KR100429694B1

KR100429694B1 - 밸프로산금속염의서방성정제

Info

Publication number: KR100429694B1
Application number: KR10-1998-0707244A
Authority: KR
Inventors: 다다시 우키가야; 무쓰오 오쿠무라; 다다시 쓰쿠네
Original assignee: 니켄 가가쿠 가부시키가이샤
Priority date: 1996-03-15
Filing date: 1997-03-12
Publication date: 2004-07-16
Also published as: JP3520924B2; DE69706969D1; EP0888772A4; PT888772E; JPH09323926A; EP0888772A1; EP0888772B1; NO984252D0; WO1997033574A1; US6106863A; CN1213301A; NO984252L; CA2250318A1; KR19990087768A; CA2250318C; ES2164331T3; DE69706969T2; CN1081029C

Abstract

본 발명은, 경질 무수 규산이 에틸 셀룰로즈와 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체와의 혼합물 속에 분산되어 있는 상태의 피복층을, 밸프로산 금속염을 함유하는 정제의 핵 표면에 가짐을 특징으로 하는, 밸프로산 금속염의 서방성 정제로서, 비교적 소형이며, 식사의 영향을 받지 않는 밸프로산 금속염의 서방성 정제를 제공한다.

Description

밸프로산 금속염의 서방성 정제

밸프로산 나트륨은 간질 치료 및 발작 예방에 널리 사용되고 있는 유용한 약물이며, 이의 유효 혈중 농도는 일반적으로 50 내지 100μg/ml라고 되어 있다. 또한, 밸프로산 나트륨은 생물학적 반감기가 짧고, 유효 혈중 농도를 유지하기 위해서 1일 3회로 투여할 필요가 있다. 그러나, 이와 같은 여러 회에 걸친 투여는 환자에게 있어서도 번거로운 것이므로, 종래부터 서방성 밸프로산 나트륨 제제를 개발하기 위한 노력이 계속되어 이미 몇 개의 제제가 시판되기에 이르렀다. 그러나, 밸프로산 나트륨은 1일 투여량이 최대 1200mg으로 비교적 많으면서 수용성이고, 또한 흡습성도 높아, 종래 기술로 제조된 서방성 정제는 서방화제 등의 첨가량이 많아져 각 1정의 중량이 커지기 때문에 반드시 만족할 수 있다고는 할 수 없다.

이미 밸프로산 나트륨의 서방성 정제에 관해서는 몇 가지 방법이 제안되어 있다.

예를 들면, 밸프로산 나트륨과 메타규산 알루민산마그네슘과의 혼합물에 에틸 셀룰로즈를 결합제로 하여 과립을 제조한 후에 서방성 정제를 제조하는 방법[참조: 일본 공개특허공보 제(소)62-81309호] 또는 에틸 셀룰로즈를 용해시킨 밸프로산을 오이드라기트(메타크릴산 공중합체) 및 밸프로산 나트륨 혼합물에 부가하여 제립하고 정제로 하는 방법[참조: 일본 공개특허공보 제(소)60-41610호]이 공지되어 있다. 그러나, 이러한 기술로는 밸프로산 나트륨의 혈중 농도를 장시간 유지하기가 곤란하다.

또한, 약물 전반을 대상으로 하는 것이지만, 최근에 와서는, 약물 함유 심 (芯)물질이 수불용성 피막제와 장용성 피막제와의 혼합물로 이루어진 용출 제어막으로 피복되어 있는 용출 제어형 경구 제제가 문헌[참조: 일본 공개특허공보 제(평)8-26977호]에 기재되어 있다. 당해 공보에는, 수불용성 피막제인 에틸 셀룰로즈와 장용성 피막제인 메타크릴산/메틸 공중합체와의 혼합물을 이용한 용출 제어형 경구 제제가 기재되어 있다. 그러나, 위의 발명은, 명세서 전반에 걸쳐 판단해 볼때, 위나 소장 상부에서는 피막이 용해되지 않아 약물을 용출하지 않지만, 소장 하부나 대장 등 pH가 비교적 높은 소화관 하부에서는 피막이 용해되어 약물을 급속히 용출시키는 과립 또는 세립에 관한 것으로, 본 발명과는 형성 목적이 완전히 상이하며, 에틸 셀룰로즈와 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체와의 바람직한 혼합비에 있어서도 차이가 있다.

또한, 밸프로산 나트륨을 함유하는 정제의 핵에 에틸 셀룰로즈와 수용성 고분자인 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로 이루어진 코팅제를 피복하여 수득하는 방법[참조: 일본 공개특허공보 제(평)4-235914호]도 기재되어 있다.

