JPH02218621A

JPH02218621A - 徐放性製剤

Info

Publication number: JPH02218621A
Application number: JP3818089A
Authority: JP
Inventors: Heinojiyou Yamasaka; 平之▲じょう▼ 山坂; Yoshiomi Sakamoto; 坂元　嘉臣; Yoshiyuki Yoshida; 吉田　善幸; Katsumi Saito; 克己斉藤
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1989-02-20
Filing date: 1989-02-20
Publication date: 1990-08-31

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規な徐放性製剤に関し、更に詳細には、バ
ルプロ酸ナトリウム等の水に易溶性の活性成分を含有す
る徐放性製剤に関する。

徐放性製剤に関しては、各種の特許及び刊行物がある１
例えば、油脂、ワックス等の放出遅延物質を用いた例（
特公昭４３−２０００、特開昭５７−３４８５４）、速
放性顆粒剤及び遅放性顆粒剤の２１１類の製剤を混合し
たエモルファゾン製剤（特開昭６３−２６７７２０）、
核顆粒にカルボキシビニルポリマー及びエチルセルロー
スにより２！！ｉに被覆されたバルプロ酸ナトリウムの
徐放性製剤（特開昭６２−８４０２１）等１種々の製剤
が、報告されている。　また、一般的に水に溶けにくい
薬物は、比較的少量の調整剤を添加することで、容易に
徐放化することができるが、水に易溶性のものは、多量
の調整剤が必要である。

くって、これらの従来の徐放性製剤では、長時間に亘っ
て規則的な薬物の溶出が困難であったり徐放化に際し多
量の添加剤を必要とし、大きな錠剤となったり一度に多
量服用するなど２服用が困難であるもの、また腸溶被覆
等でコーティングするなど製造が複雑で工業的規模での
生産性が悪い等の問題があった。

本発明者らは、活性成分が、バルプロ酸ナトリウム等の
水に易溶性な薬物の徐放性製剤に関する鋭意研究を行な
った結果、ｍ剤にハイドロゲル形成能のある水溶性高分
子および水に不溶性の高分子を配合することにより、添
加剤の使用量が軽減し、簡便で有利な方法で徐放性製剤
を製造でき。

しかも該製剤が　徐放性製剤の理想とされる０次溶出（
薬物が、溶出時間にかかわらず−・定濃度で溶出される
。即ち、溶出曲線において、溶出率が溶出時間の１次関
数で表される。）に近い良好な挙動を示すことを見いだ
し本発明を完成した。

即ち、本発明は、水に易溶性の活性成分にハイドロゲル
形成能のある水溶性高分子及び水に不溶性の高分子を配
合してなる徐放性製剤に関する。

本発明で用いられる　”水に易溶性”　なる用語は、水
１ｍｌ中に薬物が、１００ｍｇ以上溶解することを示す
。

本発明で用いられる活性成分としては、バルプロ酸、ア
スパラギン酸、クエン酸等の有機酸または、七の金属塩
、塩化カリウム等の無機塩等が挙げられ、好ましくは、
バルプロ酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、アス
パラギン酸マグネシウム、クエン酸カリウム、クエン酸
ナトリウム等が挙げられる。

ハイドロゲル形成能のある水溶性高分子は、−般的には
増粘剤、結合剤等の用途で用いられるものであるが、本
発明の場合の作用は、製剤が消化液に接触するとゼラチ
ン状表面層を形成し、その層を通って水が内部に浸透し
、ポリマーが水和。

膨張し２次いで、ゲル状のポリマーは、外部から内部へ
と溶解される１本発明で用いられるハイドロゲル形成能
のある水溶性高分子としては、たとえば、アルギン酸ナ
トリウム、天然ガｔ１、カラギ！ｆ、、２ＦＯ＊、ブ。

