JP3744941B2 - プロスタグランジンｉ誘導体徐放性製剤 - Google Patents
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【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、プロスタグランジンＩ誘導体を有効成分として含有し、プロスタグランジンＩ誘導体の製剤からの放出を制御して、安定な持続的放出を示すプロスタグランジンＩ誘導体徐放性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
プロスタグランジンＩ（以下ＰＧＩと略記する）は強力な血小板凝集抑制作用ならびに血管拡張作用を有し、末梢循環障害等の各種疾病に用いられている。また、化合物によっては、抗潰瘍作用を有する化合物も見出されており、薬理効果も多岐にわたっている。
【０００３】
一方、持続性製剤に関する研究は、他の薬物についても盛んに行われており、特に、投与時における生物学的半減期の短い薬物に対する持続性の付与、Cmax依存的に副作用を発現しやすい薬物の副作用軽減、投与回数の減少によるコンプライアンスの改善等を目的として研究が行われている。
【０００４】
徐放化の一般的手段としては、水溶性高分子を徐放化基剤として用いた徐放性ハイドロゲル製剤(Int.J.Pharm.,15(1983)25-35)、ならびに疎水性高分子を用いた徐放性マトリックス製剤、疎水性皮膜を用いた徐放性顆粒剤等が知られており、薬物に適した徐放化方法が採られている。
【０００５】
ＰＧＩを含むプロスタグランジン類は概して化学的に不安定であり、生物学的半減期も非常に短く、通常の製剤（注射剤、経口速放剤および局所適用製剤）で、薬効を持続させるためには１日に頻回投与を強要される。このため、薬効の持続、副作用の軽減ならびにコンプライアンスの改善等を目的として、注射剤、局所適用製剤に関しては、プロスタグランジン類の持続性製剤の研究・開発が盛んに行われている。例えば、特開平01-280466のように抗血栓性素材中にＰＧＩを分散させ徐放化する試み、PGE1、PGIのリポ化による持続性注射剤（Prostaglandins,33(1987)161-168）、局所適用を目的としてPGE類の点眼用持続性製剤（特開平4-253910）、子宮内適用持続性製剤（特開昭55-102512、Br.J.Obstet.Gynaecol.、99(1992)877-880）、口腔粘膜適用製剤（特開昭59-48409）、皮膚適用製剤（Arzneim.-Forsch./Drug Res.,43(1993)450-454）等の持続性製剤の研究開発が行われている。
【０００６】
しかしながら、ＰＧＩ誘導体を含むＰＧ類の経口投与製剤に関しては、消化管内での薬物の化学的安定性、放出安定性等の問題から、従来技術による徐放化を行うにあたっては必ずしも満足する徐放性を有していない。例えば、ＰＧＩ誘導体類は製剤中薬物含有量が微量であるため、エチルセルロースのような疎水性徐放化基剤を用いた場合、基剤への吸着による製剤からの薬物放出不良、徐放化によるバイオアベイラビリティの低下、食餌の影響の増大、ならびに長期保存による放出性変化等が起こる（Prostaglandins,41(1991)473-486）。また、これらＰＧＩ誘導体は、薬理活性が非常に強く、微量で薬効あるいは副作用を発現させるため、持続的な薬効の発現と副作用の回避のためには、他の薬物に比してより精密な薬物放出量の制御が必要であるが、経口で投与された薬物は消化管内pHの変化に起因する放出速度の変動を引き起こし、個体間および個体内の血中濃度のバラツキを大きくする傾向を示す。このような問題から安全性が高く、安定な薬物放出性および吸収性を有する経口徐放性製剤を供給することが望まれている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、安全性が高く、安定な薬物放出性および吸収性を有するプロスタグランジンＩ誘導体徐放性製剤を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、放出制御成分としてハイドロゲル基剤を選択することにより、微量のＰＧＩ誘導体の放出安定性が良好で（pH安定性、保存安定性等）バイオアベイラビリティ（薬物の完全放出）が高い徐放性製剤を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち本発明は、薬効成分と放出制御成分を含有する経口投与可能な徐放性製剤であって、前記薬効成分が下記一般式(I)で表されるプロスタグランジンＩ誘導体、前記放出制御成分がカルボキシビニルポリマーを除くハイドロゲル基剤及び緩衝剤を含有し、かつ、前記ハイドロゲル基剤を製剤重量に対して１０重量％〜プロスタグランジンＩ誘導体と緩衝剤の残部含有する、水不溶性高分子を含むものを除くプロスタグランジンＩ誘導体徐放性製剤を提供する。
【００１０】
【化２】
｛式中、Ｒ1は、
（Ａ）ＣＯＯＲ2 ここでＲ2は、
１）水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
２）炭素数１〜１２の直鎖アルキルまたは炭素数３〜１４の分岐アルキル
３）−Ｚ−Ｒ3
ここでＺは原子価結合、またはＣtＨ2tで表される直鎖または分岐アルキレンであり、ｔは１〜６の整数を示し、Ｒ3は炭素数３〜１２のシクロアルキルまたはＲ4の１〜３個で置換された炭素数３〜１２の置換シクロアルキルであり、Ｒ4は水素または炭素数１〜５のアルキル、
４）−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ3−
ここで、ｎは１〜５の整数、
５）−Ｚ−Ａｒ1
ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ1はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、α−フリル、β−フリル、α−チエニル、β−チエニルまたは置換フェニル（ここで置換基は少なくとも１個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル、フェノキシ、ｐ−アセトアミドベンズアミド、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2であるもの）、
６）−ＣtＨ2tＣＯＯＲ4
ここでＣtＨ2t、Ｒ4は前記定義に同じ、
７）−ＣtＨ2tＮ（Ｒ4）2
ここでＣtＨ2t、Ｒ4は前記定義に同じ、
８）−ＣＨ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ6
ここでＲ5は水素またはベンゾイル、Ｒ6はフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−ビフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−ベンズアミドフェニル、２−ナフチル、
９）−ＣPＨ2P−Ｗ−Ｒ7
ここで、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ7−または、−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ7は水素または、炭素数１〜３０の直鎖もしくは分岐アルキルまたはアラルキルであり、ｐは１〜５の整数、または、
１０）−ＣＨ（ＣＨ2ＯＲ8）2
ここでＲ8は炭素数１〜３０のアルキルまたはアシル、
（Ｂ）−ＣＨ2ＯＨ
（Ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2
ここでＲ9は水素、炭素数１〜１２の直鎖アルキル、炭素数３〜１２の分岐アルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、炭素数４〜１３のシクロアルキルアルキレン、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７〜１２のアラルキルまたは−ＳＯ2Ｒ10を表わし、Ｒ10は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７〜１２のアラルキルを表わし、２つのＲ9は同一でも異なっていてもよいが、一方が−ＳＯ2Ｒ10を表わす場合は他のＲ9は−ＳＯ2Ｒ10ではないものとする、または、
（Ｄ）−ＣＨ2ＯＴＨＰ（ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基）であり、
Ａは、
１）−（ＣＨ2）m−
２）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−
３）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−
４）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2
５）−ＣＨ＝ＣＨ−
６）−Ｏ−ＣＨ2−または
７）−Ｃ≡Ｃ−であり、
ここで、ｍは１から３の整数を示し、
Ｙは、水素、炭素数１〜４のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロであり、
Ｂは、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）ＯＲ13