또한, 본 발명자들은 먼저 경질 무수 규산을 분산시킨 에틸 셀룰로즈로 이루어진 코팅제를 피복하여 수득한 피복층을, 밸프로산 나트륨을 함유하는 정제의 핵표면에 가진, 밸프로산 나트륨의 서방성 정제[참조: 일본 공개특허공보 제(평)6-40899호]를 발명하였다. 상기 서방성 정제는 pH를 바꾼 용출시험(일본 약전 1액과 일본 약전 2액)에서 용출률에 거의 차이가 없었으며, 바람직한 서방성을 나타내었다. 그러나, 막을 제어한 상기 서방성 정제는 소화관(위) 속에서 서방성 막을 투과한 산성액에 의해 밸프로산 나트륨으로부터 밸프로산이 유리되어 당해 밸프로산에 의해 피복막이 용해되고 침식되므로, 소화관 연동 운동이 활발한 식후 등에 복용한 경우에는 식사의 영향을 받아 피복막이 파괴되고 밸프로산 나트륨의 용출이 빨라져서 서방성 정제로서 바람직한 혈중 농도를 유지할 수 없게 되는 경우가 있었다.

이로 인해, 본 발명자 등이 1일 1회의 투여가 가능하며 식사의 영향을 받지않는 서방성 정제에 관해 예의 검토한 바, 에틸 셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체로 이루어진 피막은 밸프로산에 용해되지 않음을 발견하고, 이러한 발견을 토대로 연구를 거듭한 결과, 밸프로산 나트륨을 함유하는 정제의 핵에, 경질 무수 규산을 균일하게 분산시킨 에틸 셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체의 코팅제를 피복함으로써 수득되는 정제가 비교적 소형으로 만들 수 있으면서 식사의 영향을 고려한 조건의 산성액 속에서도 극히 안정되고도 양호한 서방성을 갖는다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

발명의 개시

즉, 본 발명은, 경질 무수 규산이 에틸 셀룰로즈와 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체(이하, 「메타크릴산 공중합체」 라고 한다)와의 혼합물 속에 분산되어 있는 상태의 피복층을, 밸프로산 금속염을 함유하는 정제의 핵 표면에 가짐을 특징으로 하는, 밸프로산 금속염의 서방성 정제이다.

또한, 본 발명은, 경질 무수 규산이 에틸 셀룰로즈 속에 분산되어 있는 상태의 피복층을 당해 밸프로산 금속염의 서방성 정제의 표면에 추가로 가짐을 특징으로 하는, 2중 피복층의 밸프로산 금속염의 서방성 정제이다.

다음에, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명에 있어서의 밸프로산 금속염을 함유하는 정제의 핵은 특별히 제한되지 않으며, 종래 기술로 만들어지는 정제의 핵이 그대로 사용된다. 이와 같은 정제의 핵은, 예를 들면, 밸프로산 금속염에 부형제, 결합제 등의 첨가제를 부가하여 균등하게 혼합한 후, 자체 공지된 제립법에 따라 과립을 제조한 후, 적당한 활택제를 부가하여 타정함으로써 조제된다. 이들 첨가제는 제립시에 성형성의 개선과 과립 입도의 균일화 및 방습 효과를 목적으로 사용된다.

정제의 핵을 조제할 때, 부형제로서는 결정 셀룰로즈, 황산칼슘, 경질 무수 규산, 고급 지방산의 금속염이 사용되고, 또한 결합제로서는 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 폴리에틸렌 글리콜 등의 수용성 고분자, 에틸 셀룰로즈, 폴리비닐 클로라이드, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS(의약품 첨가물 규격에 기재) 등의 수불용성 고분자, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체 L, 셀룰로즈아세테이트프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 카복시비닐 중합체 등의 장용성 고분자가 사용된다. 또한, 활택제로서는 칼슘 스테아레이트. 마그네슘 스테아레이트, 이산화규소 수화물, 경질 무수 규산 등이 사용된다.

정제의 핵에 함유되어 있는 밸프로산 금속염을 구성하는 금속으로서는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 등을 들 수 있지만, 알칼리 금속으로서는 Na가 바람직하고, 알칼리 토금속으로서는 Ca가 바람직하다. 그 중에서도, 본 발명에서는 밸프로산 금속염으로서 밸프로산 나트륨이 특히 바람직하다.

