CN104968650A

CN104968650A - 奥普佐米(Oprozomib)的调节释放制剂

Info

Publication number: CN104968650A
Application number: CN201380067772.0A
Authority: CN
Inventors: 默罕奈德.裘马; 东尼.木查米尔; 奈文.拜裘甘; 汪汉森; 克里斯多福.J.科克; R.V.曼克; S.莎马
Original assignee: Proteolix Inc
Current assignee: Onyx Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2012-10-24
Filing date: 2013-10-24
Publication date: 2015-10-07
Also published as: EP2912025A4; US20160213610A1; CA2888039A1; IL238244A0; HK1208222A1; TW201422255A; KR20150070406A; WO2014066681A1; US9295708B2; TN2015000135A1; AP2015008387A0; MX2015005069A; AR093126A1; EP2912025A1; AU2013334258A1; JP6505604B2; SG11201502849XA; CL2015001085A1; PH12015500823A1; AP3681A

Abstract

本公开特征在于调节释放的药物制剂(例如，缓释药物制剂；例如固体剂型，例如片剂)，其适用于将奥普佐米或其药学上可接受的盐经口施用于人类或动物受试者；以及制备和使用所述制剂的方法。

Description

奥普佐米(Oprozomib)的调节释放制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请序列号61/793,087、2012年11月1日提交的美国临时申请序列号61/721,244以及2012年10月24日提交的美国临时申请序列号61/717,975的优先权；这些临时申请中的每一者以其全文引用的方式并入。

技术领域

本公开特征在于调节释放的药物制剂(例如，缓释药物制剂；例如固体剂型；例如片剂)，其适用于将奥普佐米(oprozomib)或其药学上可接受的盐经口施用于人类或动物受试者，以及制备和使用所述制剂的方法。

发明背景

蛋白酶体已经被验证为治疗标靶，如以下所证实：FDA批准的硼替佐米(bortezomib)，其为硼酸蛋白酶体抑制剂，用于治疗各种癌症适应症，包括多发性骨髓瘤；以及最近的卡非佐米(carfilzomib)，其为含四肽环氧酮的蛋白酶体抑制剂，用于治疗难治性多发性骨髓瘤。

奥普佐米(化学结构如下所示；也称为ONX 912)是口服生物可利用的(含环氧酮)三肽不可逆蛋白酶体抑制剂，其在临床前模型中已经展示出临床前抗肿瘤活性和宽的治疗窗口，并且当前正在I期临床试验中进行研究。

发明概要

本公开特征在于调节释放的药物制剂(例如，缓释药物制剂；例如固体剂型；例如片剂)，其适用于将奥普佐米或其药学上可接受的盐经口施用于人类或动物受试者，以及制备和使用所述制剂的方法。

[I]

恶心和呕吐(“NV”)是经口施用奥普佐米已经观测到的副作用，例如，当奥普佐米被配制成溶液、悬浮液，以及呈胶囊和立即释放片剂形式时。体内动物研究已经表明，奥普佐米的NV作用是局部蛋白酶体抑制的结果，并且这种局部蛋白酶体抑制不是部位(胃或小肠)特异性的。相反地，奥普佐米的NV作用似乎取决于可被胃肠(GI)道(例如，胃、十二指肠和/或空肠区域-奥普佐米进入下GI道的肠道菌群之后，其倾向于易发生降解并且因此不会在这些区域中被充分吸收)吸收的奥普佐米的环境浓度。这暗示着在GI道的胃、十二指肠和/或空肠区域中出现高的局部奥普佐米浓度，这可能会在患者中触发某种程度的NV，并且潜在地影响剂量的递增。

表1.

表1中所描述的制剂展现常规的立即释放曲线，在表2中所示的溶解条件下，超过80％的奥普佐米在小于60分钟内释放(见图1)：

表2

追踪溶解的程度并且通过使用表3中叙述的检验条件进行HPLC来测定。

表3

[II]

本文所描述的奥普佐米的缓释药物制剂在下列溶解条件下提供奥普佐米的缓释曲线，例如，等于或小于80％的奥普佐米或其药学上可接受的盐在2小时后，例如4小时后、6小时后、8小时后或10小时后释放。

溶解介质	pH 5.5乙酸盐缓冲液
		介质体积	900mL
温度	37±0.5℃
		装置	USP 2号(桨叶)
速度	75rpm
		采样时间	6至24小时
无穷远点	最后一次采样后30分钟
		采样体积	1mL

本文所描述的奥普佐米的缓释药物制剂可以提供一个或多个以下优点。

本文所描述的奥普佐米的缓释药物制剂可以最小化或有效地消除奥普佐米进入例如GI道的胃、十二指肠以及空肠区域中的所谓的“剂量倾卸(dose dumping)”。这样的话，本文所描述的制剂可以使一种或多种副作用(例如，NV)的发生率或严重程度降低。

本文所描述的奥普佐米的缓释药物制剂可以提供奥普佐米的治疗有效的血浆暴露以促成标靶组织的强力的蛋白酶体抑制，例如，有效治疗一种或多种本文所描述的病症(例如，癌症、自体免疫疾病、移植物或移植相关病状、神经退化疾病、纤维化相关病状、缺血相关病状、感染(病毒、寄生虫或原核生物)以及与骨质流失相关的疾病)。在一些实施方案中，本文所描述的制剂可以递送的奥普佐米到达峰值血浆浓度的时间为55至124分钟(例如，30分钟至180分钟)，如在狗中所测定。这样的话，本文所描述的制剂可以有效地递送奥普佐米，例如至胃以及小肠的近端部分，并且如此这样经过一段延长的时间，并且在一些情况下，具有改善的生物可利用性、药物动力学(PK)和/或药效学(PD)参数，从而增加在奥普佐米排泄和/或降解之前奥普佐米被这些组织吸收的可能性。综上，继而可以降低奥普佐米的施用频率，其可以增加患者顺应给药方案的可能性。

本文所描述的奥普佐米的缓释药物制剂可以被制备成适合于经口施用的形式，由于经口施用一般对于患者是方便的并且可接受的，因此这种途径是施用药物的优选途径之一。在某些实施方案中，本文所描述的制剂可以作为固体剂型(例如，片剂，例如基质片剂；例如，基质团粒；例如，填充至胶囊中的微粒)经口施用。

[III]

[A]因此，在一个方面，本公开特征在于缓释药物制剂，其包括有效量的奥普佐米或其药学上可接受的盐；其中等于或小于80％的奥普佐米或其药学上可接受的盐在4小时后(例如，4至8小时后；例如，8小时后；例如，4至10小时后；例如，10小时后)释放，如在下列溶解条件下通过HPLC所测定：

溶解介质	pH 5.5乙酸盐缓冲液
		介质体积	900mL
温度	37±0.5℃
		装置	USP 2号(桨叶)
速度	75rpm
		采样时间	0至24小时
无穷远点	最后一次采样后30分钟
		采样体积	1mL

在某些实施方案中，制剂呈适合于经口施用的形式，例如，固体口服剂型，例如片剂，例如基质片剂。

[B]在另一个方面，本公开特征在于缓释药物制剂，其包括有效量的奥普佐米或其药学上可接受的盐；其中这些制剂使一种或多种副作用(例如，NV)的发生率或严重程度降低。

[C]在另一个方面，本公开特征在于缓释药物制剂，其包括有效量的奥普佐米或其药学上可接受的盐；其中这些制剂提供奥普佐米的治疗有效的血浆暴露以促成标靶组织的接近完全的蛋白酶体抑制，例如，有效治疗一种或多种本文所描述的病症(例如，癌症、自体免疫疾病、移植物或移植相关病状、神经退化疾病、纤维化相关病状、缺血相关病状、感染(病毒、寄生虫或原核生物)以及与骨质流失相关的疾病)。在一些实施方案中，本文所描述的制剂可以递送的奥普佐米到达峰值血浆浓度的时间为55至124分钟(例如，30分钟至180分钟)，如在狗中所测定。这样的话，本文所描述的制剂可以有效地递送奥普佐米，例如至胃以及小肠的近端部分，并且如此这样经过一段延长的时间，并且在一些情况下，具有改善的生物可利用性、药物动力学(PK)和/或药效学(PD)参数，从而增加在奥普佐米排泄和/或降解之前奥普佐米被这些组织吸收的可能性。综上，继而可以降低奥普佐米的施用频率，其可以增加患者顺应给药方案的可能性。

[D]在一个方面，本公开特征在于缓释药物制剂，其包括有效量的奥普佐米或其药学上可接受的盐；其中：

(i)等于或小于80％的奥普佐米或其药学上可接受的盐在4小时后(例如，4至8小时后；例如，8小时后；例如，4至10小时后；例如，10小时后)释放，如在下列溶解条件下通过HPLC所测定：

以及

(ii)这些制剂使一种或多种副作用(例如，NV)的发生率或严重程度降低。

[E]在一个方面，本公开特征在于缓释药物制剂，其包括有效量的奥普佐米或其药学上可接受的盐；其中：

(ii)这些制剂使一种或多种副作用(例如，NV)的发生率或严重程度降低；以及

(iii)这些制剂提供奥普佐米的治疗有效的血浆暴露以促成标靶组织的接近完全的蛋白酶体抑制，例如，有效治疗一种或多种本文所描述的病症(例如，癌症、自体免疫疾病、移植物或移植相关病状、神经退化疾病、纤维化相关病状、缺血相关病状、感染(病毒、寄生虫或原核生物)以及与骨质流失相关的疾病)；在一些实施方案中，本文所描述的制剂可以递送的奥普佐米到达峰值血浆浓度的时间为55至124分钟(例如，30分钟至180分钟)，如在狗中所测定；这样的话，本文所描述的制剂可以有效地递送奥普佐米，例如至胃以及小肠的近端部分，并且如此这样经过一段延长的时间，并且在一些情况下，具有改善的生物可利用性、药物动力学(PK)和/或药效学(PD)参数，从而增加在奥普佐米排泄和/或降解之前奥普佐米被这些组织吸收的可能性；综上，继而可以降低奥普佐米的施用频率，其可以增加患者顺应给药方案的可能性。

奥普佐米或其药学上可接受的盐的“有效量”在不同受试者之间会不同，这取决于受试者的物种、年龄以及一般状况、副作用或病症的严重程度、特定化合物之身份、施用模式，等等。如本文所用的“有效量”指的是向所治疗的受试者赋予治疗作用(例如，控制、缓解、改善、缓和或减缓进展)；或预防(例如，延迟发作或降低发展风险)疾病、病症或病状或其症状的奥普佐米或其药学上可接受的盐的量。治疗作用可以是客观的(即，可通过某种测试或标志测量)或主观的(即，受试者给予作用的指示或对作用的感觉)。

[F]

在一个方面，特征在于治疗患者的癌症(例如，多发性骨髓瘤，例如复发的和/或难治的多发性骨髓瘤；例如沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)；例如骨髓增生异常综合征；例如慢性淋巴细胞性白血病；例如浆细胞白血病；例如肝细胞癌；例如套细胞白血病)的方法，其包括向患者施用如本文中任何地方所描述的制剂。

在另一个方面，特征在于治疗患者的自体免疫疾病的方法，其包括向患者施用如本文中任何地方所描述的制剂。

在另一个方面，特征在于治疗患者的移植物或移植相关病状的方法，其包括向患者施用如本文中任何地方所描述的制剂。

在另一个方面，特征在于治疗患者的神经退化疾病的方法，其包括向患者施用如本文中任何地方所描述的制剂。

在另一个方面，特征在于治疗患者的纤维化相关病状的方法，其包括向患者施用如本文中任何地方所描述的制剂。

在另一个方面，特征在于治疗患者的缺血相关病状的方法，其包括向患者施用如本文中任何地方所描述的制剂。

在另一个方面，特征在于治疗患者的感染的方法，其包括向患者施用如本文中任何地方所描述的制剂。

在另一个方面，特征在于治疗患者的与骨质流失相关的疾病的方法，其包括向患者施用如本文中任何地方所描述的制剂。

[G]

在一个方面，特征在于制备本文所描述的制剂的方法，其包括在含水液体存在下，粒化(i)奥普佐米或其药学上可接受的盐；(ii)聚合物；以及任选地(iii)选自一种或多种粘合剂和一种或多种表面活性剂的一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在另一个方面，特征在于通过本文所描述的方法制备的制剂，例如，通过制粒，例如湿法制粒(例如，泡沫制粒、喷雾干燥、冻干)、直接压缩、干法制粒(例如，击碎、碾压)、流化床制粒、挤出滚圆、热熔挤出、团粒化、药物分层、包覆包衣。

[IV]实施方案可以包括一个或多个以下特征。

制剂可以使一种或多种副作用(例如，恶心/呕吐)的发生率或严重程度降低。

制剂可以提供的奥普佐米到达峰值血浆浓度的时间为55至124分钟(例如，30分钟至180分钟)，如在狗中所测定。

制剂可以呈适合于经口施用的形式。

制剂还可包含一种或多种药学上可接受的聚合物。

在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的聚合物中的至少一者是基质形成聚合物(例如，亲水性基质形成聚合物，如羟丙基甲基纤维素)。在某些实施方案中，羟丙基甲基纤维素可以具有大于120cP(2％水，在20℃下)的表观粘度。举例来说，羟丙基甲基纤维素可以具有2500cP(2％水，在20℃下)至6000cP(2％水，在20℃下)的表观粘度。制剂可以包括3.00重量％至60.00重量％的聚合物(例如，3.00重量％至11.00重量％的聚合物；或13.00重量％至22.00重量％的聚合物)。

制剂可以包括15.00重量％至70.00重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐(例如，15.00重量％至60.00重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐、20.00重量％至30.00重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐，诸如25.00重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐；例如，35.00重量％至45.00重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐，诸如40.00重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐)。

制剂可以包括50.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；100.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；或200.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐。

