或其药学上可接受的盐形式，持续至少36周，包含持续至少37周、至少38周、至少39周、至少40周、至少41周、至少42周、至少43周、至少44周、至少45周、至少46周、至少47周或至少48周。在一个实施例中，口服施用所述乌帕替尼或其药学上可接受的盐形式。在一个实施例中，所述患者对常规治疗(例如，氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂)或使用生物药剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或经历过不耐受。在一个实施例中，所述患者未接受过使用皮质类固醇、免疫抑制剂、生物药剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗。在一个实施例中，所述患者是难治性患者。在一个实施例中，所述乌帕替尼或其药学上可接受的盐形式是每日一次的调释配制物。

在一个实施例中，本公开进一步提供了一种维持患者的克罗恩病的内视镜缓解的方法，所述方法包括向所述患者施用15mg或30mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐形式。在一个实施例中，每日一次施用所述乌帕替尼或其药学上可接受的盐形式，持续至少36周，包含持续至少37周、至少38周、至少39周、至少40周、至少41周、至少42周、至少43周、至少44周、至少45周、至少46周、至少47周或至少48周。在一个实施例中，口服施用所述乌帕替尼或其药学上可接受的盐形式。在一个实施例中，所述患者对常规治疗(例如，氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂)或使用生物药剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或经历过不耐受。在一个实施例中，所述患者未接受过使用皮质类固醇、免疫抑制剂、生物药剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗。在一个实施例中，所述患者是难治性患者。在一个实施例中，所述乌帕替尼或其药学上可接受的盐形式是每日一次的调释配制物。

在一个实施例中，本公开进一步提供了一种维持患者的克罗恩病的缓解的方法，所述方法包括向所述患者施用15mg或30mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐形式。在一个实施例中，每日一次施用所述乌帕替尼或其药学上可接受的盐形式，持续至少36周，包含持续至少37周、至少38周、至少39周、至少40周、至少41周、至少42周、至少43周、至少44周、至少45周、至少46周、至少47周或至少48周。在一个实施例中，口服施用所述乌帕替尼或其药学上可接受的盐形式。在一个实施例中，所述患者对常规治疗(例如，氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂)或使用生物药剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或经历过不耐受。在一个实施例中，所述患者未接受过使用皮质类固醇、免疫抑制剂、生物药剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗。在一个实施例中，所述患者是难治性患者。在一个实施例中，所述乌帕替尼或其药学上可接受的盐形式采用每日一次的调释配制物。

一方面，以表3描述的给药方案施用用于本文所公开的方法的诱导剂量，持续12周。一方面，以表3描述的给药方案施用诱导剂量，持续16周。一方面，以表3描述的给药方案施用维持剂量，持续36周或更长时间。一方面，以如表3所描述的给药方案施用用于本文所公开的方法的诱导剂量，持续16周；并且施用维持剂量，持续36周。

表3：剂量和给药方案(BID)

诱导剂量(mg)	诱导剂量的频率	维持剂量(mg)	维持剂量的频率
				3	BID	3	BID
6	BID	3	BID
				6	BID	6	BID
12	BID	3	BID
				12	BID	6	BID
12	BID	12	BID
				24	BID	3	BID
24	BID	6	BID
				24	BID	12	BID
24	QD<sup>1</sup>	3	BID
				24	QD<sup>1</sup>	6	BID
24	QD<sup>1</sup>	12	BID

¹24mg QD剂量是同时施用的两个12mg片剂。

一方面，以表4描述的给药方案施用用于本文所公开的方法的诱导剂量，持续2周。一方面，以表4描述的给药方案施用用于本文所公开的方法的诱导剂量，持续4周。一方面，以表4描述的给药方案施用用于本文所公开的方法的诱导剂量，持续12周。一方面，以表4描述的给药方案施用诱导剂量，持续16周。一方面，以表4描述的给药方案施用维持剂量，持续36周或更长时间。一方面，以如表4所描述的给药方案施用用于本文所公开的方法的诱导剂量，持续2周；并且施用维持剂量，持续36周或40周。一方面，以如表4所描述的给药方案施用用于本文所公开的方法的诱导剂量，持续4周；并且施用维持剂量，持续36周或40周。一方面，以如表4所描述的给药方案施用用于本文所公开的方法的诱导剂量，持续12周；并且施用维持剂量，持续36周或40周。一方面，以如表4所描述的给药方案施用用于本文所公开的方法的诱导剂量，持续16周；并且施用维持剂量，持续36周或40周。

表4：剂量和给药方案(QD)

诱导剂量(mg)	诱导剂量的频率	维持剂量(mg)	维持剂量的频率
				45	QD	15	QD
45	QD	30	QD

在一个特定实施例中，所述诱导剂量是QD施用的45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式，并且所述维持剂量和在这之后QD施用的任何另外的维持剂量是30mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在另一个实施例中，所述诱导剂量是QD施用的45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式，并且所述维持剂量和在这之后QD施用的任何另外的维持剂量是15mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，所述维持剂量和所述诱导剂量采用每日一次的调释配制物。

IV.溃疡性结肠炎的治疗方法

一方面，本公开涉及用于治疗溃疡性结肠炎的方法。一方面，本公开提供了用于治疗溃疡性结肠炎的方法，特别是包括以一定量和/或一定间隔向患者施用JAK1抑制剂的方法。一方面，所述JAK1抑制剂是乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

一方面，本公开提供了用于通过以如本文所描述的一定量和/或一定间隔施用来治疗溃疡性结肠炎的JAK1抑制剂。一方面，所述JAK1抑制剂是乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

一方面，本公开提供了JAK1抑制剂用于制备用于通过以如本文所描述的一定量和/或一定间隔施用来治疗溃疡性结肠炎的药物的用途。一方面，所述JAK1抑制剂是乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

一方面，本公开涉及用于诱导溃疡性结肠炎的临床缓解和/或内视镜缓解的方法。一方面，本公开提供了用于诱导溃疡性结肠炎的临床缓解和/或内视镜缓解的方法，特别是包括以一定量和/或一定间隔向患者施用JAK1抑制剂的方法。一方面，本公开进一步涉及用于诱导临床缓解的方法，其中在施用所述JAK1抑制剂之后的第48周时，所述患者的SF分数≤1、RBS为0并且内视镜检查分数≤1。一方面，在施用所述JAK1抑制剂之后的第8周时，根据完整Mayo分数≤2、没有子分数＞1加上粪便钙卫蛋白低于150mg/kg，所述患者实现临床缓解。一方面，在施用所述JAK1抑制剂之后的第8周时，所述患者的IBDQ相对于基线增加≥16。一方面，在施用所述JAK1抑制剂之后的第8周时，所述患者的RBS≥1或RBS绝对值≤1。一方面，在施用所述JAK1抑制剂之后的第8周时，所述患者的SF子分数≤1。一方面，所述患者在第8周时实现RBS为0。一方面，在施用所述JAK1抑制剂之后的第8周时，所述患者实现低于150mg/kg的粪便钙卫蛋白。一方面，在施用所述JAK1抑制剂之后的第8周时，所述患者实现组织学改善。一方面，所述JAK1抑制剂是乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

一方面，本公开提供了用于通过以如本文所描述的一定量和/或一定间隔施用来诱导溃疡性结肠炎的临床缓解的JAK1抑制剂。一方面，本公开提供了用于通过以如本文所描述的一定量和/或一定间隔施用来诱导溃疡性结肠炎的临床缓解和/或临床应答和/或内视镜改善和/或内视镜缓解的JAK1抑制剂。一方面，所述JAK1抑制剂是乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

一方面，本公开提供了JAK1抑制剂用于制备用于通过以如本文所描述的一定量和/或一定间隔施用来诱导溃疡性结肠炎的临床缓解的药物的用途。一方面，本公开提供了JAK1抑制剂用于制备用于以如本文所描述的一定量和/或一定间隔施用来诱导溃疡性结肠炎的临床缓解和/或临床应答和/或内视镜改善和/或内视镜缓解的药物的用途。一方面，所述JAK1抑制剂是乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

在一个特定方面中，所述疾病是中度到重度活动性溃疡性结肠炎。一方面，在本公开的上下文中，尚未使用或先前使用免疫抑制剂(例如，氨甲蝶呤)、氨基水杨酸盐、皮质类固醇和/或生物药剂(例如，维多珠单抗、优特克单抗、那他珠单抗等)对患者进行过治疗。一方面，尚未使用或先前使用抗TNF疗法(例如，英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗等)对所述患者进行过治疗。一方面，在本公开的方法的上下文中，先前使用一种、两种、三种或更多种TNF拮抗剂(本文也称为抗TNF药剂)对所述患者进行过治疗。在一个实施例中，所述患者是对TNF拮抗剂有过应答不足、应答丧失或不耐受的患者。一方面，在本公开的方法的上下文中，先前使用一种、两种、三种或更多种生物药剂对患者进行过治疗。在一个实施例中，所述患者是对生物药剂有过应答不足、应答丧失或不耐受的患者。在一个实施例中，所述患者是对TNF拮抗剂、氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂和/或生物药剂有过应答不足、应答丧失或不耐受的患者。在一个实施例中，所述患者是患有中度到重度活动性溃疡性结肠炎的难治性患者。在一个实施例中，患者在用所述JAK1抑制剂进行治疗之前尚未使用或已经停止使用皮质类固醇。

溃疡性结肠炎的疾病严重程度可以使用各种指标来衡量：包含用于评估溃疡性结肠炎活动的Mayo评分系统(“完整Mayo”)；改良Mayo分数(由完整Mayo的大便频率子分数、直肠出血子分数和内视镜检查子分数组成)；溃疡性结肠炎内视镜严重程度指数(UCEIS)分数系统；炎症性肠病问卷(IBDQ)；溃疡性结肠炎的工作生产力和活动障碍问卷(2.0版)(WPAI：UC)；欧洲5维度5级别生存质量量表(EQ-5D-5L)；36项健康调查简表(SF-36)(第2版)；慢性病治疗-疲劳的功能评估(FACIT-F)；溃疡性结肠炎症状问卷(UC-SQ)和患者总体变化印象(PGIC)。

如下所示，用于评估溃疡性结肠炎活动的Mayo评分系统由以下子分数构成：大便频率子分数、直肠出血子分数(RBS)、内视镜检查子分数和医生总体评估子分数。

表5：用于评估溃疡性结肠炎活动的Mayo评分系统(完整Mayo)

IBDQ是评估患者的炎症性肠病症状、总体幸福感和情绪并且可以用作评估患者的生存质量的工具的众所周知的32项验证问卷(Guyatt等人，《胃肠病学》，1989，96：804-810)。以下表6中列出了IBDQ的问题和答案选项。

表6：IBDQ

溃疡性结肠炎的工作生产力和活动障碍问卷(WPAI：UC)和克罗恩病的工作生产力和活动障碍问卷(WPAI：CD)评估病状对工作生产力损失和日常活动障碍的影响。WPAI：UC有六项，涵盖四个领域：缺勤率(缺席的工作时间)，以过去7天由于病状相关问题而缺勤的小时数来衡量。将分数表示为障碍百分比，根据WPAI：UC或WPAI：CD评分算法调整实际工作小时数；出勤率(工作时的障碍/工作效率降低)，以病状对工作时的生产力的影响来衡量(即，减少工作量或工作种类，或不像往常那样集中)。将应答记录在0-10的李克特量表(Likertscale)中(其中0＝UC或CD对工作无影响；10＝UC或CD在工作时造成严重影响)；生产力损失(总体工作障碍)，以因病状而缺席的小时总数来衡量，即，缺勤率和带病工作的小时数，即，工作小时数与出勤率的乘积；以及活动障碍(即，除了有偿工作以外的活动，像家务、清洁、购物、旅行、学习等)，以与出勤率相同的方式进行记录和评分。数字越高指示障碍越大并且生产力越低。表7中列出了WPAI：UC/WPAI：CD的问题和答案选项。

表7：WPAI：UC^*和WPAI：CD

*问题2-7关于前七天，不包含完成问卷的那一天。

欧洲5维度5级别生存质量量表(EQ-5D-5L)是用于描述和评估与健康相关的生存质量的标准化非疾病特定工具。EQ-5D-5L由5个维度组成：移动性、自我护理、惯常活动、疼痛/不适以及焦虑/抑郁。每个维度有5个级别：没有问题、轻微问题、中度问题、重度问题或不能进行活动。其还含有视觉模拟量表(VAS)。要求受试者指出描述其每个维度的当前功能或经验水平的水平。作为健康状况的度量，其提供了描述性概要文件并且可以用于为健康状况生成单个索引值，其中完全健康等于1并且死亡等于0。VAS记录了受试者沿着一条竖直的20cm的线对他/她自己的健康状况的评估，所述线的健康状况分数介于0与100之间。表8中列出了EQ-5D-5L的问题和答案选项。

表8：EQ-5D-5L问卷

*例如，工作、学习、家务、家庭或休闲活动

SF-36问卷是具有36项的自我管理的多领域量表。八个分量表涵盖一系列机能：生理机能(PF)、生理职能(RP)、身体疼痛(BP)、总体健康(GH)、活力(VT)、社会机能(SF)、情感职能(RE)和心理健康(MH)。评分产生身体组成分数(physical component score)、心理组成总体分数(mental component summary score)和子量表分数(subscale score)。分数越高表示结果越好。SF-36测量的概念并非针对任何年龄、疾病或治疗组，允许比较不同疾病的相对负担和不同治疗的益处。以下表9中列出了SF-36的问题和答案选项。

表9：SF-36健康调查

¹说明：以下问题是关于您在典型的一天中可能进行的活动。

²说明：在过去的4周期间，您在工作或其它定期日常活动中遇到以下任何问题的时间如何？

³说明：此问题是关于您在过去的4周期间的感受以及您的状况。请给出一个最接近您感觉的答案。

⁴说明：以下叙述对您来说是正确的还是错误的？

慢性病治疗的功能评估(FACIT)系统是一系列针对癌症和其它慢性疾病管理的生存质量问卷(QOL)。开发了FACIT疲劳(FACIT-F)问卷以评估与贫血相关的疲劳。它由13个疲劳相关问题组成。对FACIT疲劳问卷中的13项的应答各自以4分李克特量表进行测量。回答如下：(i)完全没有：0分；(ii)一点儿：1分；(iii)有点儿：2分；(iv)相当多：3分；以及(v)非常多：4分。因此，总分数范围为0到52。高分数表示较少疲劳。以下表10中列出了FACIT-F的问题和答案选项。

表10：FACIT-F问卷

溃疡性结肠炎症状问卷(UC-SQ)是由17个李克特式项目构成的UC特异性工具。开发UC-SQ以评估UC相关的胃肠道和非胃肠道症状，如频繁的肠蠕动、腹部不适、恶心、食欲不振、疼痛和贫血以及对患者睡眠的影响。每个问题都可以使用李克特式选项来进行回答，如(i)完全没有：0分；(ii)一点儿：1分；(iii)有点儿：2分；(iv)相当多：3分；以及(v)非常多：4分；基于患者在过去的一周(即7天)期间的感受情况。总分数范围可以在0与68之间变化，其中较低得分指示改善。以下表11中列出了UC-SQ的问题和答案选项。

表11：UC-SQ问卷

患者总体变化印象(PGIC)是用于评估由于溃疡性结肠炎引起的整体症状变化的自我管理的工具。PGIC是其中要求受试者对自治疗开始以来的总体改善进行评级的项目。问患者这样的问题：“与治疗开始前相比，您会如何对由于溃疡性结肠炎引起的整体症状变化进行评级？”，并且患者对其变化进行以下评级：“非常大的改善”、“很大改善”、“最小限度的改善”、“没有变化”、“最小限度的差”、“很差”和“非常差”。

一方面，将对患有中度到重度活动性溃疡性结肠炎的患者进行治疗。中度到重度活动性溃疡性结肠炎的特征在于改良Mayo分数为5到9分并且内视镜检查子分数为2到3。

在一个实施例中，所述患者是对常规疗法(例如，氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂)或生物药剂有过应答不足、应答丧失或不耐受的患者。在一个实施例中，所述患者是对生物疗法有过应答不足、丧失应答或不耐受的患者。这种生物疗法的实例包含英夫利昔单抗、阿达木单抗、维多珠单抗、戈利木单抗、优特克单抗和赛妥珠单抗。用于确定患者是否对使用皮质类固醇、免疫抑制剂和/或生物疗法进行的先前治疗有过应答不足、应答丧失或对所述先前治疗经历过不耐受的标准定义如下：

皮质类固醇：

1)尽管存在至少一次包含相当于≥40毫克泼尼松/天口服3到4周或静脉内施用1周的剂量的诱导方案的历史，但仍具有持续活动性疾病的体征和症状，或者

2)无法在活动性疾病不复发的情况下使皮质类固醇逐渐减少到低于相当于每日10mg泼尼松口服的剂量，或者

3)对皮质类固醇不耐受的历史(包含但不限于库兴氏综合征、骨量减少/骨质疏松症、高血糖症、失眠、感染)。

免疫抑制剂：

1)尽管存在以下药物的至少一次90天方案的历史，但仍具有持续活动性疾病的体征和症状：口服硫唑嘌呤(≥1.5毫克/千克/天，仅针对日本和中国的受试者：≥1.0毫克/千克/天)；6-巯基嘌呤(≥1毫克/千克/天[仅针对日本和中国的受试者：≥0.6毫克/千克/天，四舍五入到最接近一半片剂配制物的可用片剂]；或目前的给药方案中所记载的230-450pmol/8×10⁸RBC或更高的6-TGN水平)；可注射的甲氨蝶呤(MTX≥15毫克/周皮下施用[SC]或肌内施用)或他克莫司(仅针对日本的受试者：所记载的谷底水平为5-10ng/mL)，或者

2)对至少一种免疫抑制剂不耐受的历史(包含但不限于恶心/呕吐、腹痛、胰腺炎、肝酶异常、淋巴细胞减少、感染)。

用于UC的生物药剂：

1)尽管存在以下任一个方案的历史，但仍具有持续活动性疾病的体征和症状：

a.至少一次6周英夫利昔单抗诱导方案(在第0周、第2周和第6周时≥5mg/kg的静脉内[IV]施用)；

b.至少一次4周阿达木单抗诱导方案(一个160mg SC剂量，然后是间隔至少2周的一个80mg SC剂量[或者一个80mg SC剂量，在批准此给药方案的国家，然后是间隔至少2周的一个40mg SC剂量])，

c.至少一次2周戈利木单抗诱导方案(一个200mg SC剂量，然后是间隔至少2周的一个100mg SC剂量)，

d.至少一次6周维多珠单抗诱导方案(在第0周、第2周和第6周时的300mg IV)；或者

2)在先前临床益处之后在预定维持给药期间症状复发(尽管临床益处不符合条件也中止)；或者

3)对至少一种生物药剂不耐受的历史(包含但不限于输注相关反应、脱髓鞘、充血性心力衰竭(CHF)、感染)

一方面，所述患者是先前接受过或目前正在接受氨基水杨酸盐、免疫抑制剂、皮质类固醇和/或生物药剂治疗的患者。

一方面，用于评估溃疡性结肠炎活动的Mayo评分系统或上文或下文在实例中描述的任何评估用于评估乌帕替尼治疗溃疡性结肠炎(例如，中度到重度活动性溃疡性结肠炎)的功效。在一个实施例中，用于评估乌帕替尼治疗溃疡性结肠炎的功效的评估选自完整Mayo分数、部分Mayo分数(Partial Mayo score)、改良Mayo分数、IBDQ、WPAI：UC、EQ-5D-5L、SF-36、FACIT-F、UC-SQ、PGIC和其组合。

在一个实施例中，在本公开的上下文中，患有溃疡性结肠炎的患者的治疗、和/或溃疡性结肠炎的临床缓解的诱导、和/或患者的临床应答和/或内视镜改善和/或内视镜缓解的诱导包括诱导阶段和维持阶段。在诱导阶段，向所述患者(例如，口服)施用一个或多个剂量(例如，在本文中称为诱导剂量)的JAK1抑制剂。在维持阶段，向所述患者施用第一剂量(例如，在本文中称为维持剂量)的JAK1抑制剂，然后施用至少一个另外剂量(例如，在本文中也称为维持剂量)的JAK1抑制剂。维持剂量例如口服施用。所述JAK1抑制剂可以是例如乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。本文描述了诱导阶段和维持阶段的实例。

一方面，所述患者在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束时实现某种治疗结果(例如，临床缓解)。在其它实施例中，所述患者在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束时实现选自由以下组成的组中的所述治疗结果：第8周时内视镜子分数为0或1、第8周时内视镜子分数为0、第8周时粪便钙卫蛋白低于150mg/kg、第8周时IBDQ应答(IBDQ相对于基线增加≥16)、第8周时RBS≥1或RBS绝对值≤1或第8周时RBS为0。一方面，所述患者在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束之前实现临床缓解。一方面，所述患者在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束之前实现内视镜缓解。

一方面，所述患者在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束之前实现溃疡性结肠炎的内视镜改善。一方面，所述患者在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束时实现溃疡性结肠炎的临床缓解和内视镜改善。

在一个实施例中，所述诱导阶段持续长达16周(例如，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后长达16周)。因此，在一个实施例中，所述诱导阶段为16周。在另一个实施例中，所述诱导阶段任选地持续少于16周，例如，持续2周、持续3周、持续4周、持续5周、持续6周、持续7周、持续8周、持续9周、持续10周、持续11周、持续12周、持续13周、持续14周或持续15周。一方面，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内、或12周内或16周内实现内视镜缓解。一方面，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内、或12周内或16周内实现临床缓解。一方面，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内、或12周内或16周内实现内视镜改善。一方面，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内、或12周内或16周内实现临床应答。一方面，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内、或12周内或16周内实现临床缓解。

在一个实施例中，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的2周内实现临床缓解。在一个实施例中，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内实现临床缓解。

在一个实施例中，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的2周内实现临床应答。在一个实施例中，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内实现临床应答。

在一个实施例中，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的2周内实现内视镜改善和/或内视镜缓解。在一个实施例中，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内实现内视镜改善和/或内视镜缓解。在一个实施例中，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内实现内视镜改善和/或内视镜缓解。在一个实施例中，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内实现内视镜改善和/或内视镜缓解。

在一个实施例中，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内实现无皮质类固醇缓解。在一个实施例中，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内实现无皮质类固醇缓解。在一个实施例中，所述无皮质类固醇缓解是临床缓解。在一个实施例中，所述无皮质类固醇缓解是内视镜缓解。

在一些实施例中，所述患者在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束之前(例如，持续长达16周，包含持续2周、4周、6周、8周、10周、12周或16周)实现选自由以下组成的组中的至少一种治疗结果：

1)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内的内视镜改善(定义为内视镜子分数≤1)；

2)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内的完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1；

3)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内的临床应答(定义为改良Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％，加上直肠出血子分数(RBS)降低≥1或RBS绝对值为0或1)；

4)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的2周内的临床应答；

5)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后，相对于基线到第8周的完整Mayo分数发生改变；

6)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内的内视镜缓解(定义为内视镜子分数为0)；

7)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内的组织学改善(定义为Geboes分数相对于基线降低)；

8)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内的RBS降低≥1或RBS绝对值≤1；

9)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内RBS为0；

10)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内的内视镜改善(内视镜子分数为0或1)；

11)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内大便频率子分数≤1；

12)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的第52周时的患者的临床缓解的维持，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内实现临床缓解；

13)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的内视镜改善；

14)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1；

15)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的第52周时的患者的临床缓解，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式时停止使用皮质类固醇；

16)在基线时服用皮质类固醇并且在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内无类固醇的受试者；

17)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的第52周时的患者的内视镜改善，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内实现临床缓解；

18)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的44周内的临床应答；

19)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的内视镜缓解；

20)在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的组织学改善；

21)根据改良Mayo分数的临床缓解(定义为SFS≤1、RBS为0以及内视镜检查子分数≤1)；

和其组合。

在一些实施例中，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内或12周内实现临床缓解，并且进一步实现选自由以下治疗结果组成的组中的另外的治疗结果的任何组合：1)、2)、3)、4)、5)、6)、7)、8)、9)、10)、11)、12)、13)、14)、15)、16)、17)、18)、19)、20)、21)和其组合。在一个这种实施例中，所述诱导阶段为16周。在一些实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内实现所述另外的治疗结果，并且所述另外的治疗结果选自由以下治疗结果组成的组：1)、2)、3)、4)、5)、6)、7)、8)、9)、10)、11)和其组合。

在一些实施例中，所述诱导阶段为8周，并且所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内实现临床缓解，并且进一步实现选自由以下治疗结果组成的组中的另外的治疗结果的任何组合：1)、2)、3)、4)、5)、6)、7)、8)、9)、10)、11)、12)、13)、14)、15)、16)、17)、18)、19)、20)、21)和其组合。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内实现所述另外的治疗结果。在一些实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内实现所述另外的治疗结果，并且所述另外的治疗结果选自由以下治疗结果组成的组：1)、2)、3)、4)、5)、6)、7)、8)、9)、10)、11)和其组合。

在一些实施例中，所述诱导阶段为4周，并且所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内实现临床缓解，并且进一步实现选自由以下治疗结果组成的组中的另外的治疗结果的任何组合：1)、2)、3)、4)、5)、6)、7)、8)、9)、10)、11)、12)、13)、14)、15)、16)、17)、18)、19)、20)、21)和其组合。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内实现所述另外的治疗结果。在一些实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内实现所述另外的治疗结果，并且所述另外的治疗结果选自由以下组成的组：内视镜改善、临床缓解、临床应答、内视镜缓解、组织学改善和其组合。