ここで、Ｒ11は水素、または炭素数１〜４のアルキルであり、Ｒ13は水素、炭素数１〜１４のアシル、炭素数６〜１５のアロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチルまたはｔ−ブチルであり、Ｘは、
１）−ＣＨ2−ＣＨ2−
２）−ＣＨ＝ＣＨ−
３）−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ12は、
１）炭素数１〜１２の直鎖アルキル、炭素数３〜１４の分岐アルキルまたは、
２）−Ｚ−Ａｒ2
ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ2はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、または少なくとも１個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニルもしくはフェノキシ置換したフェニルを表わし、または、
３）−ＣtＨ2tＯＲ14
ここでＣtＨ2tは前記定義に同じ、Ｒ14は炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の分岐アルキル、フェニル、少なくとも１個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニルもしくはフェノキシ置換したフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、炭素数１〜４の直鎖アルキルの１〜４個で置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシルを表わし、または、
４）−Ｚ−Ｒ3
ここでＺ、Ｒ3は前記定義に同じ、または、
５）−ＣtＨ2t−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ15）Ｒ16
ここでＣtＨ2tは前記定義に同じ、Ｒ15、Ｒ16は水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチルを表わし、または、
６）−ＣuＨ2u−Ｃ≡Ｃ−Ｒ17
ここでｕは１〜７の整数であり、ＣuＨ2uは直鎖または分岐アルキレンを表わし、Ｒ17は炭素数１〜６の直鎖アルキルを表わし、
Ｅは、水素、または−ＯＲ18
ここでＲ18は炭素数１〜１２のアシル、炭素数７〜１５のアロイルまたはＲ2（ここでＲ2は前記定義に同じ）を表わし、
一般式はｄ体、ｌ体またはｄｌ体を表わす｝
で表わされる化合物、その塩あるいはエステル類である請求項１又は２記載のプロスタグランジンＩ誘導体徐放性製剤。
【００１１】
【発明の実施の形態】
上記のように、本発明の製剤は、薬効成分としてはＰＧＩ誘導体を含む。ＰＧＩ誘導体は、上記一般式(I)で示される構造を有するものである。
【００１２】
本発明の好ましいＰＧＩ誘導体の具体例としては、下記式で示されるベラプロスト、
【００１３】
【化３】
【００１４】
またはそれらの塩あるいはエステル類等が挙げられるが、特にこれに限定されない。塩としては、薬理学的に許容できるものであれば特に限定されない。エステル類としても特に限定されないが、アルキルエステルが好ましい。
【００１５】
本発明のＰＧＩ誘導体は、公知の方法により製造することができるが、例えば一般式（Ｉ）で表される化合物は、特開昭58-124778号公報ならびに特公平6-62594号公報に記載されている方法により製造することができる。
【００１６】
薬効成分の配合量としては、１製剤に占める薬効成分含量は治療効果のある含量であればいくらでも良いが、本発明は、本発明以外の組成では良好な放出率を確保した徐放化が難しい微量薬物含量製剤に特に有用であり、例えば０．１〜１００００μｇ／製剤の範囲が挙げられるが、好ましい範囲としては、１〜１０００μｇ／製剤が挙げられ、特に１０〜５００μｇ／製剤が好ましい。なお、ここで「１製剤」とは１回に経口投与される量の製剤を意味し、１製剤の重量は特に限定されないが、通常２０ｍｇ〜１０００ｍｇ程度である。
【００１７】
本発明において、放出制御成分とは、製剤中への配合により薬効成分の放出速度を変動させる機能を有する物質で、配合方法等については特に限定されるものではない。このような、放出制御成分としては、放出速度の遅延をおこす、いわゆる徐放化基剤や消化管内のｐＨ変動に代表される放出時のｐＨ変動を抑制し、放出速度のｐＨ依存性を回避するための緩衝剤、薬効物質の溶解性を改善し、拡散律速とし放出速度の安定化をはかるための可溶化剤、および放出促進剤などが含まれる。
【００１８】
本発明においては、放出制御成分としては、先に述べた微量の薬効成分を安定して放出させる観点からハイドロゲル基剤が用いられる。放出制御成分としてハイドロゲル基剤を用いた場合、０．１〜１００００μｇ程度の微量の薬効成分においても、放出速度の経時的な変動が極めて少ない、いわゆる０次放出が可能となる。
【００１９】
このようなハイドロゲル基剤としては、公知のものが使用できる。ここで使用するハイドロゲルという語は、水膨潤性重合体または２種以上のそのような重合体の組み合わせを意味する。本発明の目的に適したそのようなハイドロゲルは、水または他の水性媒体と接触するとそのような水／媒体を吸収してある程度膨潤する重合体物質よりなる。そのような吸収は可逆性または非可逆性であり、これらは本発明の範囲に入る。ハイドロゲル基剤としては、さまざまな天然および合成由来の高分子物質が知られているが、本発明において、ハイドロゲル基剤としては、製剤製造や放出制御能を分子量によりコントロールしやすい、共有結合として架橋構造を有しない実質的に線状の高分子で、薬物との相互作用ならびに吸着の無いものが望ましい。このようなハイドロゲル基剤の例としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと略す）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと略す）、ポリエチレンオキサイド（以下、ＰＥＯと略す）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の水溶性高分子あるいはこれら２種以上の混合物が挙げられる。
【００２０】
好ましいハイドロゲル基剤としては、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＰＥＯあるいはこれら２種以上の混合物等が用いられる。これらのハイドロゲル基剤は、粘度の度合いにより種々のタイプがあるが、目的により適宜選択される。
【００２１】
製剤中に占めるハイドロゲル基剤の含有量は、製剤重量に対して１０重量％〜プロスタグランジンＩ誘導体の残部（緩衝剤を含む場合にはプロスタグランジンＩ誘導体と緩衝剤の残部）、さらに好ましくは４０〜９５重量％が好ましい。
【００２２】
本発明において、緩衝剤とは先に述べたように、消化管内のpH変動に代表される放出時のpH変動を抑制し、放出速度のpH依存性を回避するための物質で、酸性領域に緩衝作用を有するもの、中性領域に緩衝作用を有するもの、塩基性領域に緩衝作用を有するものがあるが、これらから、薬効成分の物性により適宜選択することが好ましい。本発明において、ＰＧＩ誘導体がカルボキシル基等の弱酸性基を持つものが多いため、薬物のカルボキシル基等の弱酸性基の解離を制御して、ハイドロゲル中での水系溶媒への溶解性を一定に保つことが望ましく、有機酸類、アミノ酸類、無機塩類が好ましい。このような例としては、有機酸類としてクエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸またはその塩類、アミノ酸類としてグルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニンまたはその塩類、無機塩類として酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸またはその塩類、あるいはこれらの１種または２種以上の混合物が挙げられる。特に、徐放性製剤の緩衝剤としては長時間の緩衝効果を期待するために水に対する溶解度が１５重量％以下の難溶性の緩衝剤が好ましく、コハク酸、フマル酸、アスコルビン酸、グルタミン、グルタミン酸、アルギニン、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、ホウ酸又はその塩類、あるいはこれら２種以上の混合物が挙げられる。さらに好ましくは、ＰＧＩ誘導体のカルボキシル基の解離を抑制することにより、溶出速度を低下させ、放出を持続化させるために、酸性の緩衝剤が挙げられる。このような例としては、コハク酸、フマル酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、ホウ酸又はその塩類、あるいはこれら２種以上の混合物が挙げられる。このような難溶性でかつ酸性の緩衝剤は、薬物放出性のｐＨ変動を抑制するとともに、放出速度の経時的な変動をも抑制し、従って長時間にわたって一定の放出速度を維持できるため、徐放性製剤の緩衝剤として特に好ましい。
【００２３】
緩衝剤の配合量としては、例えば、１製剤重量の０．１〜３０重量％の範囲で使用される。好ましい配合量としては、１〜２０重量％が挙げられ、特に１〜１０重量％が好ましい。
【００２４】