ビ２．ヤ２．。−８，メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース等が挙げられる。

また、上記のハイドロゲル形成能のある水溶性高分子に
より形成されるゲルの溶解を調節する目的で、水に不溶
性の高分子、たとえばエチルセルロースが加えられる。

活性成分の量は、製剤１重量部に対し、好ましくは、０
．４．更に好ましくは、０．６重量部以上含有される。

ハイドロゲル形成能のある水溶性高分子及び水に不溶性
の高分子の量は、活性成分１重量部に対し、ハイドロゲ
ル形成能のある水溶性高分子を。

０．０５〜０．５重量部及び水に不溶性の高分子を、０
．０２〜０．２重量＠を配合してなることが５好ましい
。

また、剤形としては９錠剤、カプセル剤、ｌＩ粒剤等が
挙げられるが１錠剤が好ましい。

尚９本発明の徐放性製剤には、製剤上、杼道に用いられ
る添加剤１例えば１錠剤の場合は、瓶形剤、崩壊剤、結
合剤、滑沢剤１色素等を加えてもよい。

本発明の徐放性製剤の製造方法としては１例えば１錠剤
を製造する際は、まず、活性成分とハイドロゲル形成能
のある水溶性高分子を攪拌混合しながら、該混合物にエ
タノール等の有機溶媒に溶解させた水に不溶性の高分子
を添加することにより造粒し、続いて得られた造粒物を
乾燥したのち整粒し、適当量のステアリン酸マグネシウ
ムあるいはタルク等の滑沢剤を添加し打鍵機で圧縮成形
することにより得られる。

かくして、０られた本発明の徐放性製剤は、後記実施例
１〜４で示したような簡便な方法で製造が可能で、添加
剤の使用も軽減された。また、図１〜７から明らかなよ
うに、本発明の徐放性製剤は、徐放性製剤の理想とされ
る０次溶出に近い良好な挙動を示した２従って、本発明の徐放性製剤は、添加剤の使用量を軽減
でき、簡便な方法で徐放性製剤を製造が可能であり、し
かも長時間に亘って規則的な溶出を可能とした実用ｌ二
有用な製剤である。

次ぎに実施例及び参考例を挙げ１本発明をさらに詳細に
説明する。しかしながら本発明は、これらの実施例のみ
に限定されるものではない。

実施例１表処方１処方２ハ゛ルア″ロ酸ナトワウムり’ｙ−ｈ”ムＩチ５ｔｓａ−ス４ｇ−５ｔ１錠重量４４０ｓ区３５０磯ｇ処ｉよバルプロ酸ナトリウム１５０ｇとグアーガム６０ｇを攪
拌混合機で５分間攪拌する１次いで攪拌を続けながら別
に調製しておいたエチルセルロース溶液（エトセル１０
ｃｐｓ■７．５ｇを７５ｍ１のエタノールに溶解したも
の）を全量加えた。

得られた造粒物を乾燥機で乾燥したのち１６メツシユ通
過品に整粒し、ステアリン酸マグネシウム（Ｍｇ−３ｔ
）２．５ｇを加え、混合したものを打鍵機にて製錠（１
０φ平型杵使用）することにより１錠あたりの重量が、
４４０ｍｇであり、１０ｋｇ以上の硬度を有する錠剤を
得た。

製剤（デバケン錠０：協和閤酵工業（株））との溶出比
較試験を行なった。

即ち、各錠剤１錠をシンカーに入れ、３７℃の替へ溶出　　　０ｍｌ中でパドル回転数１１００ｒｐにて試
験し、経時的に溶出液を採取して２波長分光光度法によ
り、溶出液中のバルプロ酸址を測定し、活性成分の溶出
率を求めた。

、その結果を図１に示す。

図１から示されるように、市販製剤は、１５分でほぼ１
００％溶出されているが１本発明の徐放性製剤（処方１
および２）は、長時間に亘って良好な溶出がなされた。

同様な方法により処方２に示される錠剤（１０ｋｇ以上
の硬度を有する）を得た。

実施例２ノｆ　− 方１および２の本発明の徐放性製剤につき、市販表処方３処方４製錠（１２φ　Ｃ１（）することにより１綻あたりの重
量が６７５ｍＩＣであり、１０ｋｇ以、Ｌの硬度を有す
る錠剤を得た。

