KR101701943B1 - 당뇨병의 치료 또는 예방약 - Google Patents

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도레이 카부시키가이샤
고쿠리츠다이가쿠호우진 도쿄다이가쿠
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Abstract

PPAR-γ 아고니스트인 티아졸리딘 유도체를 1개의 유효 성분으로 하는 당뇨병의 치료 또는 예방약으로서, PPAR-γ 아고니스트의 부작용이 경감된 당뇨병의 치료약 또는 예방약이 개시되어 있다. 당뇨병의 치료 또는 예방약은 베라프로스트나트륨(BPS)과 같은 특정 IP 아고니스트와 피오글리타존 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과 같은 티아졸리딘 유도체를 포함한다. 본 발명의 치료약 또는 예방약은 PPAR-γ 아고니스트의 특징적인 부작용(예를 들면, 체중 증가)을 수반하지 않고 충분히 유효한 혈당 저하 작용을 나타내는 점에서 안전성, 유효성이 높은 당뇨병의 치료약 또는 예방약으로서 유용하다.

Description

당뇨병의 치료 또는 예방약{THERAPEUTIC OR PROPHYLACTIC AGENT FOR DIABETES}
본 발명은 부작용이 경감된 당뇨병의 치료 또는 예방약에 관한 것이다.
당뇨병은 인슐린의 작용 부족을 수반하는 만성 고혈당 상태를 주요 증상으로 하고, 여러 가지 특징적인 대사 이상을 수반하는 질환군이다. 그 환자수는 세계적으로 증가의 경향을 나타내고 있고, 특히 고지방식 및 운동 부족 등의 라이프 스타일의 변화에 따라 비만, 고 트리글리세라이드 혈증, 저 HDL-콜레스테롤 혈증, 당 대사 이상, 고혈압 등의 위험 인자를 합병하는 병태인 대사 증후군형의 2형 당뇨병 환자가 증가하고 있다. 그 배경에는 인슐린 저항성(인슐린의 작용 부족)이 강하게 관여하고 있는 것이 알려져 있는 점에서 인슐린 저항성 개선 작용을 나타내는 2형 당뇨병 치료약의 개발이 특히 강하게 요망되고 있다.
핵 내 수용체인 퍼옥시좀 증식제 응답성 수용체-감마(PPAR-γ) 아고니스트는 최근 개발된 2형 당뇨병 치료약이며, 인슐린 저항성을 개선함으로써 혈당 저하 작용을 발휘하여 당뇨병의 예방 및 치료에 유효한 것이 알려져 있다.
PPAR-γ 아고니스트는 현재 피오글리타존염산염과 로시글리타존말레산염만이 시판되어 있지만 Isaglitazone, Rivoglitazone, Bardoxolone, Aleglitazar, Lobeglitazone, ZYH-1, AVE-0897, Chiglitazar, THR-0921, GFT-505, Indeglitazar, GSK-376501, Inoglitazone 등의 약제가 개발중이며, 2형 당뇨병 치료에 효과적인 약제로서 주목받고 있다.
한편 PPAR-γ 아고니스트에는 특징적인 부작용으로서 부종이나 체중 증가를 나타내는 경향이 있고, 그 때문에 심부전 환자, 심부전의 병력이 있는 사람에게는 사용할 수 없거나 적절하게 체중을 컨트롤할 필요가 있는 등 사용상의 제한이 있다. 비만은 당뇨병의 위험 인자의 하나인 점에서 체중 증가는 당뇨병 환자에 있어서는 피하고 싶은 부작용 중 하나이며, PPAR-γ 아고니스트의 부작용을 경감하는 것이 강하게 요망되고 있다.
이에 따라 PPAR-γ 아고니스트와 그 이외의 작용 기서를 갖는 다른 당뇨병 치료약이나 예방약(α글루코시다아제 조해제, 술포닐 요소제, 비구아나이드제, 알도오스 환원 효소 조해제, 스타틴계 화합물, 스쿠알렌 합성 조해제, 피브레이트계 화합물, LDL 이화 촉진제 및 안지오텐신 변환 효소 조해제)을 조합함으로써 안전성이 높고, 또한 효과적인 당뇨병 치료 효과를 나타내는 방법이 개시되어 있다(특허문헌 1).