在一个实施例中，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内、8周内、12周内或16周内实现临床缓解和/或在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内、8周内、12周内或16周内实现内视镜改善，并且进一步实现选自由以下组成的组中的另外的治疗结果：在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的随时间变化的部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内的根据部分Mayo分数的临床应答；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内的随时间变化的部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的随时间变化的部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的2周内的随时间变化的部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1；在开始施用药学上的乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的内视镜缓解；在开始施用乌帕替尼或其可接受的盐或固态形式的12周内的内视镜缓解；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内的内视镜缓解；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的内视镜缓解；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的临床应答；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内的临床应答；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内的临床应答；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的临床应答；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内的完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内的完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的内视镜改善；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内的内视镜改善；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内的内视镜改善；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的内视镜改善；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内的完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内的完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内的完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1；和其组合。在一个实施例中，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内或16周内实现临床缓解和/或在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内实现根据改良Mayo分数的临床缓解(定义为SFS≤1、RBS为0以及内视镜检查子分数≤1)。在一个实施例中，所述患者在第12周或第16周时实现根据改良Mayo分数的临床应答(定义为改良Mayo分数相对于BL降低≥2分并且相对于BL降低≥30％，加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1)。在一个这种实施例中，所述诱导阶段为16周，并且所述另外的治疗结果选自由以下组成的组：在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内、12周内、8周内、4周内或2周内的随时间变化的部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内、12周内、8周内或4周内的内视镜缓解；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内、12周内、8周内或4周内的临床应答；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内、12周内、8周内或4周内的内视镜改善；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内、12周内、8周内或4周内的完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内、12周内、8周内或4周内的完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1；和其组合。在一个这种实施例中，所述诱导阶段为12周，并且所述另外的治疗结果选自由以下组成的组：在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内、8周内、4周内或2周内的随时间变化的部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内、8周内或4周内的内视镜缓解；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内、8周内或4周内的临床应答；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内、8周内或4周内的内视镜改善；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内、8周内或4周内的完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内、8周内或4周内的完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1；和其组合。在一个这种实施例中，所述诱导阶段为8周，并且所述另外的治疗结果选自由以下组成的组：在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的48周内、8周内、4周内或2周内的随时间变化的部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内或4周内的内视镜缓解；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内或4周内的临床应答；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内或4周内的内视镜改善；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内或4周内的完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内或4周内的完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1；和其组合。

在一个实施例中，所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内、或12周内、或8周内或4周内实现临床缓解。在一个这种实施例中，所述患者是在基线时服用皮质类固醇但在使用JAK1抑制剂治疗期间停止使用皮质类固醇的患者。

在一个实施例中，所述另外的治疗结果可以是在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内、或12周内、或8周内或4周内的完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1。在一个这种实施例中，所述患者是在基线时服用皮质类固醇但在使用JAK1抑制剂治疗期间停止使用皮质类固醇的患者。在另一个实施例中，所述另外的治疗结果可以选自由以下组成的组：在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内、12周内、8周内或4周内的内视镜缓解；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内、或12周内、或8周内或4周内的临床应答；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内、或12周内、或8周内、或4周内或2周内的随时间变化的部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内、或12周内、或8周内或4周内的完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1；以及在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内、或12周内、或8周内或4周内的内视镜改善；和其组合。在一个这种实施例中，所述患者是在基线时服用皮质类固醇但在使用JAK1抑制剂治疗期间停止使用皮质类固醇的患者。

在一个实施例中，所述另外的治疗结果可以是在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周、或12周内或8周内的改良Mayo分数(定义为SFS≤1、RBS为0以及内视镜检查子分数≤1)。在一个这种实施例中，所述患者是在基线时服用皮质类固醇但在使用JAK1抑制剂治疗期间停止使用皮质类固醇的患者。在另一个实施例中，所述另外的治疗结果可以选自由以下组成的组：在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内、12周内或8周内的内视镜缓解；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内、或12周内或8周内的临床应答；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内、或12周内或8周内的随时间变化的部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内、或12周内、或8周内或4周内的完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1；以及在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的16周内、或12周内、或8周内或4周内的内视镜改善；和其组合。在一个这种实施例中，所述患者是在基线时服用皮质类固醇但在使用JAK1抑制剂治疗期间停止使用皮质类固醇的患者。

在一个特定实施例中，所述诱导阶段为8周，并且所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内实现临床缓解(SF子分数≤1、RBS为0以及内视镜子分数≤1)，并且在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的6周内或8周内实现内视镜改善(即，内视镜子分数≤1)。在另一个实施例中，所述诱导阶段为4周，并且所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内实现临床缓解并且在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内实现内视镜改善。

在一个特定实施例中，所述诱导阶段为8周，并且所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内实现临床缓解并且在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内进一步实现完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的6周内或8周内的内视镜改善(即，内视镜子分数≤1)；或其组合。在另一个实施例中，所述诱导阶段为4周，并且所述患者在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内实现临床缓解并且在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内进一步实现完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1。在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内的内视镜改善；或其组合。

在一个实施例中，向所述患者施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式，持续至少52周。乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的施用可以包含诱导阶段(例如，长达16周的诱导阶段)和另外周数的维持阶段(例如，36周或更长)(下文所讨论的)。在其它实施例中，乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的施用可以包含较短的诱导阶段(例如，长达4周、6周、8周、10周、12周等)和较长的维持阶段(例如，12周的诱导阶段和40周或更长的维持阶段)。

在一个实施例中，所述诱导阶段为8周并且所述维持阶段为44周。在一些这种实施例中，所述患者可以实现选自由以下组成的组中的至少一种治疗结果：在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的临床缓解；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的内视镜缓解；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的临床应答；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的内视镜改善；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的随时间变化的部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的组织学改善；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内大便频率子分数≤1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内RBS为0；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的≤1的内视镜子分数；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的IBDQ分数相对于基线的改变；和其组合。

在一些实施例中，当向所述患者施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式，持续至少52周时，所述患者是在基线时服用皮质类固醇但在使用JAK1抑制剂治疗期间停止使用皮质类固醇的患者，并且所述治疗结果可以选自由以下组成的组：在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的临床缓解；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的内视镜缓解；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的临床应答；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的随时间变化的部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1；在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的52周内的内视镜改善；和其组合。

在一个实施例中，在本公开的方法中，在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束时评估患者的治疗结果，所述治疗结果选自由以下组成的组：临床缓解；完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1；内视镜改善；内视镜缓解；临床应答；完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1；随时间变化的部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1；SF子分数；直肠出血子分数；内视镜子分数；组织学改善；粪便钙卫蛋白水平；hs-CRP；IBDQ分数和其组合。在一个实施例中，在本公开的方法中，在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束时评估患者的临床缓解。在一个实施例中，在本公开的方法中，在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束时评估患者的内视镜改善。在一个实施例中，在本公开的方法中，在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束时评估患者实现完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1。在一个实施例中，在本公开的方法中，在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束时评估患者的内视镜缓解。在一个实施例中，在本公开的方法中，在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束时评估患者的临床应答。在一个实施例中，在本公开的方法中，在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束时评估患者的部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1。在一个实施例中，在本公开的方法中，在诱导阶段期间或诱导阶段结束时评估患者的完整Mayo分数的改变。在一个实施例中，在本公开的方法中，在诱导阶段期间或所述诱导阶段结束时评估患者的组织学改善。在一个实施例中，所述诱导阶段为2周。在一个实施例中，所述诱导阶段为8周。在一个实施例中，所述诱导阶段为12周。

在一个实施例中，在本公开的方法中，在维持阶段期间或所述维持阶段结束时评估患者的治疗结果，所述治疗结果选自由以下组成的组：内视镜改善；实现完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1；停止使用皮质类固醇和根据改良Mayo分数的临床缓解；在所述诱导阶段期间实现临床缓解的受试者的临床缓解的维持；在所述诱导阶段期间实现临床缓解的受试者的内视镜改善；临床应答；内视镜缓解；组织学改善和其组合。

在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在停止使用皮质类固醇之后持续44周保持无皮质类固醇来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的4周实现临床缓解来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的8周实现临床缓解来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的12周实现临床缓解来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的52周内实现完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的52周内实现临床缓解(定义为在缺乏脆性的情况下大便频率子分数≤1、直肠出血子分数为0以及内视镜子分数≤1)来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过实现SF子分数为0、RBS为0以及内视镜子分数为0来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的2周内实现随时间变化的部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的4周内实现随时间变化的部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的12周内实现随时间变化的部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过实现临床应答或者完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的2周内实现随时间变化的部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过实现临床应答或者完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的4周内实现随时间变化的部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过实现临床应答或者完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的12周内实现随时间变化的部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的2周内实现大便频率子分数≤1来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的4周内实现大便频率子分数≤1来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的12周内实现大便频率子分数≤1来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过实现随时间变化的直肠出血子分数为0来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的12周内实现内视镜子分数≤1来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的12周内实现内视镜改善来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的4周内实现粪便钙卫蛋白低于150mg/kg来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的8周内实现粪便钙卫蛋白低于150mg/kg来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的12周内实现粪便钙卫蛋白低于150mg/kg来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的2周内实现IBDQ应答(IBDQ相对于基线增加≥16)来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的8周内实现IBDQ应答(IBDQ相对于基线增加≥16)来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的12周内实现IBDQ应答(IBDQ相对于基线增加≥16)来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的2周内实现hs-CRP相对于基线的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的8周内实现hs-CRP相对于基线的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的12周内实现hs-CRP相对于基线的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的8周内实现粪便钙卫蛋白相对于基线的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的12周内实现粪便钙卫蛋白相对于基线的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的12周内实现皮质类固醇剂量的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的12周内的改良Mayo分数、完整Mayo分数、部分Mayo分数和/或Mayo子分数相对于基线的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的12周内的UCEIS分数相对于基线的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的8周内实现组织学改善(定义为Geboes分数＜2)来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的12周内实现组织学改善(定义为Geboes分数＜2)来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的8周内的组织学分数相对于基线的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的8周内的组织学分数相对于基线的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的8周内的实验室和营养参数(例如，血红蛋白、血细胞比容、白蛋白、总蛋白浓度和体重)相对于基线的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的12周内的实验室和营养参数(例如，血红蛋白、血细胞比容、白蛋白、总蛋白浓度和体重)相对于基线的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的8周内的受试者报告的大便频率(绝对值)在基线中的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的12周内的受试者报告的大便频率(绝对值)在基线中的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的8周内的IBDQ分数相对于基线的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的12周内的IBDQ分数相对于基线的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的8周内的EQ-5D-5L分数相对于基线的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的12周内的EQ-5D-5L分数相对于基线的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的8周内的WPAI：UC分数相对于基线的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的12周内的WPAI：UC分数相对于基线的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的8周内的SF-36、PCT、MCS分量和领域分数的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的12周内的SF-36、PCT、MCS分量和领域分数的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的8周内的PGIC分数的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的12周内的PGIC分数的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的8周内的FACIT-F分数相对于基线的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的12周内的FACIT-F分数相对于基线的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的8周内的UC-SQ分数相对于基线的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在本公开的方法中，通过在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的8周内的UC-SQ分数相对于基线的改变来评估患者的治疗结果。在一个实施例中，在所述诱导阶段期间，向所述患者施用至少14个剂量、28个剂量、或至少42个剂量或至少56个剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

一方面，在所述维持阶段期间，所述患者维持某种治疗结果。所述维持阶段可以持续无限的时间段。在一个实施例中，所述维持阶段为所述患者实现临床缓解或临床应答之后的至少36周，包含至少37周、至少38周、至少39周、至少40周、至少41周、至少42周、至少43周、至少44周、至少45周、至少46周、至少47周或至少48周。在一个实施例中，所述维持阶段为至少另外的40周。在一个实施例中，所述维持阶段为所述患者实现临床缓解或临床应答之后的至少另外的44周。在一个实施例中，所述患者在所述维持阶段期间维持所述治疗结果，所述治疗结果选自由以下组成的组：临床缓解；完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1；内视镜缓解；临床应答；部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥l或RBS绝对值≤1；完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1；内视镜改善和其组合。在一个实施例中，在所述维持阶段期间，所述患者维持的所述治疗结果是内视镜缓解。在一个实施例中，在所述维持阶段期间，所述患者维持的所述治疗结果是内视镜应答。在一个实施例中，在所述维持阶段期间，所述患者维持的所述治疗结果是临床缓解。在一个实施例中，在所述维持阶段期间，所述患者维持的所述治疗结果是无皮质类固醇缓解。

在一个实施例中，在本公开的方法中，在所述维持阶段期间评估患者的临床缓解。在一个实施例中，在所述维持阶段期间评估患者的内视镜改善。在一个实施例中，在所述维持阶段期间评估患者的临床缓解(完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1)。在一个实施例中，在本公开的方法中，在所述维持阶段期间评估患者的内视镜缓解。在一个实施例中，在本公开的方法中，在所述维持阶段期间评估患者的临床应答、或部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1、或完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1。

在一个实施例中，本公开提供了一种用于治疗炎症性疾病(一方面，用于治疗溃疡性结肠炎)的方法，所述方法包括(a)在第0周向患者施用某一剂量的JAK1抑制剂(例如，乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式)并且在这之后每日一次(QD)，持续8周，其中所述剂量是45mg QD。在一个实施例中，所述方法进一步包括(b)向所述患者施用另外的剂量，在这之后每日一次，持续至少另外的44周，其中所述剂量是15mg或30mg QD。在一个实施例中，口服施用所述剂量。

在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的8周，评估患者的临床缓解和/或完整Mayo分数≤2(其中没有子分数＞1)。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的8周，评估患者的临床应答和/或部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1和/或完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1和/或内视镜改善和/或内视镜缓解。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的6周，评估患者的临床缓解和/或完整Mayo分数≤2(其中没有子分数＞1)和/或内视镜缓解。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的6周，评估患者的完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1和/或临床应答和/或部分Mayo子分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1和/或内视镜改善。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的4周，评估患者的临床缓解和/或完整Mayo分数≤2(其中没有子分数＞1)和/或内视镜缓解。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的4周，评估患者的完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1和/或临床应答和/或部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1和/或内视镜改善。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的2周，评估患者的临床缓解和/或完整Mayo分数≤2(其中没有子分数＞1)和/或内视镜缓解。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的2周，评估患者的完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1和/或临床应答和/或部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且相对于基线降低≥30％加上RBS降低≥1或RBS绝对值≤1和/或内视镜改善。

在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式之后的48周，评估患者的随时间变化的根据改良Mayo分数的临床缓解(定义为SFS≤1、RBS为0以及内视镜检查子分数≤1)；根据完整Mayo分数的临床缓解(定义为完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1)；根据部分Mayo分数的临床缓解(定义为部分Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1)；临床缓解(定义为在缺乏脆性的情况下大便频率子分数≤1、RBS为0以及内视镜子分数≤1)；以及根据改良Mayo分数的临床应答(定义为改良Mayo分数相对于BL降低≥2分并且相对于BL降低≥30％，加上RBS降低≥1)。

在一个实施例中，本公开提供了一种用于治疗溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括(a)在第0周向患者施用某一剂量的JAK1抑制剂(例如，乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式)并且在这之后通过口服途径每日一次，其中所述JAK1抑制剂的所述剂量包括15mg、30mg或45mg QD或其任何的组合。

在一个实施例中，本公开提供了一种用于治疗溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括向患者施用15mg到45mg JAK1抑制剂。在一个实施例中，本公开提供了一种用于治疗溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括向患者QD口服施用15mg JAK1抑制剂。在一个实施例中，本公开提供了一种用于治疗溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括向患者QD口服施用30mgJAK1抑制剂。在一个实施例中，本公开提供了一种用于治疗溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括向患者QD口服施用45mg JAK1抑制剂。在任何这种实施例中，所述JAK1抑制剂可以是乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在任何这种实施例中，所述JAK1抑制剂可以采用每日一次的调释配制物。在任何这种实施例中，所述患者在治疗前可能患有中度到重度活动性溃疡性结肠炎。

在一个实施例中，下文在实例中或在图13中进一步描绘了根据本发明的JAK1抑制剂的施用。

在一个实施例中，本公开提供了一种用于治疗溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括a)向患者施用至少一个诱导剂量的JAK1抑制剂(例如，乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式)，其中所述诱导剂量包括15mg到45mg JAK1抑制剂。一方面，所述诱导剂量包括15mg或30mg或45mg。一方面，所述诱导剂量包括45mg。一方面，口服施用所述诱导剂量。一方面，QD施用所述诱导剂量。一方面，施用所述诱导剂量，持续8周。一方面，施用所述诱导剂量，持续6周。一方面，施用所述诱导剂量，持续4周。在一个实施例中，施用所述诱导剂量，持续长达12周，包含持续2周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周。

在一个实施例中，所述诱导剂量包括QD施用的45mg JAK1抑制剂。

在一个实施例中，所述诱导剂量包括QD施用的30mg JAK1抑制剂。

在一个实施例中，所述诱导剂量包括QD施用的15mg JAK1抑制剂。

在一个实施例中，所述JAK1抑制剂是乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

在一个实施例中，所述诱导剂量采用每日一次的调释配制物。

在一个实施例中，所述方法进一步包括b)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的JAK1抑制剂(例如，乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式)；以及c)在这之后每日一次向所述患者施用至少一个另外的维持剂量。

在一个实施例中，所述第一维持剂量包括15mg到30mg JAK1抑制剂。一方面，所述第一维持剂量包括15mg或30mg所述JAK1抑制剂。一方面，所述第一维持剂量小于所述诱导剂量。一方面，QD施用所述第一维持剂量。一方面，所述第一维持剂量为15mg。一方面，所述第一维持剂量为30mg。一方面，口服施用所述第一维持剂量。一方面，所述第一维持剂量采用每日一次的调释配制物。

一方面，所述至少一个另外的维持剂量包括15mg到30mg JAK1抑制剂。一方面，所述至少一个另外的维持剂量包括15mg或30mg。一方面，口服施用所述至少一个另外的维持剂量。一方面，QD施用所述至少一个另外的维持剂量。在一个实施例中，所述至少一个另外的维持剂量包括QD施用的15mg JAK1抑制剂。在一个实施例中，所述至少一个另外的维持剂量包括QD施用的30mg JAK1抑制剂。一方面，所述至少一个另外的维持剂量采用每日一次的调释配制物。

在任何前述实施例中，所述JAK1抑制剂可以是乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

一方面，在任何前述实施例中，所述患者是对常规疗法(例如，氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂)或使用生物药剂进行的先前治疗有过应答不足或经历过应答丧失或不耐受的患者。一方面，在任何前述实施例中，所述患者是对使用抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足、应答丧失或对所述先前治疗经历过不耐受的患者。

一方面，在任何前述实施例中，所述患者是未接受过使用氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂、生物药剂或抗TNF药剂进行的先前治疗的患者。

一方面，在任何前述实施例中，所述患者是在治疗之前或施用所述诱导剂量之前患有中度到重度活动性溃疡性结肠炎的患者。

在一个实施例中，本公开进一步提供了一种用于诱导患者的溃疡性结肠炎的临床缓解或完整Mayo分数≤2(其中没有子分数＞1)的方法，所述方法包括a)向所述患者施用至少一个诱导剂量的如上文或本文所描述的JAK1抑制剂(例如，乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式)。在一个实施例中，所述诱导剂量包括30mg到45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，在第0周时施用诱导剂量，并且在这之后每日一次(QD)，持续长达12周(例如，持续4周、5周、6周、7周、或8周、或9周、或10周、或11周或12周)，其中所述剂量为30mg QD或45mg QD。在一个实施例中，所述方法进一步包括维持溃疡性结肠炎的临床缓解或完整Mayo分数≤2(其中没有子分数＞1)，所述方法进一步包括b)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的所述JAK1抑制剂以及c)在这之后向所述患者施用至少一个另外的维持剂量，如上文或本文所描述的。在一个实施例中，每日一次施用所述至少一个另外的维持剂量。在一个实施例中，每日一次施用所述另外的维持剂量，持续至少另外的36周，包含持续至少36周、至少37周、至少38周、至少39周、至少40周、至少41周、至少42周、至少43周、至少44周、至少56周、至少112周、至少308周或至少420周。在一个实施例中，每日一次施用所述另外的维持剂量，持续至少另外的44周。在一个实施例中，所述维持剂量为15mg或30mg QD。在一个实施例中，口服施用所述诱导剂量和所述维持剂量。在一个实施例中，所述患者患有活动性溃疡性结肠炎，在施用第一诱导剂量之前，其中改良Mayo为5到9分并且内视镜检查子分数为2或3。在一个实施例中，在施用第一诱导剂量之前，所述患者患有中度到重度活动性溃疡性结肠炎。在一个实施例中，所述患者对常规治疗(例如，氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂)或使用生物药剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或经历过不耐受。在一个实施例中，所述患者未接受过使用氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂、生物药剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内或8周内实现临床缓解或完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内实现临床缓解或完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的10周内实现临床缓解或完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内实现临床缓解或完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1。在一个实施例中，在施用所述第一维持剂量之前，所述患者实现大便频率子分数≤1、RBS为0以及内视镜子分数≤1。在一个实施例中，在施用所述第一维持剂量之前，所述患者实现完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1。在一个实施例中，所述诱导剂量和所述维持剂量采用每日一次的调释配制物。

在一个实施例中，本公开提供了一种用于诱导溃疡性结肠炎的内视镜缓解的方法，所述方法包括(a)向患者施用至少一个诱导剂量的JAK1抑制剂(例如，乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式)，其中所述诱导剂量包括30到45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，在第0周时施用诱导剂量，并且在这之后每日一次(QD)，持续长达12周(例如，持续4周、5周、6周、7周、或8周、或9周、或10周、或11周或12周)，其中所述剂量为30mg QD或45mg QD。在一个实施例中，所述方法进一步包括维持溃疡性结肠炎的内视镜缓解，所述方法进一步包括(b)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式以及(c)在这之后每日一次施用至少一个另外的维持剂量，如上文或本文所描述的。在一个实施例中，每日一次施用所述至少一个另外的维持剂量。在一个实施例中，每日一次施用所述另外的维持剂量，持续至少另外的36周，包含持续至少36周、至少37周、至少38周、至少39周、至少40周、至少41周、至少42周、至少43周、至少44周、至少56周、至少112周、至少308周或至少420周。在一个实施例中，每日一次施用所述另外的维持剂量，持续至少另外的44周。在一个实施例中，所述维持剂量为15mg或30mg QD。在一个实施例中，口服施用所述诱导剂量和所述维持剂量。在一个实施例中，所述患者患有活动性溃疡性结肠炎，在施用第一诱导剂量之前，其中改良Mayo分数为5到9分并且内视镜检查子分数为2或3。在一个实施例中，在施用第一诱导剂量之前，所述患者患有中度到重度活动性溃疡性结肠炎。在一个实施例中，在一个实施例中，所述患者对常规治疗(例如，氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂)或使用生物制剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或经历过不耐受。在一个实施例中，所述患者未接受过使用氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂、抗TNF药剂和/或生物药剂进行的先前治疗。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内或8周内实现所述内视镜缓解。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内实现所述内视镜缓解。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的10周内实现所述内视镜缓解。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内实现所述内视镜缓解。在一个实施例中，在施用所述第一维持剂量之前，所述患者实现内视镜子分数为0。在一个实施例中，所述诱导剂量和所述维持剂量采用每日一次的调释配制物。

在一个实施例中，本公开进一步提供了一种用于诱导患者的溃疡性结肠炎的临床应答；或者诱导完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1；或者诱导部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或直肠出血子分数绝对值≤1的方法，所述方法包括a)向所述患者施用至少一个诱导剂量的如上文或本文所描述的JAK1抑制剂(例如，乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式)。在一个实施例中，所述诱导剂量包括30mg到45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，在第0周时施用诱导剂量，并且在这之后每日一次(QD)，持续长达8周(例如，持续4周、5周、6周、7周或8周)，其中所述剂量为30mg QD或45mg QD。在一个实施例中，所述方法进一步包括维持溃疡性结肠炎的临床应答；或者维持完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1；或者维持部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或直肠出血子分数绝对值≤1；所述方法进一步包括b)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的所述JAK1抑制剂以及c)在这之后向所述患者施用至少一个另外的维持剂量，如上文或本文所描述的。在一个实施例中，每日一次施用所述至少一个另外的维持剂量。在一个实施例中，每日一次施用所述另外的维持剂量，持续至少另外的36周，包含持续至少36周、至少37周、至少38周、至少39周、至少40周、至少41周、至少42周、至少43周、至少44周、至少56周、至少112周、至少308周或至少420周。在一个实施例中，每日一次施用所述另外的维持剂量，持续至少另外的44周。在一个实施例中，所述维持剂量为15mg或30mg QD。在一个实施例中，口服施用所述诱导剂量和所述维持剂量。在一个实施例中，所述患者患有活动性溃疡性结肠炎，在施用第一诱导剂量之前，其中改良Mayo分数为5到9分并且内视镜检查子分数为2或3。在一个实施例中，在施用第一诱导剂量之前，所述患者患有中度到重度活动性溃疡性结肠炎。在一个实施例中，所述患者对常规治疗(例如，氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂)或使用生物药剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或经历过不耐受。在一个实施例中，所述患者未接受过使用氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂、生物药剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的4周内或8周内实现所述临床应答；或者完整Mayo分数相对于基线≥3分并且≥30％的所述降低，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1；或者部分Mayo分数相对于基线≥2分并且≥30％的所述降低，伴随RBS降低≥1或直肠出血子分数绝对值≤1。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内实现所述临床应答；或者完整Mayo分数相对于基线≥3分并且≥30％的所述降低，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的10周内实现所述临床应答；或者完整Mayo分数相对于基线≥3分并且≥30％的所述降低，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1；或者部分Mayo分数相对于基线≥2分并且≥30％的所述降低，伴随RBS降低≥1或直肠出血子分数绝对值≤1。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内实现所述临床应答；或者完整Mayo分数相对于基线≥3分并且≥30％的所述降低，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1；或者部分Mayo分数相对于基线≥2并且≥30％的所述降低，伴随RBS降低≥1或直肠出血子分数绝对值≤1。在一个实施例中，在施用所述第一维持剂量之前，所述患者实现改良Mayo分数相对于基线降低≥2分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或直肠出血子分数为0或1。在一个实施例中，在施用所述第一维持剂量之前，所述患者实现部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或直肠出血子分数≤1。在一个实施例中，在施用所述第一维持剂量之前，所述患者实现完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS相对于基线降低≥1或直肠出血子分数为0或1。在一个实施例中，所述诱导剂量和所述维持剂量采用每日一次的调释配制物。