本発明の徐放性製剤には必要に応じて、使用可能な賦形剤、滑沢剤、結合剤、安定化剤、および可溶化剤等の添加剤を加えても良い。添加剤としては薬学的に許容されるものであれば特に限定されるものではないが、例えば、賦形剤としては乳糖、白糖、ショ糖、Ｄーマンニトール、ソルビトール、キシリトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、デキストラン、ポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧと略す）ー１５００、ＰＥＧー４０００、ＰＥＴー６０００、ＰＥＧー２００００、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰ１０１、プルロニック）等が挙げられる。また、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が、結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ステアリン酸、プロピレングリコール等が、安定化剤としてはブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、ジブチルメチルフェノール、チオ硫酸ナトリウム等が、可溶化剤としてはシクロデキストリン、ポリエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングレコール等が挙げられる。これらの添加剤の配合量は、その種類、目的等により適宜選択される。
【００２５】
これらの添加剤の含有量は、特に限定されないが、通常、１製剤重量に対して０重量％〜プロスタグランジンＩ誘導体とハイドロゲル基剤の残部（緩衝剤を含む場合にはプロスタグランジンＩ誘導体、ハイドロゲル基剤と緩衝剤の残部）程度であり、好ましくは５重量％〜プロスタグランジンＩ誘導体とハイドロゲル基剤の残部（緩衝剤を含む場合にはプロスタグランジンＩ誘導体、ハイドロゲル基剤と緩衝剤の残部）程度である。
【００２６】
本発明の徐放性製剤中に配合される薬効成分、放出制御成分並びに緩衝剤の組合せは特に限定されるものではないが、ベラプロストナトリウム、ポリエチレンオキサイド及びフマル酸やグルタミン酸等の難溶性かつ酸性の緩衝剤の組合せが挙げられる。
【００２７】
本発明の徐放性製剤の形態は、特に限定されるものではないが、経口投与可能な形態、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、シロップ剤等があげられる。
【００２８】
本発明の徐放性製剤の用途は、特に限定されるものではないが、例えば、プロスタグランジンＩ誘導体の有する多彩な治療効果により、末梢循環改善剤、抗血栓剤、降圧剤、心不全治療剤、糖尿病の各種合併症の治療剤、消化性潰瘍治療剤、皮膚潰瘍治療剤、高脂血症治療剤、抗喘息剤等として用いられる。
【００２９】
本発明の製剤は、製剤的に安定であり、１日に１〜２回経口投与することにより、投与が容易で安全性が高く安定した薬効が得られる。
【００３０】
実施例
以下、実施例および比較例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、下記実施例は例示のためにのみ記載するものであり、如何なる意味においても限定的に解釈してはならない。なお、下記実施例及び比較例において、全ての「％」は特に断りがない限り「重量％」を示す。
【００３１】
実施例１
下記の表１、２に示すように各成分を用い、下記の調製法１または２の方法に従って徐放性製剤を製造した。
【００３２】
【表１】
【００３３】
【表２】
【００３４】
調製法１：乳糖に担持させたベラプロストナトリウム塩と乳糖、緩衝剤、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、Ｈ型高粘度品）をハイミキサーで均一に混合する。本品をローラーコンパクターで板状に圧縮成形した後オシレータで粉砕・整粒を行い顆粒とする。本顆粒を０．３％のステアリン酸マグネシウムと混合し連続的に打錠し、１２０ｍｇの徐放性錠剤を製する。
【００３５】
調製法２：ポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ−６０００）に担持させたベラプロストナトリウム塩と残りのＰＥＧ−６０００、緩衝剤、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ、ＭＷ5,000,000）をハイミキサーで均一に混合する。本品を０．５％のステアリン酸マグネシウムと混合し連続的に打錠し、１２０ｍｇの徐放性錠剤を製する。
【００３６】
次に、下記の溶出試験法に従って本発明の徐放性製剤の持続的放出を確認した。
【００３７】
溶出試験法：配合例の薬物放出に関する溶出液ｐＨの影響を検討するため、日局溶出試験第２法（パドル法）により日局崩壊試験液第１液（ｐＨ１．２）および第２液（ｐＨ６．８）を用いて放出性を評価した。すなわち、３７℃の試験液５００ｍｌに製剤を投入し、パドル回転数１００ｒｐｍで製剤からの薬物の放出性を確認した。なお、試験液中に放出された薬物濃度はＨＰＬＣ法（蛍光法）により測定した。
【００３８】
結果を図１〜図３６に示す。図中、黒丸は錠剤の第１液を、白丸は錠剤の第２液の溶出状態を各々示す。
【００３９】
比較例１および２
比較例として表３の成分を用い、下記の調製法３または４の方法に従って徐放性製剤を製造し、実施例１と同じ方法で溶出試験を行った。比較例１の結果を図３７に、比較例２の結果を図３８に示す。図中、黒丸は錠剤の第１液を、白丸は錠剤の第２液の溶出状態を各々示す。
【００４０】
【表３】
【００４１】
調製法３：乳糖に担持させたベラプロストナトリウム塩と乳糖、トウモロコシデンプンをハイミキサーで均一に混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）水溶液を滴下し造粒物を製する。本品を乾燥・整粒した後、０．３％のステアリン酸マグネシウムと混合し連続的に打錠し、１２０ｍｇの速放性錠剤を製する。
【００４２】
調製法４：乳糖に担持させたベラプロストナトリウム塩と乳糖、エチルセルロース（ＥＣ）、ＰＥＧ−６０００をハイミキサーで均一に混合する。本品を０．３％のステアリン酸マグネシウムと混合し連続的に打錠し、１２０ｍｇの徐放性錠剤を製する。
【００４３】
以上の結果、速放性の比較例１に比べて、配合例１〜３６はハイドロゲル基剤を用いることによってベラプロストナトリウム塩の安定した持続的な溶出が得られ、いずれの溶出においても、２０時間後の溶出率は１００％を示し、完全な放出が認められた。一方、比較例２は日局第１液において時間経過と共に放出速度の急激な低下が認められた。また、配合例２〜２８、３０〜３６のようにハイドロゲル基剤への緩衝剤の配合は日局第１液（ｐＨ１．２）及び第２液（ｐＨ６．８）での溶出速度を同程度にし、ｐＨ非依存性の放出に近づけることが示され、特に配合例２、３、６、９、１０、１２、１６、３０〜３６については日局第１液と第２液の放出パターンが完全に一致した０次放出の理想的な製剤が得られた。
【００４４】
実施例２
イヌを用いたベラプロストナトリウム塩徐放性製剤のＩｎーｖｉｖｏ吸収試験
実施例１でベラプロストナトリウム塩徐放性製剤の持続的放出が明らかになったが、さらにＩｎーｖｉｖｏにおけるベラプロストナトリウム塩の放出性および吸収性を評価するため、イヌを用いた経口吸収試験を実施し、製剤の血漿中薬物濃度−時間プロファイルを評価した。
【００４５】
動物：雄性ビーグル犬（絶食投与）、投与量：９００μｇ／ｂｏｄｙ（ベラプロストナトリウムとして）
【００４６】
測定法：ＥＩＡ法（蛍光法）
その結果を図３９に示す。比較例１の速放性錠剤に比較して、配合例３０で得られた徐放性錠剤の投与ではＴｍａｘの遅延ならびに血中薬物濃度の持続化が認められ、さらに、高いバイオアベイラビリティが得られた。
【００４７】
本発明のＰＧＩの経口徐放性製剤はＩｎーｖｉｔｒｏ溶出試験結果から明らかな如く、薬物を消化管内で徐放させるさせるために非常に好ましい徐放性製剤であり、さらに、緩衝剤を添加することによりｐＨ非依存的な溶出を示した。またＩｎーｖｉｖｏ経口吸収試験の結果から、本処方により薬物の血中濃度を長時間持続可能なことが明らかとなった。このことは薬効の持続化ならびに副作用の軽減にもつながる可能性を示唆しており、安全性ならびに有効性の高い徐放性製剤として、様々な疾患治療への使用が期待できるものである。
【００４８】
【発明の効果】