프로스타글란딘I2 유도체를 포함하는 IP 아고니스트는 혈관 확장, 혈소판 응집 억제, 평활근 증식 억제, 혈관 내피 보호, 염증성 사이토카인 억제 작용을 갖고, 단독으로 당뇨병 치료제로서 유효하거나(특허문헌 2, 비특허문헌 1), PPAR-γ 아고니스트와 조합함으로써 당뇨병 치료 또는 예방에 유효한 것이 개시되어 있다(특허문헌 3). 다만 특허문헌 3에서는 PPAR-γ 아고니스트는 다수의 임의 성분 중 하나로서 열거되어 있는 것에 지나지 않고, IP 아고니스트와의 병용 효과나 그것을 입증하는 구체적인 기재는 전혀 없다. 또한, 내인성 프로스타사이클린 유도약으로서 알려져 있는 시클레타닌을 PPAR-γ 아고니스트와 조합함으로써 상승적인 당뇨병 치료 효과를 나타내는 것이나(특허문헌 4) 지질 대사, 부종의 컨트롤 및 PPAR-γ 아고니스트의 간 독성의 경감에 대해서 상정되는 것이 기재되어 있다(특허문헌 5). 그러나 이들의 보고에는 IP 아고니스트가 PPAR-γ 아고니스트의 체중 증가를 경감하는 것은 기재되어 있지 않다.
IP 아고니스트인 베라프로스트나트륨은 경구 투여 가능한 안정 프로스타글란딘I2 유도체로서 만성 동맥 폐쇄증 (비특허문헌 2) 또는 원발성 폐고혈압증의 치료약으로서 널리 기초 연구 또는 임상 응용되어 있다(비특허문헌 3, 4). 베라프로스트나트륨 또는 그 유도체는 혈소판 응집 억제 작용을 갖기 때문에 항혈전약으로서의 가능성이 지적되어 있거나 항고지혈증 작용을 갖는다는 보고도 있다 (특허문헌 6, 7). 또한, 베라프로스트나트륨은 동맥 경화, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 세소혈관 장해, 당뇨병성 신경 장해, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관 장해라는 당뇨병성 합병증에 유효하거나(특허문헌 8), 베라프로스트나트륨과 당뇨병 치료약의 조합에 의해 종래의 당뇨병 치료약으로는 충분히 치료할 수 없었던 운동 신경과 지각 신경의 기능 저하에 관해서 신경 전도 속도가 개선되는 것을 발견하고, 이들의 약제의 조합에 의한 당뇨병성 신경 장해의 치료 방법이 개시되어 있다(특허문헌 9). 그러나 이들의 보고는 대상 질환이 달라 베라프로스트나트륨과 당뇨병 치료약의 조합에 의한 당뇨병 치료 효과는 기재되어 있지 않다. 한편, 베라프로스트나트륨은 피오글리타존염산염과 병용함으로써 당뇨병 치료 또는 예방에 유효한 것이 개시되어 있지만(특허문헌3), 이 문헌에서는 베라프로스트나트륨과 피오글리타존염산염은 IP 아고니스트와 PPAR-γ 아고니스트의 다수의 약제의 조합 중 1개로서 열거되어 있는 것에 지나치지 않고, 병용에 의한 효과나 그것을 입증하는 구체적인 기재는 전혀 없다.
그러나 IP 아고니스트가 상기 PPAR-γ 아고니스트의 부작용, 즉 체중 증가 작용을 경감함과 동시에 우수한 혈당 저하 작용도 갖는 당뇨병의 치료약 또는 예방약이 되는 것에 대해서는 지금까지는 알려져 있지 않다.
일본 특허 공개 2007-191494호 공보 일본 특허 공개 평 2-167227호 공보 일본 특허 공개 2006-199694호 공보 일본 특허 공표 2006-523668호 공보 WO 2006/034510 일본 특허 공고 평 1-53672호 공보 일본 특허 공개 소 62-286924호 공보 WO 99/13880 일본 특허 공개 평 10-251146
Paolisso 외, Diabetes Care, 18, 200-205, 1995 Melian 외, Drugs, 62, 107-133, 2002 Hashida 외, Angiology, 49, 161-164, 1998 Miyata 외, J. Cardiovasc. Pharmacol., 27, 20-26, 1996
본 발명의 목적은 PPAR-γ 아고니스트를 1개의 유효 성분으로 하는 당뇨병의 치료 또는 예방약으로서, PPAR-γ 아고니스트의 부작용이 경감된 당뇨병의 치료약 또는 예방약을 제공하는 것에 있다.
상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과 발명자들은 유효한 혈당 저하 작용을 나타내지 않는 용량의 IP 아고니스트와, 유효한 혈당 저하 작용을 나타내지 않지만 특징적인 부작용, 특히 체중 증가 작용을 나타내는 용량의 PPAR-γ 아고니스트를 조합함으로써 각각의 단제 투여로 확인되지 않은 충분히 유효한 혈당 저하 작용과 내당능 개선 작용을 나타내는 것 및 상기 PPAR-γ 아고니스트의 부작용이 경감하는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
(1) IP 아고니스트와 PPAR-γ 아고니스트를 조합한 당뇨병의 치료 또는 예방약.