制剂可以包括20.00重量％至30.00重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐；以及50.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐，或100.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐。

制剂可以包括35.00重量％至45.00重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐；以及200.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐。

奥普佐米或其药学上可接受的盐可以是结晶固体。

奥普佐米或其药学上可接受的盐可以是非晶形固体。

制剂还可包含一种或多种填充剂。这一种或多种填充剂可以选自微晶纤维素、乳糖单水合物、磷酸氢钙(“DCP”)、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇以及山梨糖醇(例如，微晶纤维素和乳糖单水合物)。

制剂还可包含一种或多种润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。润湿剂可以包括表面活性剂或其它界面活性剂。

制剂还可包含一种或多种润滑剂(例如，硬脂酸镁)。

制剂可以包括：

组分	重量百分比
		奥普佐米或其药学上可接受的盐	15.00至70.00
一种或多种填充剂	30.00至70.00
		一种或多种表面活性剂	0.50至4.00
一种或多种润滑剂	0.10至2.00
		基质形成聚合物	3.0至60.00

举例来说，制剂可以包括：

组分	重量百分比
		奥普佐米或其药学上可接受的盐	15.00至60.00
一种或多种填充剂	40.00至70.00
		一种或多种表面活性剂	0.50至1.50
一种或多种润滑剂	0.10至1.00
		基质形成聚合物	3.0至40.00

制剂可以是固体剂型(例如，片剂)。

片剂可以具有4.80毫米至5.10毫米的厚度。

片剂可以具有10.00至35.00Kp的硬度，例如10.00至20.00Kp。

小于80％的奥普佐米或其药学上可接受的盐在8小时后释放。

小于80％的奥普佐米或其药学上可接受的盐在10小时后释放。

小于20％的奥普佐米或其药学上可接受的盐在1小时后释放。

小于30％的奥普佐米或其药学上可接受的盐在1小时后释放。

给予狗的单一剂量的制剂对于含有100mg奥普佐米的制剂而言可以产生15.2±3.3(ng/mL)/(mg/kg)(平均值的平均标准误差)的奥普佐米的剂量标准化峰值血浆浓度(C_max/D)。

向狗每日施用制剂可以产生0.670±0.110(min*μg/mL)/(mg/kg)的奥普佐米至最后时间点的剂量标准化浓度时间曲线下面积(AUC/D)。

当在40℃/75％相对湿度下实际或模拟储存至少3个月时，制剂可以是稳定的。举例来说，当在40℃/75％相对湿度下实际或模拟储存至少6个月时，制剂可以是稳定的。

制剂可以通过湿法制粒或干法制粒来制备。

本发明的一个或多个实施方案的细节在随附图式和以下的描述中阐述。制剂以及其制备和使用方法的其它特征和优点将从描述和图式以及从权利要求书显而易见。

附图简述

图1是示出在小于60分钟内释放超过80％的奥普佐米的制剂(见表1)的释放曲线的图。这些制剂展现常规的立即释放曲线。

图2示出了例如US-2012-0077855中所描述的奥普佐米的结晶形态的X射线粉末衍射(XRPD)图样。

图3示出了例如US-2012-0077855中所描述的奥普佐米的结晶形态的差示扫描热量分析(DSC)热谱图。

图4示出了例如US-2012-0077855中所描述的奥普佐米的结晶形态的热重分析(TG)热谱图。

图5是示出用HPMC的K100LV Premium-CR级制备的奥普佐米缓释(“ER”)片剂制剂(100mg规格)的溶出曲线的图。

图6是示出用HPMC的K4M Premium-CR级制备的奥普佐米ER片剂制剂(100mg规格)的溶出曲线的图。

图7是示出具有200mg规格的奥普佐米ER片剂制剂的溶出曲线的图。

图8是示出特性的表格。

图9是示出以50mg和100mg规格制备的6004-22-ER5片剂的溶出度比较的溶出曲线图。

图10是示出以6008-15-ER8-100mg和6004-34-HDER2-200mg规格制备的片剂的溶出度比较的溶出曲线图。

图11是示出API批次对HDER片剂制剂的溶出曲线的影响的溶出曲线图。

图12是示出使用不同API批次制备的ER8制剂的批间变化性的溶出曲线图。

图13是示出压缩力对来自ER2制剂的奥普佐米的溶出度的影响的溶出曲线图。

图14是示出桨叶rpm对来自ER5片剂制剂的奥普佐米的溶出度的影响的溶出曲线图。

图15示出了当施用于狗时胶囊和ER奥普佐米制剂中的两种产品所获得的药物动力学数据。

图16示出了当施用于狗时ER奥普佐米制剂所获得的药效学数据。

第17A-B示出了在经口施用不同奥普佐米制剂之后的呕吐事件。

图18包括表5至8，其提供了代表性制剂。

图19包括表12至15，其提供了制剂的稳定性数据。

图20包括表16至27，其提供了制剂的稳定性数据。

图21图解了两种GRS-EFS制剂的溶出曲线。

图22包括表29和30，其提供了代表性制剂。

图23包括表32，其提供了多种评估的制剂的组成。

图24图解了270mg ER9片剂的平均溶出曲线。

发明详述

[V]制剂组分

[A]通常，本文所描述的制剂包括一种或多种组分，其调节奥普佐米从制剂释放至体内的速率。这一种或多种组分可以存在于制剂的核心中和/或包围制剂的包衣中。

[1]

在一些实施方案中，调节奥普佐米从制剂释放至体内的速率的一种或多种组分可以是一种或多种药学上可接受的聚合物。

在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的聚合物可以是任何基于亲水性或亲脂性的控制释放聚合物以及来源于天然、合成和/或半合成来源的赋形剂。

在某些实施方案中，一种或多种药学上可接受的聚合物可以是一种或多种基质形成聚合物，例如，一种或多种亲水性基质形成聚合物。

从基于亲水性基质的缓释制剂(例如固体剂型，例如片剂)的药物释放是动态控制释放系统，据信其涉及聚合物润湿、聚合物水合、凝胶形成、膨胀以及聚合物溶解。同时，其它可溶性赋形剂也将润湿、溶解并且从基质中扩散出，而不可溶物质将被保持于原位直至周围的聚合物/赋形剂/药物复合物侵蚀或溶解掉。不希望受理论束缚，据信存在于整个剂型(例如，片剂)中的水溶性聚合物在片剂外表面上水合以形成凝胶层。由于奥普佐米可溶于水性溶剂，因此药物释放的速率是由通过凝胶的扩散率和剂型(例如，片剂)侵蚀的速率决定。

在某些实施方案中，一种或多种亲水性基质形成聚合物是羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)。

在某些实施方案中，HPMC以其表观粘度为基础来选择。

在某些实施方案中，HPMC的表观粘度等于或大于100厘泊(“cP”)(2％水，在20℃下)，例如，等于或大于120cP(2％水，在20℃下)。这种HPMC的非限制性实例是Methocel K100^TM(Colorcon Inc.，USA)。

在其它实施方案中，HPMC的表观粘度为2500cP(2％水，在20℃下)至6000cP(2％水，在20℃下)。这种HPMC的非限制性实例是Methocel K4M^TM(Colorcon Inc.，USA)。

HPMC的粘度与分子量或链长以及浓度成比例。这些产品的商业名称可以任选地由根据A.S.T.M标准1347-72和D 2363-72(美国测试与材料协会(American Society for Testing and Materials)，Philadelphia)使用粘度计在20°.下针对2％水溶液测得的粘度值来确定。这种方法涉及使用乌氏管(Ubbelhode tube)，其仅需要小的测试样品，一种类型用于低粘度并且另一种用于高粘度。将粘度计放置在20℃+.0.1℃下的水浴下，并且测量将索引标记之间的既定体积递送通过指定毛细管尺寸的管所需的时长。然后将以秒为单位的时间转换为厘泊。

在某些实施方案中，一种或多种药学上可接受的聚合物可以是一种或多种基质形成聚合物(例如，一种或多种亲水性基质形成聚合物)与一种或多种不可溶聚合物(例如，一种或多种季胺基甲基丙烯酸酯共聚物)的混合物。

药物释放还可以基于制剂在胃中的滞留时间来调节。这些制剂可以被称作胃滞留药物递送系统(GRS)。这些制剂可以适合于具有窄的吸收窗口并且主要在诸如胃、十二指肠以及上空肠的上胃肠道中被吸收的药物，并且还适合于在结肠区中被降解或主动代谢的药物。GRS制剂可以被配制成浮动系统(发泡和不发泡系统)、高密度下沉系统、可扩充系统、粘膜粘附系统，或这些系统的组合。

在一些实施方案中，药物可以被配制成发泡浮动系统(EFS)。可以包括各种发泡组分，诸如碳酸氢钠、柠檬酸、硬脂酸以及其组合。在一些实施方案中，发泡组分是碳酸氢钠。不受理论束缚，据认为片剂基质被配制为使得二氧化碳因胃中的胃内容物的酸度而释放，并且被截留于产生剂型的上升运动的水性胶体基质中。释放的气体然后发挥功能以维持剂型的浮力并保持片剂浮动。在一些实施方案中，可以开发制剂，其将浮动至胃液的顶部并且被保留于胃中一段足够的时间以按控制方式释放药物。举例来说，制剂可以在进入胃中1至60秒内浮动并且在移出胃中之前将保持浮动约8至16小时(例如，约12小时)。

从基于亲水性基质的GRS-EFS制剂(例如，片剂、胶囊或呈多微粒剂型)的药物释放是动态控制释放系统，其涉及发泡(二氧化碳释放)、聚合物润湿、聚合物水合、凝胶形成、浮动、膨胀以及聚合物溶解。同时，其它可溶性赋形剂或药物也将润湿、溶解并且从基质中扩散出，而不可溶物质将被保持于原位直至周围的聚合物/赋形剂/药物复合物侵蚀或溶解掉。控制基质片剂中的药物释放的机制取决于许多变量。不受理论束缚，据信存在于整个片剂中的水溶性聚合物在片剂外表面上水合以形成凝胶层。由于奥普佐米可溶于水性溶剂，因此药物释放的速率是由通过凝胶的扩散率和片剂侵蚀的速率决定。

在某些实施方案中，一种或多种亲水性基质形成聚合物是羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)。在一些实施方案中，一种或多种季胺基甲基丙烯酸酯共聚物是Eudragit。

在一些实施方案中，本文所描述的制剂可以包括以下一者或多者：

●非离子型可溶性纤维素醚，诸如具有多种程度的取代和粘度等级的羟丙基甲基纤维素(HPMC，例如K100LV、K4M、K15M、K100M；MP843、MP 814、MP844；100、4000、15000以及100000SR)、羟丙基纤维素(HPC，例如GXF、MXF、HXF)、羟乙基纤维素(HEC，例如250HHX、HX、M、G)

●环氧乙烷的非离子型均聚物，诸如聚氧化乙烯(例如，PolyoxWSR N-12K、WSR N-60K、WSR-301、WSR-凝结剂、WSR-303、WSR-308)

●天然来源的多糖的水溶性天然胶，诸如黄原胶、海藻酸盐以及刺槐豆胶

●具有不同程度的交联或粒度的与聚烯基醇化学交联的丙烯酸的遇水膨胀但不可溶的高分子量均聚物和共聚物(71GNF、971P、974P、934P)

●聚乙酸乙烯酯与聚维酮(povidone)的混合物(Kollidon SR)

●交联高直链淀粉

●离子型甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit L30D、FS30D)

●脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸的单酸甘油酯、二酸甘油酯以及三酸甘油酯、脂肪醇、具有不同熔点的天然和合成来源的蜡，例如硬脂酸、月桂醇、鲸蜡醇或鲸蜡硬脂醇、山嵛酸甘油酯、巴西棕榈蜡、蜂蜡、小烛树腊、微晶蜡以及低分子量聚乙烯

●不可溶聚合物包括季胺基甲基丙烯酸酯共聚物(RL100，PO、RS100，PO、NE-30D、RL-30D、RS-30D、RL PO)、乙基纤维素(ECD)、乙酸纤维素(CA-398-10)、乙酸丁酸纤维素(CAB-381-20)、乙酸丙酸纤维素(CAP-482-20)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CPD)、聚乙酸乙烯酯()

●发泡组分包括碳酸氢钠、柠檬酸、硬脂酸以及其组合。

[2]

在一些实施方案中，制剂可以包括3.00重量％至60.00重量％(例如，3.00重量％至50.00重量％、3.00重量％至45.00重量％、3.00重量％至40.00重量％、3.00重量％至30.00重量％、3.00重量％至20.00重量％、4.00重量％至12.00重量％、6.00重量％至10.00重量％)的一种或多种调节奥普佐米从制剂释放至体内的速率的组分(例如，一种或多种聚合物，例如亲水性基质形成聚合物，例如HPMC)。

在某些实施方案中，制剂可以包括3.00重量％至11.00重量％(例如，7.00重量％或8.55重量％)的一种或多种调节奥普佐米从制剂释放至体内的速率的组分(例如，一种或多种聚合物，例如亲水性基质形成聚合物，例如HPMC)。

在某些实施方案中，制剂可以包括13.00重量％至22.00重量％(例如，17.50重量％)的一种或多种调节奥普佐米从制剂释放至体内的速率的组分(例如，一种或多种聚合物，例如亲水性基质形成聚合物，例如HPMC)。

[3]在一些实施方案中，整个章节[V][A][1]中所描述的任何一个或多个特征可以与整个章节[V][A][2]中所描述的任何一个或多个特征组合。

[B]奥普佐米

[1]

奥普佐米可以例如根据实施例1中所叙述的合成途径和程序来制备。如本文所用，没有如“药学上可接受的盐形式”的修饰语的“奥普佐米”意图指代游离碱形式的奥普佐米。

[2]