在一个实施例中，本公开进一步提供了一种用于诱导患者的溃疡性结肠炎的内视镜改善的方法，所述方法包括a)向所述患者施用至少一个诱导剂量的如上文或本文所描述的JAK1抑制剂(例如，乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式)。在一个实施例中，所述诱导剂量包括30到45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，在第0周时施用诱导剂量，并且在这之后每日一次(QD)，持续长达12周(例如，持续4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周)，其中所述剂量为30mg QD或45mg QD。在一个实施例中，所述方法进一步包括维持溃疡性结肠炎的内视镜改善，所述方法进一步包括b)在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的所述JAK1抑制剂以及c)向所述患者施用至少一个另外的维持剂量，如上文或本文所描述的。在一个实施例中，每日一次施用所述至少一个另外的维持剂量。在一个实施例中，每日一次施用所述另外的维持剂量，持续至少另外的36周，包含持续至少36周、至少37周、至少38周、至少39周、至少40周、至少41周、至少42周、至少43周、至少44周、至少56周、至少112周、至少308周或至少420周。在一个实施例中，每日一次施用所述另外的维持剂量，持续至少另外的44周。在一个实施例中，所述维持剂量为15mg或30mg QD。在一个实施例中，口服施用所述诱导剂量和所述维持剂量。在一个实施例中，所述患者患有活动性溃疡性结肠炎，在施用第一诱导剂量之前，其中改良Mayo分数为5到9分并且内视镜检查子分数为2或3。在一个实施例中，在施用第一诱导剂量之前，所述患者患有中度到重度活动性溃疡性结肠炎。在一个实施例中，所述患者对常规治疗(例如，氨基水杨酸盐、皮质类固醇和免疫抑制剂)或使用生物药剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或经历过不耐受。在一个实施例中，所述患者未接受过使用氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂、生物药剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内或16周内实现所述内视镜改善。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的12周内实现所述内视镜改善。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的10周内实现所述内视镜改善。在一个实施例中，在开始施用乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式的8周内实现所述内视镜改善。在一个实施例中，在施用所述第一维持剂量之前，所述患者实现≤1的内视镜子分数。在一个实施例中，所述诱导剂量和所述维持剂量采用每日一次的调释配制物。

在一个实施例中，本公开进一步提供了一种维持患者的溃疡性结肠炎的临床缓解的方法或一种维持完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1的方法，所述方法包括向所述患者施用15mg或30mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，每日一次施用所述乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式，持续至少36周，包含持续至少37周、至少38周、至少39周、至少40周、至少41周、至少42周、至少43周或至少44周。在一个实施例中，口服施用所述乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，所述患者对常规治疗(例如，氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂)或使用生物药剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或经历过不耐受。在一个实施例中，所述患者未接受过使用氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂、生物药剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗。在一个实施例中，所述患者是难治性患者。在一个实施例中，所述乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式采用每日一次的调释配制物。

在一个实施例中，本公开进一步提供了一种维持患者的临床应答的方法；或者一种维持患者的完整Mayo分数相对于基线降低≥3分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值为0或1的方法；或者一种维持患者的部分Mayo分数相对于基线降低≥2分并且≥30％，伴随RBS降低≥1或直肠出血子分数绝对值≤1的方法，所述方法包括向所述患者施用15mg或30mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，每日一次施用所述乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式，持续至少36周，包含持续至少37周、至少38周、至少39周、至少40周、至少41周、至少42周、至少43周、至少44周、至少45周、至少46周、至少47周或至少48周。在一个实施例中，口服施用所述乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，所述患者对常规治疗(例如，氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂)或使用生物药剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或经历过不耐受。在一个实施例中，所述患者未接受过使用氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂、生物药剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗。在一个实施例中，所述患者是难治性患者。在一个实施例中，所述乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式采用每日一次的调释配制物。

在一个实施例中，本公开进一步提供了一种维持患者的溃疡性结肠炎的内视镜改善或内视镜缓解的方法，所述方法包括向所述患者施用15mg或30mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，每日一次施用所述乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式，持续至少36周，包含持续至少37周、至少38周、至少39周、至少40周、至少41周、至少42周、至少43周、至少44周、至少45周、至少46周、至少47周或至少48周。在一个实施例中，口服施用所述乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，所述患者对常规治疗(例如，氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂)或使用生物药剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或经历过不耐受。在一个实施例中，所述患者未接受过使用氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂、生物药剂和/或抗TNF药剂进行的先前治疗。在一个实施例中，所述患者是难治性患者。在一个实施例中，所述乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式采用每日一次的调释配制物。

一方面，以表12描述的给药方案施用用于本文所公开的方法的诱导剂量，持续8周。一方面，以表12描述的给药方案施用诱导剂量，持续8周。一方面，以表12描述的给药方案施用维持剂量，持续44周或更长时间。一方面，以如表12所描述的给药方案施用用于本文所公开的方法的诱导剂量，持续8周；并且施用维持剂量，持续44周。

表12：剂量和给药方案(QD)

在一个特定实施例中，所述诱导剂量是QD施用的45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式，并且所述维持剂量和在这之后QD施用的任何另外的维持剂量是30mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在另一个实施例中，所述诱导剂量是QD施用的45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式，并且所述维持剂量和在这之后QD施用的任何另外的维持剂量是15mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，所述诱导剂量是QD施用的30mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式，并且所述维持剂量和在这之后QD施用的任何另外的维持剂量是30mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，所述诱导剂量是QD施用的30mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式，并且所述维持剂量和在这之后QD施用的任何另外的维持剂量是15mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，所述诱导剂量是QD施用的30mg或45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式，并且所述维持剂量和在这之后QD施用的任何另外的维持剂量是15mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，所述诱导剂量是QD施用的30mg或45mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式，并且所述维持剂量和在这之后QD施用的任何另外的维持剂量是7.5mg乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

V乌帕替尼的制备

美国专利第8,426,411号中提供了本公开的化合物(包含(3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(乌帕替尼)和其药学上可接受的盐)的合成，所述美国专利的全部内容通过引用并入本文。在一个实施例中，可以根据美国专利申请序列号15/295,561中描述的方法合成乌帕替尼和其药学上可接受的盐，所述美国专利申请通过引用并入本文。例如，可以使用如方案I-IIIa中所示的那些合成转化等合成转化来合成乌帕替尼。起始材料可商购获得；可以通过美国专利申请序列号15/295,561中描述的程序、通过文献程序或者通过有机化学领域技术人员熟知的程序进行制备(参见例如，Larock，R.C.，《综合有机转化：官能团制备指南，第2版(Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations，2^nd edition)》，1999，Wiley-VCH或Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，《有机合成中的保护基，第3版(Protective Groups in Organic Synthesis，3^rd Edition)》，1999，威利-国际科学出版社(Wiley-Interscience))。

方案I中展示了用于制备乌帕替尼的方法。受保护的(3R，4S)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸(I)或其药学上可接受的盐与三甲基氯化亚砜(trimethylsulfoxonium chloride)反应产生硫叶立德(sulfur ylide)(II)。使硫叶立德(II)与LiX和磺酸接触产生对应的卤代甲基酮(III)。(III)与(IV)在碱的存在下反应产生(V)。在全氟酸酐和有机碱的存在下使(V)环化产生(VI)。去除保护基并且使脱保护的化合物与酸接触产生(VII)的药学上可接受的盐。使(VII)的药学上可接受的盐与2，2，2-三氟乙胺反应产生乌帕替尼。

方案I

其中：

PG是保护基；

X是Br或Cl；

R₁选自由烷基、芳基和-OR₂组成的组；

R₂是烷基；并且

Ts是甲苯磺酰基。

保护基可以是本领域已知的任何合适的保护基。在一些实施例中，保护基选自由羧基苄基、对甲氧基苄基羰基、苄基、对甲氧基苄基和3，4-二甲氧基苄基组成的组。在另一个实施例中，保护基是羧基苄基。

在另一个实施例中，R₁是-OR₂，并且R₂是甲基或乙基。在这种实施例中，式(IV)化合物为式(IVa)化合物：

其中R₂是甲基或乙基。

在某些实施例中，式(I)化合物的药学上可接受的盐用于步骤(a)的反应中。在一个实施例中，式(I)化合物的药学上可接受的盐选自由萘乙烷胺盐(Ia)和二环己胺盐(Ib)组成的组

其中Cbz是羧基苄基。

在一个实施例中，化合物(VII)的药学上可接受的盐选自由(VIIa)、(VIIb)和(VIIc)组成的组。

方案Ia中展示了用于制备乌帕替尼的另一种方法。(3R，4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸二环己胺盐(Ib)在羰基二咪唑和强碱的存在下与三甲基氯化亚砜反应产生硫叶立德(IIa)。使硫叶立德(IIa)与溴化锂和磺酸接触产生对应的溴代甲基酮(IIIa)。(IIIa)在叔丁醇锂的存在下与5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸烷基酯(IVa)反应产生(Va)。在全氟酸酐和有机碱的存在下使(Va)环化产生(VIa)。去除羧基苄基保护基并且使脱保护的化合物与盐酸接触产生药学上可接受的盐(VIIa)。使药学上可接受的盐(VIIa)与2，2，2-三氟乙胺反应产生乌帕替尼。

方案Ia

其中：

Cbz是羧基苄基；

Ts是甲苯磺酰基；并且

R₂是甲基或乙基。

方案I和Ia的步骤(a)中的反应通常在偶联剂(如羰基二咪唑(CDI))和强碱的存在下完成。强碱可以是例如叔丁醇钾、叔丁醇钠或其组合。步骤(a)反应可以在任何合适的溶剂(包含但不限于四氢呋喃、水和甲基叔丁基醚)中进行。在一个实施例中，反应在羰基二咪唑和叔丁醇钾的存在下进行。

更具体地，在某些实施例中，将式(I)、(Ia)或(Ib)化合物于溶剂中的溶液缓慢加入(例如，历经30分钟)到CDI于溶剂中的浆液中，并且将所产生的混合物在室温下搅拌30分钟到12小时，并且通常为约1小时。将所产生的溶液缓慢加入(例如，历经15分钟)到三甲基氯化亚砜、强碱和溶剂的悬浮液中，同时保持内部温度低于-1℃。在另一个实施例中，对反应进行淬灭并且在步骤(b)之前对所产生的式(II)或(IIa)化合物进行分离。

在一些实施例中，步骤(a)的反应可以进一步涉及：在与三甲基氯化亚砜反应之前使(Ia)或(Ib)与酸接触，以提取胺以获得式(I)化合物。合适的酸包含任何无机酸或有机酸，如磷酸、盐酸(HCl)、乙酸(HOAc)、柠檬酸等。如本文所描述的，随后可以将式(I)化合物溶于合适的溶剂中，并且与三甲基氯化亚砜反应。在一个实施例中，在步骤(a)中使用式(I)化合物的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐是(Ia)或(Ib)。

在方案I和Ia的步骤(b)中，使式(II)或(IIa)化合物与LiX和磺酸接触以分别形成式(III)或(IIIa)化合物。在一个实施例中，磺酸选自由甲磺酸和对甲苯磺酸组成的组。在一个实施例中，磺酸是对甲苯磺酸。LiX可以选自溴化锂和氯化锂。在一个实施例中，LiX是溴化锂。在一个实施例中，反应在溴化锂和对甲苯磺酸中进行。步骤(b)的反应可以在任何合适的溶剂(包含但不限于四氢呋喃、乙酸乙酯、庚烷、乙醇、水和其组合)中进行。

更具体地，在某些实施例中，将磺酸加入到式(II)或(IIa)化合物和LiX于溶剂中的溶液中。将所产生的混合物温热到约35℃到约65℃并且搅拌过夜。在一个实施例中，将混合物温热到约40℃并且搅拌过夜。将混合物冷却到室温并且进行洗涤。可以分离式(III)或(IIIa)化合物，或者任选地不经纯化即用于下一步骤中。

在方案I和Ia的步骤(c)中，使式(III)或(IIIa)化合物与式(IV)或(IVa)化合物(如本文所描述的进行制备)反应。步骤(c)反应在碱(如叔丁醇锂、叔丁醇钠或其组合)的存在下进行。在一个实施例中，碱是叔丁醇锂。步骤(c)的反应可以在任何合适的溶剂(包含但不限于二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、庚烷和其组合)中进行。

更具体地，在某些实施例中，将碱加入到式(III)或(IIIa)化合物于溶剂中的冷却悬浮液中。将所产生的溶液搅拌约30分钟到约12小时，或约30分钟，并且冷却到约-20℃到约0℃，或约-10℃。在一个实施例中，将溶液搅拌约30分钟并且冷却到约-20℃到约0℃。缓慢加入(例如，历经30分钟)式(IV)或(IVa)化合物于溶剂中的溶液，并且将所产生的混合物在-20℃到约0℃，或约-10℃的温度下搅拌约30分钟到约6小时，或约30分钟。在一个实施例中，在加入式(IV)或(IVa)化合物于溶剂中的溶液之后，将所产生的混合物在约-10℃的温度下搅拌约30分钟。在一个实施例中，对反应进行淬灭，并且在一些实施例中，在步骤(d)之前对所产生的产物(V)或(Va)进行分离。

在方案I和Ia的步骤(d)中，使式(V)或(Va)化合物与全氟酸酐和有机碱接触以分别形成式(VI)或(VIa)化合物。合适的有机碱的非限制性实例包含吡啶、三乙胺和其组合。合适的全氟酸酐的实例包含三氟乙酸酐、五氟丙酸酐、七氟丁酸酐和其组合。在某些实施例中，有机碱是吡啶并且全氟酸酐是三氟乙酸酐。在其它实施例中，有机碱是三乙胺并且全氟酸酐是五氟丙酸酐。用于步骤(d)的合适的溶剂包含但不限于乙腈、甲苯和其组合。

更具体地，在某些实施例中，将有机碱和全氟酸酐装入到式(V)或(Va)化合物于溶剂中的溶液中。将所产生的混合物温热到约55℃到约75℃(或约55℃)，并且搅拌约4小时到约18小时(或约6小时)。在一个实施例中，将全氟酸酐与式(V)或(Va)化合物的混合物温热到约55℃并且搅拌约4小时到约18小时。在一个实施例中，将混合物搅拌约6小时。反应完成后，在一些实施例中，可以对反应混合物进行冷却和浓缩，然后与氢氧化物溶液接触以使过量的试剂淬灭，并去除甲苯磺酰基保护基。合适的氢氧化物溶液包含氢氧化钠(NaOH)溶液、氢氧化钾(KOH)溶液等。可以将所产生的混合物在室温到约85℃(包含约55℃)的温度下搅拌约30分钟到约8小时。在一个实施例中，将混合物搅拌约1小时。完成后，在步骤(e)之前可以任选地将溶剂去除并转换为甲醇、乙醇、异丙醇或其它合适的溶剂。

在方案I和Ia的步骤(e)中，对式(VI)或(VIa)化合物进行脱保护，并且形成化合物(VII)的药学上可接受的盐(如(VIIa)、(VIIb)或(VIIc))。可以使用本领域已知的任何合适的方法去除式(VI)或(VIa)化合物上的保护基。在一个实施例中，通过使式(VI)或(VIa)化合物在氢气压力下与碳载钯(例如，Pd/C或Pd(OH₂)/C)接触来进行脱保护。在其它实施例中，通过使式(VI)或(VIa)化合物与酸接触来进行脱保护。合适的酸的非限制性实例包含盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、含氢溴酸的乙酸(例如，HBr/HOAc)等。在其它实施例中，通过在例如室温到约85℃(包含约50℃)的温度下对式(VI)或(VIa)化合物进行加热来进行脱保护。脱保护后，使式(VII)化合物与适当的酸(例如，盐酸或对甲苯磺酸)接触以形成药学上可接受的盐。

步骤(e)可以在任何合适的溶剂(包含但不限于乙醇、乙酸异丙酯，乙酸乙酯和其组合)中进行。

更具体地，在一些实施例中，在约1psig到约100psig的氢气压力下对碳载钯和含式(VI)或(VIa)化合物的溶剂进行混合。在另一个实施例中，氢气压力为约20psig。将混合物在约20℃到约85℃(包含约50℃)下搅拌约2小时到约24小时(包含约16小时)。在一个实施例中，将混合物在约20℃到约80℃下搅拌约16小时。在一个实施例中，将混合物在约50℃下搅拌约16小时。反应完成后，对反应混合物进行冷却并过滤，然后加入适当的酸。在步骤(f)之前任选地分离所产生的盐。

在步骤(f)中，使步骤(e)中产生的盐与2，2，2-三氟乙胺反应以产生乌帕替尼。步骤(f)反应在偶联剂(如羰基二咪唑(CDI))和任选的缓冲剂(如磷酸氢二钾、氢氧化钾和其组合)的存在下进行。在一个实施例中，步骤(f)反应在CDI、磷酸氢二钾和氢氧化钾的存在下进行。步骤(f)反应可以在任何合适的溶剂(包含但不限于四氢呋喃、乙酸乙酯、庚烷、乙醇、水和其组合)中进行。

更具体地，在某些实施例中，将2，2，2-三氟乙胺缓慢加入(例如，历经20分钟)到CDI于溶剂中的浆液中，同时保持内部温度低于30℃。将所产生的溶液搅拌约10分钟到约12小时，并且在一个实施例中，搅拌约1小时以形成咪唑化物溶液。通过加入碱来将来自步骤(e)的药学上可接受的盐在缓冲液和溶剂中的两相混合物的pH调整为约7到约11，并且在一个实施例中调整为约9。加入咪唑化物溶液，并且将所产生的混合物在约25℃下进行混合，同时通过逐份加入碱来保持约9的pH，持续约30分钟到约18小时。在一个实施例中，将在加入咪唑化物溶液之后形成的混合物在约25℃下进行混合，同时通过逐份加入碱来保持约9的pH，持续约1小时。在一个实施例中，完成后，对反应进行淬灭并且对所产生的产物进行分离。

方案II中展示了用于制备乌帕替尼的替代性方法。受保护的(3R，4S)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸(I)或其药学上可接受的盐与三甲基氯化亚砜反应产生硫叶立德(II)。使硫叶立德(II)与LiX和磺酸接触产生对应的卤代甲基酮(III)。(III)与(IV)在碱的存在下反应产生(V)。在全氟酸酐和有机碱的存在下使(V)环化产生(VI)。去除保护基并且使脱保护的化合物(VII)(未示出)与盐酸接触产生药学上可接受的盐(VIIb)。将药学上可接受的盐(VIIb)转化成游离碱(VII)，所述游离碱与2，2，2-三氟乙胺反应以产生乌帕替尼。使乌帕替尼与L-酒石酸接触以形成对应的酒石酸盐，然后形成乌帕替尼游离碱。

方案II

其中PG、Ts、X和R1的定义如上。

保护基可以是本领域已知的任何合适的保护基。在一些实施例中，保护基选自由羧基苄基、对甲氧基苄基羰基、苄基、对甲氧基苄基和3，4-二甲氧基苄基组成的组。在一个实施例中，保护基是羧基苄基。

在一个实施例中，R₁是-OR₂，并且R₂是乙基或甲基。

在某些实施例中，式(I)化合物的药学上可接受的盐用于步骤(a)的反应中。在一个实施例中，式(I)化合物的药学上可接受的盐选自由萘乙烷胺盐(Ia)和二环己胺盐(Ib)组成的组。

方案II的步骤(a)-(e)如上文描述的第I方案的步骤进行，其中在对式(VI)化合物进行脱保护之后，使脱保护的化合物(VII)与盐酸接触以形成药学上可接受的盐(VIIb)。

在方案II的步骤(f)中，使盐(VIIb)与碱接触以形成对应的游离碱(VII)。合适的碱包含但不限于氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾等和其组合。在一个实施例中，碱是氢氧化钠。步骤(f)的反应可以在任何合适的含水溶剂(包含但不限于单独的水或水与THF、2-甲基四氢呋喃、乙醇、甲醇等的组合)中进行。

在步骤(g)中，使化合物(VII)与2，2，2-三氟乙胺反应以产生乌帕替尼。步骤(g)反应在偶联剂(如CDI)的存在下进行。方案II中的步骤(g)在与如上阐述的方案I的步骤(f)类似的条件下使用类似的试剂进行。

在方案II的步骤(h)中，使乌帕替尼与L-酒石酸接触以形成对应的酒石酸盐(步骤(h))。酒石酸盐的形成有利于在分离游离碱之前去除杂质。随后将酒石酸盐转化回游离碱形式(步骤(i))以产生乌帕替尼。具体地，在步骤(i)中，可以使酒石酸盐与碱(如无机碱)接触以产生对应的游离碱。合适的碱包含但不限于碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾等或其组合。在一个实施例中，使酒石酸盐与碳酸氢钠和碳酸钠接触以产生对应的游离碱。

用于步骤(h)的合适的溶剂包含但不限于乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、水、异丙醇和其组合。用于步骤(i)的合适的溶剂包含但不限于乙酸乙酯、乙醇、水和其组合。

在一些实施例中，在进行后续步骤之前未对方案II的步骤(d)、(e)、(g)和(h)的产物进行分离。

方案III中展示了用于制备乌帕替尼的替代性方法。使化合物(XIa)氢化以产生(I)。受保护的(3R，4S)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸(I)与三甲基氯化亚砜反应产生硫叶立德(II)。使硫叶立德(II)与无水HBr或HCl源接触产生对应的卤代甲基酮(III)。(III)与(IV)在碱的存在下反应产生(V)。在全氟酸酐和有机碱的存在下使(V)环化产生(VI)。去除保护基并且使脱保护的化合物与酸接触产生(VII)的药学上可接受的盐。使(VII)的药学上可接受的盐与2，2，2-三氟乙胺反应产生乌帕替尼。

方案III

其中：

PG是保护基；X是Br或Cl；

R₁选自由烷基、芳基和-OR₂组成的组；

R₂是烷基；并且Ts是甲苯磺酰基。

保护基可以是本领域已知的任何合适的保护基。在一些实施例中，保护基选自由羧基苄基、对甲氧基苄基羰基、苄基、对甲氧基苄基和3，4-二甲氧基苄基组成的组。在另一个实施例中，保护基是羧基苄基。

在另一个实施例中，R₁是-OR₂，并且R₂是甲基或乙基。在这种实施例中，式(IV)化合物为式(IVa)化合物：

其中R₂是甲基或乙基。令人惊讶的是，已经发现当R₂是乙基或甲基时，可以将式(V)化合物和随后的下游化合物以结晶固体形式进行分离，这有助于这些中间体的纯化。相比之下，使用其中R₂是叔丁基的化合物的先前已知的方法导致形成以无定形固体形式分离的式(V)化合物。

方案IIIa中展示了用于制备乌帕替尼的另一种方法。使1-((苄氧基)羰基)-4-乙基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸(XI)氢化以产生(XII)。(3R，4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸盐(XII)与三甲基氯化亚砜反应产生硫叶立德(IIa)。使硫叶立德(IIa)与无水HBr源接触产生对应的溴代甲基酮(IIIa)。(IIIa)在叔丁醇锂的存在下与5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸烷基酯(IVa)反应产生(Va)。在全氟酸酐和有机碱的存在下使(Va)环化产生(VIa)。去除羧基苄基保护基并且使脱保护的化合物与盐酸接触产生药学上可接受的盐(VIIa)。使药学上可接受的盐(VIIa)与2，2，2-三氟乙胺反应产生乌帕替尼。

方案IIIa

其中：

Cbz是羧基苄基；Ts是甲苯磺酰基；并且R₂是甲基或乙基。

在方案III和IIIa的步骤(a)中，将(XIa)或(XI)(其可以如方案V所描述的进行制备)分别转化为(I)或(XII)。具体地，在步骤(a)中，可以使化合物(XI)或(XIa)与催化剂(如钌催化剂)接触。可以使用包括手性膦的任何催化剂。合适的催化剂的一个具体实例是二乙酸根合[(S)-(-)5，5′-双(二苯基膦基)-4，4′-双-1，3-苯并二氧杂环戊烯]钌(II)(即，(S)-Segphos Ru(OAc)₂)。用于步骤(a)的合适的溶剂包含但不限于甲醇、三乙胺和其组合。

具体地，在某些实施例中，使(XI)或(XIa)和催化剂于溶剂中的溶液在约30℃到约100℃下氢化约1小时到约18小时。在一个实施例中，使(XI)或(XIa)和催化剂于溶剂中的溶液在约580psi下氢化。在一个实施例中，使(XI)或(XIa)和催化剂于溶剂中的溶液在约200psi表压(psig)下氢化。在一个实施例中，使(XI)或(XIa)和催化剂于溶剂中的溶液在约80℃下氢化约1小时到约8小时，或约2小时，或约4小时。完成后，将反应混合物冷却到室温，过滤并浓缩。

方案III和IIIa的步骤(b)中的反应通常在偶联剂(如羰基二咪唑(CDI))和强碱的存在下完成。强碱可以是例如叔丁醇钾、叔丁醇钠或其组合。步骤(b)反应可以在任何合适的溶剂(包含但不限于四氢呋喃、水和甲基叔丁基醚)中进行。在一个实施例中，反应在羰基二咪唑和叔丁醇钾的存在下进行。

更具体地，在某些实施例中，对三甲基氯化亚砜、强碱和溶剂的悬浮液进行加热(例如，加热到约35℃到约65℃，或加热到约45℃)，持续约30分钟到约8小时，或持续约1小时，然后对所述悬浮液进行冷却。在一个实施例中，将悬浮液冷却到约-1℃或更低的温度或冷却到约-5℃或更低的温度。在一些实施例中，用合适的溶剂(例如，四氢呋喃)对来自步骤(a)的浓缩滤液进行稀释，并且向此溶液中缓慢加入(例如，历经30分钟到1小时，或历经30分钟)CDI。将所产生的混合物在室温下搅拌30分钟到12小时，通常约为1小时。将所产生的溶液缓慢加入(例如，历经15分钟到1小时，或历经1小时)到三甲基氯化亚砜、强碱和溶剂的悬浮液中，同时保持内部温度低于-1℃。在实施例中，可以在低于约-1℃的温度下或在约-5℃下对反应进行搅拌，持续约30分钟到约8小时，或持续约1小时。在另一个实施例中，对反应进行淬灭并且在步骤(c)之前对所产生的式(II)或(IIa)化合物进行分离。

方案III和IIIa的步骤(a)和(b)有利地允许在没有形成和分离萘乙烷胺盐(Ia)或二环己胺盐(Ib)，或分离(I)或(XI)的情况下对受保护的(3R，4S)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸进行制备。

在方案III和IIIa的步骤(c)中，使式(II)或(IIa)化合物与无水HBr或HCl源接触以分别形成式(III)或(IIIa)化合物。具体地，无水HBr或HCl源包括不超过0.2％的水(按体积计)或不超过约0.15％的水(按体积计)。步骤(c)的反应可以在任何合适的溶剂(包含四氢呋喃)中进行。

更具体地，在某些实施例中，将(II)或(IIa)与HBr或HCl在合适的溶剂中组合。在一个实施例中，溶剂是四氢呋喃和乙酸。在一个实施例中，溶剂包括不超过0.2％的水(按体积计)。在一个实施例中，将(II)或(IIa)与溶剂(例如，THF)和HOAc中的HBr溶液组合。将所产生的混合物温热到约35℃到约65℃，或约40℃并且进行搅拌。在一个实施例中，将混合物搅拌约4小时到约12小时，或约5小时。在一个实施例中，将混合物温热到约40℃并且搅动(例如，搅拌)约5小时。在一个实施例中，将混合物冷却到室温(例如，20℃左右)并且进行蒸馏，然后进行洗涤。在一个具体实施例中，将产物(化合物(III)或(IIIa))浓缩到干燥，并重悬浮于溶剂(例如，N，N-二甲基乙酰胺)中以形成用于步骤(d)的(III)或(IIIa)的溶液。