(2) (1)에 있어서, 상기 IP 아고니스트가 일반식(Ⅰ):
Figure 112012046098127-pct00001
(식 중 R1은 약리학적으로 허용되는 양이온 또는 수소를 나타내고,
R2는 수소 또는 탄소수 2∼10개의 아실기를 나타내고,
R3은 수소 또는 탄소수 2∼10개의 아실기를 나타내고,
R4는 수소, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, R5는 탄소수 1∼5개의 직쇄 알킬기를 나타내고,
A는
i) -CH2-CH2- 또는
ⅱ) 트랜스-CH=CH-를 나타내고,
X는 트랜스-CH=CH-를 나타낸다)
로 나타내어지는 프로스타글란딘I2 유도체인 치료 또는 예방약.
(3) (2)에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 프로스타글란딘I2 유도체가 베라프로스트나트륨인 치료 또는 예방약.
(4) (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, 상기 PPAR-γ 아고니스트가 티아졸리딘 유도체인 치료 또는 예방약.
(5) (4)에 있어서, 상기 티아졸리딘 유도체가 피오글리타존 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 치료 또는 예방약.
(6) (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, 상기 IP 아고니스트 및 PPAR-γ 아고니스트가 각각 단독으로는 당뇨병의 치료 또는 예방 효과를 발휘하지 않는 투여량으로 사용되는 치료 또는 예방약.
또한, 본 발명은 상기 중 이하의 부분이 바람직하다.
(1)' 일반식(Ⅰ)
Figure 112012046098127-pct00002
(식 중 R1은 약리학적으로 허용되는 양이온 또는 수소를 나타내고,
R2는 수소 또는 탄소수 2∼10개의 아실기를 나타내고,
R3은 수소 또는 탄소수 2∼10개의 아실기를 나타내고,
R4는 수소, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, R5는 탄소수 1∼5개의 직쇄 알킬기를 나타내고,
A는
i) -CH2-CH2- 또는
ⅱ) 트랜스-CH=CH-를 나타내고,
X는 트랜스-CH=CH-를 나타낸다)
로 나타내어지는 프로스타글란딘I2 유도체와 티아졸리딘 유도체를 조합한 당뇨병의 치료 또는 예방약.
(2)' (1)'에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)에 있어서 R2와 R3은 모두 수소이며, R4와 R5는 모두 메틸기이며, A는 -CH2-CH2-인 치료 또는 예방약.
(3)' (2)'에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 프로스타글란딘I2 유도체가 베라프로스트나트륨인 치료 또는 예방약.
(4)' (1)' 내지 (3)' 중 어느 하나에 있어서, 상기 티아졸리딘 유도체가 피오글리타존 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 치료 또는 예방약.
(발명의 효과)
본 발명의 치료 또는 예방약은 PPAR-γ 아고니스트의 특징적인 부작용 (예를 들면 체중 증가)을 수반하지 않고 충분히 유효한 혈당 저하 작용이나 내당능 개선 작용을 나타내는 점에서 안전성, 유효성이 높은 당뇨병의 치료 또는 예방약으로서 유용하다.
본 발명에 있어서 「IP 아고니스트」란 세포막 상의 프로스타글란딘I2(IP) 수용체에 결합하여 혈관 확장 작용, 혈소판 응집 억제 작용, 평활근 증식 억제 작용, 혈관 내피 보호 작용, 염증성 사이토카인 억제 작용이라는 작용을 나타내는 약제의 총칭이다. IP 아고니스트로서는 상기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 프로스타글란딘I2 유도체가 바람직하고, 특히 일본 특허 공고 평 1-53672에 기재된 화합물인 베라프로스트 및 그 나트륨염인 베라프로스트나트륨 및 베라프로스트를 구성하는 이성체의 하나인 화합물 1
Figure 112012046098127-pct00003
및 그 나트륨염인 화합물 2
Figure 112012046098127-pct00004
가 바람직하다.
상기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 프로스타글란딘I2 유도체에는 d체, l체 및 dl체가 포함되고, 이 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 각 화합물의 혼합물도 포함된다.