在一些实施方案中，制剂包括奥普佐米。

在一些实施方案中，制剂包括药学上可接受的盐形式的奥普佐米。

术语“药学上可接受的盐”指的是抑制剂的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在抑制剂的最终分离和纯化期间就地制备，或通过使游离碱形式的纯化的抑制剂与适合的有机或无机酸独立地反应并分离由此形成的盐来制备。代表性盐包含氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐以及氨基酸盐，等等。(参看例如，Berge等(1977)″PharmaceuticalSalts″，J.Pharm.Sci.66：1-19。)

在一些实施方案中，制剂包括奥普佐米与药学上可接受的盐形式的奥普佐米。

在一些实施方案中，制剂包括奥普佐米。

在某些实施方案中，制剂包括非晶形奥普佐米。

在某些实施方案中，制剂包括奥普佐米的一种或多种结晶形态。奥普佐米的这种结晶形态的一个实例描述于例如US-2012-0077855中，其以全文引用的方式并入本文中。所述结晶形态可以包括任何一个或多个以下特征。

奥普佐米的结晶形态可以具有X射线粉末衍射图样，其包括以度2θ表示的以下特征峰之一：9.4(或约9.4)；24.3(或约24.3)；11.1(或约11.1)；或15.3(或约15.3)。

奥普佐米的结晶形态可以具有X射线粉末衍射图样，其包括以下特征峰中的任何两者、三者或四者：9.4(或约9.4)、11.1(或约11.1)、15.3(或约15.3)以及24.3(或约24.3)(各自以度2θ表示)。

奥普佐米的结晶形态可以具有X射线粉末衍射图样，其包括以9.4(或约9.4)的度2θ表示的特征峰，以及以下特征峰之一：(i)以24.3(或约24.3)的度2θ表示的特征峰；或(ii)以11.1(或约11.1)的度2θ表示的特征峰；或(iii)以15.3(或约15.3)的度2θ表示的特征峰。

奥普佐米的结晶形态可以具有X射线粉末衍射图样，其包括以9.4(或约9.4)、11.1(或约11.1)以及24.3(或约24.3)的度2θ表示的特征峰。

奥普佐米的结晶形态可以具有X射线粉末衍射图样，其包括以9.4(或约9.4)、11.1(或约11.1)、15.3(或约15.3)以及24.3(或约24.3)的度2θ表示的特征峰。

奥普佐米的结晶形态的X射线粉末衍射图样还可以包括一个(或多个)较低强度特征峰。这些额外峰的相对强度一般低于与上文所描述的四个特征峰相关的相对强度。

奥普佐米的结晶形态可以具有X射线粉末衍射图样，其包括以9.4(或约9.4)、11.1(或约11.1)、15.3(或约15.3)、22.3(或约22.3)以及24.3(或约24.3)的度2θ表示的特征峰。

奥普佐米的结晶形态可以具有X射线粉末衍射图样，其包括以9.4(或约9.4)、11.1(或约11.1)、12.7(或约12.7)、15.3(或约15.3)、22.3(或约22.3)、24.3(或约24.3)以及28.3(或约28.3)的度2θ表示的特征峰。

奥普佐米的结晶形态可以具有X射线粉末衍射图样，其包括以9.4(或约9.4)、11.1(或约11.1)、12.7(或约12.7)、15.3(或约15.3)、20.9(或约20.9)、21.8(或约21.8)、22.3(或约22.3)、24.3(或约24.3)、28.3(或约28.3)、29.0(或约29.0)、29.7(或约29.7)以及30.5(或约30.5)的度2θ表示的特征峰。

奥普佐米的结晶形态可以具有X射线粉末衍射图样，其包括以8.9(或约8.9)、9.4(或约9.4)、9.8(或约9.8)、10.6(或约10.6)、11.1(或约11.1)、12.7(或约12.7)、15.3(或约15.3)、17.7(或约17.7)、19.0(或约19.0)、20.6(或约20.6)、20.9(或约20.9)、21.6(或约21.6)、21.8(或约21.8)、22.3(或约22.3)、22.8(或约22.8)、24.3(或约24.3)、24.7(或约24.7)、26.0(或约26.0)、26.4(或约26.4)、28.3(或约28.3)、29.0(或约29.0)、29.7(或约29.7)、30.2(或约30.2)、30.5(或约30.5)、30.8(或约30.8)、32.1(或约32.1)、33.7(或约33.7)、34.5(或约34.5)、35.1(或约35.1)、35.3(或约35.3)、37.9(或约37.9)以及38.5(或约38.5)的度2θ表示的特征峰。

奥普佐米的结晶形态可以具有X射线粉末衍射图样，其基本上与图2中示出(基本上如所示)的图样相同。

术语“约”当结合定义X射线粉末衍射图样中的特征峰位置使用时，意图表示规定的度2θ值±0.2度2θ。

在一些实施方案中，特征峰的位置可以被表述至度2θ的最接近的十分之一(0.1)。

奥普佐米的结晶形态还可以具有一个或多个以下特有特征。

奥普佐米的结晶形态可以具有差示扫描热量分析图样，其包括约140℃的熔化起点。

奥普佐米的结晶形态可以具有差示扫描热量分析图样，其包括约147℃的尖锐的吸热最大值。

奥普佐米的结晶形态可以具有差示扫描热量分析图样，其包括约140℃的熔化起点以及约147℃的尖锐的吸热最大值。

奥普佐米的结晶形态可以具有差示扫描热量分析图样，其基本上与图3中示出(基本上如所示)的图样相同。

奥普佐米的结晶形态可以具有约140℃至约155℃(例如，约145℃至约150℃)的熔点。

具有式(II)的结晶化合物可以在25℃至125℃的温度范围内展现0.0％至0.3％的重量损失。

奥普佐米的结晶形态可以具有热重分析图样，其基本上与图4中示出(基本上如所示)的图样相同。

在某些实施方案中，制剂包括如本文任何地方所描述的非晶形奥普佐米与奥普佐米的一种或多种结晶形态。

在某些实施方案中，制剂包括药学上可接受的盐形式的非晶形奥普佐米。

在某些实施方案中，制剂包括药学上可接受的盐形式的奥普佐米的一种或多种结晶形态。

在一些实施方案中，制剂包括奥普佐米与药学上可接受的盐形式的奥普佐米。这些实施方案可以包括非晶形奥普佐米、奥普佐米的一种或多种结晶形态、药学上可接受的盐形式的非晶形奥普佐米、以及药学上可接受的盐形式的奥普佐米的一种或多种结晶形态的任何组合，每一者如本文任何地方所描述。

[3]

在一些实施方案中，制剂包括15.00重量％至60.00重量％(例如，15.00重量％至40.00重量％、20.00重量％至50.00重量％、20.00重量％至40.00重量％、20.00重量％至30.00重量％、35.00重量％至45.00重量％)的奥普佐米或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，制剂包括20.00重量％至30.00重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐。举例来说，制剂可以包括25.00重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，制剂包括35.00重量％至45.00重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐。举例来说，制剂可以包括40.00重量％的奥普佐米或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，制剂包括5.0毫克至500.0毫克(例如，5.0毫克至300.0毫克、5.0毫克至250.0毫克、25.0毫克至150.0毫克、25.0毫克至130.0毫克、25.0毫克至125.0毫克、30.0毫克至70.0毫克、55.0毫克至125.0毫克、55.0毫克至65.0毫克、80.0毫克至130.0毫克、80.0毫克至120.0毫克、85.0毫克至125.0毫克、85.0毫克至95.0毫克、115.0毫克至125.0毫克、175.0毫克至225.0毫克)的奥普佐米或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，制剂可以包括5.0毫克至250.0毫克(例如，25.0毫克至150.0毫克、25.0毫克至130.0毫克、25.0毫克至125.0毫克、30.0毫克至70.0毫克、55.0毫克至125.0毫克、55.0毫克至65.0毫克、80.0毫克至130.0毫克、80.0毫克至120.0毫克、85.0毫克至125.0毫克、85.0毫克至95.0毫克、115.0毫克至125.0毫克、175.0毫克至225.0毫克)的奥普佐米或其药学上可接受的盐。举例来说，制剂可以包括50.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；60.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；90.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；100.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；120.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；或200.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，制剂包括25.0毫克至125.0毫克(例如，30.0毫克至70.0毫克、55.0毫克至125.0毫克、55.0毫克至65.0毫克、80.0毫克至120.0毫克、85.0毫克至125.0毫克、85.0毫克至95.0毫克、115.0毫克至125.0毫克)的奥普佐米或其药学上可接受的盐。举例来说，制剂可以包括50.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；60.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；90.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；100.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；或120.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，制剂包括55.0毫克至125.0毫克(例如，55.0毫克至65.0毫克、85.0毫克至125.0毫克、85.0毫克至95.0毫克、115.0毫克至125.0毫克)的奥普佐米或其药学上可接受的盐。举例来说，制剂可以包括60.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；90.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；或120.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，制剂包括30.0毫克至70.0毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐。举例来说，制剂可以包括50.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；或60.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，制剂包括80.0毫克至130.0毫克(例如，80.0毫克至120.0毫克、85.0毫克至125.0毫克、85.0毫克至95.0毫克、115.0毫克至125.0毫克)的奥普佐米或其药学上可接受的盐。举例来说，制剂可以包括90.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；100.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；或120.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，制剂包括175.0毫克至225.0毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐。举例来说，制剂可以包括200.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，制剂包括20.0重量％至30.0重量％(例如，25.00重量％)的奥普佐米或其药学上可接受的盐；以及25.0毫克至150.0毫克(例如，25.0毫克至130.0毫克、25.0毫克至125.0毫克、30.0毫克至70.0毫克、55.0毫克至125.0毫克、55.0毫克至65.0毫克、80.0毫克至130.0毫克、80.0毫克至120.0毫克、85.0毫克至125.0毫克、85.0毫克至95.0毫克、115.0毫克至125.0毫克、175.0毫克至225.0毫克，例如，50.00毫克、60.00毫克、90.00毫克、100.00毫克或120.00毫克)的奥普佐米或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，制剂包括35.00重量％至45.00重量％(例如，40.00重量％)的奥普佐米或其药学上可接受的盐；以及175.0毫克至225.0毫克(例如，200.00毫克)的奥普佐米或其药学上可接受的盐。

[4]在一些实施方案中，整个章节[V][B][2]中所描述的任何一个或多个特征可以与整个章节[V][B][3]中所描述的任何一个或多个特征组合。

[C]

[1]在一些实施方案中，制剂还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。如适于所需的特定剂型并且根据配方师的判断，药学上可接受的赋形剂包括任何和所有填充剂、粘合剂、表面活性剂(润湿剂)、崩解剂、糖、抗氧化剂、增溶剂或悬浮剂、螯合剂、防腐剂、缓冲剂和/或润滑剂，或其组合。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第十六版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于制备药学上可接受的制剂的各种药学上可接受的赋形剂以及用于制备其的已知技术。一般来说，一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如，一种或多种填充剂)的重量百分比随着奥普佐米或其药学上可接受的盐的重量百分比和/或规格或纯度而变化；并且，在一些情况下，随着奥普佐米或其药学上可接受的盐的量和一种或多种其它制剂组分(例如，聚合物组分，例如HPMC)的量而变化。

[2]在一些实施方案中，制剂包括一种或多种填充剂。如本文所用的术语“填充剂”指的是当奥普佐米或其药学上可接受的盐的量(并且，在一些情况下是奥普佐米或其药学上可接受的盐的量和一种或多种其它制剂组分(例如，聚合物组分，例如HPMC)的量)无法提供片剂的体积时，形成这个体积的药学上可接受的物质(参看The Theory andPractice of Industrial Pharmacy，第三版，Leon Lachman，HerbertLieberman以及Joseph Kanig编，Lea&Febiger，Philadelphia.1986，第325页)。

填充剂的非限制性实例包括微晶纤维素、乳糖单水合物、磷酸氢钙(“DCP”)、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇以及山梨糖醇(例如，微晶纤维素和乳糖单水合物)。

在一些实施方案中，制剂可以包括两种或更多种填充剂。举例来说，填充剂可以包括微晶纤维素(例如，Avicel PH101或Avicel PH102)和乳糖单水合物(例如，乳糖312或乳醣316)。

在一些实施方案中，制剂可以包括35.00重量％至75.00重量％(例如，40.00重量％至70.00重量％、40.00重量％至60.00重量％、40.00重量％至50.00重量％、60.00重量％至70.00重量％)的一种或多种填充剂。举例来说，制剂可以包括约48.5重量％的一种或多种填充剂、或66.50重量％的一种或多种填充剂、或64.95重量％的一种或多种填充剂。

在一些实施方案中，一种或多种填充剂与奥普佐米或其药学上可接受的盐的重量百分比比率可以是0.9至3.0。举例来说，一种或多种填充剂与奥普佐米或其药学上可接受的盐的重量百分比比率可以是1.2、1.9或2.7。

[3]在一些实施方案中，制剂包括一种或多种润湿剂。如本文所用的术语“润湿剂”指的是具有亲水和疏水区段的药学上可接受的表面活性剂(surface active agent/surfactant)，其当添加至水或溶剂中时降低溶解其的介质的表面张力。

润湿剂的非限制性实例包括烷基硫酸盐(例如，月桂基硫酸钠，有时称作十二烷基硫酸盐)；烷基醚硫酸盐(例如，月桂基醚硫酸钠)；磺基琥珀酸钠(例如，多库酯钠(docusate sodium)，有时称作二辛基磺基琥珀酸钠)；烷基苯磺酸盐(例如，直链烷基苯磺酸盐)；α烯烃磺酸盐；或磷酸酯。示例性润湿剂是月桂基硫酸钠。

在一些实施方案中，制剂包括约0.50重量％至约5.00重量％(例如，约0.50重量％至约3.00重量％、约0.50重量％至约1.50重量％，例如1.00重量％)的一种或多种润湿剂。