본 발명에 따르는 밸프로산 금속염의 서방성 정제의 제조법은 특별히 한정되지는 않지만, 일반적으로 밸프로산 금속염을 함유하는 정제의 핵에, 경질 무수 규산을 균일하게 분산시킨 에틸 셀룰로즈 메타크릴산 공중합체로 이루어진 혼합 용액(코팅제)을 통상적인 분사로 피복함으로써 제조된다. 이렇게 하여 제조된 서방성 정제는 에틸 셀룰로즈 속에 경질 무수 규산을 분산시킨 용액을 그 표면에 통상의 분무로 피복함으로써 2중 피복층을 갖는 서방성 정제로 할 수 있다.

다음에, 본 발명의 서방성 정제를 제조할 때의 바람직한 양태를 예시한다.

에틸 셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체로 이루어진 혼합 용액에 분산시킨 경질 무수 규산으로는, 물과 유기 용제에 불용성이면서 물과 유기 용제에 콜로이드상으로 분산되는 것이 사용된다. 이러한 경질 무수 규산은 제12차 개정 일본 약전에 기재되어 있고, 예를 들면, "에어로실-200"[제조원: 일본 에어로실 고교가부시키가이샤]이라는 상품명으로 시판되고 있다. 경질 무수 규산의 입자 직경 범위는 7 내지 16㎛가 바람직하다.

에틸 셀룰로즈로서는 피막을 형성할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로는 에톡시 그룹을 46 내지 51% 포함하는 셀룰로즈의 에테르가 사용된다. 이는 의약품 첨가물 규격에 기재되어 있으며, 예를 들면, "에토셀 「스탠다드」 [제조원: 다우 케미칼(Dow chemical)사] 등의 상품명으로 시판되고 있다.

또한, 메타크릴산 공중합체로서는, 메타크릴산:메틸 메타크릴레이트의 몰 비 범위가 1:1 내지 1:2일 수 있고 의약품 첨가물 규격에 기재되어 있는 메타크릴산 공중합체 L "오이드라기트 L"[메타크릴산:메틸 메타크릴레이트=1.1(몰 비)] 또는 메타크릴산 공중합체 S "오이드라기트 S"[제조원: 롬퍼머(사)][메타크릴산:메틸 메타크릴레이트=1:2(몰 비)], 바람직하게는 메타크릴산 공중합체 L이 사용된다.

또한, 본 발명에서는, 피막에 충분한 안정성 및 유연성을 부여하기 위해서, 통상적으로 사용되는 가소제를 코팅제에 첨가하여 사용할 수 있다. 이러한 가소제로서는, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 지방산 에스테르, 트리에틸 시트레이트 등을 들 수 있다.

본 발명에서는, 에틸 셀룰로즈 1중량부에 대하여 메타크릴산 공중합체를 0.1 내지 1중량부, 바람직하게는 0.1 내지 0.5중량부 사용할 수 있다. 또한, 에틸 셀룰로즈 메타크릴산 공중합체는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 적당한 용제로 용해시킨 알맞은 혼합액의 형태로 사용된다.

본 발명에서는, 코팅제로서, 에틸 셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체와의 혼합물의 농도가 통상적으로 2 내지 10중량%, 바람직하게는 4 내지 7중량%로 되도록 에탄올 등에 용해시킨 후에 경질 무수 규산을 에틸 셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체와의 혼합물 1중량부에 대하여 통상적으로 0.05 내지 0.5중량부, 바람직하게는 0.1 내지 0.3중량부 혼합시키고 분산시킨 것이 사용된다. 또한, 코팅제의 피복량은 정제의 핵에 대하여 통상적으로 1 내지 20중량%, 바람직하게는 약 2.5 내지 8중량%가바람직하다.

이렇게 하여 수득한 서방성 정제는 피복층에 포함되어 있는 에틸 셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체의 비율을 조정하거나, 에틸 셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체와의 혼합물에 대한 경질 무수 규산의 비율 및 코팅제의 피복량을 조정함으로써 밸프로산 금속염의 용출 속도를 제어할 수가 있다.

즉, 에틸 셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체를 상기 비율(에틸 셀룰로즈 1중량부에 대하여 메타크릴산 공중합체 0.1 내지 1중량부, 바람직하게는 0.1 내지 0.5중량부)로 조정하면, pH의 영향을 그다지 받지 않는 바람직한 서방성 정제가 얻어진다(시험예 2). 또한, 에틸 셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체와의 혼합물에 대한 경질 무수 규산의 비율이 커질수록, 또한 피복량이 적어질수록, 용출은 전체적으로 빨라진다. 다시 말하면, 경질 무수 규산의 경우가 적어질수록, 피복량이 많아질수록, 용출은 전체적으로 느려진다(시험예 3). 또한, 경질 무수 규산을 모두 함유하지 않을 경우, 피복량이 많아지면 초기의 용출이 억제되고 지체 시간이 대단히 길어지고, 피복량이 적으면 충분한 서방성을 얻을 수 없기 때문에, 바람직한 서방성 정제를 얻을 수 없다(시험예 4 및 시험예 6).