또한, IP 아고니스트로서는 Octimibate(서독 특허 공개 공보 3504677호 명세서) 및 동 명세서에 기재된 화합물, 아타프로스트(일본 특허 공개 소 54-130543호 공보) 및 동 공보에 기재된 화합물, CS-570(일본 특허 공개 소 54-95552호 공보) 및 동 공보에 기재된 화합물, 시카프로스트(일본 특허 공개 소 59-157050호 공보) 및 동 공보에 기재된 화합물, OP-2507(일본 특허 공개 소 61-30519호 공보) 및 동 공보에 기재된 화합물, 클린프로스트(일본 특허 공개 소 59-137445호 공보) 및 동 공보에 기재된 화합물, 피밀프로스트(일본 특허 공개 소 59-141536호 공보) 및 동 공보에 기재된 화합물, TY-11223(일본 특허 공개 평 03-246252호 공보) 및 동 공보에 기재된 화합물, samixogrel(일본 특허 공개 평 03-005457호 공보) 및 동 공보에 기재된 화합물, 에포프로스테놀·나트륨(일본 특허 공개 소 52-136161호 공보) 및 동 공보에 기재된 화합물, treprostinil sodium(미국 특허 제 4306075호 명세서) 및 동 명세서에 기재된 화합물, 이로프로스트(일본 특허 공개 소 55-057559호 공보) 및 동 공보에 기재된 화합물, 이부딜라스트(일본 특허 공개 소 48-097898호 공보) 및 동 공보에 기재된 화합물, 오자그렐·나트륨(일본 특허 공개 소 55-000313호 공보) 및 동 공보에 기재된 화합물, 이스보그렐(일본 특허 공개 소 58-219162호 공보) 및 동 공보에 기재된 화합물, TRA-418(국제 공개 제 00/07992호 팜플렛) 및 동 팜플렛에 기재된 화합물, 프탈라지놀(일본 특허 공개 소 50-70380호 공보) 및 동 공보에 기재된 화합물, NS-304(국제 공개 제 02/088084호 팜플렛) 및 동 팜플렛에 기재된 화합물 등도 바람직한 화합물로서 들 수 있다. 또한, IP 아고니스트는 1종류의 것을 사용할 수도 있고, 2종 이상의 것을 조합해서 사용할 수도 있다.
상기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 프로스타글란딘I2 유도체에 있어서 「약리학적으로 허용되는 양이온」으로서는 금속 양이온, 아민 양이온 등을 들 수 있다.
금속 양이온은 알칼리 금속(예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토류 금속(예를 들면, 마그네슘, 칼슘)으로부터 유도되는 것이다. 물론 그 밖의 금속, 예를 들면 알루미늄, 아연, 철 등으로부터 유도되는 양이온도 본 발명에 포함된다.
아민 양이온은 제 1 급, 제 2 급 또는 제 3 급 아민으로부터 유도되는 것이다. 적당한 아민의 예로서는 (1) 지방족, 지환식, 방향족 아민류나 복소환식 아민류, 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 디부틸아민, 트리이소프로필아민, N-메틸헥실아민, 데실아민, 도데실아민, 알릴아민, 크로틸아민, 시클로펜틸아민, 디시클로헥실아민, 벤질아민, 디벤질아민, α-페닐에틸아민, β-페닐에틸아민, 에틸렌디아민, 디에틸렌트리아민, 1-메틸피페리딘, 4-에틸모르폴린, 1-이소프로필피롤리딘, 2-메틸피롤리딘, 1,4-디메틸피페라진, 2-메틸피페리딘 등, (2) 수용성 아민류, 친수성기를 함유하는 아민류, 예를 들면 모노-에탄올아민, 디-에탄올아민, 트리-에탄올아민, 에틸디에탄올아민, N-부틸에탄올아민, 2-아미노-1-부탄올, 2-아미노-2-에틸-1,3-프로판디올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N-페닐에탄올아민 등, (3) 염기성 아미노산, 예를 들면 리진, 아르기닌 등을 들 수 있다.
「탄소수 1∼5개의 직쇄 알킬기」는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기이다. 「탄소수 2∼12개의 아실기」로서는 아세틸기, 프로피오닐기, 펜타노일기, 헥사노일기, 데카노일기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 IP 아고니스트 중 상기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 프로스타글란딘I2 유도체, 특히 베라프로스트나트륨이 바람직하다. 베라프로스트나트륨은 물리 화학적으로 장기간 안정되며, 경구 투여에서의 바이오 이용 가능성이 높아 조합에 의한 당뇨병의 치료를 효과적으로 실현할 수 있다. 또한, 다수의 임상사용 경험이 있고, 인간에 투여했을 경우에 있어서의 장기간의 안전성이 확립되어 있는 점에서 특히 바람직하게 사용된다.