本発明のＰＧＩの経口徐放性製剤は、上記実施例において具体的に示されるように、ＰＧＩの放出安定性が良好で、高いバイオアベイラビリティを示し、薬物を消化管内で徐放させるさせるために非常に好ましい徐放性製剤であり、さらに、緩衝剤を添加することによりｐＨ非依存的なＰＧＩの溶出を示す。また下記経口吸収試験から明らかなように、本発明の経口徐放性製剤によれば薬物の血中濃度を長時間持続可能なことが明らかとなった。このことは薬効の持続化ならびに副作用の軽減にもつながる可能性を示唆しており、安全性ならびに有効性の高い徐放性製剤として、様々な疾患治療への使用が期待できるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】配合例１で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図２】配合例２で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図３】配合例３で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図４】配合例４で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図５】配合例５で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図６】配合例６で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図７】配合例７で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図８】配合例８で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図９】配合例９で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図１０】配合例１０で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図１１】配合例１１で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図１２】配合例１２で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図１３】配合例１３で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図１４】配合例１４で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図１５】配合例１５で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図１６】配合例１６で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図１７】配合例１７で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図１８】配合例１８で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図１９】配合例１９で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図２０】配合例２０で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図２１】配合例２１で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図２２】配合例２２で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図２３】配合例２３で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図２４】配合例２４で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図２５】配合例２５で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図２６】配合例２６で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図２７】配合例２７で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図２８】配合例２８で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図２９】配合例２９で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図３０】配合例３０で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図３１】配合例３１で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図３２】配合例３２で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図３３】配合例３３で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図３４】配合例３４で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図３５】配合例３５で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図３６】配合例３６で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図３７】比較例１で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図３８】比較例２で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図３９】比較例１の速放性製剤と配合例３０の徐放性錠剤をイヌに経口投与した場合の血漿中薬物濃度−時間プロファイルを示す。
【発明の属する技術分野】
本発明は、プロスタグランジンＩ誘導体を有効成分として含有し、プロスタグランジンＩ誘導体の製剤からの放出を制御して、安定な持続的放出を示すプロスタグランジンＩ誘導体徐放性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
プロスタグランジンＩ（以下ＰＧＩと略記する）は強力な血小板凝集抑制作用ならびに血管拡張作用を有し、末梢循環障害等の各種疾病に用いられている。また、化合物によっては、抗潰瘍作用を有する化合物も見出されており、薬理効果も多岐にわたっている。
【０００３】
一方、持続性製剤に関する研究は、他の薬物についても盛んに行われており、特に、投与時における生物学的半減期の短い薬物に対する持続性の付与、Cmax依存的に副作用を発現しやすい薬物の副作用軽減、投与回数の減少によるコンプライアンスの改善等を目的として研究が行われている。
【０００４】
徐放化の一般的手段としては、水溶性高分子を徐放化基剤として用いた徐放性ハイドロゲル製剤(Int.J.Pharm.,15(1983)25-35)、ならびに疎水性高分子を用いた徐放性マトリックス製剤、疎水性皮膜を用いた徐放性顆粒剤等が知られており、薬物に適した徐放化方法が採られている。
【０００５】
ＰＧＩを含むプロスタグランジン類は概して化学的に不安定であり、生物学的半減期も非常に短く、通常の製剤（注射剤、経口速放剤および局所適用製剤）で、薬効を持続させるためには１日に頻回投与を強要される。このため、薬効の持続、副作用の軽減ならびにコンプライアンスの改善等を目的として、注射剤、局所適用製剤に関しては、プロスタグランジン類の持続性製剤の研究・開発が盛んに行われている。例えば、特開平01-280466のように抗血栓性素材中にＰＧＩを分散させ徐放化する試み、PGE1、PGIのリポ化による持続性注射剤（Prostaglandins,33(1987)161-168）、局所適用を目的としてPGE類の点眼用持続性製剤（特開平4-253910）、子宮内適用持続性製剤（特開昭55-102512、Br.J.Obstet.Gynaecol.、99(1992)877-880）、口腔粘膜適用製剤（特開昭59-48409）、皮膚適用製剤（Arzneim.-Forsch./Drug Res.,43(1993)450-454）等の持続性製剤の研究開発が行われている。
【０００６】
しかしながら、ＰＧＩ誘導体を含むＰＧ類の経口投与製剤に関しては、消化管内での薬物の化学的安定性、放出安定性等の問題から、従来技術による徐放化を行うにあたっては必ずしも満足する徐放性を有していない。例えば、ＰＧＩ誘導体類は製剤中薬物含有量が微量であるため、エチルセルロースのような疎水性徐放化基剤を用いた場合、基剤への吸着による製剤からの薬物放出不良、徐放化によるバイオアベイラビリティの低下、食餌の影響の増大、ならびに長期保存による放出性変化等が起こる（Prostaglandins,41(1991)473-486）。また、これらＰＧＩ誘導体は、薬理活性が非常に強く、微量で薬効あるいは副作用を発現させるため、持続的な薬効の発現と副作用の回避のためには、他の薬物に比してより精密な薬物放出量の制御が必要であるが、経口で投与された薬物は消化管内pHの変化に起因する放出速度の変動を引き起こし、個体間および個体内の血中濃度のバラツキを大きくする傾向を示す。このような問題から安全性が高く、安定な薬物放出性および吸収性を有する経口徐放性製剤を供給することが望まれている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、安全性が高く、安定な薬物放出性および吸収性を有するプロスタグランジンＩ誘導体徐放性製剤を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、放出制御成分としてハイドロゲル基剤を選択することにより、微量のＰＧＩ誘導体の放出安定性が良好で（pH安定性、保存安定性等）バイオアベイラビリティ（薬物の完全放出）が高い徐放性製剤を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち本発明は、薬効成分と放出制御成分を含有する経口投与可能な徐放性製剤であって、前記薬効成分が下記一般式(I)で表されるプロスタグランジンＩ誘導体、前記放出制御成分がカルボキシビニルポリマーを除くハイドロゲル基剤及び緩衝剤を含有し、かつ、前記ハイドロゲル基剤を製剤重量に対して１０重量％〜プロスタグランジンＩ誘導体と緩衝剤の残部含有する、水不溶性高分子を含むものを除くプロスタグランジンＩ誘導体徐放性製剤を提供する。