또한, 본 발명에서는, 목적한 바와 같이 수득한 서방성 정제의 표면에, 또한 종래에 공지된 서방성 피막을 도포하거나, 당의를 도포할 수도 있다.

또한, 본 발명에서는, 종래 기술로 용출 속도가 약간 높은 밸프로산 금속염의 서방성 정제를 제조하여, 수득한 서방성 정제의 표면에 본 발명에 따른 서방성 피복층을 도포할 수도 있다.

예를 들면, 본 발명에서는, 위에서 수득한 서방성 정제에, 특히 문헌[참조: 일본 공개특허공보 제(평)6-40899호]에 기재되어 있는 방법으로 에틸 셀룰로즈 1중량부에 경질 무수 규산 0.1 내지 0.7중량부를 혼합, 분산시켜 이루어진 저급 알콜 용액을 분무 코팅함으로써, 2중 피복층으로 피복된 밸프로산 금속염의 서방성 정제로서 조제할 수 있다.

이와 같이 수득한 밸프로산 금속염의 서방성 정제는 한 종류로 피복한 것보다도 피복량 합계를 적게할 수 있으며, 게다가 식사 및 pH의 영향을 받지 않는 바람직한 것이다.

본 발명은 밸프로산 금속염의 서방성 정제에 관한 것이다.

도 1은 본 발명의 서방성 정제가 식사의 영향을 받을 경우와 받지 않을 경우의 용출률을 경시적으로 나타낸 도면이다.

도 2는 사람 혈중 밸프로산 농도의 추이를 나타낸 도면이다.

실시예

다음에, 본 발명의 실시예, 참고예 및 시험예를 예시하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

또한, 본 발명의 실시예, 참고예 및 시험예에 있어서, 특별한 언급이 없는 한, 경질 무수 규산으로서는 일본 에어로실 고교가부시키가이샤의「에어로실-200」을 사용하였고, 에틸 셀룰로즈로서는 에톡시 함유량이 46 내지 51%인 것을, 또한 유동층 코팅 장치로서는 대하원 제작소의 「유니그래트」 를 사용하였다.

실시예 1

(A) 정제의 핵의 제조

밸프로산 나트륨 3000g과 경질 무수 규산 300g을 충분히 혼합한 후, 5중량% 하이드록시프로필셀룰로즈의 에탄올 용액 990g과 에탄올 100g을 부가하여 혼합한다. 상기 혼합물을 70℃의 열풍 건조기로 건조시킨 후, 16메쉬 체로 입자를 정리한다. 당해 과립에 칼슘 스테아레이트를 0.7중량% 혼합한 후, 카프레트형 틀(직경 13×6.5mm)을 사용하여 압축 성형한다(중량 450mg).

(B) 서방성 정제의 제조

위의 (A)에서 수득한 정제의 핵 1000정을 유동층 코팅 장치로 유동시키고, 에틸 셀룰로즈 4중량%와 메타크릴산 공중합체 L 「오드라기트 L」 2중량%의 에탄올 용액에 경질 무수 규산을 1.5중량% 분산시킨 코팅제를 분무하여 밸프로산 나트륨의 서방성 정제(A정: 중량 490mg)를 수득한다.

실시예 2

(A) 정제의 핵의 제조

밸프로산 나트륨 3000g, 경질 무수 규산 150g및 에틸 셀룰로즈 300g을 충분히 혼합한 후, 에탄올 900g을 부가하여 혼합한다. 당해 혼합물을 70℃의 열풍 건조기로 건조시킨 후, 16메쉬 체로 입자를 정리한다. 당해 과립에 칼슘 스테아레이트를 0.7중량% 혼합한 후, 카프레트형 틀을 이용하여 압축 성형한다(중량 460mg).

(B) 서방성 정제의 제조

위의 (A)에서 수득한 정제의 핵 1000정을 유동층 코팅 장치로 유동시키고, 에틸 셀룰로즈 4중량%와 메타크릴산 공중합체 L 2중량%의 에탄올 용액에 경질 무수규산을 1.5중량% 또는 3중량%분산시킨 코팅제를 분무하여 밸프로산 나트륨의 서방성 정제(B-1정, B-2정, B-3정 및 C-1정, C-2정, C-3정)를 수득한다. 코팅제 중의 경질 무수 규산의 중량%, 코팅제의 사용량 및 수득한 정제의 막 중량을 다음 표 1에 나타낸다.