베라프로스트나트륨은 이미 시판되어 있고, 그 제조 방법도 주지이며, 예를 들면 일본 특허 공고 평 1-53672에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서는 시판된 베라프로스트나트륨을 바람직하게 사용할 수도 있다. 통상은 약리학적으로 허용되는 담체나 부형제와 함께 정제, 캡슐제, 산재, 과립제, 액제 등의 내복 가능한 일반적인 의약제제의 형태로 사용되지만 특별히 이들에 한정되는 것은 아니다.
일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 베라프로스트나트륨 이외의 프로스타글란딘I2 유도체도 예를 들면 일본 특허 공고 평 1-53672에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 1 및 2는 예를 들면 공지 문헌(Heterocycles, Vol.53, No.5, p.1085-1110, 2000년)에 기재된 방법 및 통상 사용되는 염화 방법에 의해 제조할 수 있다. 통상은 약리학적으로 허용되는 담체나 부형제와 함께 정제, 캡슐제, 산재, 과립제, 액제 등의 내복 가능한 일반적인 의약제제의 형태로 사용되지만 특별히 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 「PPAR-γ 아고니스트」란 핵 내 수용체인 퍼옥시좀 증식제 응답성 수용체 감마(PPAR-γ)에 작용하여 인슐린 감수성을 증강하는 약제의 총칭이다. PPAR-γ 아고니스트로서는 현재 시판되어 있는 피오글리타존염산염 및 로시글리타존말레산염이나 현재 개발 중인 Isaglitazone, Rivoglitazone, Bardoxolone, Aleglitazar, Lobeglitazone, ZYH-1, AVE-0897, Chiglitazar, THR-0921, GFT-505, Indeglitazar, GSK-376501, Inoglitazone가 바람직하다. PPAR-γ 아고니스트 중에서도 티아졸리딘 유도체가 바람직하다. 또한, 여기서 「티아졸리딘 유도체」란 티아졸리딘디온을 부분 구조로서 갖는 화합물군이다. 티아졸리딘 유도체 중에서도 특히 바람직하게는 미국 특허 제 4,687,777호 공보에 기재되고, 시판도 되어있는 화합물인 피오글리타존 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이다. 약리학적으로 허용되는 염으로서는 염산염, 질산염, 브롬화 수소산염, 황산염, 붕산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 말레산염, 푸말산염, 주석산염, 숙신산염, 말산염, 유산염, 시트르산염, 말론산염, 벤조산염, 파라톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염, 리진, 글리신, 페닐알라닌, 아스파라긴, 글루탐산 등의 아미노산이 부가된 산 부가염 등을 들 수 있다. 또한, PPAR-γ 아고니스트는 1종류의 것을 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상의 것을 조합해서 사용할 수도 있다.
피오글리타존염산염은 우수한 인슐린 저항성 개선약이며, 장해를 받고 있는 인슐린 수용체의 기능을 원래 상태로 리턴함으로써 당 수송 담체의 세포 내 국재성을 정상화하거나 글루코키나아제 등의 당 대사의 중심이 되는 효소계 또는 리포단백 리파아제 등의 지질 대사 관련 효소계를 정상화한다. 그 결과 인슐린 저항성이나 내당능이 개선될 뿐만 아니라 중성 지방이나 유리 지방산도 저하된다. 또한, 다수의 임상 사용 경험이 있고, 인간에 있어서의 장기간의 유효성이 확립되어 있는 점에서 특히 바람직하게 사용된다.
피오글리타존 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 제조 방법은 주지이며, 예를 들면 일본 특허 공개 소 55-22636이나 일본 특허 공개 소 61-267580에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 시판품을 바람직하게 사용할 수도 있다. 통상은 약리학적으로 허용되는 담체나 부형제와 함께 정제, 캡슐제, 산재, 과립제, 액제 등의 내복 가능한 일반적인 의약제제의 형태로 사용되지만 특별히 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 IP 아고니스트 중 상기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물, 특히 베라프로스트나트륨과 PPAR-γ 아고니스트 중 특히 피오글리타존염산염과의 조합이 가장 바람직하다.
본 발명에 있어서 「당뇨병의 치료 또는 예방약」에는 당뇨병의 치료약이며 예방약인 것도 포함된다.
본 발명의 치료 또는 예방약의 투여량은 각각의 약제의 투여량에 준하면 좋고, 투여 대상의 연령, 체중, 증상, 투여 시간, 제형, 투여 방법, 약제의 조합 등에 따라 적당히 선택할 수 있다.