【００１０】
【化２】
（Ａ）ＣＯＯＲ2 ここでＲ2は、
１）水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
２）炭素数１〜１２の直鎖アルキルまたは炭素数３〜１４の分岐アルキル
３）−Ｚ−Ｒ3
ここでＺは原子価結合、またはＣtＨ2tで表される直鎖または分岐アルキレンであり、ｔは１〜６の整数を示し、Ｒ3は炭素数３〜１２のシクロアルキルまたはＲ4の１〜３個で置換された炭素数３〜１２の置換シクロアルキルであり、Ｒ4は水素または炭素数１〜５のアルキル、
４）−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ3−
ここで、ｎは１〜５の整数、
５）−Ｚ−Ａｒ1
ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ1はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、α−フリル、β−フリル、α−チエニル、β−チエニルまたは置換フェニル（ここで置換基は少なくとも１個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル、フェノキシ、ｐ−アセトアミドベンズアミド、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2であるもの）、
６）−ＣtＨ2tＣＯＯＲ4
ここでＣtＨ2t、Ｒ4は前記定義に同じ、
７）−ＣtＨ2tＮ（Ｒ4）2
ここでＣtＨ2t、Ｒ4は前記定義に同じ、
８）−ＣＨ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ6
ここでＲ5は水素またはベンゾイル、Ｒ6はフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−ビフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−ベンズアミドフェニル、２−ナフチル、
９）−ＣPＨ2P−Ｗ−Ｒ7
ここで、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ7−または、−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ7は水素または、炭素数１〜３０の直鎖もしくは分岐アルキルまたはアラルキルであり、ｐは１〜５の整数、または、
１０）−ＣＨ（ＣＨ2ＯＲ8）2
ここでＲ8は炭素数１〜３０のアルキルまたはアシル、
（Ｂ）−ＣＨ2ＯＨ
（Ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2
ここでＲ9は水素、炭素数１〜１２の直鎖アルキル、炭素数３〜１２の分岐アルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、炭素数４〜１３のシクロアルキルアルキレン、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７〜１２のアラルキルまたは−ＳＯ2Ｒ10を表わし、Ｒ10は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７〜１２のアラルキルを表わし、２つのＲ9は同一でも異なっていてもよいが、一方が−ＳＯ2Ｒ10を表わす場合は他のＲ9は−ＳＯ2Ｒ10ではないものとする、または、
（Ｄ）−ＣＨ2ＯＴＨＰ（ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基）であり、
Ａは、
１）−（ＣＨ2）m−
２）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−
３）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−
４）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2
５）−ＣＨ＝ＣＨ−
６）−Ｏ−ＣＨ2−または
７）−Ｃ≡Ｃ−であり、
ここで、ｍは１から３の整数を示し、
Ｙは、水素、炭素数１〜４のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロであり、
Ｂは、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）ＯＲ13
ここで、Ｒ11は水素、または炭素数１〜４のアルキルであり、Ｒ13は水素、炭素数１〜１４のアシル、炭素数６〜１５のアロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチルまたはｔ−ブチルであり、Ｘは、
１）−ＣＨ2−ＣＨ2−
２）−ＣＨ＝ＣＨ−
３）−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ12は、
１）炭素数１〜１２の直鎖アルキル、炭素数３〜１４の分岐アルキルまたは、
２）−Ｚ−Ａｒ2
ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ2はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、または少なくとも１個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニルもしくはフェノキシ置換したフェニルを表わし、または、
３）−ＣtＨ2tＯＲ14
ここでＣtＨ2tは前記定義に同じ、Ｒ14は炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の分岐アルキル、フェニル、少なくとも１個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニルもしくはフェノキシ置換したフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、炭素数１〜４の直鎖アルキルの１〜４個で置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシルを表わし、または、
４）−Ｚ−Ｒ3
ここでＺ、Ｒ3は前記定義に同じ、または、
５）−ＣtＨ2t−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ15）Ｒ16
ここでＣtＨ2tは前記定義に同じ、Ｒ15、Ｒ16は水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチルを表わし、または、
６）−ＣuＨ2u−Ｃ≡Ｃ−Ｒ17
ここでｕは１〜７の整数であり、ＣuＨ2uは直鎖または分岐アルキレンを表わし、Ｒ17は炭素数１〜６の直鎖アルキルを表わし、
Ｅは、水素、または−ＯＲ18
ここでＲ18は炭素数１〜１２のアシル、炭素数７〜１５のアロイルまたはＲ2（ここでＲ2は前記定義に同じ）を表わし、
一般式はｄ体、ｌ体またはｄｌ体を表わす｝
で表わされる化合物、その塩あるいはエステル類である請求項１又は２記載のプロスタグランジンＩ誘導体徐放性製剤。
【００１１】
【発明の実施の形態】
上記のように、本発明の製剤は、薬効成分としてはＰＧＩ誘導体を含む。ＰＧＩ誘導体は、上記一般式(I)で示される構造を有するものである。
【００１２】
本発明の好ましいＰＧＩ誘導体の具体例としては、下記式で示されるベラプロスト、
【００１３】
【化３】
またはそれらの塩あるいはエステル類等が挙げられるが、特にこれに限定されない。塩としては、薬理学的に許容できるものであれば特に限定されない。エステル類としても特に限定されないが、アルキルエステルが好ましい。
【００１５】
本発明のＰＧＩ誘導体は、公知の方法により製造することができるが、例えば一般式（Ｉ）で表される化合物は、特開昭58-124778号公報ならびに特公平6-62594号公報に記載されている方法により製造することができる。
【００１６】
薬効成分の配合量としては、１製剤に占める薬効成分含量は治療効果のある含量であればいくらでも良いが、本発明は、本発明以外の組成では良好な放出率を確保した徐放化が難しい微量薬物含量製剤に特に有用であり、例えば０．１〜１００００μｇ／製剤の範囲が挙げられるが、好ましい範囲としては、１〜１０００μｇ／製剤が挙げられ、特に１０〜５００μｇ／製剤が好ましい。なお、ここで「１製剤」とは１回に経口投与される量の製剤を意味し、１製剤の重量は特に限定されないが、通常２０ｍｇ〜１０００ｍｇ程度である。
【００１７】
本発明において、放出制御成分とは、製剤中への配合により薬効成分の放出速度を変動させる機能を有する物質で、配合方法等については特に限定されるものではない。このような、放出制御成分としては、放出速度の遅延をおこす、いわゆる徐放化基剤や消化管内のｐＨ変動に代表される放出時のｐＨ変動を抑制し、放出速度のｐＨ依存性を回避するための緩衝剤、薬効物質の溶解性を改善し、拡散律速とし放出速度の安定化をはかるための可溶化剤、および放出促進剤などが含まれる。