步骤(c)有利地产生比方案I或Ia纯度更高的卤代甲基酮(III)或(IIIa)。

在方案III和IIIa的步骤(d)中，使式(III)或(IIIa)化合物与式(IV)或(IVa)化合物反应(如本文所描述的进行制备)。步骤(d)反应在碱(如叔丁醇锂、叔丁醇钠或其组合)的存在下进行。在一个实施例中，碱是叔丁醇锂。步骤(d)的反应可以在任何合适的溶剂(包含但不限于二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、庚烷和其组合)中进行。

更具体地，在某些实施例中，将碱缓慢加入(例如，历经约30分钟)到式(IV)或(IVa)化合物于溶剂中的冷却悬浮液中。在一个实施例中，将式(IV)或(IVa)化合物的悬浮液冷却到约0℃。将所产生的溶液搅拌约30分钟到约12小时，或约30分钟，并且冷却到约-20℃到约0℃，或约-10℃。在一个实施例中，将溶液搅拌约30分钟并且冷却到约-20℃到约0℃，或约-10℃。然后缓慢加入(例如，历经约1小时)在步骤(c)中制备的卤代甲基酮溶液，并且将所产生的混合物在-20℃到约0℃，或约-10℃的温度下搅拌(例如，搅拌)约30分钟到约6小时，或约30分钟。在一个实施例中，在加入步骤(c)溶液之后，将所产生的混合物在约-10℃的温度下搅拌约30分钟。在一个实施例中，对反应进行淬灭，并且在一些实施例中，在步骤(e)之前对所产生的产物(V)或(Va)进行分离。

方案III和IIIa的步骤(e)-(g)可以分别如以上所描述的方案I的步骤(d)-(f)进行。

VI.固态形式

本公开还涉及乌帕替尼的固态形式在治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎中的用途。固态形式包含乌帕替尼的无定形游离碱形式、游离碱溶剂化物形式A、游离碱水合物形式B、游离碱水合物形式C、酒石酸盐水合物和游离碱无水物形式D。美国专利申请序列号15/295,561中描述了乌帕替尼的这些和其它固态形式，所述美国专利申请通过引用并入本文。以下部分还讨论了已识别的固态形式以及那些固态形式的选定性质。

A.无定形游离碱

在一个实施例中，所述固态形式是无定形乌帕替尼(“无定形游离碱”)。一方面，所述无定形游离碱包括小于约13重量％的水。另一方面，所述无定形游离碱包括小于约12重量％的水。另一方面，所述无定形游离碱包括小于约10重量％的水。另一方面，所述无定形游离碱包括小于约9重量％的水。另一方面，所述无定形游离碱包括小于约8重量％的水。另一方面，所述无定形游离碱包括小于约7重量％的水。另一方面，所述无定形游离碱包括小于约6重量％的水。另一方面，所述无定形游离碱包括小于约5重量％的水。另一方面，所述无定形游离碱包括小于约4重量％的水。另一方面，所述无定形游离碱包括小于约3重量％的水。另一方面，所述无定形游离碱包括小于约2重量％的水。另一方面，所述无定形游离碱包括小于约1重量％的水。另一方面，无定形游离碱的玻璃化转变温度起始为约119℃。另一方面，无定形游离碱的玻璃化转变温度中点为约122℃。另一方面，无定形游离碱的玻璃化转变温度起始为约119℃并且玻璃化转变温度中点为约122℃。

相对于化合物的对应结晶形式，无定形游离碱通常具有更高的溶解度和增加的生物利用度。无定形游离碱也具有可接受的化学稳定性。另外，无定形游离碱对光和过氧化物表现出可接受的稳定性。然而，无定形游离碱是吸湿的，并且在25℃/90％相对湿度下可以包括多达12重量％的水。可能需要进行环境控制以确保在储存、分配和处理无定形游离碱期间适当控制效价和水含量。

可以如下制备无定形游离碱，例如，使用抗溶剂结晶制备游离碱溶剂化物形式A或游离碱水合物形式B(如下所描述的)，然后进行脱水或去溶剂化以产生无定形游离碱。这种结晶/脱水/去溶剂化方法允许在不需要如喷雾干燥等劳动密集且昂贵的技术的情况下大规模制造无定形游离碱。它还提供对无定形游离碱的综合性质(即，粒径、流动性质等)的适当控制。当通过使游离碱溶剂化物形式A去溶剂化或者使游离碱水合物形式B脱水来制备无定形游离碱时，所述无定形游离碱通常保留游离碱溶剂化物形式A或游离碱水合物形式B的形态(即，当通过使游离碱水合物形式B脱水来制备时为具有六边形晶面的叶片，或者当由游离碱溶剂化物形式A去溶剂化时为不规则物)。

在大规模制造游离碱溶剂化物形式A或游离碱水合物形式B期间，结晶所需要的工艺体积通常在常规的工艺体积内，但杂质剔除可能低于预期。对游离碱水合物形式B/游离碱溶剂化物形式A进行干燥和脱水/去溶剂化得到无定形游离碱通常可以在常规条件下用标准设备进行，并且通常可以在不会对无定形状态造成不利影响的情况下对经过分离的无定形游离碱进行共研磨。

B.结晶的游离碱溶剂化物和水合物

在另一个实施例中，所述固态形式是乌帕替尼的结晶的游离碱。一方面，所述结晶的游离碱是溶剂化物。另一方面，所述结晶的游离碱是乙酸异丙酯/水溶剂化物(“游离碱溶剂化物形式A”)。另一方面，所述结晶的游离碱是水合物(“游离碱水合物形式B”)。本申请的实例中进一步描述了游离碱溶剂化物形式A和游离碱水合物形式B。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述结晶的游离碱溶剂化物或水合物的X射线粉末衍射图由在3.1±0.2度、9.3±0.2度和12.0±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述结晶的游离碱溶剂化物或水合物的X射线粉末衍射图由在3.1±0.2度、9.3±0.2度和12.0±0.2度2θ处的峰表征，并且进一步由在13.7±0.2度、20.8±0.2度和25.0±0.2度2θ中的一处或多处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述结晶的游离碱溶剂化物或水合物的X射线粉末衍射图由在3.1±0.2度、9.3±0.2度、12.0±0.2度和20.8±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述结晶的游离碱溶剂化物或水合物的X射线粉末衍射图由在3.1±0.2度、9.3±0.2度、12.0±0.2度和25.0±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述结晶的游离碱溶剂化物或水合物的X射线粉末衍射图由在3.1±0.2度、9.3±0.2度、12.0±0.2度、20.8±0.2度和25.0±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述结晶的游离碱溶剂化物或水合物的X射线粉末衍射图由在3.1±0.2度、9.3±0.2度、12.0±0.2度、13.7±0.2度、20.8±0.2度和25.0±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述结晶的游离碱溶剂化物或水合物的X射线粉末衍射图在15.1±0.2度和21.7±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述结晶的游离碱溶剂化物或水合物的X射线粉末衍射图在3.9±0.2度、6.8±0.2度和14.1±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述结晶的游离碱溶剂化物或水合物的X射线粉末衍射图在15.1±0.2度和21.7±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰，并且在3.9±0.2度、6.8±0.2度和14.1±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述结晶的游离碱溶剂化物或水合物的X射线粉末衍射图由在3.1±0.2度、9.3±0.2度和12.0±0.2度2θ处的峰表征，并且在15.1±0.2度和21.7±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述结晶的游离碱溶剂化物或水合物的X射线粉末衍射图由在3.1±0.2度、9.3±0.2度和12.0±0.2度2θ处的峰表征，并且在3.9±0.2度、6.8±0.2度和14.1±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述结晶的游离碱溶剂化物或水合物的X射线粉末衍射图由在3.1±0.2度、9.3±0.2度和12.0±0.2度2θ处的峰表征；并且在15.1±0.2度和21.7±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰；并且在3.9±0.2度、6.8±0.2度和14.1±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述结晶的游离碱溶剂化物或水合物的X射线粉末衍射图由在3.1±0.2度、9.3±0.2度、和12.0±0.2度、13.7±0.2度、20.8±0.2度和25.0±0.2度2θ处的峰表征，并且在15.1±0.2度和21.7±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述结晶的游离碱溶剂化物或水合物的X射线粉末衍射图由在3.1±0.2度、9.3±0.2度、12.0±0.2度、13.7±0.2度、20.8±0.2度和25.0±0.2度2θ处的峰表征，并且在3.9±0.2度、6.8±0.2度和14.1±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述结晶的游离碱溶剂化物或水合物的X射线粉末衍射图由在3.1±0.2度、9.3±0.2度、和12.0±0.2度、13.7±0.2度、20.8±0.2度和25.0±0.2度2θ处的峰表征；并且在在15.1±0.2度和21.7±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰；并且在3.9±0.2度、6.8±0.2度和14.1±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述结晶的游离碱溶剂化物或水合物的X射线粉末衍射图由基本上在表14-A中列出的位置±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述结晶的游离碱溶剂化物或水合物的X射线粉末衍射图由基本上在表14-B中列出的位置±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述结晶的游离碱溶剂化物或水合物的X射线粉末衍射图由基本上在表16-B中列出的位置±0.2度2θ处的相对强度为至少10.0％的峰表征。

在以上每个实施例的另外的方面中，明显峰的值的变化为±0.1度2θ而不是±0.2度2θ。在以上每个实施例的再另外的方面中，明显峰的值的变化为±0.05度2θ而不是±0.2度2θ。

在一个实施例中，结晶的游离碱具有基本上如图19所示的X射线粉末衍射图。

游离碱溶剂化物形式A和游离碱水合物形式B不具有物理稳定性。如以上所讨论的，在干燥时使它们去溶剂化(或脱水)并且转化成无定形游离碱。尽管游离碱溶剂化物形式A和游离碱水合物形式B通常未表现出药学上可接受的物理稳定性以用作药物剂型中的活性成分，但是它们在制备如无定形游离碱等其它固态形式时是有用的中间体。

C.结晶的游离碱水合物形式C(半水合物)

在另一个实施例中，所述固态形式是结晶水合物，其中所述结晶水合物是半水合物。在另一个实施例中，所述固态形式是乌帕替尼的结晶半水合物，其具有对应于游离碱水合物形式C的粉末X射线衍射图。本申请的实例中进一步描述了游离碱水合物形式C。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱水合物形式C的X射线粉末衍射图由在13.4±0.2度、15.1±0.2度和21.7±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱水合物形式C的X射线粉末衍射图由在13.4±0.2度、15.1±0.2度和21.7±0.2度2θ处的峰表征，并且进一步由在7.7±0.2度、7.9±0.2度、9.6±0.2度、10.3±0.2度、13.9±0.2度、15.5±0.2度、15.9±0.2度、17.0±0.2度、17.2±0.2度、17.8±0.2度、18.1±0.2度、18.3±0.2度、19.3±0.2度、19.7±0.2度、20.5±0.2度、20.9±0.2度、21.9±0.2度、22.2±0.2度、23.5±0.2度、24.4±0.2度、24.9±0.2度、28.2±0.2度和29.5±0.2度2θ中的一处或多处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱水合物形式C的X射线粉末衍射图由在13.4±0.2度、15.1±0.2度、15.5±0.2度和21.7±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱水合物形式C的X射线粉末衍射图由在13.4±0.2度、15.1±0.2度、17.0±0.2度和21.7±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱水合物形式C的X射线粉末衍射图由在13.4±0.2度、15.1±0.2度、20.9±0.2度和21.7±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱水合物形式C的X射线粉末衍射图由在13.4±0.2度、15.1±0.2度、15.5±0.2度、17.0±0.2度、20.9±0.2度和21.7±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱水合物形式C的X射线粉末衍射图由在15.5±0.2度、13.4±0.2度、15.1±0.2度、19.3±0.2度、20.5±0.2度和21.7±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱水合物形式C的X射线粉末衍射图在3.1±0.2度、9.3±0.2度和12.0±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱水合物形式C的X射线粉末衍射图在3.9±0.2度、6.8±0.2度和14.1±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱水合物形式C的X射线粉末衍射图在3.1±0.2度、9.3±0.2度和12.0±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰，并且在3.9±0.2度、6.8±0.2度和14.1±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱水合物形式C的X射线粉末衍射图由在13.4±0.2度、15.1±0.2度和21.7±0.2度2θ处的峰表征，并且在3.1±0.2度、9.3±0.2度和12.0±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱水合物形式C的X射线粉末衍射图由在13.4±0.2度、15.1±0.2度和21.7±0.2度2θ处的峰表征，并且在3.9±0.2度、6.8±0.2度和14.1±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱水合物形式C的X射线粉末衍射图由在13.4±0.2度、15.1±0.2度和21.7±0.2度2θ处的峰表征；并且在3.1±0.2度、9.3±0.2度和12.0±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰；并且在3.9±0.2度、6.8±0.2度和14.1±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱水合物形式C的X射线粉末衍射图由在15.5±0.2度、13.4±0.2度、15.1±0.2度、19.3±0.2度、20.5±0.2度和21.7±0.2度2θ处的峰表征，并且在3.1±0.2度、9.3±0.2度和12.0±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱水合物形式C的X射线粉末衍射图由在15.5±0.2度、13.4±0.2度、15.1±0.2度、19.3±0.2度、20.5±0.2度和21.7±0.2度2θ处的峰表征，并且在3.9±0.2度、6.8±0.2度和14.1±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱水合物形式C的X射线粉末衍射图由在15.5±0.2度、13.4±0.2度、15.1±0.2度、19.3±0.2度、20.5±0.2度和21.7±0.2度2θ处的峰表征；并且在3.1±0.2度、9.3±0.2度和12.0±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰；并且在3.9±0.2度、6.8±0.2度和14.1±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱水合物形式C的X射线粉末衍射图由基本上在表14-C中列出的位置±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱水合物形式C的X射线粉末衍射图由基本上在表16-C中列出的位置±0.2度2θ处的相对强度为至少10.0％的峰表征。

在以上每个实施例的另外的方面中，明显峰的值的变化为±0.1度2θ而不是±0.2度2θ。在以上每个实施例的再另外的方面中，明显峰的值的变化为±0.05度2θ而不是±0.2度2θ。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，游离碱水合物形式C具有基本上如图20所示的X射线粉末衍射图。

游离碱水合物形式C通常表现出良好的化学稳定性、物理稳定性和固态性质(包含低吸湿性)。游离碱水合物形式C的大规模制造相对简单，其具有最小结垢、良好产率、良好杂质剔除、快速过滤、常规干燥和最小研磨问题(甚至在使经过分离的材料经受高能量针磨之后)。另外，通过适当控制结晶过程可以得到不同的粒径。

D.结晶的游离碱无水物形式D

在另一个实施例中，所述固态形式是乌帕替尼的结晶的游离碱无水物，其具有对应于游离碱无水物形式D的粉末X射线衍射图。本申请的实例中进一步描述了游离碱无水物形式D。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图由在8.0±0.2度、9.7±0.2度、14.2±0.2度、14.5±0.2度和20.3±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图由在8.0±0.2度、9.7±0.2度、14.2±0.2度、14.5±0.2度和20.3±0.2度2θ处的峰表征，并且进一步由在4.0±0.2度、18.4±0.2度、19.0±0.2度、23.0±0.2度和24.7±0.2度2θ中的一处或多处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图由在4.0±0.2度、8.0±0.2度、9.7±0.2度、14.2±0.2度、14.5±0.2度和20.3±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图由在8.0±0.2度、9.7±0.2度、14.2±0.2度、14.5±0.2度、18.4±0.2度和20.3±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图由在8.0±0.2度、9.7±0.2度、14.2±0.2度、14.5±0.2度、19.0±0.2度和20.3±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图由在4.0±0.2度、8.0±0.2度、9.7±0.2度、14.2±0.2度、14.5±0.2度、19.0±0.2度和20.3±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图由在8.0±0.2度、9.7±0.2度、14.2±0.2度、14.5±0.2度、20.3±0.2度和23.0±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图由在8.0±0.2度、9.7±0.2度、14.2±0.2度、14.5±0.2度、20.3±0.2度和24.7±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图由在4.0±0.2度、14.5±0.2度和19.0±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图由在4.0±0.2度、14.5±0.2度和19.0±0.2度2θ处的峰表征，并且进一步由在8.0±0.2度、9.7±0.2度、14.2±0.2度、18.4±0.2度、20.3±0.2度、23.0±0.2度和24.7±0.2度2θ中的一处或多处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图在3.1±0.2度、9.3±0.2度和20.8±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图在6.8±0.2度、15.7±0.2度和21.9±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图在13.4±0.2度、15.5±0.2度和21.7±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图在13.4±0.2度、15.5±0.2度和21.7±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰；并且在6.8±0.2度、15.7±0.2度和21.9±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰；并且在3.1±0.2度、9.3±0.2度和20.8±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图由在8.0±0.2度、9.7±0.2度、14.2±0.2度、14.5±0.2度和20.3±0.2度2θ处的峰表征，并且在3.1±0.2度、9.3±0.2度和20.8±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图由在8.0±0.2度、9.7±0.2度、14.2±0.2度、14.5±0.2度和20.3±0.2度2θ处的峰表征，并且在6.8±0.2度、15.7±0.2度和21.9±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图由在8.0±0.2度、9.7±0.2度、14.2±0.2度、14.5±0.2度和20.3±0.2度2θ处的峰表征，并且在13.4±0.2度、15.5±0.2度和21.7±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图由在8.0±0.2度、9.7±0.2度、14.2±0.2度、14.5±0.2度和20.3±0.2度2θ处的峰表征；并且在3.1±0.2度、9.3±0.2度和20.8±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰；并且在6.8±0.2度、15.7±0.2度和21.9±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰；并且在13.4±0.2度、15.5±0.2度和21.7±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图由在4.0±0.2度、8.0±0.2度、9.7±0.2度、14.2±0.2度、14.5±0.2度、19.0±0.2度和20.3±0.2度2θ处的峰表征，并且在3.1±0.2度、9.3±0.2度和20.8±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图由在4.0±0.2度、8.0±0.2度、9.7±0.2度、14.2±0.2度、14.5±0.2度、19.0±0.2度和20.3±0.2度2θ处的峰表征，并且在6.8±0.2度、15.7±0.2度和21.9±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图由在4.0±0.2度、8.0±0.2度、9.7±0.2度、14.2±0.2度、14.5±0.2度、19.0±0.2度和20.3±0.2度2θ处的峰表征，并且在13.4±0.2度、15.5±0.2度和21.7±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图由在4.0±0.2度、8.0±0.2度、9.7±0.2度、14.2±0.2度、14.5±0.2度、19.0±0.2度和20.3±0.2度2θ处的峰表征；并且在3.1±0.2度、9.3±0.2度和20.8±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰；并且在6.8±0.2度、15.7±0.2度和21.9±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰；并且在13.4±0.2度、15.5±0.2度和21.7±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图由基本上在表14-E中列出的位置±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述游离碱无水物形式D的X射线粉末衍射图由基本上在表14-E中列出的位置±0.2度2θ处的相对强度为至少10.0％的峰表征。

在以上每个实施例的另外的方面中，明显峰的值的变化为±0.1度2θ而不是±0.2度2θ。在以上每个实施例的再另外的方面中，明显峰的值的变化为±0.05度2θ而不是±0.2度2θ。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，游离碱无水物形式D具有基本上如图22所示的X射线粉末衍射图。

游离碱无水物形式D是可逆吸湿的(在25℃下在90％RH下高达1.8％的水)，并且在储存用于下游处理期间所用的典型环境条件(例如，在23℃下高于2.4％RH)下，相对于游离碱水合物形式C具有亚稳态。制造游离碱无水物形式D需要对水进行严格控制，因为仅当结晶溶剂的水含量低时(例如，在23℃下小于0.15％，对应于水活性2.4％)才可以制造无水物形式D，并且将在高含水量的溶液中转化为游离碱水合物形式C。游离碱无水物形式D结晶缓慢，并且难以以更高的产率进行制造。

E.结晶酒石酸盐

在另一个实施例中，所述固态形式是乌帕替尼的酒石酸盐。一方面，所述酒石酸盐是无定形的。另一方面，所述酒石酸盐是结晶的。另一方面，所述结晶酒石酸盐是溶剂化物。另一方面，所述结晶酒石酸盐是水合物。另一方面，所述酒石酸盐是结晶L-酒石酸盐。另一方面，所述结晶L-酒石酸盐是水合物。另一方面，所述结晶酒石酸盐是四水合物(“酒石酸盐水合物”)。本申请的实例中进一步描述了酒石酸盐水合物(四水合物)。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述酒石酸盐水合物的X射线粉末衍射图由在3.9±0.2度、6.8±0.2度和14.1±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述酒石酸盐水合物的X射线粉末衍射图由在3.9±0.2度、6.8±0.2度、14.1±0.2度、15.7±0.2度、21.9±0.2度和25.9±0.2度2θ处的峰表征。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述酒石酸盐水合物的X射线粉末衍射图在13.4±0.2度和15.1±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述酒石酸盐水合物的X射线粉末衍射图在3.1±0.2度、9.3±0.2度和12.0±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述酒石酸盐水合物的X射线粉末衍射图在13.4±0.2度和15.1±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰，并且在3.1±0.2度和9.3±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述酒石酸盐水合物的X射线粉末衍射图由在3.9±0.2度、6.8±0.2度和14.1±0.2度2θ处的峰表征，并且在13.4±0.2度和15.1±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述酒石酸盐水合物的X射线粉末衍射图由在3.9±0.2度、6.8±0.2度和14.1±0.2度2θ处的峰表征，并且在3.1±0.2度、9.3±0.2度和12.0±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述酒石酸盐水合物的X射线粉末衍射图由在3.9±0.2度、6.8±0.2度和14.1±0.2度2θ处的峰表征；并且在13.4±0.2度和15.1±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰；并且在3.1±0.2度、9.3±0.2度和12.0±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，所述酒石酸盐水合物的X射线粉末衍射图由在3.9±0.2度、6.8±0.2度、14.1±0.2度、15.7±0.2度、21.9±0.2度2θ处的峰表征，并且在13.4±0.2度和15.1±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，所述酒石酸盐水合物的X射线粉末衍射图由在3.9±0.2度、6.8±0.2度、14.1±0.2度、15.7±0.2度、21.9±0.2度2θ处的峰表征，并且在3.1±0.2度、9.3±0.2度和12.0±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在一个实施例中，所述酒石酸盐水合物的X射线粉末衍射图由在3.9±0.2度、6.8±0.2度、14.1±0.2度、15.7±0.2度、21.9±0.2度2θ处的峰表征；并且在13.4±0.2度和15.1±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰；并且在3.1±0.2度、9.3±0.2度和12.0±0.2度2θ中的一处或多处无明显峰。

在以上每个实施例的另外的方面中，明显峰的值的变化为±0.1度2θ而不是±0.2度2θ。在以上每个实施例的再另外的方面中，明显峰的值的变化为±0.05度2θ而不是±0.2度2θ。

在一个实施例中，当在约25℃下用单色Kα1辐射测量时，酒石酸盐水合物具有基本上如图21所示的X射线粉末衍射图。

酒石酸盐水合物具有可接受的化学稳定性，并且对光和过氧化物表现出可接受的稳定性。酒石酸盐水合物具有良好的溶解性(BCS I类)并且不吸湿。然而，当加热时或当压缩时或在剪切下，酒石酸盐水合物可能将转化为相对湿度低于10％的无定形酒石酸盐。

可以例如使用抗溶剂结晶来制造酒石酸盐水合物。大规模制造酒石酸盐水合物期间的杂质剔除通常是良好的，但是结垢可能大于期望，并且可能需要特定的抗溶剂添加控制和工艺体积限制。另外，可能需要适当控制过滤、洗涤和干燥步骤以使湿饼的固结以及在经过分离的材料中的硬块的形成降到最低。例如，在干燥期间可能需要控制相对湿度(例如，大于10％且小于100％的相对湿度)、温度(例如，在约10℃时结晶效果良好)和混合速率以使在经过分离的材料中的硬块的形成降到最低。对干燥条件的不充分控制可能会产生在后续加工期间难以破碎的固结的较硬材料。如先前所提到的，剪切和压缩可能会导致转化为无定形酒石酸盐。因为基于剪切的研磨机(例如，锥磨机)可能会导致结晶度损失，所以通常用机械冲击研磨机(例如，Fitz研磨机和针磨机)对经过干燥的材料进行研磨。另外，结晶性的损失可能是由配制期间的(如进行压片所需的)压力或压缩力导致的。

F.结晶纯度

在以上讨论的固态形式的另外的实施例中，固态形式具有药学上可接受的结晶纯度(或者在无定形游离碱的情况下具有药学上可接受的无定形纯度)。例如，一方面，乌帕替尼包括至少约75重量％的所期望的固态形式。另一方面，至少80重量％是所期望的固态形式。另一方面，至少85重量％是所期望的固态形式。另一方面，至少90重量％是所期望的固态形式。另一方面，至少95重量％是所期望的固态形式。另一方面，至少96重量％是所期望的固态形式。另一方面，至少97重量％是所期望的固态形式。另一方面，至少98重量％是所期望的固态形式。另一方面，至少99重量％是所期望的固态形式。另一方面，乌帕替尼作为基本上结晶的纯(或在无定形游离碱的情况下为无定形纯)固态形式呈现。在优选的方面，所述固态形式是无定形游离碱。另一方面，所述固态形式是游离碱无水物形式D。在更优选的方面，所述固态形式是游离碱水合物形式B。在特别优选的方面，所述固态形式是游离碱水合物形式C。在优选的方面，所述固态形式是酒石酸盐水合物。

VII.固态制备

本公开还涉及用于制备乌帕替尼的固态形式的方法。一方面，制备的固态形式是无定形游离碱。另一方面，制备的固态形式是游离碱水合物形式B。另一方面，制备的固态形式是游离碱水合物形式C。另一方面，制备的固态形式是酒石酸盐水合物。另一方面，制备的固态形式是游离碱无水物形式D。

A.无定形游离碱的制备

本公开涉及用于制备无定形游离碱的方法。在一个实施例中，所述方法包括使游离碱水合物形式B脱水以提供无定形游离碱。在另一个实施例中，所述方法包括使游离碱溶剂化物形式A去溶剂化以提供无定形游离碱。可以采用大范围的工艺条件进行脱水/去溶剂化。可以在例如环境条件下或在真空烘箱中进行脱水。图14示意性地展示了一种通过使游离碱水合物形式B脱水来制备无定形游离碱的方法。