본 발명에 있어서의 IP 아고니스트에 대해서는 인간에 사용할 경우 예를 들면 유효 성분인 상기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 프로스타글란딘I2 유도체의 양으로서 성인 1회당 1∼1000㎍/인, 바람직하게는 5∼500㎍/인이며, 이것을 1일 1회∼4회 정도, 1일 이상, 특히 3일 이상에 걸쳐서 투여하는 것이 바람직하다. 인간 이외의 포유 동물에게 적용할 경우의 바람직한 투여량은 예를 들면 유효 성분인 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 프로스타글란딘I2 유도체의 양으로서 0.1㎍/㎏∼100㎎/㎏, 바람직하게는 1㎍/㎏∼50㎎/㎏이며, 이것을 1일 1회∼4회 정도, 1일 이상, 특히 3일 이상 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서의 PPAR-γ 아고니스트는 성인 1명당 경구 투여의 경우 임상 용량인 0.01∼10㎎/㎏체중(바람직하게는 0.05∼10㎎/㎏체중, 더욱 바람직하게는 0.05∼5㎎/㎏체중), 비경구적으로 투여할 경우에는 0.005∼10㎎/㎏체중(바람직하게는 0.01∼10㎎/㎏체중, 더욱 바람직하게는 0.01∼1㎎/㎏체중)의 범위에서 선택할 수 있다. 투여 회수는 1일 1∼3회가 적당하다.
또한, 하기 실시예에 있어서 구체적으로 나타내어지는 바와 같이 놀랍게도 상기 IP 아고니스트 및 PPAR-γ 아고니스트가 각각 단독으로는 당뇨병의 치료 또는 예방 효과를 발휘하지 않는 투여량이어도 양쪽 성분의 병용에 의해 우수한 당뇨병의 치료 또는 예방 효과가 발휘된다. 그리고 PPAR-γ 아고니스트는 이러한 투여량으로도 체중 증가 등의 부작용을 초래하지만 IP 아고니스트에 의해 PPAR-γ 아고니스트의 부작용이 경감된다. 따라서, 본 발명에 있어서는 IP 아고니스트 및 PPAR-γ 아고니스트가 각각 단독으로는 당뇨병의 치료 또는 예방 효과를 발휘하지 않는 투여량이며, 또한 IP 아고니스트가 PPAR-γ 아고니스트의 부작용을 경감하는 투여량으로 투여되도록 사용하는 것이 우수한 치료, 예방 효과를 달성하고, 그것에 있어서 부작용의 경감 및 치료의 저비용화(약제의 투여량이 감소하면 값은 당연히 저렴해진다)를 달성할 수 있으므로 바람직하다. 이러한 IP 아고니스트의 투여량으로서는 성인 1명당 경구 투여의 경우 성인 1회당 5∼500㎍/인, 바람직하게는 5∼250㎍/인이며, 이것을 1일 1회∼4회 정도, 1일 이상, 특히 3일 이상에 걸쳐서 투여하는 것이 바람직하다. 또한, PPAR-γ 아고니스트는 성인 1명당 경구 투여의 경우 0.05∼1.0㎎/㎏체중, 바람직하게는 0.05∼0.5㎎/㎏체중, 비경구적으로 투여할 경우는 0.025∼1.0㎎/㎏체중, 바람직하게는 0.025∼0.5㎎/㎏체중의 범위에서 선택할 수 있다. 투여 회수는 1일 1∼3회가 적당하다.
투여 방법으로서는 경구 투여, 피하 투여, 정맥 내 또는 혈관 내 투여, 근육 내 투여, 경폐 투여, 십이지장 내 투여, 복강 내 투여 등 어느 투여 방법이어도 좋고, 특별히 한정되지 않지만 보다 바람직한 투여 형태는 경구 투여이다.
본 발명에 있어서 IP 아고니스트, 예를 들면 상기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 프로스타글란딘I2 유도체는 제제화에 필요한 약리학적으로 허용되는 첨가물로 적당히 제제화할 수 있다. 구체적으로는 부형제로서 유당, 만니톨, 크실리톨, 덱스트린 등의 당류, 콘스타치, 히드록시프로필 스타치, 부분 알파화 전분 등의 전분류, 결정 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드 5000K 또는 이들 2종 이상으로 이루어지는 혼합물, 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 메틸셀룰로오스(MC), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMCNa), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 전분, 매크로골 6000, L-글루탐산, 스테아르산 마그네슘 또는 이들 2종 이상으로 이루어지는 혼합물 등을 포함하고 있어도 좋다.
본 발명에 있어서 IP 아고니스트, 예를 들면 상기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 프로스타글란딘I2 유도체의 제제는 경구적으로 투여해도 비경구적으로 투여해도 좋다.