７スハ０うｒン酸カワウムグ１−力゛ムエチルセルロース８ｇ−Ｓｔ１錠重量６７５−ｇ　　　　５２５■ｇ処ＪＬ旦アスパラギン酸カリウム２２５ｇとグアーガム１００ｇ
を、攪拌混合機で５分間攪拌した０次いで攪拌を続けな
がら別に調製しておいたエチルセルロース溶液（エトセ
ル１１０ｃｐｓ０１０を１００ｍ１のエタノールに溶解
したもの）を全量加えた。得られた造粒物を乾燥機で乾
燥したのち１６メツシユ通過品に整粒し、ステアリン酸
マグネシウム２．５ｇを加え混合したものを打錠機にて
同様な方法により、処方４（但し、１１φ　Ｃｒｌにて
製錠）に示される錠剤（１０ｋｇ以上の硬度を有する）
を得た。

試験例２試験例１と同様な方法で市販製剤（アスパラに錠■：田
辺製薬（株））との溶出比較試験を行ない、その結果を
図２に示す。

図２から、市販製剤は、３０分でほぼ１００％溶出され
ているが、本発明の徐放性製剤（処方３および４）は、
長時間に亘って良好な溶出がなされた。

実施例３エ　ゝ・五ＪＬＩＬ性ｊｌ＝蝕表処方５処方６クエン酸に（１水塩）クエン酸Ｎａ（２水塩）１ルキ゛ン　酸ナトリウムエチルセルロース８ｇ−Ｓｔ１錠重量（ｍｇ）処方７１０００．５処方８８３５．５処ＪＬ互予め微粒子化したクエン酸カリウム【４７ｇとアルギン
酸ナトリウム３０ｇを攪拌混合機で５分間攪拌した０次
いで、攪拌下、これに別に調整しておいたエチルセルロ
ース溶液（エトセル１０ｃｐｓ■８ｇを７０ｍ１のエタ
ノールに溶解したもの）を加えた。得られた造粒物を乾
燥機で乾燥したのち１６メ？シュ通過品に整粒し、ステ
アリン酸マグネシウム１ｇを加え、混合したのち打錠機
にて製錠（１３ｍｍφ　ＣＲ杵を使用）することにより
１錠当たりの重量が９３０ｍｇで１０ｋｇ以上の硬度を
有する錠剤を得た。

同様な方法により、処方６〜８に示される錠剤（１０ｋ
ｇ以上の硬度を有する）を得た。

実施例４エ　１ゑ」１放」Ｌ錠」１１シメ予め微粒子化したクエン酸塩（クエン酸ナトリウムとク
エン酸カリウムの等モル混合物）と無水クエン酸（安定
化剤）を用いて、実施例３と同様な方法で、ハイドロゲ
ル形成能のある水溶性高分子の配合量（処方９及び１０
）及びその種類（１１〜１３）を変えた錠剤（全て１０
ｋｇ以上の硬度を有する）を得た。

また、ハイドロゲル形成能のある水溶性高分子の混合系
についても、処方１４〜１６で示す錠剤（全で１０ｋｇ
以上の硬度を有する）を得た。

表比較例１比較例として下記の表５の処方ａ、ｂ及びＣからなる製
剤を常法により得た。

日本薬、％戟の溶出試験法に準じ、前記実施例３記載の
本発明の徐放性製剤に関する溶出試験を行なった。

即ち、各錠剤１錠をシンカーに入れ、３７℃の溶出液５
００ｍ１中でパドル回転数１００ｒｐｍにて試験し、経
時的に溶出液を採取して２波長分光光度法により溶出液
中のクエン酸量を測定し、活性成分の溶出率を求めた。