在另一个实施例中，所述方法包括将乌帕替尼溶解在溶剂或溶剂混合物中；并且将溶剂或溶剂混合物的pH调整为pH大于约8以引发无定形游离碱的沉淀。一方面，溶剂或溶剂混合物包括水。另一方面，将pH调整为pH大于约9。另一方面，将pH调整为pH大于约10。另一方面，将pH调整为pH大于约11。另一方面，将pH调整为pH为至少约9。

在再其它实施例中，所述方法包括使用选自由冲击射流、喷雾干燥和热熔挤出组成的组中的方法制备无定形游离碱。

B.结晶的游离碱溶剂化物形式A和结晶的游离碱水合物形式B的制备

本公开另外涉及用于制备游离碱溶剂化物形式A和游离碱水合物形式B的方法。在一个实施例中，所述方法包括将乌帕替尼溶解在包括抗溶剂的溶剂或溶剂混合物中；以及将溶剂或溶剂混合物在低于约15℃的温度下保持足以引发游离碱溶剂化物形式A或游离碱水合物形式B的结晶的时间量。抗溶剂可以包括例如水。溶剂或溶剂混合物可以包括极性溶剂，如选自由甲醇、乙醇、正丁胺、丙酮、乙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚和乙酸异丙酯组成的组中的溶剂。游离碱溶剂化物形式A和游离碱水合物形式B表现出类似的PXRD图，并且因此是同构的。所述方法通常在亚环境温度(例如，低于约10℃、低于约5℃或低于约0℃)下进行。在某些方面，所述方法进一步包括用游离碱溶剂化物形式A或游离碱水合物形式B的晶体接种溶剂或溶剂混合物。

C.结晶的游离碱水合物形式C的制备

本公开另外涉及用于制备游离碱水合物形式C的方法。在一个实施例中，所述方法包括将乌帕替尼溶解在溶剂或溶剂混合物中；以及引发结晶以提供游离碱水合物形式C。溶剂或溶剂混合物通常将包括抗溶剂(如水)，所述抗溶剂可以在将乌帕替尼溶解在溶剂或溶剂混合物中之前存在于溶剂或溶剂混合物中，或者在将乌帕替尼溶解在溶剂或溶剂混合物中之后加入到溶剂或溶剂混合物中。溶剂或溶剂混合物可以包括例如一种或多种极性溶剂(如选自由乙醇和乙酸乙酯组成的组中的极性溶剂)；一种或多种非极性溶剂(如选自由己烷和庚烷组成的组中的非极性溶剂)；或至少一种极性溶剂和至少一种非极性溶剂。一方面，溶剂或溶剂混合物是包括乙酸乙酯、庚烷和水的三元溶剂混合物。所述方法通常在低于约30℃、低于约20℃或低于约10℃的温度下进行。在某些方面，引发结晶步骤包括混合溶剂或溶剂混合物以提供足够的搅拌以引发结晶。在某些方面，引发结晶步骤包括用游离碱水合物形式C的晶体接种溶剂或溶剂混合物。在某些方面，引发结晶步骤包括混合溶剂或溶剂混合物以及用游离碱水合物形式C的晶体接种溶剂或溶剂混合物两者。

在一个实施例中，首先根据本文所阐述的任一个方法制备乌帕替尼，对包括乌帕替尼的反应混合物进行过滤，并且将所产生的溶液悬浮在溶剂或溶剂混合物中。溶剂或溶剂混合物可以包括例如一种或多种极性溶剂(如选自由乙醇和乙酸乙酯组成的组中的极性溶剂)；一种或多种非极性溶剂(如选自由己烷和庚烷组成的组中的非极性溶剂)；或至少一种极性溶剂和至少一种非极性溶剂。在一个具体实施例中，溶剂是乙酸乙酯或乙酸乙酯和水的混合物。在某些方面，引发结晶步骤包括用游离碱水合物形式C的晶体接种溶剂或溶剂混合物。在一个特定方面，结晶发生在湿磨机中。

图15示意性地展示了一种制备游离碱水合物形式C的方法。

D.结晶的游离碱无水物形式D的制备

本公开另外涉及用于制备游离碱无水物形式D的方法。在一个实施例中，所述方法包括将乌帕替尼溶解在溶剂或溶剂混合物中；并且引发结晶以提供游离碱无水物形式D。溶剂或溶剂混合物将是无水的或接近无水的。在实施例中，溶剂或溶剂混合物在23℃时的水含量小于约0.15wt％、或小于约0.10wt.％、或小于约0.05wt.％或约0wt.％。在一个实施例中，溶剂或溶剂混合物的水活性为约2.4％或更低、或约2.2％或更低、或约2.0％或更低或约1.5％或更低。溶剂或溶剂混合物可以包括例如乙酸乙酯(EtOAc)、庚烷和其组合。在一个实施例中，溶剂体系包括庚烷于乙酸乙酯中的混合物。在一些实施例中，溶剂体系包括含约10wt.％、或约20wt.％、或约30wt.％，或约40wt.％庚烷的乙酸乙酯。所述方法通常在至少约7℃、至少约23℃、至少约25℃或更低或至少约30℃的温度下进行。在一个实施例中，所述方法在约23℃下进行。在某些方面，引发结晶步骤包括混合溶剂或溶剂混合物以提供足够的搅拌以引发结晶。在某些方面，引发结晶步骤包括用游离碱无水物形式D的晶体接种溶剂或溶剂混合物。在某些方面，引发结晶步骤包括混合溶剂或溶剂混合物以及用游离碱无水物形式D的晶体接种溶剂或溶剂混合物两者。

E.结晶的酒石酸盐水合物的制备

本公开另外涉及用于制备酒石酸盐水合物的方法。在一个实施例中，所述方法包括将乌帕替尼和L-酒石酸溶解在溶剂或溶剂混合物中以形成结晶溶液；以及从结晶溶液中结晶出酒石酸盐水合物。溶剂或溶剂混合物可以包括例如水和/或例如一种或多种极性溶剂(如乙酸异丙酯)。溶剂或溶剂混合物还可以包括抗溶剂(如乙酸异丙酯)。在某些方面，所述方法进一步包括用酒石酸盐水合物的晶体接种溶剂或溶剂混合物。

结晶通常在低于约40℃的温度下进行。当使用抗溶剂时，对所述抗溶剂采用适度的添加速率，因为较快的添加速率通常会导致无定形酒石酸盐的沉淀并且较慢的添加速率会允许所产生的浆液变稠。可能需要对过滤、洗涤和干燥进行适当控制以避免与滤饼的固结相关的潜在问题，包含溶剂滞留、固体性质(例如坚硬厚实的固体)和处理以及设备损坏。取决于干燥的酒石酸盐水合物材料的性质，研磨可能需要机械冲击式研磨机，而不是基于剪切的研磨机(如co-mill)。

图16示意性地展示了一种制备酒石酸盐水合物的方法。

VIII.药物组合物和施用途径

本公开的一种或多种化合物可以通过其本身或以药物组合物的形式向人类患者施用，其中所述一种或多种化合物以治疗或改善如本文所描述的疾病或病状的剂量与生物学上合适的载剂或一种或多种赋形剂混合。这些化合物的混合物也可以以简单混合物形式或以合适的配制药物组合物的形式向患者施用。

本公开的药物组合物可以以本身已知的方式进行制备，例如，借助于常规混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包封、包埋或冻干方法。

因此，可以使用包括赋形剂和助剂的一种或多种生理学上可接受的载剂以常规方式配制根据本发明使用的药物组合物，所述赋形剂和助剂有助于将活性化合物加工成药学上可以使用的制剂。适当的配制取决于所选择的施用途径。

在一个实施例中，剂量单位组合物中含有的活性成分是乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。在一个实施例中，供用于包含在本公开的组合物中的活性成分(例如，乌帕替尼)的目标量或标记量是指乌帕替尼游离碱的量。例如，乌帕替尼可以以几种固态形式制备，包含无定形游离碱；结晶溶剂化物和水合物(例如，游离碱溶剂化物形式A、游离碱水合物形式B)；结晶半水合物(例如，游离碱水合物形式C)；结晶无水物(例如，游离碱无水物形式D)和结晶酒石酸盐(例如，酒石酸盐水合物)。本文和美国专利申请序列号15/295,561中描述了这些固态形式的制备，所述美国专利申请通过引用并入本文。应理解，在其中剂量单位组合物包括例如乌帕替尼的溶剂化物、水合物、半水合物或酒石酸盐的实施例中，存在于所述剂量单位组合物中的乌帕替尼的溶剂化物、水合物、半水合物或酒石酸盐的量可以略高于乌帕替尼(活性成分)的目标量，并且优选地将以足以向患者递送目标量的乌帕替尼游离碱当量的量存在于剂量单位组合物中。例如，如果剂量单位组合物中的乌帕替尼(活性成分)的目标量是15mg，则包括例如乌帕替尼的水合物的剂量单位组合物可以包括以足以递送15mg乌帕替尼游离碱当量的量存在的水合物。

在一个实施例中，药物组合物是片剂剂型。一方面，用药学上可接受的聚合物对片剂进行包衣。在一个实施例中，药物组合物是胶囊剂型。

在一个实施例中，片剂是控释配制物，如延释片剂剂型(在本文中也称为调释或缓释配制物)。与允许在短的时间段内(例如，通常为60分钟左右或更短)释放大部分或全部活性成分的即释固体剂型相比，这种配制物允许在长的时间段内缓释活性成分。一方面，片剂包括活性成分(例如，乌帕替尼)和至少一种添加剂，所述添加剂选自由以下组成的组：释控聚合物、填充剂、助流剂、润滑剂(例如，用于压实颗粒)、pH调节剂、表面活性剂和其组合。一方面，片剂包括活性成分、释控聚合物、填充剂、助流剂和润滑剂。一方面，片剂包括活性成分、释控聚合物、填充剂、助流剂、润滑剂和pH调节剂。

在某些实施例中，释控聚合物将是亲水性聚合物。合适的释控聚合物的实例包含但不限于粘度介于1000与150,000mPA-s之间的纤维素衍生物；羟丙基甲基纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素2208或控释级别的羟丙基甲基纤维素，包含E、F和K系列)；与聚链烯基聚醚交联的丙烯酸的共聚物(例如，聚合物)；羟丙基纤维素；羟乙基纤维素；环氧乙烷的非离子均聚物(例如，Polyox^TM)；多糖的水溶性天然树胶(例如，黄原胶、藻朊酸盐、刺槐豆胶等)；交联淀粉；聚乙酸乙烯酯；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物和其组合。在一个实施例中，释控聚合物选自由以下组成的组：羟丙基甲基纤维素、与聚链烯基聚醚交联的丙烯酸的共聚物(例如，聚合物)和其组合。合适的填充剂的实例(“膨胀剂”)包含但不限于微晶纤维素(例如，PH 101；PH 102；)；甘露糖醇(例如，100SD或200SD)；乳糖；蔗糖；山梨糖醇等。在一个实施例中，填充剂选自由微晶纤维素、甘露糖醇和其组合组成的组。合适的助流剂的实例包含但不限于二氧化硅(例如，胶体二氧化硅)、硅酸钙、硅酸镁、滑石和其组合。在一个实施例中，助流剂是胶体二氧化硅。合适的润滑剂的实例包含但不限于聚乙二醇(例如，分子量为1000到6000)、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、滑石等。在一个实施例中，润滑剂是硬脂酸镁。合适的pH调节剂的实例包含但不限于如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸等有机酸；柠檬酸钠；碳酸镁或碳酸钙或碳酸氢钙；和其组合。在一个实施例中，pH调节剂是酒石酸。合适的表面活性剂的实例包含十二烷基硫酸钠。

在一个实施例中，药物组合物包括约10w/w％到约35w/w％的pH调节剂，并且特别地为酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸或其组合。在其它实施例中，配制物包括约20w/w％到约35w/w％、或约20w/w％到约30w/w％、或约20w/w％到约25w/w％、或约10w/w％、约15w/w％、约20w/w％、约25w/w％或约30w/w％的pH调节剂。在一个实施例中，pH调节剂是酒石酸。理论上可以借助于缓释基质系统实现持续的血浆峰浓度。然而，当这种系统由如HPMC等亲水性聚合物制成时，它们很少提供pH依赖性可溶药物的pH非依赖性药物释放，并且除了几乎不溶的药物之外，它们通常不能实现零级释放。已经发现，当在亲水性缓释基质系统中使用如酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸或其组合等pH调节剂时，它允许乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式以稳定的速率释放而不管环境的pH如何。已经发现，当含有亲水性聚合物基质系统的片剂被侵蚀时，乌帕替尼与HPMC反应产生更厚的凝胶层，所述凝胶层减缓了乌帕替尼从片剂中的释放。所产生的凝胶层提供适合于乌帕替尼溶解的环境。

因此，在一个实施例中，本公开的药物组合物表现出活性成分(乌帕替尼)的pH非依赖性释放。有利地，已经发现，组合物中包含如酒石酸等有机酸作为pH调节剂改善了释放曲线，并且导致活性成分的pH非依赖性释放。不希望受任何特定理论的束缚，据信，pH调节剂和亲水性聚合物产生微环境，在所述微环境中，活性成分溶解，并且然后释放。不管pH如何，从微环境中释放都以大致相同的速率发生。这是特别有利的，因为胃肠道的pH可以从胃(例如，pH为约1.5-3)到十二指肠(例如，pH为约4-5)到小肠的下部分(例如，pH为约6.5-7.5)发生显著变化。

因此，在一个实施例中，所述药物组合物是调释配制物，所述调释配制物包括乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式、亲水性聚合物和pH调节剂，其中所述亲水性聚合物与水接触形成提供适合于乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式溶解的环境的凝胶层。在一些实施例中，适合于乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式溶解的环境在37℃下的pH等于或小于约3.8。在一些这种实施例中，所述环境的pH为约1.5到约3.7、或约2.0到约3.7、或约2.5到约3.6、或约3.0到约3.6或约3.0到约3.5。

在一个这种实施例中，如上阐述了适合于乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式溶解的环境，并且调释配制物包括约10w/w％到约35w/w％的pH调节剂，并且特别为酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸或其组合。在其它实施例中，配制物包括约20w/w％到约35w/w％、或约20w/w％到约30w/w％、或约20w/w％到约25w/w％、或约10w/w％、约15w/w％、约20w/w％、约25w/w％或约30w/w％的pH调节剂。在任何这些实施例中，pH调节剂可以选自由酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸和其组合组成的组。在一个这种实施例中，pH调节剂选自由酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸和其组合组成的组。在一个这种实施例中，pH调节剂选自由酒石酸和富马酸组成的组。在一个实施例中，pH调节剂是酒石酸。在一个实施例中，pH调节剂是富马酸或柠檬酸。本文所阐述的酒石酸的重量％按未包衣的组合物(例如，未包衣的片剂)的重量计。在任何前述实施例中，亲水性聚合物可以是粘度介于1000与150,000mPA-s之间的纤维素衍生物。在一个实施例中，亲水性聚合物选自由羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和其混合物或组合组成的组。在一个实施例中，亲水性聚合物是羟丙基甲基纤维素。在一个实施例中，亲水性聚合物是羟丙基甲基纤维素级别E、F或K。在一个实施例中，亲水性聚合物是羟丙甲纤维素2208。

在一个实施例中，片剂是压缩和/或研磨的片剂。例如，在一些实施例中，通过以下来形成片剂：共混组合物组分(例如，包含活性成分和至少一种药学上可接受的载剂)。然后可以对组合物进行直接压缩，或者可以在压缩之前对一种或多种组合物组分进行制粒。在一个实施例中，使用装配有任何合适尺寸的筛网的研磨机(例如，装配有约600μm到约1400μm或约610μm或约1397μm的筛网尺寸的研磨机)进行研磨。可以在压片机中(如在两个移动冲头之间的钢模中)完成压缩。

在其它实施例中，使用湿法制粒方法配制压缩和/或研磨的片剂。使用湿法制粒有助于减少和/或消除在没有使用湿法制粒配制片剂的情况下压缩时(如直接压片)可能发生的粘连。在一个实施例中，湿法制粒方法可以包含以下步骤：(a)将活性成分(例如，乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式或乌帕替尼的固体形式)与一种另外的组合物组分的至少一部分组合以形成干燥的制粒混合物；(b)使干燥的制粒混合物与制粒液接触以形成湿的制粒混合物；(c)对湿的制粒混合物进行干燥以形成粒状材料；(d)对粒状材料进行研磨以形成经过研磨的粒状材料；(e)将经过研磨的制粒材料与剩余的组合物组分混合；以及(f)将组合物压缩成固体剂量单位(例如，片剂)。

在本方法的步骤(a)中，可以将活性成分与例如释控聚合物(例如，HPMC)的一部分、填充剂(例如，如PH101等微晶纤维素)的一部分或者释控聚合物的一部分和填充剂的一部分两者组合以形成干燥的制粒混合物。在步骤(a)中可以使用释控聚合物的任何合适部分。在一个实施例中，在步骤(a)中使用的组合物中的释控聚合物的总量为约5到10wt.％或约6到8wt.％。

在某些实施例中，在步骤(b)中使用的制粒液可以包括水、合适的溶剂(例如，乙醇、异丙醇等)或其组合。在一个实施例中，制粒液包括水。在一个实施例中，可以将活性成分与填充剂的一部分组合，同时将释控聚合物(例如，HPMC)的一部分溶解在液体(如水)中以形成制粒液。在一个实施例中，将制粒液喷洒在干燥的制粒混合物上。

可以使用例如装配有任何合适筛网尺寸的锥磨机对干燥的制粒材料进行研磨。在一个实施例中，筛网尺寸为约600到约900微米或约610到约813微米。在一个实施例中，使用装配有610μm筛网的锥磨机对粒状材料进行研磨。在一个实施例中，使用装配有813μm筛网的锥磨机对粒状材料进行研磨。

在步骤(e)中，将经过研磨的制粒材料与任何剩余的组合物组分(如任何剩余的填充剂(例如，如PH102等微晶纤维素)、任何剩余的释控聚合物、助流剂、润滑剂、pH调节剂、表面活性剂等)组合。在一个实施例中，包含在粒状材料中的填充剂和/或释控聚合物可以与步骤(e)中加入的填充剂和/或释控聚合物相同或不同。例如，在一个实施例中，包含在粒状材料(例如，PH101)中的填充剂的粒径分布可以小于步骤(e)中加入的填充剂(例如，PH102)的粒径分布。

在一个实施例中，可以对组合物进行筛选，并且将经过筛选的组合物例如在步骤(e)之后和对组合物进行压缩(步骤(f))之前共混。在一个实施例中，在加入任何润滑剂之前对配制物进行筛选。在一个实施例中，在与粒状材料组合之前，任选地对pH调节剂(例如，酒石酸)进行研磨。

在一些实施例中，片剂进一步包括薄膜包衣。片剂上的薄膜包衣可以进一步有助于使片剂易于吞咽。薄膜包衣也可以改善口感并提供高雅外观。在某些实施例中，薄膜包衣包含聚合物成膜材料，如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除了成膜聚合物之外，薄膜包衣可以进一步包括增塑剂(例如，聚乙二醇)、表面活性剂(例如，聚山梨醇酯)和任选的色素(例如，二氧化钛或氧化铁)。薄膜包衣还可以包括滑石作为抗粘合剂。在一个实施例中，薄膜包衣占本发明的药物组合物的小于5重量％。

在另一个实施例中，药物组合物是胶囊剂型。

对于疾病的预防或治疗，JAK1抑制剂的适当剂量将取决于以下各种因素：如如上所定义的待治疗的疾病类型、疾病的严重程度和病程、是出于预防还是出于治疗目的施用JAK1抑制剂、既往疗法、患者的临床病史和对抗体的应答以及主治医生的考量。JAK1抑制剂适合在一次或在一系列治疗中向患者施用。

以符合良好医疗实践的方式配制、给药和施用JAK1抑制剂。在此上下文中要考虑的因素包含所治疗的特定病症、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病状、病症的原因、施用安排以及执业医师已知的其它因素。JAK1抑制剂的“治疗有效量”将取决于这些考虑因素。

适合于在本公开中使用的药物组合物包含其中含有有效量的活性成分以实现其预期目的的组合物。更具体地，治疗有效量意指有效预防所治疗患者的发展或缓解其现有症状的量。有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。在一个具体实施例中，组合物是每日一次的调释配制物，其包括7.5mg、15mg、30mg或45mg的乌帕替尼或其药学上可接受的盐或固态形式。

IX.实例

实例1：无定形游离碱的制备

A.方法A：从水中沉淀

将乌帕替尼(约300g)溶解在水(10L)中，并且历经两小时时段逐滴加入50％氢氧化钠(160g)以将pH调整为大于12。立即形成固体。对固体进行过滤，用两份500mL等分试样的水进行洗涤，并且然后在真空烘箱中进行干燥。在表征之前，使固体在环境温度下进行一小段时间的平衡。通过PXRD分析来确认转化成乌帕替尼的无定形游离碱。

B.方法B：游离碱水合物形式B的脱水

将乌帕替尼的游离碱水合物形式B的样品(如以下实例2、方法C所描述的在亚环境温度下从乙醇/水中结晶)放置于40℃的真空烘箱中过夜。在表征之前，使从真空烘箱中取出的固体在23℃下进行短时间的平衡。通过PXRD分析来确认转化成乌帕替尼的无定形游离碱。

实例2：游离碱溶剂化物形式A和游离碱水合物形式B的制备

A.方法A：游离碱溶剂化物形式A(乙酸异丙酯/水溶剂化物)

将乌帕替尼的无定形游离碱的样品(25mg)加入到小瓶中，然后加入乙酸异丙酯(125μL)和水(10μL)。所有固体在环境温度下溶解。将溶液在-16℃的冷冻箱中放置4天。将液体倒出并分离结晶的固体。通过PXRD对经过分离的晶体进行分析，此时所述晶体仍是湿的。通过PXRD分析来确认转化成乌帕替尼的游离碱溶剂化物形式A(乙酸异丙酯/水溶剂化物)。

B.方法B：来自甲醇/水的游离碱水合物形式B

将乌帕替尼的无定形游离碱的样品(164mg)和MeOH(621mg)加入到小瓶中。将组分在环境温度下混合直到固体溶解。将水(约680μL)加入到小瓶中，并且将小瓶放置于约-3℃的冰/氯化钠浴中。将包括游离碱水合物形式B的晶种加入到小瓶中，并且将小瓶放置于-16℃的冷冻箱中。从结晶的悬浮液中取出样品，并且立即用PXRD和TGA-MS对固体进行分析。通过PXRD和TGA-MS分析来确认转化成乌帕替尼的游离碱水合物形式B。

C.方法C：来自乙醇/水的游离碱水合物形式B

将乌帕替尼的无定形游离碱的样品(4.2g)溶解在夹套反应器中的EtOH(15.3g)中。将水(23.3g)缓慢加入到反应器中。将反应器溶液冷却到约2℃。将包括游离碱水合物形式B的种子溶液的一小部分装入到反应器。将悬浮液在约2℃下混合3小时，并且在几小时内将水(36g)以小等分试样装入到反应器，同时将悬浮液保持在约2℃的温度下。将结晶的悬浮液在约2℃下混合，并且通过过滤对固体进行分离。通过PXRD分析来确认转化成乌帕替尼的游离碱水合物形式B。

游离碱溶剂化物形式A和游离碱水合物形式B不易从溶液中结晶。一般来说，需要亚环境温度和足够的水活性来使游离碱溶剂化物形式A和游离碱水合物形式B从溶液中结晶。

已经通过初级成核(未接种)或通过接种将结晶的游离碱水合物和溶剂化物从几种溶剂体系中分离。除了从乙酸异丙酯/水中结晶(如以上方法A所描述的)之外，还已经通过初级成核(未接种)将结晶的游离碱水合物或溶剂化物从例如正丁胺/水和乙醇/水溶剂体系中分离。除了从甲醇/水(如以上方法B所描述的)和乙醇/水(如以上方法C所描述的)中结晶之外，还已经通过接种将结晶的游离碱水合物或溶剂化物从以下中分离：例如，丙酮/水；乙腈/水；甲酸乙酯/水；乙酸甲酯/水；乙酸乙酯/水；甲基乙基酮/水；甲基异丁基酮/水、甲基异丁基酮/甲基叔丁基醚/水；和乙酸异丙酯/甲基叔丁基醚/水溶剂体系。以上方法A中制备的游离碱溶剂化物形式A(乙酸异丙酯/水溶剂化物)、以上方法B和C中制备的游离碱水合物形式B以及已经制备的这些其它结晶的游离碱溶剂化物或水合物是同构的并且表现出类似的PXRD图。显著的，这些结晶的游离碱溶剂化物和水合物与下文描述的游离碱水合物形式C(半水合物)相区别并且表现出不同的PXRD图。

所制备的游离碱溶剂化物形式A和游离碱水合物形式B在环境条件下分离之后不稳定并且易于脱水成无定形游离碱。

实例3：游离碱水合物形式C的制备

A.方法A：来自乙醇/水的游离碱水合物形式C

将乌帕替尼的无定形游离碱的样品(2g)转移到配备有搅拌棒的500mL烧杯中。将EtOH(50g)加入到烧杯中并搅拌直到所有固体溶解。将溶液转移到配备有分散装置的250mL夹套烧瓶中。将溶液冷却到6℃。将水(150g)加入到溶液中，并且使用分散装置使溶液经受两小时高剪切。观察到固体形成之后，将另外量的水(50g)加入到所产生的悬浮液中。将悬浮液在环境温度下保持过夜。分离固体并且在次日进行检查。通过PXRD分析来确认转化成乌帕替尼的游离碱水合物形式C。

B.方法B：来自乙酸乙酯/庚烷/水的游离碱水合物形式C

将用于测定11.1g乌帕替尼的粗反应混合物溶于含2％水的EtOAc(70g)中，并且用游离碱水合物形式C(100mg)对所述粗反应混合物进行接种。将悬浮液搅拌过夜并且加入庚烷(70g)。通过过滤来收集固体，用水饱和的EtOAc/庚烷(1/1，100mL)进行洗涤，并且在50℃下进行真空干燥。通过PXRD分析来确认转化成乌帕替尼的游离碱水合物形式C。

如用游离碱溶剂化物形式A和游离碱水合物形式B观察到的，游离碱水合物形式C也不易从溶液中结晶。

实例4：酒石酸盐水合物的制备

以下描述了用于制备乌帕替尼酒石酸盐四水合物(“酒石酸盐水合物”)的三种方法。方法A描述了用于制备酒石酸盐四水合物的初始程序。方法B描述了用于以更大规模制备酒石酸盐四水合物的改进程序。方法C描述了用于制备酒石酸盐四水合物的进一步改进的程序。方法C的改进程序相对于方法B的程序进一步减少了滤饼固化，滤饼固化这个潜在的问题可能会影响可制造性和下游加工。