경구 투여할 경우 상기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 프로스타글란딘I2 유도체는 정제, 산제, 미립제, 과립제, 정제, 액제, 시럽제, 캡슐제, 환제, 스프레이제로서 제제화할 수 있다. 이 경우 성형품을 필름 코팅하거나 당의(糖衣)를 입히거나 캡슐 충전해도 좋다. 특히, 정제, 미립, 과립, 산제 또는 액제로서 제제화되는 것이 바람직하다. 또는 상기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 프로스타글란딘I2 유도체를 제제화할 경우 그 유효 성분을 음식물에 함유시킨 처방식의 형태를 취해도 좋다. 이러한 처방식은 고형물이어도 반유동체상이어도 용액 상태이어도 좋다.
비경구적 투여할 경우 IP 아고니스트, 예를 들면 상기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 프로스타글란딘I2 유도체는 각종 주사제, 좌제로서 제제화할 수 있다. 이 경우 다른 용질, 예를 들면 액을 등장(等張)으로 하기에 충분한 염화나트륨 또는 글루코오스 등을 사용할 수도 있고, 함수 겔을 사용하는 등의 기존의 방법에 의해 서방화시켜도 좋다.
본 발명에 있어서 사용되는 PPAR-γ 아고니스트의 투여 루트는 일반적으로 경구 투여이다. 단위 투여 형태는 통상의 제제 기술에 의해 조제되는 것이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들면 산제, 과립제, 정제, 캡슐제 등을 들 수 있다.
이들의 각종 제제는 상법에 따라 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤택제, 용해제, 교미교취, 코팅제 등의 의약제제 분야에 있어서 통상 사용할 수 있는 기지의 보조제를 사용해서 제제화할 수 있다.
예를 들면, 정제의 형태로 성형하는 것에 있어서는 담체로서 이 분야에서 종래 공지의 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들면 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산 칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 심플 시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스, 인산 칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 건조 전분, 알긴산 나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소 나트륨, 탄산 칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 모노 글리세리드, 전분, 유당 등의 붕괴제, 백당, 스테아린, 카카오 버터, 수소 첨가유 등의 붕괴 억제제, 제 4 급 암모늄염기, 라우릴 황산 나트륨 등의 흡수 촉진제, 글리세린, 전분 등의 보습제, 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제, 정제 탈크, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 예시할 수 있다. 또한, 정제는 필요에 따라 통상의 제피(劑皮)를 실시한 정제, 예를 들면 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정, 필름 코팅정 또는 2중정, 다층정으로 할 수 있다.
환제의 형태로 성형하는 것에 있어서는 담체로서 이 분야에서 종래 공 지의 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들면 포도당, 유당, 전분, 카카오지, 경화 식물유, 카올린, 탈크 등의 부형제, 아라비안 고무 분말, 트래거캔스 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제, 라미나란 한천 등의 붕괴제 등을 예시할 수 있다. 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등이나 다른 의약품을 함유시켜도 좋다.
상기 의약제제 중에 포함되는 PPAR-γ 아고니스트는 특별히 한정되지 않고 광범위하게 적당히 선택되지만 통상 전체 조성물 중 1∼70중량%, 바람직하게는 1∼30중량% 포함되는 양으로 하는 것이 적당하다.
본 발명의 치료 또는 예방약은 배합제의 형태로 투여할 수 있다. 또한, 각각의 단제를 동시에 투여할 수도 있다. 또한, 각각의 단제를 적당한 간격을 두고 투여할 수도 있다. 약제의 투여에 의해 초래되는 효과가 달성되는데에 허용되는 투여 간격은 임상상 또는 동물 실험에 의해 확인할 수 있다. 각각의 단제는 각각 화합물에 적합한 형태로 제제화되어서 투여되고, 그 투여 경로는 달라도 좋다.
본 발명의 치료 또는 예방약에 있어서 PPAR-γ 아고니스트의 투여에 의해 부작용, 특히 체중 증가가 확인되었을 경우 임상상 허용할 수 있는 범위의 경미한 부작용을 나타내는 용량을 상한으로 해서 PPAR-γ 아고니스트의 투여량을 적당히 감량할 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서는 기존의 당뇨병 치료약을 더 병용할 수도 있다. 기존의 당뇨병 치료약으로서는 PPAR-α 아고니스트, PPAR-δ 아고니스트, 레티노이드RXR 아고니스트, β3-아드레날린 수용체 아고니스트, 11β-히드록시스테로이드데히드로게나아제 조해제, 단백질 티로신포스파타아제-1B(PTP-1B) 조해제, AMP 활성화 프로틴키나아제(AMPK) 활성화제, 아세틸-CoA 카르복실라아제(ACC) 조해제, 칸나비노이드 수용체 1(CB1) 안타고니스트, 인슐린 분비 촉진제(ATP 의존성 칼륨 채널 조해제(술포닐우레아제, 술폰아미드제, 페닐알라닌 유도체 등)), 비구아나이드제, α-글루코시다아제 조해제, 인슐린제제, 인슐린 유사체(analog), 디펩틸펩티다아제IV 조해제, 글루카곤 유사 펩타이드 1(GLP1) 아고니스트, GLP1 등을 들 수 있다. 이들의 기존의 당뇨병 치료약도 배합제의 형태로 투여할 수 있다. 또한, 각각의 단제를 동시에 투여할 수도 있다. 또한, 각각의 단제를 적당한 간격을 두고 투여할 수도 있다.