실시예 3

(A) 정제의 핵의 제조

밸프로산 나트륨 600g, 칼슘 스테아레이트 30g 및 에틸 셀룰로즈 60g을 충분히 혼합한 후, 에탄올 130g을 부가하여 혼합한다. 당해 혼합물을 70℃의 열풍 건조기로 건조시킨 후, 16메쉬 체로 입자를 정리한다. 당해 과립에 칼슘 스테아레이트를 0.5중량% 혼합한 후, 카프레트형 틀을 사용하여 압축 성형한다(중량 462mg).

(B) 서방성 정제의 제조

위의 (A)에서 수득한 정제의 핵 1000정을 유동층 코팅 장치로 유동시키고, 에틸 셀룰로즈 4중량%와 메타크릴산 공중합체 L 2중량%의 에탄올 용액에 경질 무수 규산을 1.5중량% 분산시킨 코팅제를 분무하여 밸프로산 나트륨의 서방성 정제(D정: 중량 500mg)를 수득한다.

실시예 4

(A) 정제의 핵의 제조

밸프로산 나트륨 600g과 경질 무수 규산 60g을 충분히 혼합한 후, 5중량% 하이드록시프로필셀룰로즈의 에탄올 용액 198g 및 에탄올 20g을 부가하여 혼합한다. 당해 혼합물을 70℃의 열풍 건조기로 건조시킨 후, 16메쉬 체로 입자를 정리한다. 당해 과립에 칼슘 스테아레이트를 0.7중량% 혼합한 후, 바둑돌형 틀(직경 11mm)을 사용하여 압축 성형한다(중량 452mg).

(B) 서방성 정제의 제조

위의 (A)에서 수득한 정제의 핵 1000정을 유동층 코팅 장치로 유동시키고, 에틸 셀룰로즈 4중량%와 메타크릴산 공중합체 L 2중량%의 에탄올 용액에 경질 무수 규산을 1.5중량% 분산시킨 코팅제를 분무하여 밸프로산 나트륨의 서방성 정제(E정: 중량 491mg)를 수득한다.

실시예 5

실시예 2에서 수득한 정제(중량 460mg) 1000정을 유동층 코팅 장치로 유동시키고, 에틸 셀룰로즈 4중량%, 메타크릴산 공중합체 L 2중량% 및 트리에틸 시트레이트[제조원: 시트로플렉스 2(SC-60) 파이저 가부시키가이샤] 1.5중량%의 에탄올 용액에 경질 무수 규산을 1.5중량% 분산시킨 코팅제를 분무하여 밸프로산 나트륨의 서방성 정제(F정: 중량 528mg)를 수득한다.

실시예 6

실시예 2와 동일하게 하여 수득한 정제의 핵(중량 464mg) 1000정을 유동층코팅 장치로 유동시키고, 에틸 셀룰로즈 4중량%, 메타크릴산 공중합체 L 2중량% 및 트리에틸 시트레이트 1.5중량%의 에탄올 용액에 경질 무수 규산을 0.9중량% 분산시킨 코팅제를 분무하여 밸프로산 나트륨의 서방성 정제(G정: 중량 492mg)를 수득한다.

실시예 7 내지 실시예 11

실시예 2에서 수득한 정제의 핵 1000정을 유동층 코팅 장치로 유동시키고, 다음 표 2에 기재한 조성으로 이루어진 에탄올 용액[단, 모든 실시예에는 가소제(트리에틸 시트레이트) 및 경질 무수 규산을 에틸 셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체 L(오이드라기트 L)과의 혼합물에 대하여 각각 25% 첨가한 것을 사용]을 코팅제로서 사용하여, 실시예 2와 동일한 조작으로 밸프로산 나트륨의 피복정을 제조한다.

실시예 12

실시예 2(A)와 마찬가지로 하여 수득한 정제의 핵(중량 460.4mg, 직경 13×6.5mm) 1000정을 유동층 코팅 장치로 유동시키고, 에틸 셀룰로즈 4중량%, 메타크릴산 공중합체 L 2중량% 및 트리에틸 시트레이트 1.5중량%의 에탄올 용액에 경질 무수 규산을 1.5중량% 분산시킨 코팅제를 분무 코팅시켜 밸프로산 나트륨의 서방성정제(H정: 중량 496.2mg)를 수득한다.