【００１８】
本発明においては、放出制御成分としては、先に述べた微量の薬効成分を安定して放出させる観点からハイドロゲル基剤が用いられる。放出制御成分としてハイドロゲル基剤を用いた場合、０．１〜１００００μｇ程度の微量の薬効成分においても、放出速度の経時的な変動が極めて少ない、いわゆる０次放出が可能となる。
【００１９】
このようなハイドロゲル基剤としては、公知のものが使用できる。ここで使用するハイドロゲルという語は、水膨潤性重合体または２種以上のそのような重合体の組み合わせを意味する。本発明の目的に適したそのようなハイドロゲルは、水または他の水性媒体と接触するとそのような水／媒体を吸収してある程度膨潤する重合体物質よりなる。そのような吸収は可逆性または非可逆性であり、これらは本発明の範囲に入る。ハイドロゲル基剤としては、さまざまな天然および合成由来の高分子物質が知られているが、本発明において、ハイドロゲル基剤としては、製剤製造や放出制御能を分子量によりコントロールしやすい、共有結合として架橋構造を有しない実質的に線状の高分子で、薬物との相互作用ならびに吸着の無いものが望ましい。このようなハイドロゲル基剤の例としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと略す）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと略す）、ポリエチレンオキサイド（以下、ＰＥＯと略す）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の水溶性高分子あるいはこれら２種以上の混合物が挙げられる。
【００２０】
好ましいハイドロゲル基剤としては、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＰＥＯあるいはこれら２種以上の混合物等が用いられる。これらのハイドロゲル基剤は、粘度の度合いにより種々のタイプがあるが、目的により適宜選択される。
【００２１】
製剤中に占めるハイドロゲル基剤の含有量は、製剤重量に対して１０重量％〜プロスタグランジンＩ誘導体の残部（緩衝剤を含む場合にはプロスタグランジンＩ誘導体と緩衝剤の残部）、さらに好ましくは４０〜９５重量％が好ましい。
【００２２】
本発明において、緩衝剤とは先に述べたように、消化管内のpH変動に代表される放出時のpH変動を抑制し、放出速度のpH依存性を回避するための物質で、酸性領域に緩衝作用を有するもの、中性領域に緩衝作用を有するもの、塩基性領域に緩衝作用を有するものがあるが、これらから、薬効成分の物性により適宜選択することが好ましい。本発明において、ＰＧＩ誘導体がカルボキシル基等の弱酸性基を持つものが多いため、薬物のカルボキシル基等の弱酸性基の解離を制御して、ハイドロゲル中での水系溶媒への溶解性を一定に保つことが望ましく、有機酸類、アミノ酸類、無機塩類が好ましい。このような例としては、有機酸類としてクエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸またはその塩類、アミノ酸類としてグルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニンまたはその塩類、無機塩類として酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸またはその塩類、あるいはこれらの１種または２種以上の混合物が挙げられる。特に、徐放性製剤の緩衝剤としては長時間の緩衝効果を期待するために水に対する溶解度が１５重量％以下の難溶性の緩衝剤が好ましく、コハク酸、フマル酸、アスコルビン酸、グルタミン、グルタミン酸、アルギニン、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、ホウ酸又はその塩類、あるいはこれら２種以上の混合物が挙げられる。さらに好ましくは、ＰＧＩ誘導体のカルボキシル基の解離を抑制することにより、溶出速度を低下させ、放出を持続化させるために、酸性の緩衝剤が挙げられる。このような例としては、コハク酸、フマル酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、ホウ酸又はその塩類、あるいはこれら２種以上の混合物が挙げられる。このような難溶性でかつ酸性の緩衝剤は、薬物放出性のｐＨ変動を抑制するとともに、放出速度の経時的な変動をも抑制し、従って長時間にわたって一定の放出速度を維持できるため、徐放性製剤の緩衝剤として特に好ましい。
【００２３】
緩衝剤の配合量としては、例えば、１製剤重量の０．１〜３０重量％の範囲で使用される。好ましい配合量としては、１〜２０重量％が挙げられ、特に１〜１０重量％が好ましい。
【００２４】
本発明の徐放性製剤には必要に応じて、使用可能な賦形剤、滑沢剤、結合剤、安定化剤、および可溶化剤等の添加剤を加えても良い。添加剤としては薬学的に許容されるものであれば特に限定されるものではないが、例えば、賦形剤としては乳糖、白糖、ショ糖、Ｄーマンニトール、ソルビトール、キシリトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、デキストラン、ポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧと略す）ー１５００、ＰＥＧー４０００、ＰＥＴー６０００、ＰＥＧー２００００、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰ１０１、プルロニック）等が挙げられる。また、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が、結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ステアリン酸、プロピレングリコール等が、安定化剤としてはブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、ジブチルメチルフェノール、チオ硫酸ナトリウム等が、可溶化剤としてはシクロデキストリン、ポリエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングレコール等が挙げられる。これらの添加剤の配合量は、その種類、目的等により適宜選択される。
【００２５】
これらの添加剤の含有量は、特に限定されないが、通常、１製剤重量に対して０重量％〜プロスタグランジンＩ誘導体とハイドロゲル基剤の残部（緩衝剤を含む場合にはプロスタグランジンＩ誘導体、ハイドロゲル基剤と緩衝剤の残部）程度であり、好ましくは５重量％〜プロスタグランジンＩ誘導体とハイドロゲル基剤の残部（緩衝剤を含む場合にはプロスタグランジンＩ誘導体、ハイドロゲル基剤と緩衝剤の残部）程度である。
【００２６】
本発明の徐放性製剤中に配合される薬効成分、放出制御成分並びに緩衝剤の組合せは特に限定されるものではないが、ベラプロストナトリウム、ポリエチレンオキサイド及びフマル酸やグルタミン酸等の難溶性かつ酸性の緩衝剤の組合せが挙げられる。
【００２７】
本発明の徐放性製剤の形態は、特に限定されるものではないが、経口投与可能な形態、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、シロップ剤等があげられる。
【００２８】
本発明の徐放性製剤の用途は、特に限定されるものではないが、例えば、プロスタグランジンＩ誘導体の有する多彩な治療効果により、末梢循環改善剤、抗血栓剤、降圧剤、心不全治療剤、糖尿病の各種合併症の治療剤、消化性潰瘍治療剤、皮膚潰瘍治療剤、高脂血症治療剤、抗喘息剤等として用いられる。
【００２９】
本発明の製剤は、製剤的に安定であり、１日に１〜２回経口投与することにより、投与が容易で安全性が高く安定した薬効が得られる。
【００３０】
実施例
以下、実施例および比較例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、下記実施例は例示のためにのみ記載するものであり、如何なる意味においても限定的に解釈してはならない。なお、下記実施例及び比較例において、全ての「％」は特に断りがない限り「重量％」を示す。
【００３１】
実施例１
下記の表１、２に示すように各成分を用い、下記の調製法１または２の方法に従って徐放性製剤を製造した。
【００３２】
【表１】
【表２】
調製法１：乳糖に担持させたベラプロストナトリウム塩と乳糖、緩衝剤、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、Ｈ型高粘度品）をハイミキサーで均一に混合する。本品をローラーコンパクターで板状に圧縮成形した後オシレータで粉砕・整粒を行い顆粒とする。本顆粒を０．３％のステアリン酸マグネシウムと混合し連続的に打錠し、１２０ｍｇの徐放性錠剤を製する。
【００３５】
調製法２：ポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ−６０００）に担持させたベラプロストナトリウム塩と残りのＰＥＧ−６０００、緩衝剤、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ、ＭＷ5,000,000）をハイミキサーで均一に混合する。本品を０．５％のステアリン酸マグネシウムと混合し連続的に打錠し、１２０ｍｇの徐放性錠剤を製する。
【００３６】