[4]在一些实施方案中，制剂包括一种或多种润滑剂。如本文所用的术语“润滑剂”指的是减小片剂壁与用于形成片剂的空腔壁之间的与片剂推出相关的摩擦的药学上可接受的物质(参看The Theoryand Practice of Industrial Pharmacy，第三版，Leon Lachman，HerbertLieberman以及Joseph Kanig编，Lea&Febiger，Philadelphia.1986，第328页)。

适合的润滑剂包括硬脂酸镁、金属硬脂酸盐、山嵛酸甘油酯、硬脂酰富马酸钠、氢化植物油或脂肪酸。示例性润滑剂是硬脂酸镁。

在一些实施方案中，制剂可以包括约0.10重量％至约3.00重量％(例如，0.10重量％至约2.00重量％、0.10重量％至约1.00重量％，例如0.5重量％)的润滑剂。

在一些实施方案中，制剂包括经过润滑(可以充当润滑剂)并且可以充当填充剂(例如，硅化MCC)的材料。这些材料可以按如上文和/或章节[V][C][2]中所描述的量存在。

[5]在一些实施方案中，整个章节[V][C][1]中所描述的任何一个或多个特征可以与整个章节[V][C][2]或[V][C][3]或[V][C][4]中所描述的任何一个或多个特征组合。

在一些实施方案中，整个章节[V][C][1]中所描述的任何一个或多个特征可以与整个章节[V][C][2]和[V][C][3]或[V][C][4]中所描述的任何一个或多个特征组合。

在一些实施方案中，整个章节[V][C][1]中所描述的任何一个或多个特征可以与整个章节[V][C][2]、[V][C][3]以及[V][C][4]中所描述的任何一个或多个特征组合。

[D]制剂组分的非限制性组合

[1]

在一些实施方案中，制剂包括：

(i)奥普佐米或其药学上可接受的盐；以及

(ii)一种或多种调节奥普佐米从制剂释放至体内的速率的组分(例如，一种或多种聚合物，例如亲水性基质形成聚合物，例如HPMC)。

在某些实施方案中，上文所描述的制剂可以包括整个章节[V][A][1]和/或[V][A][2]和/或[V][A][3]中所描述的任何一个或多个特征。

在某些实施方案中，上文所描述的制剂可以包括整个章节[V][B][2]和/或[V][B][3]和/或[V][B][4]中所描述的任何一个或多个特征。

在某些实施方案中，上文所描述的制剂可以包括：

(i)整个章节[V][A][1]和/或[V][A][2]和/或[V][A][3]中所描述的任何一个或多个特征；以及

(ii)整个章节[V][B][2]和/或[V][B][3]和/或[V][B][4]中所描述的任何一个或多个特征。

[2]

在一些实施方案中，上文所描述的制剂包括：

(i)奥普佐米或其药学上可接受的盐；

(ii)一种或多种调节奥普佐米从制剂释放至体内的速率的组分(例如，一种或多种聚合物，例如亲水性基质形成聚合物，例如HPMC、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物以及其混合物)；以及

(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如，一种或多种填充剂和/或一种或多种润湿剂和/或一种或多种润滑剂)。

举例来说，上文所描述的制剂可以包括：

表4

在某些实施方案中，上文所描述的制剂可以包括整个章节[V][C][1]和/或[V][C][2]和/或[V][C][3]和/或[V][C][4]和/或[V][C][5]中所描述的任何一个或多个特征。

在某些实施方案中，上文所描述的制剂可以包括：

(i)整个章节[V][A][1]和/或[V][A][2]和/或[V][A][3]中所描述的任何一个或多个特征；

(ii)整个章节[V][B][2]和/或[V][B][3]和/或[V][B][4]中所描述的任何一个或多个特征；以及

(iii)整个章节[V][C][1]和/或[V][C][2]和/或[V][C][3]和/或[V][C][4]和/或[V][C][5]中所描述的任何一个或多个特征。

代表性制剂提供于表5至表8、表29以及表30中(见图18和22)。

在一些实施方案中，上述整个章节[V]中所描述的任何一个或多个特征可以与上述整个章节[III]和/或[IV]中所描述的任何一个或多个特征组合。

[VI]剂型

一般来说，制剂的经口施用是优选的，并且制剂可以呈适合于经口施用的任何形式(例如，任何常规的口服剂型，包括(但不限于)固体剂型，诸如片剂、丸剂、硬或软胶囊、糖衣丸、含片、扁囊剂、药袋、粉末(例如，可分散粉末)、颗粒；以及液体制剂，诸如糖浆、膏剂、凝胶、团粒、微粒、酏剂、乳液和水性悬浮液、分散体、溶液和浓缩滴剂，或合理地适于经口施用的任何其它形式)。

在一些实施方案中，制剂可以呈不连续的固体口服剂量单位(例如，胶囊、片剂或糖衣丸)的形式，其含有预定量的本文所描述(例如，如整个章节[V]中所描述)的任何一种或多种组分。

在一些实施方案中，制剂可以呈片剂的形式。必要时，所述形式可以被定形和定尺寸。在某些实施方案中，制剂可以呈胶囊形片剂的形式。在一些实施方案中，片剂可以是经过调节的胶囊形核心片剂。在某些实施方案中，制剂可以呈厚度为2.0至12.0毫米(mm)(例如，2.0至6.0毫米、4.0至6.0毫米、4.80毫米至5.10毫米)的片剂的形式。

在某些实施方案中，制剂可以呈“压缩片剂”的形式，其如本文所用，指的是用于口服摄取的普通的未包衣片剂。压缩片剂通常是通过单一压缩或通过预压实叩出(pre-compaction tapping)继之以最终压缩(例如，使用卡弗压机(Carver press)、旋转式压机、单冲压片机)来制备。片剂可以用所需的标识标记刻痕、印刷和/或凹刻或浮雕。在一些实施方案中，片剂可以具有10.0kp至35.0kp(例如，10.0kp至25.0kp、11.0kp至18.0kp、12.0kp至15.0kp)的硬度。

在某些实施方案中，片剂可以是包衣片剂。作为另一个实例，片剂还可以被常规的包衣材料包覆，诸如Opadry^TM白色85F18422(或另一种颜色)。在一些实施方案中，包衣按核心片剂的1.00至5.00重量％存在。举例来说，包衣可以按3.00重量％存在。

在某些实施方案中，片剂的重量可以是5毫克至1,500毫克(例如，5毫克至1,000毫克；5毫克至600毫克；例如，50毫克、100毫克、200毫克、400毫克或500毫克)。

一般来说，制剂可以通过本领域中已知的任何适合和常规的药剂学方法来制备，其包括使本文所描述(例如，如整个章节[V]中所描述)的任何一种或多种组分缔合的步骤。制备方法可以包括以下方法之一或其组合，包括：(1)干法混合，(2)直接压缩，(3)研磨，(4)干法或非水性制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。参看例如，Lachman等，The Theoryand Practice of Industrial Pharmacy(1986)。

在一些实施方案中，制剂可以例如通过进行一个或多个以下步骤来获得：(i)组合(例如，均匀地并紧密地混合以使活性成分均匀分散于整个组合物中，例如，以有助于制剂细分成单位剂型)活性成分、表面活性剂以及本文所描述的任何其它组分以提供混合物；(ii)筛选、筛分、磨碎和/或研磨所得混合物；(iii)必要时，在添加适合的助剂之后加工颗粒的混合物；(iv)将产品定形并且任选地包覆包衣以获得片剂或糖衣丸核心；或(v)将经过加工的制剂添加至适合于经口施用的容器中，诸如胶囊。

在某些实施方案中，制剂可以使用本领域中已知的湿法制粒技术来制备，其可以包括成分的研磨和筛分、干粉混合、湿法集结、制粒以及最终磨碎的步骤。在一些实施方案中，湿法制粒技术，诸如高剪切制粒、流化床制粒、挤出滚圆等，可以更好地适应微粉化的活性成分，并且可以使制剂具有增强的粉末流动性(用于囊封)和溶解特性。

在某些实施方案中，压缩片剂可以通过在适合的机器中压缩自由流动形式的制剂(诸如粉末或颗粒)来制备。模制片剂可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状制剂来制成。

实施例部分提供了制备本文所描述的制剂的更具体的方法。

[VII]制剂的非限制性特性

本文所描述的制剂可以具有一种或多种以下特性。

[A]

在一些实施方案中，小于80％的奥普佐米或其药学上可接受的盐在2小时后，例如，4小时后、6小时后、8小时后或10小时后释放。

在一些实施方案中，小于20％的奥普佐米或其药学上可接受的盐在1小时后释放。

在一些实施方案中，小于30％的奥普佐米或其药学上可接受的盐在1小时后释放。

在一些实施方案中，制剂可以展现下表9中所叙述的任何一种、两种、三种、四种、五种和/或六种释放曲线特性。

表9.

[B]在一些实施方案中，制剂使一种或多种副作用(例如，NV)的发生率或严重程度降低。

[C]在一些实施方案中，制剂提供奥普佐米的治疗有效的血浆暴露以促成标靶组织的接近完全的蛋白酶体抑制，例如，有效治疗一种或多种本文所描述的病症(例如，癌症、自体免疫疾病、移植物或移植相关病状、神经退化疾病、纤维化相关病状、缺血相关病状、感染(病毒、寄生虫或原核生物)以及与骨质流失相关的疾病)。在一些实施方案中，本文所描述的制剂可以递送的奥普佐米到达峰值血浆浓度的时间为55至124分钟(例如，30分钟至180分钟)，如在狗中所测定。这样的话，本文所描述的制剂可以有效地递送奥普佐米，例如至胃以及小肠的近端部分，并且如此这样经过一段延长的时间，并且在一些情况下，具有改善的生物可利用性、药物动力学(PK)和/或药效学(PD)参数，从而增加在奥普佐米排泄和/或降解之前奥普佐米被这些组织吸收的可能性。综上，继而可以降低奥普佐米的施用频率，其可以增加患者顺应给药方案的可能性。

在某些实施方案中，给予狗的单一剂量的制剂对于含有100mg奥普佐米的制剂而言产生15.2±3.3(ng/mL)/(mg/kg)(平均值±平均值的标准误差)的奥普佐米的剂量标准化峰值血浆浓度(C_max/D)；和/或向狗每日施用制剂产生0.670±0.110(min*μg/mL)/(mg/kg)(平均值±平均值的标准误差)的奥普佐米至最后时间点的剂量标准化浓度时间曲线下面积(AUC/D)。

[D]在一些实施方案中，当在40℃/75％相对湿度下实际或模拟储存至少1个月(例如，至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月)时，制剂是稳定的。

稳定性研究是使用以下程序之一来进行：

(A)将片剂包装于具有用手拧紧的螺旋盖(聚丙烯盖、发泡聚乙烯[PE]内衬)的25cc玻璃闪烁小瓶中，并且在25℃±2℃/60％相对湿度(RH)±5％RH以及40℃±2℃/75％RH±5％RH下储存。测试片剂的外观、硬度、试样和杂质以及在预定时间点的溶出度。

(B)将片剂包装于具有外罩和干燥剂罐以及医药卷材的75cc宽嘴圆形白色HDPE瓶中，并且在25℃±2℃/60％相对湿度(RH)±5％RH以及40℃±2℃/75％RH±5％RH下储存。测试片剂的外观、硬度、试样和杂质以及在预定时间点的溶出度。

特别地，检测并测量杂质PR-059176(PR-176)和PR-487。

[VIII]制剂的用途

有序的蛋白质降解是维持正常细胞功能的关键，并且蛋白酶体在蛋白质降解过程中是必需的。蛋白酶体控制蛋白质的水平，其对于正常和恶性细胞中的细胞周期进程和细胞凋亡是重要的；例如，细胞周期素(cyclin)、半胱天冬蛋白酶(caspase)、BCL2以及NF-κB(Kumatori等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1990)87：7071-7075；Almond等，Leukemia(2002)16：433-443)。因此，并不意外的是，抑制蛋白酶体活性可以转变为疗法以治疗各种疾病病况，诸如恶性、非恶性以及自体免疫疾病，这取决于所涉及的细胞。