실시예 13

(A) 1차 코팅

실시예 2(A)와 같이 하여 수득한 정제의 핵(중량 462mg, 직경 13×6.5mm) 20만정을 판코팅 장치에서 회전시키고, 에틸 셀룰로즈 4중량%, 메타크릴산 공중합체 L 2중량% 및 트리에틸 시트레이트 1.5중량%의 에탄올 용액에 경질 무수 규산을 1.5 중량% 분산시킨 코팅제를 분무 코팅시켜 1차 코팅정을 수득한다(중량 477mg).

(B) 2차 코팅

(A)에서 수득한 1차 코팅정 20만 정제를 판코팅 장치에서 회전시키고, 에틸셀룰로즈 4중량% 분산시킨 코팅제를 분무 코팅시켜, 2중으로 피복된 밸프로산 나트륨의 서방성 정제를 수득한다(J정: 중량 483mg; K정: 중량 487mg).

비교예 1 내지 비교예 6

비교예 1 내지 비교예 5는 실시예 1에서 수득한 정제의 핵 1000정에, 비교예 6은 실시예 2에서 얻은 정제의 핵 1000정에, 코팅제로서 아래 조성으로 이루어진 용액을 이용하여, 실시예 1과 동일한 조작으로 밸프로산 나트륨의 피복정을 제조한다.

비교예 1: 에틸 셀룰로즈 4중량%의 에탄올 용액.

비교예 2: 에틸 셀룰로즈 4중량%의 에탄올 용액에 경질 무수 규산을 1.5중량% 분산시킨 용액.

비교예 3: 에틸 셀룰로즈 4중량%, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 2중량%의에탄올 용액.

비교예 4: 에틸 셀룰로즈 4중량%, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 2중량%의 에탄올 물 혼합 용액.

비교예 5: 에틸 셀룰로즈 4중량%, 메타아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS 4중량%의 에탄올 용액.

비교예 6: 에틸 셀룰로즈 4중량%, 메타크릴산 공중합체 L 2중량%의 에탄올 용액.

시험예 1(피막의 용해성 시험)

실시예 1에서 수득한 정제와 비교예 1 내지 비교예 6에서 수득한 정제를 절단기로 정제의 횡축 방향으로 절단한 후, 정제의 핵 부분을 제거하여 피막을 박리한다. 이어서, 박리한 피막(약 0.25cm²)을 밸프로산에 투입하여, 피막의 변화를 관찰한 결과를 아래에 나타낸다.

실시예 1(B)의 피막: 피막은 24시간 후에도 전혀 변화가 확인되지 않는다.

비교예 1의 피막: 피막은 1 내지 2시간에 완전히 용해

비교예 2의 피막: 피막은 1 내지 2시간에 완전히 용해.

비교예 3의 피막 : 피막은 2 내지 3시간에 완전히 용해.

비교예 4의 피막: 피막은 5 내지 6시간에 완전히 용해.

비교예 5의 피막: 피막은 5 내지 6시간에 완전히 용해.

비교예 6의 피막: 피막은 24시간 후에도 전혀 변화가 확인되지 않는다.

시험 결과로부터, 에틸 셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체로 이루어진 피막은 밸프로산에 완전히 용해되지 않음을 알 수 있다.

시험예 2(용출시험)

실시예 7 내지 실시예 11에서 수득한 정제를 사용하여, 제12차 개정 일본 약전 용출 시험법의 제2법(패들법)에 따라서 수행한다. 회전수는 매분 100회전이고, 시험액은 일본 약전 붕괴 시험법의 제1 액(pH 1.2) 및 제2 액(pH 6.8) 900ml를 이용한다. 용출시험 개시 후, 시간의 경과에 따라 샘플링하고, HPLC 분석으로 밸프로산 나트륨의 용출량을 구한다.

용출시험의 결과(용출률 %)를 다음 표 3에 나타내었다. 표 2 및 표 3에서 에틸 셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체 L과의 비율은, 일본 약전 1액과 일본 약전 2액의 용출량의 차이가 적은 1:0.1 내지 1:1, 특히 1:0.1 내지 1:0.5가 바람직함을 알 수 있다.

시험예 3(용출시험)

실시예 2에서 수득한 B-1정 내지 B-3정 및 C-1정 내지 C-3정(피복량을 바꾼 정제)을 사용하여, 제12차 개정 일본 약전 용출 시험법의 제2법(패들법)에 따라서 수행한다. 회전수는 매분 100회전이고, 시험액은 증류수를 이용한다. 용출시험개시 후, 시간의 경과에 따라 샘플링하고, HPLC 분석으로 밸프로산 나트륨의 용출량을 구한다.