A.方法A

将乌帕替尼的无定形游离碱的样品(28.2mg)转移到琥珀色小瓶中。将水(200μL)和L-酒石酸(34.5mg(约3当量))加入到小瓶中。使悬浮液在环境条件下涡旋直到所有固体溶解。在0℃下对小瓶中的溶液进行磁力搅拌。次日，从溶液中分离固体并且在表征之前在环境温度下保持一小段时间。通过PXRD分析来确认转化成乌帕替尼酒石酸盐水合物(四水合物)。

B.方法B

将乌帕替尼(4.6g)加入到夹套反应器中，然后加入异丙醇(6.5mL)和IPAc(7.8mL)。将浆液在环境条件下混合直到固体溶解。在单独的小瓶中，将L-酒石酸(1.96g)溶解在去离子水(3.92mL)中。将L-酒石酸溶液加入到反应器中，然后加入酒石酸盐四水合物晶种(28mg)。将悬浮液在环境条件下混合30分钟。历经2小时以小等分试样加入IPAc(71mL)。将结晶的悬浮液冷却到5℃并且在5℃下平衡过夜。将悬浮液排放到过滤器上，并且用20mL水饱和的IPAc对滤饼进行冲洗。将经过过滤的固体风干两天。通过PXRD分析来确认转化成乌帕替尼酒石酸盐水合物(四水合物)。

C.方法C

结晶：将乌帕替尼(104g)与异丙醇(222.7g)和IPAc(375.8g)一起加入到烧瓶中。将组分在环境条件下混合直到固体溶解。在单独的烧瓶中，将L-酒石酸(61.6g)溶解在水(98.3g)中。然后将两个烧瓶中的内容物加入到夹套反应器中。将酒石酸盐四水合物晶种(1.55g)加入到反应器溶液中。将所产生的悬浮液在环境条件下混合过夜。历经8小时时段将IPAc(2542g)装入到反应器悬浮液中。

过滤、洗涤和干燥：将约一半结晶的酒石酸盐悬浮液装入带夹套的搅拌过滤干燥器中。将悬浮液在过滤干燥器内冷却到约11℃。使用正压对悬浮液进行过滤直到获得湿饼。将水饱和的IPAc(438g)装入过滤干燥器中，并且将悬浮液在约11℃下混合过夜。使用正压对悬浮液进行过滤直到获得湿饼。将水饱和的MTBE(110g)装入过滤干燥器中。10分钟之后，用正压对悬浮液进行过滤直到获得湿饼。将水饱和的MTBE(261g)装入过滤干燥器中，并且将悬浮液在约11℃下混合3.5小时。使用正压在搅拌下对悬浮液进行过滤直到获得湿饼。在约11℃的温度下、在加湿氮气和正压下将湿饼持续搅拌干燥两天。通过PXRD分析来确认转化成乌帕替尼酒石酸盐水合物(四水合物)。

实例5：游离碱无水物形式D的制备

将乌帕替尼的无定形游离碱样品以19.6％(w/w)的浓度溶解在无水EtOAc中。将包含约1mL的等分试样转移到配备有磁力搅拌器的4mL小瓶中。将小瓶用封口膜密封并且在约23℃下在磁力搅拌板上以400rpm混合近8周。对所产生的浆液进行过滤并且在表征之前在环境条件下保持一小段时间。通过PXRD分析来确认转化成游离碱无水物形式D。

实例6：显微镜/晶体形态

通过显微镜来评估乌帕替尼的固态形式。使用偏光显微镜(型号Eclipse E-600POL，尼康公司(Nikon Corp.)，纽约州，花园城)通过显微镜目视检查对样品进行检查。彩色摄像机用于记录数字图像(型号DXC 390，Fryer股份有限公司(Fryer Co.，Inc.)，伊利诺斯州，亨特利市)。使用MetaMorph成像系统(版本4.6R8，通用成像公司(UniversalImaging Corporation)，宾夕法尼亚州，唐宁顿)捕获图像。以下表13中报告了关于样品的晶体形态的观察结果。本领域技术人员将认识到，可以根据所使用的具体结晶条件观察到晶体形状和尺寸的变化。表13中所报告的溶剂化状态和PXRD曲线对应于附图和本申请的后续实例中所呈现的信息。

表13

实例7：PXRD分析

通过X射线粉末衍射(“PXRD”)来分析表13中列出的乌帕替尼的固态形式。用配备有弯曲位置敏感检测器和平行光束光学器件的G3000衍射仪(Inel公司，法国，阿尔特奈)收集PXRD数据。衍射仪使用铜阳极管(1.5kW精细聚焦)在40kV和30mA下进行操作。入射光束锗单色仪提供单色Kα1辐射 使用衰减的直射光束以一度间隔校准衍射仪。使用硅粉线位置参考标准(NIST 640c)检查校准。通过将样品粉末以薄层铺展在铝样品架上并且用玻璃显微镜载玻片轻轻匀平来制备样品。使用Symphonix软件(Inel公司(InelCorp.)，法国，阿尔特奈)对仪器进行计算机控制，并且使用Jade软件(6.5版本，材料数据公司(Materials Data，Inc.)，加利福尼亚州，利弗莫尔)对数据进行分析。将铝样品架安装在G3000衍射仪的旋转样品架上并且在环境条件下收集衍射数据。

表14-A到14-E以所分析的结晶形式的2θ值和强度阐述了主峰的重要参数。在本领域中已知的是，可以获得X射线粉末衍射图，其具有取决于测量条件(例如设备、样品制备或所用机器)的一个或多个测量误差。特别地，通常已知的是，X射线粉末衍射图中的强度可能取决于测量条件和样品制备而波动。例如，X射线粉末衍射领域的技术人员将认识到，峰的相对强度可能根据测试样品的定向和所用仪器的类型和设置而变化。技术人员还将认识到，反射的位置可能受到样品在衍射仪中的精确高度和衍射仪的零校准的影响。样品的表面平面度也可能对结果产生影响。本领域技术人员将理解，以下呈现的衍射图数据不应被解释为绝对的，并且提供与以下公开的那些衍射图基本相同的功率衍射图的任何结晶形式都落入本公开的范围内(进一步的信息请参见Jenkins，R和Snyder，R.L.，《X射线粉末衍射法介绍(Introduction to X-Ray Powder Diffractometry)》，约翰威利父子出版公司(John Wiley&Sons)，1996)。

图17A和17B分别示出了对应于无定形游离碱(通过沉淀)和无定形游离碱(通过脱水)的PXRD图。

图18示出了对应于游离碱溶剂化物形式A的PXRD图。以下表14-A中给出了具有相对强度的PXRD实验图的峰列表。

表14-A：游离碱溶剂化物形式A(乙酸异丙酯/水溶剂化物)的PXRD峰列表

峰位置(°2θ)	相对强度
		3.1	100.0
5.4	15.4
		6.6	10.7
8.2	8.7
		9.4	74.7
10.8	9.2
		11.1	6.7
12.1	33.5
		13.1	7.4
15.1	6.4
		16.2	11.6
17.0	7.1
		19.1	13.3
21.1	20.7
		22.3	7.2
22.9	11.9
		26.2	5.8
29.6	4.4

图19示出了对应于游离碱水合物形式B的PXRD图。以下表14-B中给出了具有相对强度的PXRD实验图的峰列表。

表14-B：游离碱水合物形式B的PXRD峰列表

峰位置(°2θ)	相对强度
		3.1	100.0
6.1	3.4
		7.9	4.6
9.3	54.8
		10.7	3.1
12.0	27.1
		12.4	6.3
13.0	3.3
		13.7	4.3
14.9	7.5
		15.6	4.2
16.0	3.5
		17.1	3.7
18.8	7.0
		20.8	13.4
22.9	6.6
		23.3	4.5
24.0	6.6
		24.6	4.2
25.0	12.4
		26.0	4.7
26.9	5.1
		28.1	3.3
28.9	2.5
		29.8	4.1

图20示出了对应于游离碱水合物形式C的PXRD图。以下表14-C中给出了具有相对强度的PXRD实验图的峰列表。

表14-C：游离碱水合物形式C的PXRD峰列表

图21示出了对应于酒石酸盐水合物的PXRD图。以下表14-D中给出了具有相对强度的PXRD实验图的峰列表。图21的底部示出了PXRD实验图并且图21的顶部示出了PXRD计算图。

表14-D：酒石酸盐水合物的PXRD峰列表

图22示出了对应于游离碱无水物形式D的PXRD图。以下表14-E中给出了具有相对强度的PXRD实验图的峰列表。

表14-E：游离碱无水物形式D的PXRD峰列表

实例8：克罗恩病的临床研究

此试验是用于诱导对免疫抑制剂或抗TNF疗法应答不足或不耐受的患有中度到重度活动性克罗恩病的患者的症状缓解和内视镜缓解的乌帕替尼的多中心、随机分配、双盲安慰剂对照研究。

此试验由以下组成：长达30天的筛选期、16周双盲诱导期、第16周的重新随机分配、36周双盲和开放标签阶段以及30天随访期。

将大约220位患有中度到重度活动性克罗恩病的患者——出于本研究的目的定义为1)CD简化内视镜分数(SES-CD)≥6，(或对于患有限于回肠的疾病的患者，SES-CD≥4)；2)CDAI≥220且≤450；以及3)每日液体/极软大便频率(SF)≥2.5或平均每日腹痛(AP)分数≥2.0)——以1∶1∶1∶1∶1∶1的比例随机分配到图1所示的整体研究设计的示意图之一。

1.第1组：乌帕替尼3mg BID胶囊(IR)

2.第2组：乌帕替尼6mg BID胶囊(IR)

3.第3组：乌帕替尼12mg BID胶囊(IR)

4.第4组：乌帕替尼24mg BID胶囊(IR)

5.第5组：乌帕替尼24mg QD剂量(IR)(同时施用的两个12mg胶囊)

6.第6组：安慰剂

16周的诱导期开始于BL访问(第0周)并且结束于第16周访问。按内视镜疾病严重程度(SES-CD＜15和≥15)对在BL时的随机分配进行分层。在研究结束时进行安全性和有效性评估。研究结束被定义为最后一位患者完成最后一次随访的日期。

在第16周，将已完成诱导期的患者重新随机分配到四个双盲剂量的乌帕替尼之一：3mg BID、6mg BID、12mg BID或24mg QD(向患者同时施用两个12mg胶囊)。通过在第一16周期间接受的剂量以及第16周的总体应答(应答者与无应答者对比)来对重新随机分配进行分层。

每个治疗组接受每日口服两次的对应剂量的乌帕替尼或安慰剂。向接受24mg QD剂量的患者每日一次口服施用两个12mg胶囊。在第12周和第16周，对患者进行临床缓解(平均每日SF≤1.5且不差于基线并且平均每日AP≤1.0且不差于基线)评估。患者被随机分配(1∶1)在第12周或第16周进行内视镜检查，并且在第12周或第16周进行内视镜缓解(SES-CD≤4；并且SES-CD与BL对比减少至少两分；并且在用于计算SES-CD的任何单个变量中没有子分数＞1)评估。

中心读取者(central reader)内视镜分数用于计算用于评估功效终点的内视镜应答。然而，对于重新随机分配时的分层，使用来自中心读取者的BL时的内视镜分数和来自现场读取者(site local reader)的第12周或第16周的内视镜分数以确定应答状态。

功效的共同主要终点是：

●在第12或16周的内视镜缓解

●在第16周的临床缓解

衡量功效的次要终点包含：

●在第16周CDAI＜150

●在第16周CDAI相对于BL降低≥70分

●在第12周的临床缓解

●在第16周的缓解(在第12或16周的内视镜缓解和第16周的临床缓解)

●在第16周的应答(在第12或16周的内视镜应答和第16周的临床应答)

●在第12或16周的内视镜应答

●在第16周的临床应答

●在BL时的平均每日SF≥2.5且平均每日AP分数≥2.0的受试者是否在第16周实现临床缓解

●在BL时服用皮质类固醇的受试者(停止使用皮质类固醇)是否在第16周实现CDAI＜150

●在BL时服用皮质类固醇的受试者(停止使用皮质类固醇)是否在第12周或第16周实现内视镜缓解并且在第16周实现临床缓解

●在BL时服用皮质类固醇的受试者(停止使用皮质类固醇)是否在第16周实现临床缓解

●在BL时服用皮质类固醇的受试者(停止使用皮质类固醇)是否在第12周或第16周实现内视镜缓解

●在第16周粪便钙卫蛋白水平相对于BL的改变

●在第16周hs-CRP(高敏C反应蛋白)相对于BL的改变

●在第16周炎症性肠病问卷(IBDQ)相对于BL的改变

●患有孤立性回肠克罗恩病的受试者是否在第16周实现缓解

●受试者是否在第52周实现缓解

●受试者是否在第52周实现内视镜缓解

●受试者是否在第52周实现临床缓解

●受试者是否在第52周实现应答

●在第52周的内视镜应答

●在第52周的临床应答

●在BL时服用皮质类固醇的受试者(曾停止使用皮质类固醇)是否在第52周实现CDAI＜150

●在BL时服用皮质类固醇的受试者(曾停止使用皮质类固醇)是否在第52周实现缓解

●在BL时服用皮质类固醇的受试者(曾停止使用皮质类固醇)是否在第52周实现临床缓解

●在BL时服用皮质类固醇的受试者(曾停止使用皮质类固醇)是否在第52周实现内视镜缓解

●在第52周CDAI＜150

●在第52周CDAI相对于BL降低≥70分

●在第52周粪便钙卫蛋白水平相对于BL的改变

●在第52周hs-CRP相对于BL的改变

●在第52周IBDQ相对于BL的改变

●患有孤立性回肠克罗恩病的受试者是否在第52周实现缓解

●在第52周肠外表现(EIMS)相对于BL的改变

方法

研究包括两个治疗期：16周双盲诱导期和36周双盲延长阶段。在诱导期，在BL之前诊断为患有回肠、结肠或回结肠克罗恩病≥3个月；并且在筛查期期间通过内视镜检查确认CDAI≥220且≤450；并且对使用抗TNF药剂(例如，英夫利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗)进行的先前治疗有过应答不足或对所述先前治疗经历过不耐受的患者被指定接受以下剂量：乌帕替尼3mg BID、6mg BID、12mg BID、24mg BID或24mg QD或安慰剂。共同主要终点是在第12周或第16周的内视镜缓解和第16周的临床缓解。次要终点包含在第16周CDAI＜150和在第12或16周的内视镜应答。

符合条件的患者为18到75岁。他们被诊断为患有CD至少三个月，并且筛查时患有中度到重度CD，定义为1)SES-CD≥6(或对于患有限于回肠的疾病的患者，≥4)；2)CDAI为220-450；以及3)每日液体/极软SF分数≥2.5或平均每日AP分数≥2.0。患者对使用抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或对所述先前治疗经历过不耐受。目前诊断为溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎或不确定性结肠炎的患者以及先前接触过JAK抑制剂的患者被排除在外。关键人口统计资料和BL特性参见以下表15。

表15：关键人口统计资料和基线特性

*24mg QD剂量是同时给予两个12mg剂量

表16：主要功效终点的分析

注意：p值≤0.10指示统计学显著性

¹内视镜缓解：SES-CD≤4；并且SES-CD与BL对比减少至少两分；并且在用于计算SES-CD的任何单个变量中没有子分数＞1

²临床缓解：平均每日液体/极软SF分数≤1.5且不比BL差；并且平均每日AP分数≤1.0且不比BL差

*24mg QD剂量是同时给予两个12mg剂量

表17：次要功效终点(NRI)的分析

*p值≤0.10指示统计学显著性

^&24mg QD剂量是同时给予两个12mg剂量

¹临床应答：平均每日液体/极软SF分数相对于BL减少≥30％且平均每日AP不大于BL和/或平均每日AP分数相对于BL减少≥30％且平均每日液体/极软SF分数不大于BL

²内视镜应答：如中心评论者所评分的，SES-CD相对于BL降低＞25％

³在BL时服用类固醇的受试者中

⁴临床缓解：平均每日液体/极软大便频率分数≤1.5且不比BL差；并且平均每日AP≤1.0且不比BL差

⁵CDAI分数相对于基线降低≥100

⁶CDAI分数相对于基线降低≥70

表18：另外的功效终点的分析

^&：包含基线SF≥4.0或AP≥2.0的受试者

^*：p值≤0.10指示统计学显著性。

^**：24mg QD剂量是同时给予两个12mg剂量

¹临床缓解：平均每日SF≤2.8且不大于基线；并且平均每日AP≤1.0且不大于基线

²内视镜改善：SES-CD相对于BL减少＞50％或SES-CD相对于BL减少至少2分或内视镜缓解

结果

研究组之间的基线人口统计资料和疾病特性相似。共有95位男性和125位女性，其中平均年龄为42.5岁并且平均CDAI为302.83；96.0％的患者先前曾接触过≥1种TNF拮抗剂。在第12/16周，与使用安慰剂进行治疗的患者中实现内视镜缓解的患者为0％相比，使用3mg BID、6mg BID、12mg BID、24mg BID和24mg QD乌帕替尼进行治疗的患者中实现内视镜缓解的患者分别为10.3％、8.1％、8.3％、22.2％和14.3％(分别为p＝0.056、p＝0.108、p＝0.099、p＝0.004、p＝0.025，参见表16)。在第16周，与使用安慰剂进行治疗的患者中实现临床缓解的患者为10.8％相比，使用3mg BID、6mg BID、12mg BID、24mg BID和24mg QD乌帕替尼进行治疗的患者中实现临床缓解的患者分别为12.8％、27.0％、11.1％、22.2％和14.3％(分别为p＝0.740、p＝0.082、p＝0.952、p＝0.205、p＝0.607，参见表16)。早在第12周就在一些患者中观察到临床缓解。图6A(在基线时未服用类固醇的患者)和图6B(在基线时服用类固醇并且在第2周开始经历类固醇剂量的强制性逐渐减少的患者)示出了在第12周实现临床缓解的患者的百分比。类固醇逐渐减少由以下组成：对于剂量＞10毫克/天的泼尼松(或当量)，每周减少5毫克/天的泼尼松(或当量)，直到达到10毫克/天(或当量)的剂量，然后每周减少2.5毫克/天(或当量)直到停用。乌帕替尼早在第12周就显示出诱导临床缓解。

在第16周，与使用安慰剂进行治疗的患者中实现临床应答的患者为32.4％相比，使用3mg BID、6mg BID、12mg BID、24mg BID和24mg QD乌帕替尼进行治疗的患者中实现临床应答的患者分别为43.6％、56.8％、47.2％、61.1％和48.6％。在第12周或第16周，与使用安慰剂进行治疗的患者中实现内视镜应答的患者为13.5％相比，使用3mg BID、6mg BID、12mg BID、24mg BID和24mg QD乌帕替尼进行治疗的患者中实现内视镜应答的患者分别为23.1％、43.2％、38.9％、50.0％和48.6％。

在第16周，与使用安慰剂进行治疗的患者中实现临床缓解和内视镜缓解的患者为0％相比，使用3mg BID、6mg BID、12mg BID、24mg BID和24mg QD乌帕替尼进行治疗的患者中实现临床缓解和内视镜缓解的患者分别为2.6％、5.4％、2.8％、8.3％和5.7％。在第16周，与使用安慰剂进行治疗的患者中实现临床和内视镜应答的患者为2.7％相比，使用3mgBID、6mg BID、12mg BID、24mg BID和24mg QD乌帕替尼进行治疗的患者中实现临床和内视镜应答的患者分别为15.4％、32.4％、27.8％、38.9％和34.3％。结果在表17中示出。

在第12周，与使用安慰剂进行治疗的患者中实现临床缓解的患者为10.8％相比，使用3mg BID、6mg BID、12mg BID、24mg BID和24mg QD乌帕替尼进行治疗的患者中实现临床缓解的患者分别为10.3％、29.7％、13.9％、25.0％和8.6％。在第12周，与使用安慰剂进行治疗的患者中实现临床应答的患者为35.1％相比，使用3mg BID、6mg BID、12mg BID、24mg BID和24mg QD乌帕替尼进行治疗的患者中实现临床应答的患者分别为53.8％、64.9％、52.8％、55.6％和51.4％。结果在表17中示出。图6A(在基线时未使用类固醇的患者)和图6B(在基线时使用类固醇并且在第2周开始经历强制性逐渐减少类固醇剂量的患者)示出了在第12周实现临床应答的患者的百分比。

在第16周，与使用安慰剂进行治疗的患者中实现改进的临床缓解的患者为12.1％相比，使用3mg BID、6mg BID、12mg BID、24mg BID和24mg QD乌帕替尼进行治疗的患者中实现改进的临床缓解的患者分别为15.8％、30.3％、26.5％、36.7％和18.8％。结果在表18中示出。

在第12周或第16周，与使用安慰剂进行治疗的患者中实现内视镜改善的患者为3.0％相比，使用3mg BID、6mg BID、12mg BID、24mg BID和24mg QD乌帕替尼进行治疗的患者中实现内视镜改善的患者分别为12.8％、18.9％、27.8％、36.1％和25.7％。结果在表18中示出。在第12周进行内视镜改善评估的患者中，与使用安慰剂进行治疗的患者中有0％的患者实现内视镜改善相比，使用3mg BID、6mg BID、12mg BID、24mg BID和24mg QD乌帕替尼进行治疗的患者中分别有10.5％、13.3％、25％、33.3％和12.5％的患者在第12周前实现内视镜改善。在第16周进行内视镜改善评估的患者中，与使用安慰剂进行治疗的患者中有6.7％的患者实现内视镜改善相比，使用3mg BID、6mg BID、12mg BID、24mg BID和24mg QD乌帕替尼进行治疗的患者中分别有15.8％、27.8％、27.3％、25％和31.3％的患者在第16周前实现内视镜改善。这些结果在表19中示出。这些结果显示，早在第12周就观察到了内视镜改善。

到诱导期第4周，在逐渐减少皮质类固醇的克罗恩病患者中，分别有13.3％、9.5％、11.1％、11.8％、6.7％和10％的患者能够分别通过使用安慰剂、3mg BID、6mg BID、12mg BID、24mg BID和24mg BID而停用类固醇。到诱导期第8周，在逐渐减少皮质类固醇的克罗恩病患者中，分别有26.7％、23.8％、44.4％、64.7％、53.3％和40％的患者能够分别通过使用安慰剂、3mg BID、6mg BID、12mg BID、24mg BID和24mg BID而停用类固醇。到诱导期第12周，在能够停用类固醇的克罗恩病患者中，分别有33.3％、28.6％、55.6％、76.5％、60％和40％的患者能够分别通过使用安慰剂、3mg BID、6mg BID、12mg BID、24mg BID和24mg BID而将其类固醇剂量减少≥50％。到诱导期第16周，在逐渐减少皮质类固醇的克罗恩病患者中，分别有20％、38.1％、55.6％、64.7％、74.3％和40％的患者能够分别通过使用安慰剂、3mg BID、6mg BID、12mg BID、24mg BID和24mg BID而将其类固醇剂量减少≥50％。

到诱导期第4周，在逐渐减少皮质类固醇的克罗恩病患者中，分别有20％、42.9％、50％、82.4％、46.7％和40％的患者能够分别通过使用安慰剂、3mg BID、6mg BID、12mgBID、24mg BID和24mg BID而将其类固醇剂量减少≥50％。到诱导期第8周，在逐渐减少皮质类固醇的克罗恩病患者中，分别有55.3％、42.9％、66.7％、88.2％、66.7％和60％的患者能够分别通过使用安慰剂、3mg BID、6mg BID、12mg BID、24mg BID和24mg BID而将其类固醇剂量减少≥50％。到诱导期第12周，在逐渐减少皮质类固醇的克罗恩病患者中，分别有46.7％、38.1％、61.1％、88.2％、60％和40％的患者能够分别通过使用安慰剂、3mg BID、6mg BID、12mg BID、24mg BID和24mg BID而将其类固醇剂量减少≥50％。到诱导期第16周，在逐渐减少使用皮质类固醇的克罗恩病患者中，分别有33.3％、38.1％、66.7％、88.4％、77.3％和40％的患者能够分别通过使用安慰剂、3mg BID、6mg BID、12mg BID、24mg BID和24mg BID而将其类固醇剂量减少≥50％。

在16周诱导期结束时，在停用皮质类固醇的克罗恩病患者中，有11.1％、5.9％、20％和10％的患者分别通过使用6mg BID、12mg BID、24mg BID和24mg BID而实现内视镜缓解。在16周诱导期结束时，在停用皮质类固醇的患者中，有6.7％、4.8％、16.7％、17.6％、20％和20％的患者分别通过使用安慰剂、3mg BID、6mg BID、12mg BID、24mg BID和24MGBID而实现内视镜应答。在16周诱导期结束时，在停用皮质类固醇的患者中，有14.3％、22.2％、11.8％、33.3％和10％的患者分别通过使用3mg BID、6mg BID、12mg BID、24mg BID和24MG BID而实现临床缓解。在16周诱导期结束时，在停用皮质类固醇的患者中，有14.3％、26.7％、25.0％、36.4％和10％的患者分别通过使用3mg BID、6mg BID、12mg BID、24mg BID和24MG BID而实现改进的临床缓解。在16周诱导期结束时，在停用皮质类固醇的患者中，有19.0％、22.2％、41.2％、33.3％和10％的患者分别通过使用3mg BID、6mg BID、12mg BID、24mg BID和24MG BID而实现CDAI＜150。逐渐减少由以下组成：对于剂量＞10毫克/天的泼尼松(或当量)，每周减少5毫克/天的泼尼松(或当量)，直到达到10毫克/天(或当量)的剂量，然后每周减少2.5毫克/天(或当量)直到停用。

表19：周评估的内视镜改善的分析

^*：p值≤0.10指示统计学显著性。

本研究包含患有中度到重度活动性克罗恩病的难治性患者，所述患者患有克罗恩病超过十年并且已经多次治疗(包含生物治疗)失败。以上表15示出了在研究中接受过先前抗TNF治疗、先前使用非抗TNF生物制进行治疗、使用维多珠单抗进行治疗和在基线时使用类固醇进行治疗的患者的数量以及克罗恩病在基线时的平均病程。通常，因为使用不同的治疗剂对难治性患者进行治疗，所以每种治疗的功效逐渐降低。然而，令人惊讶的是，目前的研究表明，当用乌帕替尼治疗时，难治性患者显示出前所未有的功效。研究中难治性患者的结果在图9中示出。