体外与体内模型都已经显示，恶性细胞一般易受蛋白酶体抑制的影响。实际上，蛋白酶体抑制已经被验证为用于治疗多发性骨髓瘤的治疗策略。这可能部分归因于高度增殖的恶性细胞依赖于蛋白酶体系统来快速地去除蛋白质(Rolfe等，J.Mol.Med.(1997)75：5-17；Adams，Nature(2004)4：349-360)。因此，本发明的某些实施方案涉及一种治疗癌症的方法，其包括向需要所述治疗的受试者施用有效量的本文所公开的蛋白酶体抑制剂化合物。如本文所用的术语“癌症”包括(但不限于)血源性和实体肿瘤。癌症指的是血液、骨骼、器官、皮肤组织以及血管系统的疾病，包括(但不限于)膀胱、血液、骨骼、脑、乳房、子宫颈、胸部、结肠、子宫内膜、食道、眼睛、头、肾、肝、肺、淋巴结、口、颈、卵巢、胰腺、前列腺、直肠、肾、皮肤、胃、睪丸、咽喉以及子宫的癌症。特定的癌症包括(但不限于)白血病(急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、毛细胞白血病)、成熟B细胞肿瘤(小淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤(诸如沃尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)或惰性淋巴瘤)、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞白血病、浆细胞瘤、单克隆免疫球蛋白沉积病、重链病、结外边缘区B细胞淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)、胃肠肿瘤(例如，胃肠基质肿瘤(GIST))、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤/白血病、弥漫性B细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤，以及伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病)、成熟T细胞和自然杀手(NK)细胞肿瘤(T细胞前淋巴细胞性白血病、T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病、侵袭性NK细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、母细胞性NK细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿(塞扎里综合征(Sezary syndrome))、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、非特指外周T细胞淋巴瘤以及间变性大细胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma)(结节硬化型、混合细胞型、富于淋巴细胞型、淋巴细胞消减型或未消减型、结节性淋巴细胞为主型)、骨髓瘤(多发性骨髓瘤、惰性骨髓瘤、焖燃型骨髓瘤)、慢性骨髓增生性疾病、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征、免疫缺陷相关的淋巴增生性障碍、组织细胞和树突状细胞肿瘤、肥大细胞增多症、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、纤维肉瘤、恶性巨细胞肿瘤、骨髓瘤骨病、骨肉瘤、乳癌(激素依赖型、激素非依赖型)、妇科癌(子宫颈、子宫内膜、输卵管、妊娠滋养细胞疾病、卵巢、腹膜、子宫、阴道以及外阴)、基底细胞癌(BCC)、鳞状细胞癌(SCC)、恶性黑色素瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、梅克尔细胞癌(Merkel cellcarcinoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、星形细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、多形性胶质母细胞瘤、混合型胶质瘤、少突星形细胞瘤、髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、生殖细胞瘤、畸胎瘤、恶性间皮瘤(腹膜间皮瘤、心包间皮瘤、胸膜间皮瘤)、胃-肠-胰或胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤、胰腺内分泌肿瘤(PET)、结直肠腺癌、结直肠癌、侵袭性神经内分泌肿瘤、平滑肌肉瘤、粘液腺癌、印戒细胞腺癌(Signet Ring cell adenocarcinoma)、肝细胞癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管瘤、肝腺瘤、局灶性结节性增生(结节性再生性增生、错构瘤)、非小细胞肺癌(NSCLC)(鳞状细胞肺癌、腺癌、大细胞肺癌)、小细胞肺癌、甲状腺癌、前列腺癌(激素难治型、雄激素非依赖型、雄激素依赖型、激素不敏感型)、肾细胞癌，以及软组织肉瘤(纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、皮肤纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤、恶性外周神经鞘肿瘤/神经纤维肉瘤、骨外骨肉瘤)。

造血和淋巴组织的许多肿瘤的特性为细胞增殖的增加或特定类型的细胞。慢性骨髓增生性疾病(CMPD)是克隆性造血干细胞病症，其特征为一个或多个髓系的骨髓增生，导致外周血中的粒细胞、红血细胞和/或血小板的数目增加。这样的话，使用蛋白酶体治疗这些疾病是有吸引力的并且正在检验当中(Cilloni等，Haematologica(2007)92：1124-1229)。CMPD可以包括慢性骨髓性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、慢性嗜酸性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、慢性特发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症以及未分类的慢性骨髓增生性疾病。本发明的一个方面是治疗CMPD的方法，其包括向需要所述治疗的受试者施用有效量的本文所公开的蛋白酶体抑制剂化合物。

骨髓增生异常/骨髓增生性疾病，诸如慢性髓单核细胞性白血病、非典型慢性骨髓性白血病、幼年型髓单核细胞性白血病以及未分类的骨髓增生异常/骨髓增生性疾病，特征为因一个或多个髓系的增生所致的骨髓细胞过多。用本文所描述的化合物或组合物抑制蛋白酶体可以用于治疗这些骨髓增生异常/骨髓增生性疾病，这是通过向需要所述治疗的受试者提供有效量的化合物或组合物来完成。

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组造血干细胞病症，其特征为一个或多个主要骨髓细胞系中的发育异常和无效造血。在这些血液恶性疾病中用蛋白酶体抑制剂靶向NF-κB诱导细胞凋亡，从而杀死恶性细胞(Braun等Cell Death and Differentiation(2006)13：748-758)。本发明的另一个实施方案是一种治疗MDS的方法，其包括向需要所述治疗的受试者施用有效量的本文所公开的化合物。MDS包括难治性贫血、伴有环形铁粒幼细胞的难治性贫血、伴有多系发育异常的难治性血细胞减少症、伴有过量芽细胞的难治性贫血、未分类的骨髓增生异常综合征，以及与分离的del(5q)染色体异常相关的骨髓增生异常综合征。

肥大细胞增多症是肥大细胞的增殖以及其在一个或多个器官系统中的后续积聚。肥大细胞增多症包括(但不限于)皮肤肥大细胞增多症、惰性系统性肥大细胞增多症(ISM)、与克隆性血液学非肥大细胞系疾病相关的系统性肥大细胞增多症(SM-AHNMD)、侵袭性系统性肥大细胞增多症(ASM)、肥大细胞白血病(MCL)、肥大细胞肉瘤(MCS)以及皮肤外肥大细胞瘤。本发明的另一个实施方案是一种治疗肥大细胞增多症的方法，其包括将有效量的本文所公开的化合物或组合物施用于诊断有肥大细胞增多症的受试者。

蛋白酶体调控NF-κB，其继而调控免疫和发炎反应中所涉及的基因。举例来说，NF-κB是免疫球蛋白轻链κ基因、IL-2受体α-链基因、I类主要组织相容性复合物基因，以及编码例如IL-2、IL-6、粒细胞集落刺激因子以及IFN-β的许多细胞激素基因的表达所需要的(Palombella等，Cell(1994)78：773-785)。因此，在某些实施方案中，本发明涉及影响IL-2、MHC-I、IL-6、TNFα、IFN-β或任何其它先前所提及的蛋白质的表达水平的方法，每种方法包括向受试者施用有效量的本文所公开的蛋白酶体抑制剂化合物或组合物。在某些实施方案中，本发明包括一种治疗哺乳动物的自体免疫疾病的方法，其包括施用治疗有效量的本文所描述的化合物或组合物。“自体免疫疾病”在本文中是由个体自身组织产生并且针对个体自身组织的疾病或病症。自体免疫疾病或病症的实例包括(但不限于)发炎反应，诸如包括牛皮癣和皮炎(例如，异位性皮炎)的发炎性皮肤病；系统性硬皮病和硬化；与发炎性肠病(诸如克罗恩氏病(Crohn′s disease)和溃疡性结肠炎)相关的反应；呼吸窘迫综合征(包含成人呼吸窘迫综合征；ARDS)；皮炎；脑膜炎；脑炎；葡萄膜炎；结肠炎；肾小球肾炎；过敏性病状，诸如湿疹和哮喘以及涉及T细胞浸润和慢性发炎反应的其它病状；动脉粥样硬化；白细胞粘附缺陷；类风湿性关节炎；系统性红斑狼疮(SLE)；糖尿病(例如，I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病)；多发性硬化；雷诺氏综合征(Reynaud′s syndrome)；自体免疫甲状腺炎；过敏性脑脊髓炎；休格兰氏综合征(Sjogren′s syndrome)；幼年发病型糖尿病；以及与由通常在结核病、肉状瘤病、多肌炎、肉芽肿病以及血管炎中发现的细胞激素和T淋巴细胞介导的急性和迟发型超敏反应相关的免疫反应；恶性贫血(阿狄森氏病(Addison′s disease))；涉及白细胞渗出的疾病；中枢神经系统(CNS)发炎病症；多器官损伤综合征；溶血性贫血(包括(但不限于)冷球蛋白血症或库姆斯阳性贫血(Coombs positiveanemia))；重症肌无力；抗原-抗体复合物介导的疾病；抗肾小球基底膜疾病；抗磷脂综合征；过敏性神经炎；格雷夫斯氏病(Graves′disease)；兰伯特-伊顿肌无力综合征(Lambert-Eaton myasthenicsyndrome)；大疱性类天疱疮；天疱疮；自体免疫多内分泌腺病；赖特尔病(Reiter′s disease)；僵人综合征；白塞氏病(Beheet disease)；巨细胞动脉炎；免疫复合物肾炎；IgA肾病；IgM多发性神经病；免疫性血小板减少性紫癜(ITP)；或自体免疫血小板减少症。

免疫系统屏蔽受病毒感染，已经经历致癌性转化，或在表面上呈递不常见的肽的自体细胞。细胞内蛋白质水解产生用于呈递至T淋巴细胞以诱导I类MHC介导的免疫反应的小肽。因此，在某些实施方案中，本发明涉及一种使用化合物作为用于抑制或改变细胞中的抗原呈递的免疫调节剂的方法，其包括使细胞暴露于(或向受试者施用)本文所描述的化合物。特定实施方案包括治疗哺乳动物的移植物或移植相关疾病，诸如移植物抗宿主疾病或宿主抗移植物疾病的方法，其包括施用治疗有效量的本文所描述的化合物。如本文所用的术语“移植物”指的是来源于供体以供移植至接受体中的生物材料。移植物包括多种材料，诸如分离的细胞，如胰岛细胞；组织，如新生儿的羊膜、骨髓、造血前驱细胞，以及眼部组织，如角膜组织；以及器官，如皮肤、心脏、肝脏、脾脏、胰脏、甲状腺叶、肺脏、肾脏、管状器官(例如，肠道、血管或食道)。管状器官可以用于置换食道、血管或胆管的受损部分。皮肤移植物不仅可以用于烧伤，而且用作受损肠道的修饰或使诸如横膈疝的某些缺陷闭合。移植物来源于任何哺乳动物来源，包括人类，不论是来自尸体还是活供体。在一些情况下，供体和接受体是同一哺乳动物。优选地，移植物是骨髓或诸如心脏的器官，并且移植物的供体与宿主匹配II类HLA抗原。

组织细胞和树突状细胞肿瘤来源于巨噬细胞和辅助细胞，其在抗原加工并呈递至淋巴细胞中具有主要作用。消耗树突状细胞中的蛋白酶体含量已经显示出改变其抗原诱导的反应(Chapatte等Cancer Res.(2006)66：5461-5468)。因此，本发明的另一个实施方案包括将有效量的本文所公开的化合物或组合物施用于具有组织细胞或树突状细胞肿瘤的受试者。组织细胞和树突状细胞肿瘤包括组织细胞肉瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis)、朗格汉斯细胞肉瘤(Langerhans cell sarcoma)、并指树突状细胞肉瘤/肿瘤、滤泡性树突状细胞肉瘤/肿瘤，以及非特指树突状细胞肉瘤。

蛋白酶体的抑制已经显示出有益于治疗细胞类型增生的疾病和免疫病症；因此，本发明的一个实施方案包括治疗与原发性免疫病症(PID)相关的淋巴增生性疾病(LPD)，其包括将有效量的所公开的化合物施用于有需要的受试者。与淋巴增生性病症(包括B细胞和T细胞肿瘤和淋巴瘤)的发生率增加相关的免疫缺陷的最常见的临床环境是原发性免疫缺陷综合征和其它原发性免疫病症、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、已经接受实体器官或骨髓同种异体移植的患者的医源性免疫抑制，以及与氨甲蝶呤(methotrexate)治疗相关的医源性免疫抑制。通常与LPD相关的其它PID是(但不限于)共济失调毛细血管扩张(AT)、威斯科特-奥尔德里奇综合征(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS)、常见变异型免疫缺陷(CVID)、重症联合免疫缺陷(SCID)、X连锁淋巴增生性病症(XLP)、奈梅亨断裂综合征(Nijmegen breakagesyndrome，NBS)、高IgM综合征，以及自体免疫淋巴增生性综合征(ALPS)。

本发明的额外实施方案涉及影响癌蛋白的蛋白酶体依赖性调控的方法以及治疗或抑制癌生长的方法，每种方法包括使细胞(体内，例如在受试者内，或体外)暴露于本文所公开的蛋白酶体抑制剂组合物。来源于HPV-16和HPV-18的E6蛋白质刺激ATP和泛素(ubiquitin)依赖性偶联以及粗网织红细胞裂解物中p53的降解。隐性致癌基因p53已经显示在具有突变的热不稳定E1的细胞系中在非允许的温度下积聚。p53的水平升高可能导致细胞凋亡。被泛素系统降解的原癌蛋白的实例包括c-Mos、c-Fos以及c-Jun。在某些实施方案中，本发明涉及一种治疗p53相关的细胞凋亡的方法，其包括向受试者施用有效量的本文所公开的蛋白酶体抑制剂组合物。

本发明的另一个方面涉及本文所公开的蛋白酶体抑制剂组合物用于治疗神经退化疾病和病状的用途，包括(但不限于)中风、对神经系统的缺血性损伤、神经创伤(例如，冲击脑损伤、脊髓损伤以及对神经系统的创伤性损伤)、多发性硬化和其它免疫介导的神经病(例如，格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)和其变型、急性运动轴突性神经病、急性发炎性脱髓鞘性多发性神经病以及费希尔氏综合征(Fisher Syndrome))、HIV/AIDS痴呆复合症、轴突症(axonomy)、糖尿病性神经病、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、多发性硬化、细菌性、寄生虫性、真菌性以及病毒性脑膜炎、脑炎、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、路易体痴呆(Lewybody dementia)、额叶痴呆(诸如皮克氏病(Pick′s disease))、皮质下痴呆(诸如亨廷顿或进行性核上麻痹)、局灶性皮质萎缩综合征(诸如原发性失语)、代谢毒性痴呆(诸如慢性甲状腺功能减退或B12缺乏)，以及感染(诸如梅毒或慢性脑膜炎)引起的痴呆。

阿兹海默氏病(Alzheimer′s disease)的特征为β-淀粉样蛋白(β-AP)在老年斑和脑血管中的细胞外沉积。β-AP是来源于淀粉样蛋白前体(APP)的具有39至42个氨基酸的肽片段。APP的至少三个同种型是已知的(695、751以及770个氨基酸)。mRNA的选择性剪切产生这些同种型：正常的加工影响一部分β-AP序列，从而防止β-AP产生。据信，蛋白酶体对蛋白质的异常加工致使阿兹海默脑中富含β-AP。大鼠中的APP加工酶含有约十个不同亚单元(22kDa至32kDa)。25kDa亚单元具有X-Gln-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser的N端序列，其与人类巨蛋白因子(macropain)的β亚单元相同(Kojima，S等，Fed.Eur.Biochem.Soc.，(1992)304：57-60)。APP加工酶在Gln¹⁵--Lys¹⁶键处裂解；在钙离子存在下，这种酶也在Met^-1--Asp¹键和Asp¹--Ala²键处裂解以释放β-AP的胞外域。