次に、下記の溶出試験法に従って本発明の徐放性製剤の持続的放出を確認した。
【００３７】
溶出試験法：配合例の薬物放出に関する溶出液ｐＨの影響を検討するため、日局溶出試験第２法（パドル法）により日局崩壊試験液第１液（ｐＨ１．２）および第２液（ｐＨ６．８）を用いて放出性を評価した。すなわち、３７℃の試験液５００ｍｌに製剤を投入し、パドル回転数１００ｒｐｍで製剤からの薬物の放出性を確認した。なお、試験液中に放出された薬物濃度はＨＰＬＣ法（蛍光法）により測定した。
【００３８】
結果を図１〜図３６に示す。図中、黒丸は錠剤の第１液を、白丸は錠剤の第２液の溶出状態を各々示す。
【００３９】
比較例１および２
比較例として表３の成分を用い、下記の調製法３または４の方法に従って徐放性製剤を製造し、実施例１と同じ方法で溶出試験を行った。比較例１の結果を図３７に、比較例２の結果を図３８に示す。図中、黒丸は錠剤の第１液を、白丸は錠剤の第２液の溶出状態を各々示す。
【００４０】
【表３】
調製法３：乳糖に担持させたベラプロストナトリウム塩と乳糖、トウモロコシデンプンをハイミキサーで均一に混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）水溶液を滴下し造粒物を製する。本品を乾燥・整粒した後、０．３％のステアリン酸マグネシウムと混合し連続的に打錠し、１２０ｍｇの速放性錠剤を製する。
【００４２】
調製法４：乳糖に担持させたベラプロストナトリウム塩と乳糖、エチルセルロース（ＥＣ）、ＰＥＧ−６０００をハイミキサーで均一に混合する。本品を０．３％のステアリン酸マグネシウムと混合し連続的に打錠し、１２０ｍｇの徐放性錠剤を製する。
【００４３】
以上の結果、速放性の比較例１に比べて、配合例１〜３６はハイドロゲル基剤を用いることによってベラプロストナトリウム塩の安定した持続的な溶出が得られ、いずれの溶出においても、２０時間後の溶出率は１００％を示し、完全な放出が認められた。一方、比較例２は日局第１液において時間経過と共に放出速度の急激な低下が認められた。また、配合例２〜２８、３０〜３６のようにハイドロゲル基剤への緩衝剤の配合は日局第１液（ｐＨ１．２）及び第２液（ｐＨ６．８）での溶出速度を同程度にし、ｐＨ非依存性の放出に近づけることが示され、特に配合例２、３、６、９、１０、１２、１６、３０〜３６については日局第１液と第２液の放出パターンが完全に一致した０次放出の理想的な製剤が得られた。
【００４４】
実施例２
イヌを用いたベラプロストナトリウム塩徐放性製剤のＩｎーｖｉｖｏ吸収試験
実施例１でベラプロストナトリウム塩徐放性製剤の持続的放出が明らかになったが、さらにＩｎーｖｉｖｏにおけるベラプロストナトリウム塩の放出性および吸収性を評価するため、イヌを用いた経口吸収試験を実施し、製剤の血漿中薬物濃度−時間プロファイルを評価した。
【００４５】
動物：雄性ビーグル犬（絶食投与）、投与量：９００μｇ／ｂｏｄｙ（ベラプロストナトリウムとして）
【００４６】
測定法：ＥＩＡ法（蛍光法）
その結果を図３９に示す。比較例１の速放性錠剤に比較して、配合例３０で得られた徐放性錠剤の投与ではＴｍａｘの遅延ならびに血中薬物濃度の持続化が認められ、さらに、高いバイオアベイラビリティが得られた。
【００４７】
本発明のＰＧＩの経口徐放性製剤はＩｎーｖｉｔｒｏ溶出試験結果から明らかな如く、薬物を消化管内で徐放させるさせるために非常に好ましい徐放性製剤であり、さらに、緩衝剤を添加することによりｐＨ非依存的な溶出を示した。またＩｎーｖｉｖｏ経口吸収試験の結果から、本処方により薬物の血中濃度を長時間持続可能なことが明らかとなった。このことは薬効の持続化ならびに副作用の軽減にもつながる可能性を示唆しており、安全性ならびに有効性の高い徐放性製剤として、様々な疾患治療への使用が期待できるものである。
【００４８】
【発明の効果】
本発明のＰＧＩの経口徐放性製剤は、上記実施例において具体的に示されるように、ＰＧＩの放出安定性が良好で、高いバイオアベイラビリティを示し、薬物を消化管内で徐放させるさせるために非常に好ましい徐放性製剤であり、さらに、緩衝剤を添加することによりｐＨ非依存的なＰＧＩの溶出を示す。また下記経口吸収試験から明らかなように、本発明の経口徐放性製剤によれば薬物の血中濃度を長時間持続可能なことが明らかとなった。このことは薬効の持続化ならびに副作用の軽減にもつながる可能性を示唆しており、安全性ならびに有効性の高い徐放性製剤として、様々な疾患治療への使用が期待できるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】配合例１で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図２】配合例２で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図３】配合例３で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図４】配合例４で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図５】配合例５で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図６】配合例６で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図７】配合例７で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図８】配合例８で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図９】配合例９で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図１０】配合例１０で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図１１】配合例１１で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図１２】配合例１２で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図１３】配合例１３で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図１４】配合例１４で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図１５】配合例１５で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図１６】配合例１６で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図１７】配合例１７で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図１８】配合例１８で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図１９】配合例１９で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図２０】配合例２０で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図２１】配合例２１で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図２２】配合例２２で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図２３】配合例２３で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図２４】配合例２４で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図２５】配合例２５で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図２６】配合例２６で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図２７】配合例２７で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図２８】配合例２８で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図２９】配合例２９で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図３０】配合例３０で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図３１】配合例３１で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図３２】配合例３２で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図３３】配合例３３で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図３４】配合例３４で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図３５】配合例３５で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図３６】配合例３６で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図３７】比較例１で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図３８】比較例２で得られた錠剤の溶出状態を示すグラフである。