如图9所示，使用乌帕替尼进行治疗的难治性患者以前所未有的速率实现临床缓解和内视镜应答。在第16周，使用3mg BID乌帕替尼进行治疗的难治性患者中有15.8％的患者实现临床缓解。在第16周，使用6mg BID乌帕替尼进行治疗的难治性患者中有30.3％的患者实现临床缓解。在第16周，使用12mg BID乌帕替尼进行治疗的难治性患者中有26.5％的患者实现临床缓解。在第16周，使用24mg QD(同时给予两个12mg BID剂量)进行治疗的难治性患者中有36.7％的患者实现临床缓解。

另外，也如图9所示，使用乌帕替尼进行治疗的难治性患者中有惊人比例的患者在第12或16周实现内视镜缓解。使用3mg BID乌帕替尼进行治疗的难治性患者中有13.2％的患者在第12或16周实现内视镜缓解。使用6mg BID乌帕替尼进行治疗的难治性患者中有21.2％的患者在第12或16周实现内视镜缓解。使用2mg BID乌帕替尼进行治疗的难治性患者中有29.4％的患者在第12或16周实现内视镜缓解。使用24mg QD(同时给予两个12mg剂量)乌帕替尼进行治疗的难治性患者中有33.3％的患者在第12或16周实现内视镜缓解。

图3A-3I中阐述了乌帕替尼血浆浓度与主要终点和某些次要以及另外的终点之间的关系。观察到临床应答、临床缓解、CDAI缓解(CDAI＜150)、内视镜应答、内视镜改善和内视镜缓解的暴露-应答关系。

安全性

与安慰剂相比，乌帕替尼剂量组中的不良事件发生率在数值上更高(～3-13％)，而没有明确剂量关系。与安慰剂相比，所有乌帕替尼剂量组中(除了12mg BID剂量组之外)的严重不良事件和由于不良事件引起的治疗中断均较低/相当。研究中没有治疗紧急性死亡。总体而言，所有治疗组中的特殊关注不良事件发生率较低(除了感染之外)并具有相似性。与安慰剂相比，所有乌帕替尼BID剂量组的感染增加。在12mg BID剂量组中观察到两例经过判定的主要心脏不良事件(MACE)(两例具有急性心肌梗塞)。

测定了乌帕替尼血浆浓度与血红蛋白水平、贫血、LDL和HDL胆固醇、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和自然杀伤(NK)细胞水平相对于基线的改变之间的关系，并且结果在图5A-5H中示出。乌帕替尼对克罗恩病患者的NK细胞、中性粒细胞、LDL和HDL胆固醇的影响的暴露-反应关系通常与先前在RA患者中观察到的那些暴露-反应关系一致。与RA患者相比(数据未示出)，患有克罗恩病的受试者具有较低的血红蛋白降低(图5A)。

实例9：每日一次剂量的模型预测功效

基于实例8中获得的用于施用乌帕替尼BID的即释(IR)配制物的数据，对15mg、30mg和45mg调释QD剂量的乌帕替尼；安慰剂；6mg、12mg、18mg和24mg IR BID剂量的乌帕替尼；以及24mg IR QD剂量的乌帕替尼的暴露-反应关系(模拟200位患者/组)进行预测。使用马尔可夫分析(Markov analyses)对不同临床终点的完整时程进行分析。马尔可夫模型允许在反应、无反应与中途退出之间进行转换。模型对作为药物功效的预测因子C_p、C_ave、C_min和C_max进行评估。使用逻辑回归分析对第12/16周的不同内视镜终点进行分析。然后，使用所述模型通过将暴露反向转化为剂量来模拟即释和调释放配制物的不同给药方案在第12周和第16周时(当适用时)的临床应答、临床缓解、CDAI＜150、内视镜应答、内视镜改善和内视镜缓解。图4A-4F中阐述了结果。

此模型化表明，在使用MR配制物的剂量之间，临床参数改善1-3％。

实例10：克罗恩病的临床研究：乌帕替尼在中度到重度克罗恩病中的长期功效和安全性

在实例10中，研究并讨论了实例8临床研究的延长阶段。本试验是用于诱导对免疫抑制剂或抗TNF疗法应答不足或不耐受的患有中度到重度活动性克罗恩病的患者的症状缓解和内视镜缓解的乌帕替尼的多中心、随机分配、双盲安慰剂对照研究。

此试验由以下组成：长达30天的筛选期、16周双盲诱导期、第16周的重新随机分配、36周双盲和开放标签阶段以及30天随访期。

将大约220位患有中度到重度活动性克罗恩病的患者——出于本研究的目的定义为1)CD简化内视镜分数(SES-CD)≥6，(或对于患有限于回肠的疾病的患者，SES-CD≥4)；2)CDAI≥220且≤450；以及3)每日液体/极软大便频率(SF)≥2.5或平均每日腹痛(AP)分数≥2.0)——以1∶1∶1∶1∶1∶1的比例随机分配到图1所示的整体研究设计的示意图之一。

1.第1组：乌帕替尼3mg BID胶囊(IR)

2.第2组：乌帕替尼6mg BID胶囊(IR)

3.第3组：乌帕替尼12mg BID胶囊(IR)

4.第4组：乌帕替尼24mg BID胶囊(IR)

5.第5组：乌帕替尼24mg QD剂量(IR)(同时施用的两个12mg胶囊)

6.第6组：安慰剂

16周的诱导期开始于BL访问(第0周)并且结束于第16周访问。按内视镜疾病严重程度(SES-CD＜15和≥15)对在BL时的随机分配进行分层。在研究结束时进行安全性和有效性评估。研究结束被定义为最后一位患者完成最后一次随访的日期。

在第16周，将完成16周诱导阶段的患者以1∶1∶1的比例重新随机分配到3mg每日两次(BID)、12mg BID或24mg每日(QD)的双盲乌帕替尼，持续36周。方案修正停止入选24mg QD组并启动入选6mg BID组。共有180位患者被重新随机分配到四个双盲剂量的乌帕替尼之一：

1.第1组：乌帕替尼3mg BID胶囊(IR)

2.第2组：乌帕替尼6mg BID胶囊(IR)

3.第3组：乌帕替尼12mg BID胶囊(IR)

4.第4组：乌帕替尼24mg QD剂量(IR)(同时施用的两个12mg胶囊)

通过在第一16周期间接受的剂量以及第16周的总体应答(应答者与无应答者对比)来对重新随机分配进行分层。

每个治疗组接受每日口服一次或两次的对应剂量的乌帕替尼。向接受24mg QD剂量的患者每日一次口服施用两个12mg胶囊。在第52周，对患者的临床缓解(平均每日SF≤1.5且不差于基线并且平均每日AP≤1.0且不差于基线)；CDAI＜150；改进的临床缓解(在BL时SF≥4、AP≥2.0的患者中SF≤2.8且AP≤1.0，两者都不差于BL)；临床应答(SF或AP降低≥30％，两者都不差于BL)；内视镜缓解(SES-CD≤4且相对于BL减少≥2分，并且没有子分数＞1)；内视镜应答(SES-CD相对于BL减少＞50％或内视镜缓解)以及C反应蛋白(CRP)和粪便钙卫蛋白(FC)相对于基线的改变进行评估。

功效的共同主要终点与实例8研究中的终点相同。

方法

研究包括两个治疗期：16周双盲诱导期和36周双盲延长阶段。在诱导期，在BL之前诊断为患有回肠、结肠或回结肠克罗恩病≥3个月；并且在筛查期期间通过内视镜检查确认CDAI≥220且≤450；并且对使用抗TNF药剂(例如，英夫利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗)进行的先前治疗有过应答不足或对所述先前治疗经历过不耐受的患者被指定接受以下剂量：乌帕替尼3mg BID、6mg BID、12mg BID、24mg BID或24mg QD或安慰剂。共同主要终点是在第12周或第16周的内视镜缓解和第16周的临床缓解。次要终点包含在第16周CDAI＜150和在第12或16周的内视镜应答。在延长阶段，将完成16周诱导阶段的患者以1∶1∶1的比例重新随机分配到3mg每日两次(BID)、12mg BID或24mg每日(QD)的双盲乌帕替尼，持续36周。方案修正停止入选24mg QD组并启动入选6mg BID组。在第52周，对在16周具有临床应答和内视镜应答两者或临床应答的患者的临床缓解(平均每日大便频率[SF]≤1.5且腹痛分数[AP]≤1.0，两者都不差于基线[BL])；CDAI＜150；改进的临床缓解(在BL时SF≥4、AP≥2.0的患者中SF≤2.8且AP≤1.0，两者都不差于BL)；临床应答(SF或AP降低≥30％，两者都不差于BL)；内视镜缓解(SES-CD≤4且相对于BL减少≥2分，并且没有子分数＞1)；内视镜应答(SES-CD相对于BL减少＞50％或内视镜缓解)以及C反应蛋白(CRP)和粪便钙卫蛋白(FC)相对于基线的改变进行分析。通过中心读取者在BL、第12/16和52周对内视镜检查进行评估。在第52周之前接受开放标签的乌帕替尼(逃避)或过早停用的患者被认为是无应答者(无应答者填充)。在最后一个乌帕替尼剂量之后的长达30天内在整个研究中收集不良事件。

患者的资格、关键人口统计资料和BL特性基本上与实例8研究中的那些相同。

表20：主要和次要功效终点的分析(CELEST研究中第52周的临床和内视镜终点)

^&24mg QD剂量是同时给予两个12mg剂量。^a改进的临床缓解：在BL时SF≥4或AP≥2.0的患者中SF≤2.8且AP≤1.0，两者都不差于BL

^b对于3、6和12mg BID和24mg QD，n＝17、8、15和10

^c内视镜应答：在应答者中SES-CD相对于BL减少＞50％或内视镜缓解，分别在临床应答者中为28、14、27和18

^d对于3、6和12mg BID和24mg QD，n＝20、8、16和10

^e对于3、6和12mg BID和24mg QD，n＝28、14、27和18

^f对于3、6和12mg BID和24mg QD，n＝32、14、29和19

^g临床缓解：SF≤1.5且AP≤1.0并且两者均不差于BL

^h增强的临床应答：SF相对于诱导BL减少≥60％或AP相对于诱导BL减少≥35％并且两者均不差于BL或改进的临床缓解

ⁱ临床应答：SF相对于BL减少≥30％或AP相对于BL减少≥30％并且两者均不差于BL。

^j内视镜缓解：SES-CD≤4且相对于BL减少至少2分，并且没有子分数＞1

结果

研究组之间的基线人口统计资料和疾病特性相似。在第52周，分别使用3mg BID、6mg BID、12mg BID和24mg QD乌帕替尼进行治疗的患者中有16％、21％、24％和26％的患者实现内视镜缓解。在第52周，分别使用3mg BID、6mg BID、12mg BID和24mg QD乌帕替尼进行治疗的患者中有25％、29％、41％和32％的患者实现临床缓解。结果在表20中示出。

分别使用3mg BID、6mg BID、12mg BID和24mg QD乌帕替尼进行治疗的患者中有50％、71％、62％和42％的患者在第52周实现临床应答。分别使用3mg BID、6mg BID、12mgBID和24mg QD乌帕替尼进行治疗的患者中有47％、71％、62％和42％的患者在第52周实现增强的临床应答。结果在表20中示出。

在第16周实现临床应答和内视镜应答的受试者中，分别使用3mg BID、6mg BID、12mg BID和24mg QD乌帕替尼进行治疗的患者中有50.0％、50.0％、68.8％和30.0％的患者在第52周实现内视镜应答。在第16周实现临床应答的受试者中，分别使用3mg BID、6mgBID、12mg BID和24mg QD乌帕替尼进行治疗的患者中有34.4％、35.7％、44.8％和36.8％的患者在第52周实现内视镜应答。结果在表20中示出。在第16周实现临床应答和内视镜应答的受试者中，分别使用3mg BID、6mg BID、12mg BID和24mg QD进行治疗的患者中有34.4％、35.7％、44.8％和36.8％的患者在第52周实现内视镜应答。

在第16周实现临床应答和内视镜应答的受试者中，分别使用3mg BID、6mg BID、12mg BID和24mg QD乌帕替尼进行治疗的患者中有41.2％、62.5％、73.3％和40.0％的患者在第52周实现改进的临床缓解。在第16周实现临床应答的受试者中，分别使用3mg BID、6mgBID、12mg BID和24mg QD乌帕替尼进行治疗的患者中有28.6％、42.9％、51.9％和38.9％的患者在第52周实现临床环缓解。结果在表20中示出。

安全性

使用3和12mg BID(45[75.0％]和43[72.9％])乌帕替尼的不良事件(AE)的发生率在数值上分别高于使用6mg BID和24mg QD(14[60.9％]和23[63.9％])的不良事件的发生率。使用3mg BID的严重AE和使用3和12mg BID的感染在数值上高于其它组。12mg BID出现两例恶性肿瘤。

结论

使用36周的乌帕替尼治疗在对16周诱导方案产生应答的患者中观察到临床和内视镜结果以及炎症标志物的剂量依赖性改善。乌帕替尼的总体安全性与类风湿性关节炎的其它研究一致。

实例11：克罗恩病的临床研究：乌帕替尼诱导治疗之后临床和实验室改善的快速性

此分析评估实例8中讨论的临床研究的诱导阶段期间的临床缓解、临床应答和炎症标志物改变的快速性。

方法

将克罗恩病活动指数(CDAI)为220-450、平均每日液体/极软大便频率(SF)≥2.5或每日腹痛分数(AP)≥2.0以及CD简化内视镜分数(SES-CD)≥6[或对于患有孤立性回肠疾病的患者，≥4)的成人患者随机分配到持续16周使用安慰剂(PBO)或3、6、12、24mg每日两次(BID)或24mg每日一次(QD)乌帕替尼即释配制物的双盲疗法。在基线时将患者随机分配以在第12或16周进行随访回肠结肠镜检查。除非另有提及，否则对所有患者的随时间的推移的具有改进的临床缓解和增强的临床应答(均在附图中进行定义)的患者比例、C-反应蛋白(CRP)和粪便钙卫蛋白(FC)相对于基线的平均变化进行评估。通过SES-CD在BL时分层的Cochran-Mantel-Haenszel检测对每个乌帕替尼剂量与PBO之间的比较进行检测。向接受开放标签的乌帕替尼或在第16周之前过早停用或开始使用皮质类固醇或剂量增加高于基线的患者应用无应答者填充。

结果

研究组之间的基线人口统计资料和疾病特性相似。总共220位患者入选(平均年龄40.7±12.9岁；CDAI为302.7±63.4；病程为13.2±10.0年)。总体而言，接受乌帕替尼的患者早在第4周就实现了改进的临床缓解，并且在第8周时就实现了增强的临床应答。随着时间的推移，若干乌帕替尼剂量组都存在长达16周的持续临床改善(图10A-10E和图11A-11E)。在所有乌帕替尼剂量中，平均C-反应蛋白(CRP)水平在第4周显著降低，并且在12和24mg BID和24mg QD组中持续长达16周(图12)。使用第4周的12和24mg BID乌帕替尼以及第16周的24mg BID观察到平均粪便钙卫蛋白(FC)相对于基线的降低具有统计学显著性。

结论

在患有活动性克罗恩病的难治性患者群体中证实了乌帕替尼在临床参数中的早期和显著效果，同时存在炎症标志物hsCRP和粪便钙卫蛋白的快速且可持续的减少。

实例12：溃疡性结肠炎的临床研究

此试验是用于诱导和维持患有中度到重度活动性溃疡性结肠炎的患者的临床缓解(使用Mayo评分系统评估溃疡性结肠炎活动，不包含医生总体评估[即，改良Mayo分数])的乌帕替尼的多中心、随机分配、双盲安慰剂对照研究。

此试验由以下组成：长达35天的筛选期、8周双盲诱导期(子研究1)、第二8周双盲和开放标签诱导期(子研究2)、第8周的重新随机分配、44周双盲和开放标签维持阶段(子研究3)以及30天随访期。

将大约250位患有中度到重度活动性溃疡性结肠炎的患者以1∶1∶1∶1∶1的比例随机分配到图13所示的整体研究设计的治疗组之一以进行子研究1。

1.第1组：乌帕替尼7.5mg QD MR胶囊

2.第2组：乌帕替尼15mg QD MR胶囊

3.第3组：乌帕替尼30mg QD MR胶囊

4.第4组：乌帕替尼45mg QD MR胶囊

5.第5组：安慰剂QD剂量

第一8周诱导期开始于BL访问(第0周)并且结束于第8周访问。一旦250位随机分配的患者完成8周诱导，则将对乌帕替尼与安慰剂对比的功效和安全性进行分析。基于此分析，将鉴定一个诱导剂量的乌帕替尼(剂量A)以在子研究2中进行进一步评估。在分析期期间，将大约100位另外的受试者继续随机分配到子研究1的组3和组4以接受30mg QD或45mgQD治疗(每剂量组50位患者)。

子研究2由两部分组成。在第1部分中，将大约375位患有中度到重度活动性溃疡性结肠炎的患者以2∶1的比例随机分配到如图13所示的双盲诱导治疗组之一：乌帕替尼剂量Amg QD或安慰剂QD。剂量A是在子研究1中确定的用于进一步评估的剂量。子研究2的第2部分是开放标签。大约330位受试者将入选子研究2的第2部分以接受开放标签的乌帕替尼剂量AQD。此第二8周诱导期开始于BL访问(第0周)并且结束于第8周访问。

在子研究1中接受15、30或45mg乌帕替尼QD的大约450位患者；以及在子研究2中接受所选择的诱导剂量的那些患者；以及也实现临床应答(即，改良Mayo分数相对于基线降低≥2且相对于基线降低≥30％)，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值≤1)的患者将被重新分配到研究(子研究3)的维持部分。此时期将开始于基线访问(子研究1或子研究2的第8周)并且将结束于第44周访问。子研究3中的治疗分配将取决于在子研究1和2中接受的治疗，如下：

安慰剂：继续安慰剂

7.5mg QD乌帕替尼：继续7.5mg QD乌帕替尼：

15mg QD乌帕替尼：以1∶1随机分配以接受乌帕替尼15mg QD或匹配的安慰剂

30mg QD或45mg QD乌帕替尼：以1∶1∶1随机分配以接受乌帕替尼15mg QD、乌帕替尼30mg QD或匹配的安慰剂

在子研究3期间，在至少4周的随访之后符合应答丧失标准的受试者将具有接受开放标签乌帕替尼的选择。应答丧失定义如下：呈现出大便频率子分数和RBS分数比至少间隔14天的两次连续访问的诱导结束值(子研究1或2的第8周)至少高1分的受试者。整体研究设计的示意图在图13中示出。

子研究1和子研究2的主要功效终点是在第8周实现根据改良Mayo分数的临床缓解(定义为大便频率子分数≤1、直肠出血子分数为0以及内视镜子分数≤1)的患者比例。子研究3的主要功效终点是在第44周时实现根据改良Mayo分数的临床缓解的患者比例。子研究1和子研究2两者的次要功效终点是：

●内视镜改善(定义为内视镜子分数≤1)

●在第8周实现完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1

●第8周的临床应答(即，改良Mayo分数相对于基线降低≥2分且相对于基线降低≥30％，加上直肠出血分数(RBS)降低≥1或RBS绝对值≤1)

●第2周的部分Mayo分数相对于基线降低≥2分且相对于基线降低≥30％，加上直肠出血分数(RBS)降低≥1或RBS绝对值≤1

●完整Mayo分数相对于基线到第8周的改变

●第8周的内视镜缓解(定义内视镜子分数为0)

●第8周的组织学改善(定义为Geboes分数相对于基线降低)

子研究3维持的次要功效终点是：

●第44周的内视镜改善

●第44周的完整Mayo分数≤2，其中没有子分数＞1

●在第44周停用皮质类固醇并且实现根据改良Mayo分数的临床缓解的受试者

●在子研究1或2中实现根据改良Mayo分数的临床缓解的受试者中的在第44周维持临床缓解的受试者

●在基线时服用皮质类固醇并且在第44周时无皮质类固醇的受试者

●在子研究1或2中实现临床缓解的受试者中的在第44周具有内视镜改善的受试者

●在第44周实现临床应答(即，改良Mayo分数相对于基线降低≥2分且相对于基线降低≥30％，伴随RBS降低≥1或RBS绝对值≤1)的受试者

●在第44周具有内视镜缓解的受试者

●在第44周实现组织学改善的受试者

方法

研究包括三个治疗期：子研究1包括8周双盲诱导期；子研究2包括两部分：第1部分是8周双盲诱导期并且第2部分是子研究的8周开放标签选择；子研究3对来自子研究1和子研究2的实现临床应答的患者进行评估。

符合条件的患者为18到75岁。他们被诊断为在基线之前患有溃疡性结肠炎90天或更长时间，在筛选期期间通过结肠镜检查确认，其中排除当前感染、结肠发育不良和/或恶性肿瘤。患者患有活动性溃疡性结肠炎，其在基线时的改良Mayo分数为5到9分并且内视镜子分数为2到3。符合条件的患者是那些对皮质类固醇、免疫抑制剂和/或生物疗法表现过应答不足反应或经历过不耐受的患者，定义如下：

●皮质类固醇：

○尽管存在至少一次包含相当于≥40毫克泼尼松/天口服3到4周或静脉内施用1周的剂量的诱导方案的历史，但仍存在持续活动性疾病的体征和症状或者

○无法在活动性疾病不复发的情况下使皮质类固醇逐渐减少到低于相当于每日10mg口服泼尼松的剂量或者

○对皮质类固醇不耐受的历史(包含但不限于库兴氏综合征、骨量减少/骨质疏松症、高血糖症、失眠、感染)

●免疫抑制剂：

○尽管存在至少一次90天口服硫唑嘌呤(≥1.5毫克/千克/天；仅对于日本和中国的受试者：≥1.0毫克/千克/天)、6-巯基嘌呤(≥1毫克/千克/天；仅对于日本和中国的受试者：≥0.6毫克/千克/天或目前的给药方案中所记载的230-450pmol/8×10⁸RBC或更高的6-TGN水平)、或可注射的甲氨蝶呤(MTX≥15毫克/周皮下施用或肌内施用)或他克莫司的方案的历史，但仍存在持续活动性疾病的体征和症状或者

○对至少一种免疫抑制剂不耐受的历史(包含但不限于恶心/呕吐、腹痛、胰腺炎、肝酶异常、淋巴细胞减少、感染)。

●用于UC的生物药剂：

○尽管存在以下任一个方案的历史，但仍具有持续活动性疾病的体征和症状：

■至少一次6周英夫利昔单抗诱导方案(在第0周、第2周和第6周时≥5mg/kg的静脉内剂量)；

■至少一次4周阿达木单抗诱导方案(一个160mg皮下剂量，然后是间隔至少2周的一个80mg皮下剂量[或者一个80mg皮下剂量)，然后是间隔至少2周的一个40mg皮下剂量])；

■至少一次2周戈利木单抗诱导方案(一个200mg皮下剂量，然后是间隔至少两周的一个100mg皮下剂量)；

■至少一次6周维多珠单抗诱导方案(在第0周、第2周和第6周时的300mg静脉内剂量)；或者

○在先前临床益处之后在预定维持给药期间症状复发(尽管临床益处不符合条件也中止)；或者

○对至少一种生物药剂不耐受的历史(包含但不限于输注相关反应、脱髓鞘、充血性心力衰竭(CHF)、感染)。

在研究期间允许使用口服MTX，但是除非先前使用皮质类固醇或免疫抑制剂(硫唑嘌呤或6-MP)对这些受试者进行治疗或者在研究人员的判断中所述受试者未能对其治疗产生应答或对所述治疗不耐受，否则先前或当前使用口服MTX不足以包含在研究中。

实例13-16：调释片剂

使用湿法制粒方法制备含有7.5mg(实施13)、15mg(实例14)、30mg(实例15)或45mg(实例16)乌帕替尼的调释片剂。

将乌帕替尼(半水合物)、微晶纤维素(MCC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)加入到制粒机中并且进行混合。将水喷洒到粒状物上。然后对粒状材料进行干燥并且使用装配有610微米筛网的锥磨机对粒状材料进行研磨以形成含有25％载药量的粒状组合物。粒状组合物汇总于表21中。

表21：粒状组合物(25％载药量)

¹实例13-16中使用的¹乌帕替尼是半水合物(游离碱水合物形式C，如本文和美国专利申请第15/295,561号中所描述的)。如本文所使用的，存在于实例13-16配制物中的乌帕替尼的量是指由半水合物提供的乌帕替尼游离碱当量的量。

将制粒组合物与除硬脂酸镁之外的剩余配制物组分组合，并且使用装配有1397微米筛网的锥磨机进行筛选，然后进行共混。然后将硬脂酸镁加入到箱中并且进行共混。使用旋转式压片机将润滑的制粒压制成片剂。使用薄膜包衣机对片剂进行包衣，所述薄膜包衣器喷洒含有II黄色薄膜包衣(II Yellow film coat)和纯净水的溶液直到将期望量的包衣施加到片剂上。

表22中阐述了片剂的配制物。

表22：调释片剂

¹提供7.5mg乌帕替尼游离碱当量。

²提供15mg乌帕替尼游离碱当量。

³提供30mg乌帕替尼游离碱当量。

⁴提供45mg乌帕替尼游离碱当量。

⁵在包衣期间去除加工助剂

实例17：在空腹条件下观察到15mg调释片剂和6mg即释胶囊的稳态暴露

在空腹条件下对15mg每日一次调释(MR)片剂片剂(包括乌帕替尼半水合物)的稳态药代动力学曲线进行评估，并且与包括乌帕替尼(酒石酸四水合物)作为活性物的6mg每日两次(BID)即释(IR)胶囊的稳态药代动力学曲线进行比较。15mg MR片剂具有表23中阐述的以下配制物。

表23：15mg调释片剂

¹乌帕替尼是半水合物(游离碱水合物形式C，如本文和美国专利申请第15/295,561号中所描述的)。半水合物提供约15mg乌帕替尼游离碱当量。

首先通过装配有1512-0027筛网的Fitz研磨机模型M5A对酒石酸进行研磨来制备片剂。将乌帕替尼半水合物、微晶纤维素、甘露糖醇(当存在时)、经过研磨的酒石酸、释控聚合物和胶态二氧化硅(当存在时)组合并共混。使用装配有610或1397微米筛网的Mobil研磨机对共混物进行研磨。通过网孔#30来筛选硬脂酸镁，并且然后加入到箱中并进行共混。使用旋转式压片机将润滑的制粒压缩成约480mg重的片剂。使用薄膜包衣机对片剂进行包衣，所述薄膜包衣器喷洒含有II黄色薄膜包衣和纯净水的溶液直到将14.40mg包衣施加到片剂上。