因此，本发明的一个方面涉及一种治疗阿兹海默氏病的方法，其包括向受试者施用有效量的本文所公开的蛋白酶体抑制剂化合物或组合物。所述治疗包括降低β-AP加工的速率、降低β-AP斑块形成的速率、降低β-AP产生的速率，以及减少阿兹海默氏病的临床征象。

在一些实施方案中，本文所公开的蛋白酶体抑制剂化合物或组合物可以适用于治疗淀粉样变性。因此，本文提供了一种治疗受试者的淀粉样变性的方法，其包括向受试者施用有效量的本文所公开的蛋白酶体抑制剂化合物或组合物。

纤维化是因纤维母细胞的过度增生性生长而引起的纤维结缔组织的过度和持续形成，并且与TGF-β信号传导路径的活化相关。纤维化涉及细胞外基质的广泛沉积，并且可以在几乎任何组织内或跨越若干不同组织发生。通常，在TGF-β刺激后活化靶基因的转录的细胞内信号传导蛋白(Smad)的水平是由蛋白酶体活性来调控(Xu等，2000)。然而，TGF-β信号传导组分的加速降解已经在纤维化病状中观测到，诸如囊肿性纤维化、注射性纤维化、心内膜心肌纤维化、特发性肺纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、肾源性系统性纤维化。通常与纤维化相关的其它病状包括肝硬化、弥漫性实质性肺病、输精管切除术后疼痛综合征、结核病、镰状细胞贫血以及类风湿性关节炎。本发明的一个实施方案是治疗纤维化或纤维化相关病状的方法，其包括将有效量的本文所描述的组合物施用于需要所述治疗的受试者。

烧伤受害者的治疗往往受到纤维化的阻碍。因此，在某些实施方案中，本发明涉及主题抑制剂的局部或系统性施用以治疗烧伤。手术后的伤口闭合往往与毁损的疤痕相关联，这可以通过抑制纤维化来预防。因此，在某些实施方案中，本发明涉及一种预防或减少疤痕形成的方法。

脂多糖(LPS)诱导的细胞激素(诸如TNFα)的过度生产被认为是与败血性休克相关的过程的核心。此外，一般公认的是，LPS活化细胞的第一步是LPS结合至特异性膜受体。20S蛋白酶体复合物的α和β亚单元已经被鉴别为LPS结合蛋白，这表明LPS诱导的信号转导可能是治疗或预防败血症的重要的治疗目标(Qureshi，N.等，J.Immun.(2003)171：1515-1525)。因此，在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂组合物可以用于抑制TNFα以预防和/或治疗败血性休克。

缺血和再灌注损伤导致缺氧症，这是缺乏到达身体组织的氧气的病状。这种病状引起Iκ-Bα的降解增加，从而使得NF-κB活化(Koong等，1994)。已经证实，导致缺氧的损伤的严重程度可以通过施用蛋白酶体抑制剂而减轻(Gao等，2000；Bao等，2001；Pye等，2003)。因此，本发明的某些实施方案涉及一种治疗缺血病状或再灌注损伤的方法，其包括向需要所述治疗的受试者施用有效量的本文所公开的蛋白酶体抑制剂化合物。所述病状或损伤的实例包括(但不限于)急性冠状动脉综合征(易损斑块)、动脉闭塞性疾病(心脏、脑部、外周动脉以及血管闭塞)、动脉粥状硬化(冠状动脉硬化、冠状动脉疾病)、梗塞、心脏衰竭、胰腺炎、心肌肥大、狭窄以及再狭窄。

NF-κB还特异性地结合至HIV增强子/启动子。当与mac239的Nef比较时，pbj14的HIV调控蛋白Nef在控制蛋白激酶结合的区域有两个氨基酸的差异。据信，蛋白激酶向IκB的磷酸化发信号，触发IκB通过泛素蛋白酶体路径而降解。降解后，NF-κB被释放至细胞核中，由此增强HIV的转录(Cohen，J.，Science，(1995)267：960)。在某些实施方案中，本发明涉及一种抑制或减轻受试者的HIV感染的方法，或降低病毒基因表达水平的方法，每种方法包括向受试者施用有效量的本文所公开的蛋白酶体抑制剂化合物或组合物。

病毒感染对许多疾病的病理作贡献。诸如进行性心肌炎和扩张性心肌病的心脏病状已经与柯萨奇病毒B3(coxsackievirus B3)联系起来。在受感染的小鼠心脏的比较性全基因体微阵列分析中，特定的蛋白酶体亚单元在发展慢性心肌炎的小鼠心脏中均匀地上调(Szalay等，Am J Pathol 168：1542-52，2006)。一些病毒在病毒从核内体释放至细胞溶质中的病毒进入步骤中利用泛素-蛋白酶体系统。小鼠肝炎病毒(MHV)属于冠状病毒科(Coronaviridae family)，其还包括严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒。Yu和Lai(J Virol 79：644-648，2005)证实，用蛋白酶体抑制剂处理受MHV感染的细胞使得病毒复制减少，这与相较于未处理的细胞降低的病毒滴度相关联。人类B型肝炎病毒(HBV)，肝病毒科(Hepadnaviridae virus family)的一个成员，同样需要病毒编码的包膜蛋白来繁殖。抑制蛋白酶体降解路径使得分泌的包膜蛋白的量显著降低(Simsek等，J Virol 79：12914-12920，2005)。除了HBV之外，其它肝炎病毒(A、C、D以及E型)也可以利用泛素-蛋白酶体降解路径用于分泌、形态发生以及病理发生。因此，在某些实施方案中，本发明涉及一种治疗病毒感染的方法，诸如SARS或A、B、C、D以及E型肝炎，其包括使细胞接触(或向受试者施用)有效量的本文所公开的化合物或组合物。

在某些实施方案中，所公开的组合物可以适用于治疗寄生虫感染，诸如由原生动物寄生虫引起的感染。这些寄生虫的蛋白酶体被认为主要与细胞分化和复制活性有关(Paugam等，Trends Parasitol.2003，19(2)：55-59)。此外，阿米巴物种已经显示在暴露于蛋白酶体抑制剂时失去成囊能力(Gonzales等，Arch.Med.Res.1997，28，Spec No：139-140)。在某些这样的实施方案中，蛋白酶体抑制剂组合物的施用方案适用于治疗由原生动物寄生虫引起的人类寄生虫感染，这种原生动物寄生虫选自疟原虫属(Plasmodium sps.)(包括引起疟疾的恶性疟原虫(P.falciparum)、间日疟原虫(P.vivax)、三日疟原虫(P.malariae)以及卵形疟原虫(P.ovale))、锥虫属(Trypanosoma sps.)(包括引起恰加斯氏病(Chagas′disease)的克氏锥虫(T.cruzi)，以及引起非洲睡眠病的布鲁氏锥虫(T.brucei))、利什曼原虫属(Leishmania sps.)(包含亚马逊利什曼原虫(L.amazonesis)、杜氏利什曼原虫(L.donovani)、婴儿利什曼原虫(L.infantum)、墨西哥利什曼原虫(L.mexicana)等)、卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)(已知引起AIDS和其它免疫抑制患者的肺炎的原生动物)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、侵入内阿米巴(Entamoeba invadens)以及蓝氏贾第鞭毛虫(Giardia lamblia)。在某些实施方案中，所公开的蛋白酶体抑制剂组合物适用于治疗由原生动物寄生虫引起的动物和家畜的寄生虫感染，这种原生动物寄生虫选自赫氏疟原虫(Plasmodiumhermani)、隐孢子虫属(Cryptosporidium sps.)、细粒棘球绦虫(Echinococcus granulosus)、柔嫩艾美耳球虫(Eimeria tenella)、神经肉孢子虫(Sarcocystis neurona)以及粗壮脉纹孢菌(Neurospora crassa)。用作治疗寄生虫疾病的蛋白酶体抑制剂的其它化合物描述于WO98/10779中，其以全文并入本文中。

在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂组合物抑制寄生虫中的蛋白酶体活性而不会在红血细胞和白血细胞中恢复。在某些这样的实施方案中，血细胞的长半衰期关于针对反复暴露于寄生虫的疗法可以提供延长的保护。在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂组合物关于针对未来感染的化学预防可以提供延长的保护。

原核生物具有真核生物20S蛋白酶体粒子的等效物。尽管原核生物20S粒子的亚单元组成比真核生物简单，但其具有以类似方式水解肽键的能力。举例来说，在肽键上的亲核攻击通过β亚单元的N端上的苏氨酸残基而发生。因此，本发明的一个实施方案涉及一种治疗原核生物感染的方法，其包括向受试者施用有效量的本文所公开的蛋白酶体抑制剂化合物或组合物。原核生物感染可以包括由分枝杆菌(诸如结核病、麻风病或布鲁里溃疡(Buruli ulcer))或古细菌引起的疾病。

也已经证实，结合至20S蛋白酶体的抑制剂刺激骨器官培养中的骨形成。此外，当所述抑制剂已经系统性地施用于小鼠时，某些蛋白酶体抑制剂使骨体积和骨形成速率增加超过70％(Garrett，I.R.等，J.Clin.Invest.(2003)111：1771-1782)，由此表明泛素-蛋白酶体机制调控骨母细胞分化和骨形成。因此，所公开的蛋白酶体抑制剂化合物或组合物可以适用于治疗和/或预防与骨质流失相关的疾病，诸如骨质疏松症。

因此，在某些实施方案中，本发明涉及一种治疗疾病或病状的方法，这种疾病或病状选自癌症、自体免疫疾病、移植物或移植相关病状、神经退化疾病、纤维化相关病状、缺血相关病状、感染(病毒、寄生虫或原核生物)以及与骨质流失相关的疾病，这种方法包括施用如本文所公开的化合物或组合物。

本发明将在以下实施例中进一步描述。应了解，这些实施例仅仅是为了说明的目的并且不应被解释为以任何方式限制本发明。

实施例

实施例1.制备奥普佐米(下面的实施例中的化合物1)

合成化合物1

合成(A)

经过30分钟，向N-Boc丝氨酸(甲醚)(43.8g，200mmol)、三乙胺(26.5g，260mmol)以及4-(二甲氨基)吡啶于二氯甲烷(1.2L)中的0℃溶液中添加氯甲酸苄酯(41g，240mmol)于二氯甲烷(250mL)中的溶液。在相同温度下再搅拌所得混合物3小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)，并且分离有机层，用二氯甲烷(2×400mL)萃取残余混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并且通过Celite-545过滤。在减压下去除溶剂，并且通过快速色谱法(硅胶、己烷以及乙酸乙酯)纯化残余物。通过LC/MS分离并表征化合物(A)(54g)(LRMS(MH)m/z：310.16)。

合成(B)

经过10分钟，向化合物(A)(54g)于二氯甲烷(200mL)中的0℃溶液中添加三氟乙酸(200mL)，并且在相同温度下再搅拌所得混合物3小时。在减压下去除溶剂，并且将残余物置于高真空下过夜，得到化合物(B)的三氟乙酸盐，通过LC/MS对其进行表征(LRMS(MH)m/z：210.11)。

合成(C)

经过10分钟，向化合物(B)(43.8g，200mmol)、N-Boc丝氨酸(甲醚)(36.7g，167mmol)、HOBT(27g，200mmol)以及HBTU(71.4g，200mmol)于四氢呋喃(1.2L)中的0℃溶液中添加N，N-二乙基异丙胺(75g，600mmol)于四氢呋喃(250mL)中的溶液，并且所得混合物的pH约为8。在室温下再搅拌混合物5小时。在室温下于减压下去除大部分溶剂，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)稀释。然后，用乙酸乙酯(3×400mL)萃取，用碳酸氢钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤。经硫酸钠干燥合并的有机层并且通过Celite-545过滤。在减压下去除溶剂，并且通过快速色谱法(硅胶、己烷以及乙酸乙酯)纯化残余物。通过LC/MS分离并表征化合物(C)(65g)(LRMS(MH)m/z：411.21)。

合成(D)

经过5分钟，向化合物(C)(18g)于二氯甲烷(100mL)中的0℃溶液中添加三氟乙酸(80mL)，并且在相同温度下再搅拌所得混合物3小时。在减压下去除溶剂，并且将残余物置于高真空下过夜，得到中间物(D)的三氟乙酸盐，通过LC/MS对其进行表征(LRMS(MH)m/z：311.15)。

合成(E)

经过10分钟，向2-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(15g，88mmol)于四氢呋喃(50mL)中的0℃溶液中添加氢氧化钠水溶液(5N，50mL)，并且在室温下再搅拌所得溶液2小时。然后，用盐酸(2N)酸化至pH＝1，并且用四氢呋喃(3×100mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，并且经硫酸钠干燥。在减压下去除大部分溶剂并且冻干残余物，得到化合物(E)(14g)。

合成(F)

经过5分钟，向化合物(D)(41mmol)和2-甲基-噻唑-5-甲酸(E)(6.0g，42mmol)、HOBT(7.9g，50mmol)以及HBTU(18.0g，50mmol)于四氢呋喃(800mL)中的0℃溶液中添加N，N-二乙基异丙胺(约50g)于四氢呋喃(200mL)中的溶液，直至其pH达到约8.5。在相同温度下搅拌所得混合物过夜。然后，用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)淬灭，并且在减压下去除大部分溶剂。用乙酸乙酯(3×400mL)萃取残余混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并且通过Celite-545过滤。在减压下去除溶剂，并且通过快速色谱法(硅胶、含2％甲醇的乙酸乙酯)纯化残余物。通过LC/MS分离并表征化合物(F)(17.1g)(LRMS(MH)m/z：436.15)。