【図３９】比較例１の速放性製剤と配合例３０の徐放性錠剤をイヌに経口投与した場合の血漿中薬物濃度−時間プロファイルを示す。
Claims (5)
- 薬効成分と放出制御成分を含有する経口投与可能な徐放性製剤であって、前記薬効成分が下記一般式(I)で表されるプロスタグランジンＩ誘導体、前記放出制御成分がカルボキシビニルポリマーを除くハイドロゲル基剤及び緩衝剤を含有し、かつ、前記ハイドロゲル基剤を製剤重量に対して１０重量％〜プロスタグランジンＩ誘導体と緩衝剤の残部含有する、水不溶性高分子を含むものを除くプロスタグランジンＩ誘導体徐放性製剤。
（Ａ）ＣＯＯＲ2 ここでＲ2は、
１）水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
２）炭素数１〜１２の直鎖アルキルまたは炭素数３〜１４の分岐アルキル
３）−Ｚ−Ｒ3
ここでＺは原子価結合、またはＣtＨ2tで表される直鎖または分岐アルキレンであり、ｔは１〜６の整数を示し、Ｒ3は炭素数３〜１２のシクロアルキルまたはＲ4の１〜３個で置換された炭素数３〜１２の置換シクロアルキルであり、Ｒ4は水素または炭素数１〜５のアルキル、
４）−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ3
ここで、ｎは１〜５の整数、
５）−Ｚ−Ａｒ1
ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ1はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、α−フリル、β−フリル、α−チエニル、β−チエニルまたは置換フェニル（ここで置換基は少なくとも１個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル、フェノキシ、ｐ−アセトアミドベンズアミド、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2であるもの）、
６）−ＣtＨ2tＣＯＯＲ4
ここでＣtＨ2t、Ｒ4は前記定義に同じ、
７）−ＣtＨ2tＮ（Ｒ4）2
ここでＣtＨ2t、Ｒ4は前記定義に同じ、
８）−ＣＨ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ6
ここでＲ5は水素またはベンゾイル、Ｒ6はフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−ビフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−ベンズアミドフェニル、２−ナフチル、
９）−ＣPＨ2P−Ｗ−Ｒ7
ここで、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ7−または、−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ7は水素または、炭素数１〜３０の直鎖もしくは分岐アルキルまたはアラルキルであり、ｐは１〜５の整数、または、
１０）−ＣＨ（ＣＨ2ＯＲ8）2
ここでＲ8は炭素数１〜３０のアルキルまたはアシル、
（Ｂ）−ＣＨ2ＯＨ
（Ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2
ここでＲ9は水素、炭素数１〜１２の直鎖アルキル、炭素数３〜１２の分岐アルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、炭素数４〜１３のシクロアルキルアルキレン、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７〜１２のアラルキルまたは−ＳＯ2Ｒ10を表わし、Ｒ10は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７〜１２のアラルキルを表わし、２つのＲ9は同一でも異なっていてもよいが、一方が−ＳＯ2Ｒ10を表わす場合は他のＲ9は−ＳＯ2Ｒ10ではないものとする、または、
（Ｄ）−ＣＨ2ＯＴＨＰ（ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基）であり、
Ａは、
１）−（ＣＨ2）m−
２）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−
３）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−
４）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2
５）−ＣＨ＝ＣＨ−
６）−Ｏ−ＣＨ2−または
７）−Ｃ≡Ｃ−であり、
ここで、ｍは１から３の整数を示し、
Ｙは、水素、炭素数１〜４のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロであり、
Ｂは、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）ＯＲ13
ここで、Ｒ11は水素、または炭素数１〜４のアルキルであり、Ｒ13は水素、炭素数１〜１４のアシル、炭素数６〜１５のアロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチルまたはｔ−ブチルであり、Ｘは、
１）−ＣＨ2−ＣＨ2−
２）−ＣＨ＝ＣＨ−
３）−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｒ12は、
１）炭素数１〜１２の直鎖アルキル、炭素数３〜１４の分岐アルキルまたは、
２）−Ｚ−Ａｒ2
ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ2はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、または少なくとも１個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニルもしくはフェノキシ置換したフェニルを表わし、または、
３）−ＣtＨ2tＯＲ14
ここでＣtＨ2tは前記定義に同じ、Ｒ14は炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の分岐アルキル、フェニル、少なくとも１個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニルもしくはフェノキシ置換したフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、炭素数１〜４の直鎖アルキルの１〜４個で置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシルを表わし、または、
４）−Ｚ−Ｒ3
ここでＺ、Ｒ3は前記定義に同じ、または、
５）−ＣtＨ2t−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ15）Ｒ16
ここでＣtＨ2tは前記定義に同じ、Ｒ15、Ｒ16は水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチルを表わし、または、
６）−ＣuＨ2u−Ｃ≡Ｃ−Ｒ17
ここでｕは１〜７の整数であり、ＣuＨ2uは直鎖または分岐アルキレンを表わし、Ｒ17は炭素数１〜６の直鎖アルキルを表わし、
Ｅは、水素、または−ＯＲ18
ここでＲ18は炭素数１〜１２のアシル、炭素数７〜１５のアロイルまたはＲ2（ここでＲ2は前記定義に同じ）を表わし、
一般式はｄ体、ｌ体またはｄｌ体を表わす｝
で表わされる化合物、その塩あるいはエステル類である請求項１又は２記載のプロスタグランジンＩ誘導体徐放性製剤。 - 前記プロスタグランジンＩ誘導体が、ベラプロスト、その塩あるいはエステル類である請求項１記載のプロスタグランジンＩ誘導体徐放性製剤。
- 前記ハイドロゲル基剤が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、およびヒアルロン酸ナトリウムからなる群より選ばれる１種または２種以上の混合物から本質的に成る請求項１又は２記載のプロスタグランジンＩ誘導体徐放性製剤。
- 前記緩衝剤が、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸、およびそれらの塩類からなる群より選ばれる１種または２種以上の混合物から主としてなる請求項１ないし３のいずれか１項に記載のプロスタグランジンＩ誘導体徐放性製剤。
- 前記プロスタグランジンＩ誘導体を製剤中に０．１〜１００００μｇ含有し、前記緩衝剤を製剤重量に対して０．１重量％〜３０重量％含有し、前記ハイドロゲル基剤を製剤重量に対して１０重量％〜９９．９重量％含有する請求項１ないし４のいずれか１項に記載のプロスタグランジンＩ誘導体徐放性製剤。
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