在随机分配、两期、交叉研究设计中，将健康人类受试者分配到空腹条件下的两种方案之一。在空腹条件下向方案K(发病时n＝12；第7天n＝11)中的受试者每日两次施用6mgIR胶囊，持续七天。在空腹条件下向方案L(n＝12)中的受试者每日一次施用15mg MR片剂，持续七天。在第一天和第七天，在每日给药之前和给药长达24小时之后从每个受试者收集连续血液样品。在最初给药之后的第48、72、96和120小时也收集血液样品。收集后，将样品迅速放置于冰浴中，并且在样品收集之后的2小时内在约4℃下对所述样品进行离心。将所产生的血浆样品放置于干净的聚丙烯管中并且储存在冷冻箱中直到进行分析。使用适当的液相色谱质谱法程序对血浆样品进行乌帕替尼测定。使用非房室方法估计药代动力学参数，并且通过方案来计算每个参数的汇总统计数据。

结果汇总于表24中。图7阐述了在每个时间点所测量的两种方案各自的乌帕替尼的平均血浆浓度。

表24：持续七天施用6mg BID(IR)胶囊和15mg QD(MR)片剂(禁食条件)之后乌帕替尼的平均(％CV)^e药代动力学参数

^a-中值(最大值-最小值)

^b-调和平均值(伪-％CV)

^c-R_AUC＝AUC₂₄第7天/AUC₂₄第1天；中值(范围)

^d-R_Cmax＝C_max第7天/C_max第1天；中值(范围)

^e-除非另有说明，否则括号中的数据是PK参数的变异系数(％CV)

基于对C_max、AUC₂₄、C_min和C₂₄的自然对数的分析，还确定了在稳态下每日一次(MR)片剂配制物(方案L)相对于每日两次(IR)胶囊配制物(方案K)的相对生物利用度。结果汇总于表25中。

表25：在空腹条件下在稳态下15mg QD片剂相对于6mg BID胶囊的相对生物利用度估计和90％置信区间

15mg QD片剂相对于6mg BID胶囊的稳态AUC的比率约为1，其中90％置信区间在等效边界内。15mg QD片剂相对于6mg BID胶囊的稳态C_min的比率约为1。

从此数据可以看出，在空腹条件下在稳态下，相对于6mg BID胶囊，15mg QD片剂提供了等效的AUC₂₄和相当的C_max和C_min。15mg QD片剂的稳态C_max比6mg BID胶囊低10％。

实例18：在空腹条件下观察到30mg调释片剂和12mg即释胶囊的稳态暴露

在空腹条件下对30mg每日一次调释(MR)片剂片剂(包括乌帕替尼半水合物)的稳态药代动力学曲线进行评估，并且与包括乌帕替尼(酒石酸四水合物)作为活性物的12mg每日两次(BID)即释(IR)胶囊的稳态药代动力学曲线进行比较。30mg MR片剂具有表26中阐述的以下配制物。

表26：30mg调释片剂

¹乌帕替尼是半水合物(游离碱水合物形式C，如美国专利申请第15/295,561号中所描述的)。半水合物提供约30mg乌帕替尼游离碱当量。

首先通过装配有1512-0027筛网的Fitz研磨机模型M5A对酒石酸进行研磨来制备片剂。将乌帕替尼半水合物、微晶纤维素、甘露糖醇(当存在时)、经过研磨的酒石酸、释控聚合物和胶态二氧化硅(当存在时)组合并共混。使用装配有610或1397微米筛网的Mobil研磨机对共混物进行研磨。通过网孔#30来筛选硬脂酸镁，并且然后加入到箱中并进行共混。使用旋转式压片机将润滑的制粒压缩成约480mg重的片剂。使用薄膜包衣机对片剂进行包衣，所述薄膜包衣器喷洒含有II黄色薄膜包衣和纯净水的溶液直到将14.40mg包衣施加到片剂上。

在随机分配、两期、交叉研究设计中，将健康人类受试者分配到空腹条件下的两种方案之一。在空腹条件下向方案M(n＝11)中的受试者每日两次施用12mg IR胶囊，持续七天。在空腹条件下向方案N(发病时n＝12；第7天n＝11)中的受试者每日一次施用30mg MR片剂，持续七天。在第一天和第七天，在每日给药之前和给药长达24小时之后从每个受试者收集连续血液样品。在最初给药之后的第48、72、96和120小时也收集血液样品。收集后，将样品迅速放置于冰浴中，并且在样品收集之后的2小时内在约4℃下对所述样品进行离心。将所产生的血浆样品放置于干净的聚丙烯管中并且储存在冷冻箱中直到进行分析。使用适当的液相色谱质谱法程序对血浆样品进行乌帕替尼测定。使用非房室方法估计药代动力学参数，并且通过方案来计算每个参数的汇总统计数据。

结果汇总于表27中。图8阐述了在每个时间点所测量的两种方案各自的乌帕替尼的平均血浆浓度。

表27：持续七天施用12mg BID(IR)胶囊和30mg QD(MR)片剂(禁食条件)之后乌帕替尼的平均(％CV)^e药代动力学参数

^a-中值(最大值-最小值)

^b-调和平均值(伪-％CV)

^c-R_AUC＝AUC₂₄第7天/AUC₂₄第1天；中值(范围)

^d-R_Cmax＝C_max第7天/C_max第1天；中值(范围)

^e-除非另有说明，否则括号中的数据是PK参数的变异系数(％CV)

基于对C_max、AUC₂₄、C_min和C₂₄的自然对数的分析，还确定了每日一次(MR)片剂配制物(方案N)相对于每日两次(IR)胶囊配制物(方案M)的单个剂量的相对生物利用度。结果汇总于表28中。

表28：在空腹条件下在稳态下30mg QD片剂相对于12mg BID胶囊的相对生物利用度估计和90％置信区间

30mg QD片剂相对于12mg BID胶囊的稳态AUC的比率约为1，其中90％置信区间在等效边界内。30mg QD片剂的稳态C_min比12mg BID胶囊低约13％。在12mg BID剂量中具有高C_min的异常值可能导致这种差异。

从此数据可以看出，在空腹条件下在稳态下，相对于12mg BID胶囊，30mg QD片剂提供了等效的AUC₂₄和相当的C_max和C_min。30mg QD片剂的稳态C_max比12mg BID胶囊低10％。

此书面说明使用实例来公开本发明，包含其最佳模式，并且还使得本领域任何技术人员均能够实践本发明，包含制造和使用任何装置或系统并且执行任何并入方法。本发明的专利权范围由权利要求限定，并且可以包含本领域的技术人员能想到的其它实例。如果这种其它实例具有不异于权利要求的文字语言的结构要素或者如果这种其它实例包含与权利要求的文字语言无实质性差异的等效结构要素，则这种其它实例旨在处于权利要求的范围之内。

Claims (103)

1.一种诱导患者的克罗恩病的临床缓解的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少4周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且

b.其中所述患者在施用第一诱导剂量的12周内实现临床缓解。

2.根据权利要求1所述的方法，其中克罗恩病的临床缓解在所述第一诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐的4周内得到诱导。

3.一种诱导患者的克罗恩病的临床应答的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少2周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且

b.其中所述患者实现临床应答。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述克罗恩病的临床应答在第一诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐的4周内得到诱导。

5.根据权利要求3所述的方法，其中所述克罗恩病的临床应答在第一诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐的12周内得到诱导。

6.一种诱导患者的克罗恩病的内视镜缓解的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少12周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且

b.其中所述患者在施用第一诱导剂量的12周内实现内视镜缓解。

7.一种诱导患者的克罗恩病的内视镜应答的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少4周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述克罗恩病的内视镜应答在第一诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐的12周内得到诱导。

9.一种诱导患者的克罗恩病的无皮质类固醇缓解的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少12周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且

b.其中所述患者在施用第一诱导剂量的12周内实现无类固醇缓解。

10.根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其中所述患者是患有中度到重度活动性克罗恩病的成年人。

11.根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述第一诱导剂量的12周内经历大于150的CDAI减少。

12.根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中所述患者对使用皮质类固醇、免疫抑制剂或生物药剂进行的先前治疗有过应答不足或对所述先前治疗经历过不耐受。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述患者对使用抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或对所述先前治疗经历过不耐受。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗TNF药剂是英夫利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗。

15.根据权利要求10所述的方法，其中所述患者曾被诊断为患有克罗恩病超过十年并且曾对一种或多种先前治疗有过应答不足或曾对所述先前治疗经历过不耐受。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述先前治疗选自由皮质类固醇、免疫抑制剂、抗生素和生物疗法组成的组。

17.一种诱导和维持患者的克罗恩病的临床缓解的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少4周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

b.其中所述患者在施用第一诱导剂量的4周内实现临床缓解；

c.在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括30mg乌帕替尼或30mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

d.向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且

e.其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

18.一种诱导和维持患者的克罗恩病的临床应答的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少2周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且

b.其中所述患者在施用第一诱导剂量的2周内实现临床应答；

c.在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括30mg乌帕替尼或30mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

d.向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，并且

e.其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床应答，持续52周。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述克罗恩病的临床应答在所述第一诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐的4周内得到诱导。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述克罗恩病的临床应答在所述第一诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐的12周内得到诱导。

21.一种诱导和维持患者的克罗恩病的内视镜缓解的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少4周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且

b.在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述维持剂量每日一次口服施用并且包括30mg乌帕替尼或30mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；以及

c.向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且

d.其中所述患者在施用第一诱导剂量之后维持内视镜缓解，持续52周。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述克罗恩病的内视镜缓解在所述第一诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐的12周内得到诱导。

23.一种诱导和维持患者的克罗恩病的内视镜应答的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少4周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且

b.其中所述患者在施用第一诱导剂量的4周内实现内视镜应答；

c.在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括30mg乌帕替尼或30mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

d.向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且

e.其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持内视镜应答，持续52周。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述克罗恩病的内视镜应答在所述第一诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐的12周内得到诱导。

25.一种诱导和维持患者的克罗恩病的无皮质类固醇缓解的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少12周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

b.其中所述患者在施用第一诱导剂量的12周内实现无类固醇缓解；

c.在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括30mg乌帕替尼或30mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；以及

d.向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且

e.其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持无皮质类固醇缓解，持续52周。

26.根据权利要求17到25中任一项所述的方法，其中所述患者是患有中度到重度活动性克罗恩病的成年人。

27.根据权利要求17到25中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述第一诱导剂量的12周内经历大于150的CDAI减少。

28.根据权利要求17到25中任一项所述的方法，其中所述患者对使用皮质类固醇、免疫抑制剂或生物药剂进行的先前治疗有过应答不足或对所述先前治疗经历过不耐受。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述患者对使用抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或对所述先前治疗经历过不耐受。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述抗TNF药剂是英夫利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗。

31.根据权利要求26所述的方法，其中所述患者曾被诊断为患有克罗恩病超过十年并且曾对一种或多种先前治疗有过应答不足或曾对所述先前治疗经历过不耐受。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述先前治疗选自皮质类固醇、免疫抑制剂、抗生素和生物疗法。

33.一种诱导和维持患者的克罗恩病的临床缓解的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少4周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

b.其中所述患者在施用第一诱导剂量的4周内实现临床缓解；

c.在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括15mg乌帕替尼或15mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

d.向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且

e.其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

34.一种诱导和维持患者的克罗恩病的临床应答的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少2周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且

b.其中所述患者在施用第一诱导剂量的2周内实现临床应答；

c.在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括15mg乌帕替尼或15mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

d.向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，并且

e.其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床应答，持续52周。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述克罗恩病的临床应答在所述第一诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐的4周内得到诱导。

36.根据权利要求34所述的方法，其中所述克罗恩病的临床应答在所述第一诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐的12周内得到诱导。

37.一种诱导和维持患者的克罗恩病的内视镜缓解的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少4周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且

b.其中所述患者在施用第一诱导剂量的12周内实现内视镜缓解；

c.在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括15mg乌帕替尼或15mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

d.向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且

e.其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持内视镜缓解，持续52周。

38.一种诱导和维持患者的克罗恩病的内视镜应答的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少4周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且

b.其中所述患者在施用第一诱导剂量的12周内实现内视镜应答；

c.在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括15mg乌帕替尼或15mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

d.向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且

e.其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持内视镜应答，持续52周。

39.一种诱导和维持患者的克罗恩病的无皮质类固醇缓解的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少12周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

b.其中所述患者在施用第一诱导剂量的4周内实现无类固醇缓解；

c.在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括15mg乌帕替尼或15mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；以及

d.向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且

e.其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持无皮质类固醇缓解，持续52周。

40.根据权利要求33到39中任一项所述的方法，其中所述患者是患有中度到重度活动性克罗恩病的成年人。

41.根据权利要求33到39中任一项所述的方法，其中所述患者在施用所述第一诱导剂量的12周内经历大于150的CDAI减少。

42.根据权利要求33到39中任一项所述的方法，其中所述患者对使用皮质类固醇、免疫抑制剂或生物药剂进行的先前治疗有过应答不足或对所述先前治疗经历过不耐受。

43.根据权利要求42所述的方法，其中所述患者对使用抗TNF药剂进行的先前治疗有过应答不足或对所述先前治疗经历过不耐受。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述抗TNF药剂是英夫利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗。

45.根据权利要求40所述的方法，其中所述患者曾被诊断为患有克罗恩病超过十年并且曾对一种或多种先前治疗有过应答不足或曾对所述先前治疗经历过不耐受。

46.根据权利要求45所述的方法，其中所述先前治疗选自皮质类固醇、免疫抑制剂、抗生素和生物疗法。

47.一种诱导患者的溃疡性结肠炎的临床缓解的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少4周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且

b.其中所述患者在施用第一诱导剂量的4周内实现临床缓解。

48.一种诱导患者的溃疡性结肠炎的临床缓解的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少6周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且

b.其中所述患者在施用第一45mg诱导剂量的6周内实现临床缓解。

49.一种诱导患者的溃疡性结肠炎的临床缓解的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少8周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且

b.其中所述患者在施用第一45mg诱导剂量的8周内实现临床缓解。

50.一种诱导患者的溃疡性结肠炎的内视镜改善的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少8周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且

b.其中所述患者在施用第一诱导剂量的8周内实现内视镜改善。

51.一种诱导患者的溃疡性结肠炎的内视镜缓解的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少8周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且

b.其中所述患者在施用第一45mg诱导剂量的8周内实现内视镜缓解。

52.根据权利要求47到51中任一项所述的方法，其中所述患者患有中度到重度活动性溃疡性结肠炎。

53.根据权利要求47到51中任一项所述的方法，其中所述患者在所述第一诱导剂量时正服用皮质类固醇。

54.根据权利要求53所述的方法，其中所述临床缓解、所述内视镜改善或所述内视镜缓解是无皮质类固醇的。

55.根据权利要求47到54中任一项所述的方法，其中所述患者对一种或多种皮质类固醇、免疫抑制剂或生物疗法表现过应答不足、应答丧失或不耐受。

56.根据权利要求55所述的方法，其中所述免疫抑制剂选自口服硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、可注射的甲氨蝶呤和他克莫司。

57.根据权利要求55所述的方法，其中所述生物疗法选自英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和维多珠单抗。

58.根据权利要求55所述的方法，其中所述服用皮质类固醇的患者的所述应答不足被定义为尽管存在至少一次包含相当于≥40毫克泼尼松/天口服3到4周或静脉内施用一周的剂量的诱导方案的历史，但所述患者仍经历持续活动性疾病的体征和症状。

59.根据权利要求55所述的方法，其中所述患者无法在活动性疾病不复发的情况下使皮质类固醇逐渐减少到低于相当于每日10mg泼尼松口服的剂量。

60.根据权利要求55所述的方法，其中所述患者对皮质类固醇的所述不耐受引起库兴氏综合征、骨量减少、骨质疏松症、高血糖症、失眠或感染。

61.根据权利要求55所述的方法，其中尽管存在至少一次90天口服硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、可注射的甲氨蝶呤或他克莫司的方案的历史，但对免疫抑制剂经历所述应答不足的所述患者仍经历过持续活动性疾病的体征和症状。

62.根据权利要求55所述的方法，其中对免疫抑制剂经历所述应答不足的所述患者经历过恶心、呕吐、腹痛、胰腺炎、肝酶异常、淋巴细胞减少或感染。

63.根据权利要求55所述的方法，其中尽管存在以下方案的历史，但对生物疗法经历所述应答不足的所述患者仍经历过持续活动性疾病的体征和症状：

a.至少一次6周英夫利昔单抗诱导方案，其包括在第0周、第2周和第6周时的大于或等于5mg/kg的静脉内剂量；

b.至少一次4周阿达木单抗诱导方案，其包括一个160mg皮下剂量，然后是间隔至少两周的一个80mg皮下剂量；或者一个80mg皮下剂量，然后是间隔至少两周的一个40mg皮下剂量；

c.至少一次2周戈利木单抗诱导方案，其包括一个200mg皮下剂量，然后是间隔至少2周的一个100mg皮下剂量；

d.至少一次6周维多珠单抗诱导方案，其包括在第0周、第2周和第6周时的300mg静脉内剂量。

64.根据权利要求55所述的方法，其中对生物疗法经历应答不足的所述患者在先前临床益处之后在预定维持给药期间经历过症状复发。

65.根据权利要求55所述的方法，其中对生物疗法经历不耐受的所述患者经历过输注相关反应、脱髓鞘、充血性心力衰竭或感染。

66.一种诱导和维持患者的溃疡性结肠炎的临床缓解的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少4周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

b.其中所述患者在施用第一诱导剂量的4周内实现临床缓解；

c.在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括30mg乌帕替尼或30mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

d.向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且

e.其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

67.一种诱导和维持患者的溃疡性结肠炎的临床缓解的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少6周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

b.其中所述患者在施用第一45mg诱导剂量的6周内实现临床缓解；并且

c.在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括30mg乌帕替尼或30mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

d.向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且

e.其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

68.一种诱导和维持患者的溃疡性结肠炎的临床缓解的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少8周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且

b.其中所述患者在施用第一45mg诱导剂量的8周内实现临床缓解；

c.在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括30mg乌帕替尼或30mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

d.向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且

e.其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

69.一种诱导和维持患者的溃疡性结肠炎的内视镜改善的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少8周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

b.其中所述患者在施用第一诱导剂量的8周内实现内视镜改善；

c.在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括30mg乌帕替尼或30mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

d.向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且

e.其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

70.一种诱导和维持患者的溃疡性结肠炎的内视镜缓解的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少8周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且

b.其中所述患者在施用第一45mg诱导剂量的8周内实现内视镜缓解；

c.在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括30mg乌帕替尼或30mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

d.向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且

e.其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

71.根据权利要求66到70中任一项所述的方法，其中所述患者患有中度到重度活动性溃疡性结肠炎。

72.根据权利要求66到70中任一项所述的方法，其中所述患者在所述第一诱导剂量时正服用皮质类固醇。

73.根据权利要求72所述的方法，其中所述临床缓解、所述内视镜改善或所述内视镜缓解是无皮质类固醇的。

74.根据权利要求66到70中任一项所述的方法，其中所述患者对一种或多种皮质类固醇、免疫抑制剂或生物疗法表现过应答不足、应答丧失或不耐受。

75.根据权利要求74所述的方法，其中所述免疫抑制剂选自口服硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、可注射的甲氨蝶呤和他克莫司。

76.根据权利要求74所述的方法，其中所述生物疗法选自英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和维多珠单抗。

77.根据权利要求74所述的方法，其中所述服用皮质类固醇的患者的所述应答不足被定义为尽管存在至少一次包含相当于≥40毫克泼尼松/天口服3到4周或静脉内施用一周的剂量的诱导方案的历史，但所述患者仍经历持续活动性疾病的体征和症状。

78.根据权利要求74所述的方法，其中所述患者无法在活动性疾病不复发的情况下使皮质类固醇逐渐减少到低于相当于每日10mg泼尼松口服的剂量。

79.根据权利要求74所述的方法，其中所述患者对皮质类固醇的所述不耐受引起库兴氏综合征、骨量减少、骨质疏松症、高血糖症、失眠或感染。

80.根据权利要求74所述的方法，其中尽管存在至少一次90天口服硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、可注射的甲氨蝶呤或他克莫司的方案的历史，但对免疫抑制剂经历所述应答不足的所述患者仍经历过持续活动性疾病的体征和症状。

81.根据权利要求74所述的方法，其中对免疫抑制剂经历不耐受的所述患者经历过恶心、呕吐、腹痛、胰腺炎、肝酶异常、淋巴细胞减少或感染。

82.根据权利要求74所述的方法，其中尽管存在以下方案的历史，但对生物疗法经历所述应答不足的所述患者仍经历过持续活动性疾病的体征和症状：

a.至少一次6周英夫利昔单抗诱导方案，其包括在第0周、第2周和第6周时的大于或等于5mg/kg的静脉内剂量；

b.至少一次4周阿达木单抗诱导方案，其包括一个160mg皮下剂量，然后是间隔至少两周的一个80mg皮下剂量；或者一个80mg皮下剂量，然后是间隔至少两周的一个40mg皮下剂量；

c.至少一次2周戈利木单抗诱导方案，其包括一个200mg皮下剂量，然后是间隔至少2周的一个100mg皮下剂量；或者

d.至少一次6周维多珠单抗诱导方案，其包括在第0周、第2周和第6周时的300mg静脉内剂量。

83.根据权利要求74所述的方法，其中对生物疗法经历应答不足的所述患者在先前临床益处之后在预定维持给药期间经历过症状复发。

84.根据权利要求74所述的方法，其中对生物疗法经历不耐受的所述患者经历过输注相关反应、脱髓鞘、充血性心力衰竭或感染。

85.一种诱导和维持患者的溃疡性结肠炎的临床缓解的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少4周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

b.其中所述患者在施用第一诱导剂量的4周内实现临床缓解；

c.在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括15mg乌帕替尼或15mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

d.向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且

e.其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

86.一种诱导和维持患者的溃疡性结肠炎的临床缓解的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少6周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

b.其中所述患者在施用第一45mg诱导剂量的6周内实现临床缓解；并且

c.在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括15mg乌帕替尼或15mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

d.向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且

e.其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

87.一种诱导和维持患者的溃疡性结肠炎的临床缓解的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少8周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且

b.其中所述患者在施用第一45mg诱导剂量的8周内实现临床缓解；

c.在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括15mg乌帕替尼或15mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

d.向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且

e.其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

88.一种诱导和维持患者的溃疡性结肠炎的内视镜改善的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少12周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且

b.其中所述患者在施用第一诱导剂量的12周内实现内视镜改善；

c.在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括15mg乌帕替尼或15mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

d.向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且

e.其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

89.一种诱导和维持患者的溃疡性结肠炎的内视镜缓解的方法，所述方法包括：

a.向所述患者施用诱导剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述诱导剂量每日一次口服施用，持续至少12周并且包括45mg乌帕替尼或45mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；并且

b.其中所述患者在施用第一45mg诱导剂量的12周内实现内视镜缓解；

c.在施用最后一个诱导剂量之后向所述患者施用第一维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐，其中所述第一维持剂量每日一次口服施用并且包括15mg乌帕替尼或15mg游离碱当量的其药学上可接受的盐；

d.向所述患者施用至少一个另外的维持剂量的乌帕替尼或其药学上可接受的盐；并且

e.其中所述患者在施用所述第一诱导剂量之后维持临床缓解，持续52周。

90.根据权利要求85到89中任一项所述的方法，其中所述患者患有中度到重度活动性溃疡性结肠炎。

91.根据权利要求85到89中任一项所述的方法，其中所述患者在所述第一诱导剂量时正服用皮质类固醇。

92.根据权利要求91所述的方法，其中所述临床缓解、所述内视镜改善或所述内视镜缓解是无皮质类固醇的。

93.根据权利要求85到89中任一项所述的方法，其中所述患者对一种或多种皮质类固醇、免疫抑制剂或生物疗法表现过应答不足、应答丧失或不耐受。

94.根据权利要求93所述的方法，其中所述免疫抑制剂选自口服硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、可注射的甲氨蝶呤和他克莫司。

95.根据权利要求93所述的方法，其中所述生物疗法选自英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和维多珠单抗。

96.根据权利要求93所述的方法，其中所述服用皮质类固醇的患者的所述应答不足被定义为尽管存在至少一次包含相当于≥40毫克泼尼松/天口服3到4周或静脉内施用一周的剂量的诱导方案的历史，但所述患者仍经历持续活动性疾病的体征和症状。

97.根据权利要求93所述的方法，其中所述患者无法在活动性疾病不复发的情况下使皮质类固醇逐渐减少到低于相当于每日10mg泼尼松口服的剂量。

98.根据权利要求93所述的方法，其中所述患者对皮质类固醇的所述不耐受引起库兴氏综合征、骨量减少、骨质疏松症、高血糖症、失眠或感染。

99.根据权利要求93所述的方法，其中尽管存在至少一次90天口服硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、可注射的甲氨蝶呤或他克莫司的方案的历史，但对免疫抑制剂经历所述应答不足的所述患者仍经历过持续活动性疾病的体征和症状。

100.根据权利要求93所述的方法，其中对免疫抑制剂经历不耐受的所述患者经历过恶心、呕吐、腹痛、胰腺炎、肝酶异常、淋巴细胞减少或感染。

101.根据权利要求93所述的方法，其中尽管存在以下方案的历史，但对生物疗法经历所述应答不足的所述患者仍经历过持续活动性疾病的体征和症状：

a.至少一次6周英夫利昔单抗诱导方案，其包括在第0周、第2周和第6周时的大于或等于5mg/kg的静脉内剂量；

b.至少一次4周阿达木单抗诱导方案，其包括一个160mg皮下剂量，然后是间隔至少两周的一个80mg皮下剂量；或者一个80mg皮下剂量，然后是间隔至少两周的一个40mg皮下剂量；

c.至少一次2周戈利木单抗诱导方案，其包括一个200mg皮下剂量，然后是间隔至少2周的一个100mg皮下剂量；

d.至少一次6周维多珠单抗诱导方案，其包括在第0周、第2周和第6周时的300mg静脉内剂量。

102.根据权利要求93所述的方法，其中对生物疗法经历应答不足的所述患者在先前临床益处之后在预定维持给药期间经历过症状复发。

103.根据权利要求93所述的方法，其中对生物疗法经历不耐受的所述患者经历过输注相关反应、脱髓鞘、充血性心力衰竭或感染。