용출시험의 결과(용출률 %)를 다음 표 4에 나타낸다. 표 4에서, 피막의 중량이 적어질수록, 즉 피막이 얇아질수록, 또한 피막 속의 경질 무수 규산의 비율이커질수록, 용출은 빨라짐을 알 수 있다.

시험예 4(용출시험)

실시예 1 내지 실시예 6에서 수득한 A정 내지 G정 및 비교예 6에서 수득한 정제를 이용하여, 제12차 개정 일본 약전 용출 시험법의 제2법(패들법)에 따라서 수행한다. 회전수는 매분 100회전이고, 시험액은 일본 약전 붕괴 시험법의 제1 액(pH 1.2) 및 제2 액(pH 6.8) 900ml를 이용한다. 용출시험 개시 후, 시간의 경과에 따라 샘플링하고, HPLC 분석으로 밸프로산 나트륨의 용출량을 구한다.

용출 시험의 결과를 다음 표 5에 나타낸다. 표 5에서, 본 발명의 서방성 정제는 용출액 pH의 영향을 그다지 받지 않고 안정한 서방성을 나타냄을 알 수 있다. 이에 반해, 경질 무수 규산을 사용하지 않고 피복한 정제는 지체시간이 길고, 처음부터 거의 용출하지 않음을 알 수 있다.

시험예 5(식사의 영향을 고려한 용출시험)

실시예 6에서 수득한 G정 및 비교예 2에서 수득한 정제를 이용하여, 식사의 영향을 고려한 용출시험과 일본 약전 용출 시험법의 제2법(패들법)을 비교한다. 식사의 영향을 고려한 용출시험(비드 투입)은 용출시험기의 비커 속에 시험액[일본 약전 붕괴 시험법의 제1 액(pH 1.2) 900ml], 플라스틱제 비드(직경 6mm, 중량 약 115mg) 160g(약 1400개) 및 시험 정제를 투입하여 패들로 매분 25회전시킴으로써 수행한다. 용출시험 개시 후, 시간의 경과에 따라 샘플링하고, HPLC 분석으로 밸프로산 나트륨의 용출량을 구한다. 식사의 영향이 없는 용출시험(비드 없음)은 동일한 용출액을 이용하여 시험예 4와 같이 수행한다.

G정의 결과를 다음 표 6에 나타내고, 비교예 2의 정제의 결과를 다음 표 7에 나타낸다. 이들의 용출시험의 결과에서, 본 발명의 서방성 정제(G정)는 식사의 영향을 고려한 용출시험과 일반적인 용출시험인 일본 약전 용출 시험법의 제2법(패들법) 모두에서 서방성을 나타내는 반면, 종래 기술로 제조된 서방성 정제(비교예 2의 정제)는 식사의 영향을 고려한 용출시험에서 피막이 파괴되어 충분한 서방성을 나타내지 않음을 알 수 있다.

시험예 6(각종 조건하의 용출시험)

실시예 13(B)에서 수득한 정제(J정 및 K정)를 이용하여, 시험예 4와 같은 용출시험 및 시험예 5와 마찬가지의 식사의 영향을 고려한 용출시험을 수행한다.

상기의 용출시험의 결과를 다음 표 8 및 도 1에 도시한다. 표 8 및 도 1의 결과로부터, 식사의 영향을 쉽게 받지 않는 1차 코팅정(단일 피복정) 위에 에틸 셀룰로즈와 경질 무수 규산으로 이루어진 막을 적용하여 2중으로 코팅된 정제(2중 피복정)는 밸프로산 나트륨의 용출을 효과적으로 제어함을 알 수 있다. 용출 속도를 억제하는 수단으로서 코팅액의 분무량을 많게 하는 방법도 생각할 수 있지만, 이러한 경우, 약물이 용출을 개시하기까지의 지체시간이 길어지는 경우가 많다. 그러나, 2중 피복정은 지체시간의 연장이 거의 관찰되지 않는다.

또한, 2중 피복정은 단일 피복정에 비해 소량의 코팅액으로 밸프로산 나트륨의 용출 속도를 억제할 수 있다. 또한, 수득된 2중 피복정은 단일 피복정과 마찬가지로 식사 및 pH의 영향을 쉽게 받지 않으므로 바람직하다.