その結果を図３及び４に示す。

同様な方法により、実施例４で得られた本発明徐放性製
剤に関する溶出試験の結果を図５〜７に示す。

また、比較例１のａ、ｂ及びＣ処方の製剤に関する同様
な方法による溶出試験の結果を図８に示す。

ヒドロキシブ謬ルセルロース（Ｈ型）が、図７から、ヒ
ドロキシプロピルセルロース（Ｈ型）とアルギン酸ナト
リウム、グアーガム及びカラギーナンとの混合系でも、
効果的であることが判明した。　一方１図８から明らか
な様に、ハイドロゲル形成能のある水溶性高分子のみ添
加、水に不溶性の高分子のみ添加あるいは両方とも添加
しない場合の比較例１のａ、ｂおよびＣ処方の製剤は、
いずれも溶出時間が短く、希望する徐放化の効果が得ら
れなかった。

図３および図４からクエン酸カリウム、クエン酸ナトリ
ウム単独およびそれらの配合剤についても良好な徐放化
がなされた。

図５で示される試験結果から、ハイドロゲル形成能のあ
る水溶性高分子であるアルギン酸ナトリウムの添加量に
より溶出がコントロールされることが明らかになった。

また１図６から、ハイドロゲル形成能のある水溶性高分
子としてグアーガム、カラギーナン及び

【図面の簡単な説明】

図１及び２は、それぞれ実施例１（処方１及び２）及び
実施例２（処方３及び４）で得られた本発明の徐放性製
剤と市販製剤との溶出比較試験の結果を示す。図３および４は、それぞれ実施例３の処方５及び６と処
方７及び８で得られた本発明徐放性製剤に関する溶出試
験の結果を示す。図５〜７は、それぞれ実施例の４の処方９及び１０．１
１〜１３そして１４〜１６で得られた本発明徐放性製剤
に関する溶出試験の結果を示す。図８は、比較例１のａ、ｂ及びＣ処方の製剤に関する溶
出試験の結果を示す。各回の縦軸は、溶出率をそして横軸は、溶出時間を示す
。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）水に易溶性の活性成分に、ハイドロゲル形成能の
ある水溶性高分子及び水に不溶性の高分子を配合してな
る徐放性製剤。
（２）活性成分が、製剤１重量部に対し０．４重量部以
上である請求項１記載の徐放性製剤。
（３）活性成分が、水に易溶性の有機酸の金属塩である
請求項１〜２記載の徐放性製剤。
（４）活性成分が、バルプロ酸金属塩である請求項１〜
３記載の徐放性製剤。
（５）活性成分が、アスパラギン酸金属塩である請求項
１〜３記載の徐放性製剤。
（６）活性成分が、クエン酸金属塩である請求項１〜３
記載の徐放性製剤。
（７）ハイドロゲル形成能のある水溶性高分子がアルギ
ン酸ナトリウム、天然ガム、カラギーナン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースの群から選ばれた１成分又は２
〜４成分の組合わせからなる請求項１〜６記載の徐放性
製剤。
（８）水に不溶性の高分子が、エチルセルロースである
請求項１〜７記載の徐放性製剤。
（９）活性成分１重量部に対し、ハイドロゲル形成能の
ある水溶性高分子を０．０５〜０．５重量部及び水に不
溶性の高分子を０．０２〜０．２重量部を配合してなる
請求項１〜８記載の徐放性製剤。
（１０）活性成分が、バルプロ酸ナトリウムである請求
項１〜４及び７〜９記載の徐放性製剤。
（１１）活性成分が、アスパラギン酸カリウムである請
求項１〜３、５及び７〜９記載の徐放性製剤。
（１２）活性成分が、クエン酸ナトリウム及びクエン酸
カリウムからなる請求項１〜３及び６〜９記載の徐放性
製剤。
（１３）剤形が、錠剤である請求項１〜１２記載の徐放
性製剤。