合成(G)

向化合物(F)(17.1g，95mmol)于甲醇(300mL)中的溶液中添加10％Pd/C(3g)中。在1个大气压的氢气下搅拌所得混合物48小时。通过Celite 545过滤混合物，并且用甲醇(约200mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩有机层并且置于高真空下，得到化合物(G)，通过LC/MS对其进行表征(LRMS(MH)m/z：346.1)。

合成(H)

用DCM(2mL)稀释N-Boc苯丙氨酸-酮基环氧化物(140mg，0.46mmol)，并且冷却至0℃。向这种溶液中添加三氟乙酸(6mL)。移走冷却浴并且搅拌反应物1小时，届时TLC显示起始物质完全消耗。在减压下浓缩所得溶液并且置于高真空下，得到化合物(H)的三氟乙酸盐。

合成化合物1

向上述化合物(H)(131mg，0.38mmol)和(J)(0.46mmol)、HOBT(75mg，0.48mmol)以及HBTU(171mg，0.48mmol)于四氢呋喃(20mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的0℃溶液中逐滴添加N，N-二乙基异丙胺(1mL)。在相同温度下再搅拌混合物5小时。然后，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，并且在减压下去除大部分溶剂。然后，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取残余混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并且通过Celite-545过滤。在减压下去除溶剂，并且通过HPLC(0.02M乙酸铵水溶液和乙腈(66/34))纯化残余物，得到化合物1(92mg)，将其冻干并且通过LC/MS进行表征(LRMS(MH)m/z：533.2)。

实施例2

将非晶形化合物1(50mg)溶解于乙腈(1mL)中，然后添加去离子水(2mL)，并且通过经过约1至2周缓慢蒸发掉1mL使溶液过饱和。过滤所得晶体，用1mL 1∶2乙腈-水洗涤，并且在真空下干燥12小时，得到熔点为148℃的化合物1的结晶多晶型物(25mg)。样品的特征性DSC曲线示于图3中，如在TA Instruments的差示扫描热量计2920上在10℃/分钟的加热速率下记录。

实施例3

将非晶形化合物1(611mg)溶解于四氢呋喃(5mL)中，接下来添加己烷(5mL)，并且用如实施例2中所制备的结晶多晶型物化合物1接种溶液，并且通过经过约17小时缓慢蒸发掉5mL使溶液过饱和。过滤所得晶体，用1mL 1∶1四氢呋喃-己烷洗涤，并且在真空下干燥12小时，得到熔点为147℃的化合物1的结晶多晶型物(150mg)。

实施例4

将非晶形化合物1(176mg)溶解于四氢呋喃(5mL)中，然后添加甲苯(25mL)。用如实施例2中所制备的结晶多晶型物化合物1接种溶液，并且通过经过约2天缓慢蒸发掉20mL使溶液过饱和。过滤所得晶体，用15mL甲苯洗涤，并且在真空下干燥12小时，得到熔点为149℃的化合物1的结晶多晶型物(88mg)。

实施例5

将非晶形化合物1(312mg)溶解于甲苯(50mL)中，加热至约100℃以完全溶解，然后添加己烷(50mL)，并且用如实施例2中所制备的结晶多晶型物化合物1接种溶液，并且通过经过约2天缓慢蒸发掉60mL使溶液过饱和。过滤所得晶体，用10mL甲苯洗涤，并且在真空下干燥12小时，得到熔点为149℃的化合物1的结晶多晶型物(156mg)。

实施例6

将非晶形化合物1(1.4g)溶解于甲苯(25mL)中，加热至约50℃以完全溶解，然后通过冷却至22℃达到过饱和，并且使化合物结晶12小时。过滤所得晶体，用5mL己烷洗涤，并且在真空下干燥12小时，得到熔点为149℃的化合物1的结晶多晶型物(0.94g)。

实施例7

合成化合物1

合成(H)

在惰性气氛下将N-Boc苯丙氨酸-酮基环氧化物(1.0当量)溶解于三颈圆底烧瓶中的DCM(3L/kg N-Boc苯丙氨酸-酮基环氧化物)中，并且在冰浴中冷却溶液。然后，以维持内部温度低于10℃的速率添加TFA(5.0当量)。然后，使反应混合物升温至约20℃，并且搅拌1至3小时。然后，将MTBE(3.6L/kg N-Boc苯丙氨酸-酮基环氧化物)添加至反应混合物中，同时维持混合物温度低于25℃。然后添加庚烷(26.4L/kg N-Boc苯丙氨酸-酮基环氧化物)，将反应物冷却至-5℃与0℃之间2至3小时以使化合物(H)结晶。过滤白色固体，并且用庚烷(3L/kg N-Boc苯丙氨酸-酮基环氧化物)冲洗。然后，在22℃下白色固体处于真空下12小时。所获得的产率为86％，HPLC纯度为99.4％。

合成化合物1

在惰性气氛下将化合物(H)(1.2当量)、化合物(G)(1.0当量)、HBTU(1.2当量)、HOBT(1.2当量)以及N-甲基吡咯烷酮(8L/kg化合物(G))添加至干燥的烧瓶中，并且在23℃下搅拌混合物以完全溶解。然后，将反应物冷却至-5℃与0℃之间，并且经过15分钟添加二异丙基乙胺(2.1当量)，同时维持内部反应温度低于0℃。在0℃下搅拌反应混合物12小时。

通过将反应混合物倾倒至8％碳酸氢钠(40L/kg化合物(G))上使粗化合物1沉淀，并且在20℃至25℃下搅拌粗化合物1的悬浮液12小时，接下来在0℃至5℃下搅拌1小时。过滤白色固体，并且用水(5L/kg化合物(G))冲洗。然后，在20℃至25℃下将白色固体于水(15L/kg)中再打浆3小时，过滤并且用水(5L/kg化合物(G))和乙酸异丙酯(2×2L/kg化合物(G))冲洗。在45℃下于真空下干燥白色固体至恒重。粗化合物1的产率为65％，HPLC纯度为97.2％。

通过在85℃下搅拌并加热将粗化合物1完全溶解于乙酸异丙酯(20L/kg粗化合物1)中。然后，趁热过滤溶液以去除任何微粒物质，并且将溶液再加热至85℃，得到澄清溶液。将澄清溶液以每小时10℃冷却至65℃，随后添加晶种。将溶液以每小时10℃冷却至20℃，这时发生化合物1的大量结晶。在20℃下搅拌悬浮物6小时，接下来在0℃至5℃下搅拌至少2小时，并且过滤并用乙酸异丙酯(1L/kg粗化合物1)冲洗。在45℃下于真空下干燥纯化的化合物1至少24小时至恒重。化合物1的产率为87％，HPLC纯度为97.2％。

实施例8

合成化合物1

在惰性气氛下将化合物(H)(1.1当量)、化合物(G)(1.0当量)、HBTU(1.5当量)、HOBT(1.5当量)以及DMF(8L/kg化合物(G))添加至干燥的烧瓶中，并且在23℃下搅拌混合物以完全溶解。然后，将反应物冷却至-5℃与0℃之间，并且经过15分钟添加二异丙基乙胺(diisopropylethylamine)(2.1当量)，同时维持内部反应温度低于0℃。然后，在0℃下搅拌反应混合物3小时。

通过添加预先冷却的饱和碳酸氢钠(94L/kg化合物(G))淬灭反应混合物，同时维持内部温度低于10℃。然后，将内容物转移到分液漏斗中。用乙酸乙酯(24L/kg化合物(G))萃取混合物，并且用饱和碳酸氢钠(12L/kg化合物(G))和饱和氯化钠(12L/kg化合物(G))洗涤有机层。

在减压下于低于30℃的浴温下将有机层浓缩至15L/kg化合物(G)，接下来与乙酸异丙酯(2×24L/kg PR-022)共蒸馏。用乙酸异丙酯将最终体积调整至82L/kg化合物(G)，随后加热至60℃，获得澄清溶液。将澄清溶液混合物冷却至50℃，随后添加晶种。将溶液冷却至20℃，这时已经发生化合物1的大量结晶。在0℃下搅拌悬浮液12小时，随后过滤并且用乙酸异丙酯(2L/kg化合物1)冲洗。在20℃下于真空下将化合物1干燥12小时至恒重。化合物1的产率为48％，HPLC纯度为97.4％。

实施例2.奥普佐米片剂的制备和分析

下面是制备片剂颗粒和压缩片剂所遵循的一般程序。

湿法制粒

○将API和除了硬脂酸镁之外的所有赋形剂称重，并且按预定顺序添加至高剪切制粒钵中并预先混合直至获得均匀掺合物。

○喷射制粒液体(无菌的注射用水或纯化水)，同时在制粒钵中使用切碎器与叶轮混合颗粒。

○完全添加制粒液体之后，继续湿法集结至少30秒或更长时间。

○使用盘式干燥器通过在65℃的设定温度下干燥过夜来干燥所获得的湿颗粒或使用流化床干燥器干燥。

○使干燥的颗粒通过共磨机(co-mil)或适当的研磨设备。

○计算筛分的颗粒状制剂的总产率，并且计算并称重硬脂酸镁的成比例的量。

○在v型掺合器或适合的掺合器中掺合最终干燥并研磨的颗粒五分钟。将润滑剂(硬脂酸镁)添加至掺合的颗粒中，并且再继续掺合2分钟。

○将最终掺合的颗粒转移至压片机中以供压缩。

片剂压缩和包衣

○使用卡弗压机或单冲压片机或旋转式压片机，分别以圆形标准凹面9/32″、13/32″或15/32″来压缩具有50mg、100mg以及200mg载药量的重200mg、240mg、360mg、400mg、480mg或500mg的片剂。

○在预定压力下压缩片剂并且评估厚度和硬度。

○记录片剂特征和工艺参数。

○将所制备的片剂储存于室温下直至进一步加工或使用。

○使用具有Opadry II 85F18422的带孔锅包衣器将片剂包膜，其为以销售的立即释放包衣聚合物制剂。

片剂表征

○表征所制备的片剂的厚度、硬度、脆度以及溶出度特征。表征片剂颗粒的可压缩性指数和粒度分布。

○使用VWR电子数字卡尺测量厚度。

○使用Caleva THT-15硬度测试器测量硬度。

○使用Agilent VK 700溶出度装置和VK8000溶出度取样站，用USP II型桨式装置在75rpm下在pH 5.5缓冲液中进行溶解。

○使用具有Agilent 1200自动取样器和DAD检测器的Agilent1260Infinity HPLC系统分析溶出度样品。

实施例3.统计分析

需要时，使用Prism软件进行司徒顿t检验(studentt-test)或ANOVA用于数据的统计分析。还计算相似因子(f2)以比较溶出曲线。

实施例4.制剂释放曲线

[1]表5至表8叙述了具有50mg、100mg以及200mg规格的多种缓释片剂制剂。由于所有片剂制剂都是人工地使用卡弗压机用手制造，因此通过测量所有片剂的厚度和重量并且测量少数片剂的硬度来监测所制备的片剂的均匀性(表10)。如数字卡尺所测量，规定所需的片剂厚度在4.80至5.10mm的范围中。排除在所需厚度范围外的片剂。片剂硬度与厚度成反比(对于当前的工作范围来说)，并且片剂的厚度和硬度具有良好的相关性。所需的平均片剂硬度强度介于12.00至15.00Kp之间。

表10

批号	片剂重量(mg)	厚度(mm)	硬度(Kp)
				6004-11-ER1	396.12	ND	10.50
6004-11-ER2	401.47	ND	11.00
				6004-15-ER3	400.24	4.99	14.15
6004-15-ER4	399.74	4.92	14.65
				6004-22-ER5	400.94	4.89	15.08
6008-14-ER5	401.69	4.89	14.40
				6004-23-ER6	398.32	4.84	15.20
6004-24-ER7	400.34	4.93	13.50
				6004-29-ER8	400.00	5.00	13.10
6008-14-ER8	399.40	5.02	14.97
				6004-34-HDER1	501.00	5.08	12.50
6004-42-HDER1	502.31	4.96	15.50
				6004-35-HDER2	499.24	5.08	14.42
6004-39-HDER3	498.75	4.98	12.75
				6004-40-HDER4	499.01	4.90	13.65

[2]使用K 100LV制备的ER片剂与使用K4M制备的制剂相比在相同的药物与聚合物比下具有更快的释放速率(图5和图6)。这个结果与制造商(Colorcon)的指导一致，这是因为K4M相较于K 100LV具有更大的表观粘度(2％，于水中，在20℃下)。类似地，对于HDER制剂来说，具有更高粘度的等级具有更慢的释放速率(图7)。图8列出了多种等级和其对应的粘度。

以50mg和100mg的规格制备ER5制剂，并且释放速率(图9)是相似的，并且如司徒顿t检验和相似因子所测定，差异在统计上不显著⁽²⁾。类似地，还比较制剂ER8与HDER2的释放曲线(图10)，这是因为这两者除了药物与聚合物比以外具有相同的聚合物等级和百分比，但发现释放曲线非常相似而没有显著差异。还研究了API批次(图11)和批间变化性(图12)的影响，并且没有观测到显著差异。发现通过以三种不同的压缩力压缩的片剂研究的药物的释放速率是相似的(图13)。在溶解期间75rpm和100rpm的桨叶旋转速度并不显著影响释放速率(图14)。这些研究指示所制备的制剂的稳固性以及释放曲线的可再现性。

为了进一步分析释放数据，使用诸如零阶、一阶、希古契(Higuchi)、科斯迈耶-派普斯(Korsmeyer-Peppas)以及希克森-克罗韦尔(Hixson-Crowell)模型的各种动力学模型来描述释放动力学。表11列出了所开发的所有ER制剂的释放参数。发现制剂ER5(100mg)和ER8(100mg)具有所需的释放曲线和一阶释放动力学。ER5与ER8制剂还与希古契氏、科斯迈耶-派普斯以及希克森-克罗韦尔氏模型具有良好的相关性，从而指示扩散作为释放的机制以及制剂的表面积和直径与基质的逐渐溶解随时间的变化。这些结果与聚合物的API溶出度特性(约0.5mg/mL，于水中)和亲水性基质特性一致^(3-6)。