시험예 7(집토끼 경구 투여 시험)

건강한 수컷 집토끼(일본 백색종)를 이용하여, 실시예 2의 B-3정 및 C-3정, 실시예 5의 F정 및 비교예 6의 정제를 1마리당 1정의 용량으로 물 20ml와 함께 경구 투여하여 시험한다. 약제를 투여한 지 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간째에 귀정맥에서 혈액 1ml를 채취하여 혈청을 분리한 후, 기체 크로마토그래피로 혈청 중의 밸프로산의 농도를 측정한다.

결과를 다음 표 9에 나타낸다. 표 9에서, 본 발명의 서방성 정제는 동물에게 투여되는 경우에는 장시간에 걸쳐 바람직한 혈중 농도를 유지하는 반면, 경질 무수 규산 없이 피복한 비교예 6의 정제는 초기의 용출이 적고(지체시간이 길다), 더구나 어느 정도 시간이 지나면, 급격하게 용출률이 높아지는 정제임을 알 수 있다.

시험예 8(사람 약물 동태 시험)

건강한 성인 남자 지원자 6명을 대상으로 하여, 실시예 12(H정)에서 제조한 밸프로산 나트륨의 서방성 정제를 절식 조건하에서 1명당 1정의 용량으로 1회 투여한다. 투여 전, 투여 후 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간 및 60시간에 혈액을 2ml씩 채취하여, HPLC 분석으로 혈중 밸프로산 농도를 측정한다.

60시간째의 채혈 종료 후, 1주일 이상의 휴약 기간을 거쳐 마찬가지로 건강한 성인 남자 지원자 6명을 대상으로 하여, 동일한 정제를 섭식 조건하에서 1명당 1정의 용량으로 1회 투여하고, 마찬가지로 혈중 농도를 측정한다. 이들의 결과를다음 표 10과 표 11 및 도 2에 정리하였다.

표와 도면에서의 결과로부터, 본 발명의 서방성 제제는 절식시 투여, 섭식후 투여에 관계 없이 장시간에 걸쳐 안정한 혈중 밸프로산 농도를 유지하는 것으로 판명되었다.

본 발명의 서방성 정제는, pH가 상이한 용출액에서의 용출시험 및 식사의 영향을 고려한 용출시험에 있어서, 장시간 안정한 용출 속도를 유지하며, 또한 사람에게 투여할 경우에는 장시간에 걸쳐 안정한 혈중 밸프로산 농도를 유지하기 때문에, 밸프로산 금속염의 서방성 정제로서 우수하다.

Claims

경질 무수 규산이 에틸 셀룰로즈와 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체인 메타크릴산 공중합체와의 혼합물 속에 분산되어 있는 상태의 피복층을, 밸프로산 금속염을 함유하는 정제의 핵 표면에 가짐을 특징으로 하는, 밸프로산 금속염의 서방성 정제.
제1항에 있어서, 밸프로산 금속염이 밸프로산 나트륨인, 밸프로산 금속염의 서방성 정제.
제1항에 있어서, 피복층에서 차지하는 에틸 셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체의 비율이 에틸 셀룰로즈 1중량부에 대하여 메타크릴산 공중합체 0.1 내지 1중량부인, 밸프로산 금속염의 서방성 정제.
제1항에 있어서, 피복층에서 차지하는 경질 무수 규산의 비율이 에틸 셀룰로즈와 메타크릴산 공중합체와의 혼합물 1중량부에 대하여 경질 무수 규산 0.05 내지 0.5중량부인, 밸프로산 금속염의 서방성 정제.
제1항에 있어서, 메타크릴산 공중합체가, 몰 비로 메타크릴산:메틸 메타크릴레이트 1.1인, 밸프로산 금속염의 서방성 정제.
제1항에 있어서, 피복층 속에 가소제를 추가로 함유하는, 밸프로산 금속염의 서방성 정제.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 피복층의 양이, 정제 핵의 중량을 기준으로 하여, 1 내지 20중량%인, 밸프로산 금속염의 서방성 정제.
경질 무수 규산이 에틸 셀룰로즈 속에 분산되어 있는 상태의 피복층을 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 밸프로산 금속염의 서방성 정제의 표면에 추가로 가짐을 특징으로 하는, 2중 피복층의 밸프로산 금속염의 서방성 정제.
경질 무수 규산이 에틸 셀룰로즈 속에 분산되어 있는 상태의 피복층을 제7항에 따르는 밸프로산 금속염의 서방성 정제의 표면에 추가로 가짐을 특징으로 하는, 2중 피복층의 밸프로산 금속염의 서방성 정제.