表11

实施例5.稳定性研究

针对试样和杂质来评估制备并储存于室温下超过2个月的奥普佐米ER5片剂的稳定性，并且发现是可接受的而没有任何异常的峰，从而暗示在室温下的稳定性。稳定性数据提供于表12至15中(见图19)。

实施例6.PK研究

狗体内数据显示，使用ER制剂施用奥普佐米相对于PIC制剂减少了恶心和呕吐，同时维持PK/PD活性(图15和图16)。向母狗施用单一剂量的于PIC、立即释放或ER制剂中的10或20mg/kg奥普佐米。给药前至给药后24小时收集血液样品用于血浆PK参数测定以及蛋白酶体抑制的血液PD分析。直至给药后48小时记录呕吐事件。至最后时间点的血浆浓度曲线下面积(AUC_last)和最大浓度(C_max)暴露相对于PIC是类似的，而ER3除外(图15)。ER3的C_max降低63％，但其在统计上不显著(p＞0.05)。ER制剂到达峰值血浆浓度的时间为55至124分钟。对于ER制剂观测到蛋白酶体活性的快速强效抑制(给药前的20％)(图16)。ER制剂在单一的10mg/kg剂量之后相对于PIC具有呕吐事件的统计上显著降低(p＜0.05)(图17)。ER制剂相比立即释放制剂引起较少的呕吐事件(图17)。在10mg/kg剂量之后，立即释放制剂F1和F2以及缓释制剂ER5和ER8引起类似数目的呕吐事件。但是，在20mg/kg剂量之后，ER5和ER8相比F1与F2具有较少的呕吐事件。

实施例7.奥普佐米给药方案

根据QDx5治疗时程或QDx2每周治疗时程向患者施用以片剂形式配制的奥普佐米。如本文所用的“QDx5”意味着在14天治疗时程的第1天至第5天，患者每天接受奥普佐米片剂一次。如本文所用的“QDx2”意味着在14天治疗时程的第1天、第2天、第8天以及第9天，患者每天接受奥普佐米片剂一次。可以向患者施用以片剂配制的奥普佐米，其中在7天治疗时程的第1天至第5天患者接受奥普佐米。

实施例8.稳定性研究

在国际协调会议(International Conference on Harmonisation；ICH)的条件下对包装于高密度聚乙烯(HDPE)瓶中的奥普佐米片剂进行长期和加速稳定性研究。进行稳定性研究的批次和可用稳定性数据的总结提供于表33中。详细的稳定性数据提供于表16至表21中(见图20)。表中示出的验收标准适用于产生数据时的结果。

表33：进行稳定性研究的批次的可用稳定性数据

实施例9.GRS-EFS制剂

使用直接压缩技术制备下表28中示出的奥普佐米GRS-EFS片剂制剂，并且其溶出曲线示于图21中。

表28.

实施例10.制备奥普佐米片剂(ER9制剂)

表31.

工艺发展

主要采用高剪切湿法制粒(HSWG)、片剂压缩以及片剂包膜来开发ER9片剂。工艺涉及将赋形剂掺合物与API在高剪切制粒机中预先混合，接下来以预定的喷射速率湿法制粒，并且将制剂湿法集结以获得颗粒状材料。然后通过共磨机研磨湿法制粒的材料，在流化床干燥器中干燥至小于2％的含水量，并且再次研磨以获得最终颗粒的所需粒度分布。将颗粒进一步掺合，润滑，并且压缩成经过调节的胶囊形核心片剂。将核心包膜以获得最终产品。

实施例11.制剂筛选研究

90mg ER5 CTM片剂的平均溶出曲线被选为ER9优化的目标溶出曲线。进行优化赋形剂水平的方法的实验设计(DOE)以鉴别具有所需溶出曲线的制剂。在1kg规模下执行优化DOE，其中将OPZ、月桂基硫酸钠(SLS)以及硬脂酸镁的水平保持恒定，同时改变羟丙基甲基纤维素(HPMC)、微晶纤维素(MCC)、乳糖以及制粒用水的水平。为了最小化实验的数目，MCC与乳糖的比用作研究中的单因子，替代MCC和乳糖作为两个独立的因子。基于先前的知识，评估HPMC介于5％至15％w/w之间，MCC：乳糖比在0.33与3.00之间变化，而评估实现制粒所需的水量介于30％至40％之间。使用相同的包覆工艺，用相同的包衣(II 85F18422)包覆来自所有制剂的270mgOPZ片剂(1080mg总重量)。使用两阶段溶解法测试所有片剂。研究中评估的每种制剂的细节呈现于图23中。270mg ER9片剂的溶出曲线呈现于图24中。

等效物

本领域的技术人员应认识到，或能够仅仅使用常规实验来确认本文所描述的化合物和其使用方法的众多等效物。所述等效物被视为处于以上权利要求书所涵盖的本发明的范围内。因此，其它实施方案处于以上权利要求书的范围内。

所有上文所引用的参考文献和出版物特此以引用的方式并入。

Claims

1. 一种缓释制剂，其包含有效量的奥普佐米或其药学上可接受的盐；其中等于或小于80%的奥普佐米或其药学上可接受的盐在下列溶解条件下在10小时后释放，如通过HPLC所测定：

溶解介质 pH 5.5乙酸盐缓冲液介质体积 900 mL 温度 37 ± 0.5℃ 装置 USP 2号(桨叶) 速度 75 rpm 采样时间长达24小时无穷远点最后一次采样后30分钟采样体积 1 mL

。

2. 如权利要求1所述的制剂，其中所述制剂使一种或多种副作用的发生率或严重程度降低。

3. 如权利要求1或2所述的制剂，其中所述制剂提供的奥普佐米到达峰值血浆浓度的时间为55至124分钟(例如，30分钟至180分钟)。

4. 如权利要求1至3中任一项所述的制剂，其中所述制剂呈适合于经口施用的形式。

5. 如权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中所述制剂还包含一种或多种药学上可接受的聚合物。

6. 如权利要求5所述的制剂，其中所述一种或多种药学上可接受的聚合物中的至少一者是基质形成聚合物。

7. 如权利要求6所述的制剂，其中所述基质形成聚合物是亲水性基质形成聚合物。

8. 如权利要求7所述的制剂，其中所述亲水性基质形成聚合物是羟丙基甲基纤维素。

9. 如权利要求8所述的制剂，其中所述羟丙基甲基纤维素具有大于120 cP (2%水，在20℃下)的表观粘度。

10. 如权利要求8所述的制剂，其中所述羟丙基甲基纤维素具有2500 cP (2%水，在20℃下)至6000 cP (2%水，在20℃下)的表观粘度。

11. 如权利要求5至10中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含3.00重量%至60.00重量%的所述聚合物。

12. 如权利要求11所述的制剂，其中所述制剂包含3.00重量%至11.00重量%的所述聚合物。

13. 如权利要求11所述的制剂，其中所述制剂包含13.00重量%至22.00重量%的所述聚合物。

14. 如权利要求1至13中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含15.00重量%至70.00重量%的奥普佐米或其药学上可接受的盐。

15. 如权利要求1至14中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含20.00重量%至30.00重量%的奥普佐米或其药学上可接受的盐。

16. 如权利要求15所述的制剂，其中所述制剂包含25.00重量%的奥普佐米或其药学上可接受的盐。

17. 如权利要求1至14中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含35.00重量%至45.00重量%的奥普佐米或其药学上可接受的盐。

18. 如权利要求15所述的制剂，其中所述制剂包含40.00重量%的奥普佐米或其药学上可接受的盐。

19. 如权利要求1至18中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含50.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；100.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐；或200.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐。

20. 如权利要求1至16中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含20.00重量%至30.00重量%的奥普佐米或其药学上可接受的盐；以及50.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐，或100.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐。

21. 如权利要求1至14中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含35.00重量%至45.00重量%的奥普佐米或其药学上可接受的盐；以及200.00毫克的奥普佐米或其药学上可接受的盐。

22. 如权利要求1至21中任一项所述的制剂，其中所述奥普佐米或其药学上可接受的盐是结晶固体。

23. 如权利要求1至21中任一项所述的制剂，其中所述奥普佐米或其药学上可接受的盐是非晶形固体。

24. 如权利要求1至23中任一项所述的制剂，其中所述制剂还包含一种或多种填充剂。

25. 如权利要求27所述的制剂，其中所述一种或多种填充剂选自微晶纤维素、乳糖单水合物、磷酸氢钙(“DCP”)、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇以及山梨糖醇。

26. 如权利要求1至25中任一项所述的制剂，其中所述制剂还包含一种或多种润湿剂。

27. 如权利要求26所述的制剂，其中所述一种或多种润湿剂是月桂基硫酸钠。

28. 如权利要求1至27中任一项所述的制剂，其中所述制剂还包含一种或多种润滑剂。

29. 如权利要求28所述的制剂，其中所述一种或多种润滑剂是硬脂酸镁。

30. 如权利要求1至29中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含：

组分重量百分比奥普佐米或其药学上可接受的盐 15.00至70.00 一种或多种填充剂 30.00至70.00 一种或多种表面活性剂 0.50至4.00 一种或多种润滑剂 0.10至2.00 基质形成聚合物 3.0至30.00

。

31. 如权利要求1至30中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含：

组分重量百分比奥普佐米或其药学上可接受的盐 15.00至60.00 一种或多种填充剂 40.00至70.00 一种或多种表面活性剂 0.50至1.50 一种或多种润滑剂 0.10至1.00 基质形成聚合物 3.0至40.00

。

32. 如权利要求31所述的制剂，其中所述制剂包含：

组分重量百分比奥普佐米或其药学上可接受的盐 15.00至35.00 一种或多种填充剂 50.00至70.00 一种或多种表面活性剂 0.50至1.50 一种或多种润滑剂 0.10至1.00 基质形成聚合物 3.00至11.00

。

33. 如权利要求32所述的制剂，其中所述制剂包含：

组分重量百分比奥普佐米或其药学上可接受的盐 15.00至35.00 微晶纤维素和乳糖单水合物 50.00至70.00 月桂基硫酸钠 0.50至1.50 硬脂酸镁 0.10至1.00 羟丙基甲基纤维素 3.00至11.00

。

34. 如权利要求33所述的制剂，其中所述制剂包含：

组分重量百分比奥普佐米或其药学上可接受的盐 25.00 微晶纤维素 30.00 乳糖单水合物 36.50 月桂基硫酸钠 1.00 硬脂酸镁 0.5 羟丙基甲基纤维素 7.00

。

35. 如权利要求33所述的制剂，其中所述制剂包含：

组分重量百分比奥普佐米或其药学上可接受的盐 25.00 微晶纤维素 16.12 乳糖单水合物 48.83 月桂基硫酸钠 1.00 硬脂酸镁 0.5 羟丙基甲基纤维素 8.55

。

36. 如权利要求1至35中任一项所述的制剂，其中所述制剂是固体剂型。

37. 如权利要求36所述的制剂，其中所述固体剂型是片剂。

38. 如权利要求37所述的制剂，其中所述片剂是包衣的。

39. 如权利要求37所述的制剂，其中所述片剂具有4.80毫米至5.10毫米的厚度。

40. 如权利要求37所述的制剂，其中所述片剂具有10.00至20.00 Kp的硬度。

41. 如权利要求1至40中任一项所述的制剂，其中小于80%的所述奥普佐米或其药学上可接受的盐在10小时后释放。

42. 如权利要求1至40中任一项所述的制剂，其中小于20%的所述奥普佐米或其药学上可接受的盐在1小时后释放。

43. 如权利要求1至40中任一项所述的制剂，其中小于30%的所述奥普佐米或其药学上可接受的盐在1小时后释放。

44. 如权利要求1至43中任一项所述的制剂，给予狗的单一剂量的所述制剂对于含有100 mg奥普佐米的制剂而言产生15.2 ± 3.3 (ng/mL)/(mg/kg) (平均值的平均标准误差)的奥普佐米的剂量标准化峰值血浆浓度(C_max/D)。

45. 如权利要求1至44中任一项所述的制剂，其中向狗每日施用所述制剂产生0.670 ± 0.110 (min*μg/mL)/(mg/kg)的奥普佐米至最后时间点的剂量标准化浓度时间曲线下面积(AUC/D)。

46. 如权利要求1至45中任一项所述的制剂，其中当在40℃/75%相对湿度下实际或模拟储存至少3个月时，所述制剂是稳定的。

47. 如权利要求1至46中任一项所述的制剂，其中所述制剂使恶心/呕吐的发生率或严重程度降低。

48. 如权利要求1至47中任一项所述的制剂，其中所述制剂是通过湿法制粒来制备。

49. 一种制备如权利要求1至47中任一项所述的制剂的方法，其包括在含水液体存在下，粒化(i)奥普佐米或其药学上可接受的盐；(ii)一种或多种缓释赋形剂；以及任选地(iii)选自一种或多种粘合剂和一种或多种表面活性剂的一种或多种药学上可接受的赋形剂。

50. 一种治疗选自由癌症、自体免疫疾病、移植物或移植相关病状、神经退化疾病、纤维化相关病状、缺血相关病状、感染(病毒、寄生虫或原核生物)以及与骨质流失相关的疾病组成的组的疾病或病状的方法，所述方法包括施用如权利要求1至47中任一项所述的制剂。

51. 如权利要求50所述的方法，其中所述疾病或病状是癌症。

52. 如权利要求51所述的方法，其中所述癌症选自多发性骨髓瘤、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞性白血病以及骨髓增生异常综合征。