본 발명의 당뇨병의 치료 또는 예방 효과를 평가하는 방법으로서는 혈당 측정, 포도당 부하 시험 또는 고 인슐린 정상 혈당 클램프법이 있고, 특히 혈당 측정이나 포도당 부하 시험은 당뇨병의 진단 방법의 하나가 되어 있다.
이하 실시예에 의거해서 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만 본 발명은 이들의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
KKAy 마우스의 혈당값 및 체중에 대한 베라프로스트나트륨(BPS)과 피오글리타존염산염의 병용 효과
실험에는 웅성 KKAy 마우스(니혼 쿠레아 가부시키가이샤)를 사용했다. KKAy 마우스는 7∼8주령에서 비만, 고혈당을 나타내고, 2형 당뇨병 모델 마우스로서 범용되고 있다. KKAy 마우스는 5주령으로 입하되고, 입하 시로부터 CMF 사료(오리엔탈코보 고교 가부시키가이샤)로 3주간 자유 섭식, 섭수의 환경 하에서 사육 후 실험에 제공했다. 용매(생리 식염수, 6㎕/day) 또는 BPS(1㎎/㎏/day, 도레이사제 시판품)를 지속 피하 투여하기 위해서 KKAy 마우스의 피하에 서방성 미니 펌프(Alzet micro osmotic pump 1002모델, Alzet osmotic pumps company)를 유치하는 처치를 행했다. 또한, 생리 식염수 또는 BPS의 지속 투여는 실험 종료까지 실시했다. 유치 처치(피하 지속 투여 개시)의 3일 후로부터 용매(0.5% 메틸셀룰로오스(MC) 용액, 10mL/㎏) 또는 피오글리타존염산염(도레이사 내 합성품)의 경구 투여를 개시했다. 피오글리타존염산염은 0.5% MC 현탁 용액으로 해서 투여했다. 0.5% MC 용액 및 피오글리타존염산염의 투여 기간은 10일간으로 하고, 투여는 1일 1회 저녁에 행했다. 실험군은 이하와 마찬가지로 했다.
(1) 컨트롤군(n=8): 생리 식염수(6㎕/day)＋0.5% MC 용액(10mL/㎏)
(2) BPS군(n=6): BPS(1㎎/㎏/day)＋0.5% MC 용액(10mL/㎏)
(3) 피오글리타존염산염 3㎎군(n=6): 생리 식염수(6㎕/day)＋피오글리타존염산염(3㎎/㎏)
(4) BPS-피오글리타존염산염 3㎎ 병용군(n=6): BPS(1㎎/㎏/day)＋피오글리타존염산염(3㎎/㎏)
(5) 피오글리타존염산염 30㎎군(n=6): 생리 식염수(6㎕/day)＋피오글리타존염산염(30㎎/㎏)
생리 식염수 또는 BPS의 지속 투여 개시일의 전일에 체중 및 수시 혈당값을 측정했다(표 1 및 표 2의 투여 전에 해당). 0.5% MC 용액 또는 피오글리타존염산염의 최종 투여 시에 체중을 측정하고, 최종 투여로부터 약 18시간 후에 수시 혈당값을 측정했다(표 1 및 표 2의 투여 후에 해당). 수시 혈당값은 미정맥으로부터 약 5㎕의 혈액을 채취하고, 간이형 혈당 측정 장치(메디센스·프레시존엑시드, 애보트 재팬 가부시키가이샤)를 사용해서 측정했다.
그 결과 표 1과 같이 BPS군 및 피오글리타존염산염 3㎎군에서는 약물 투여 개시 전과 비교해서 수시 혈당값에 변화가 확인되지 않았다. 한편, BPS-피오글리타존염산염 3㎎ 병용군과 피오글리타존염산염 30㎎군에서는 약물 투여 전과 비교해서 수시 혈당값의 유의한 저하가 확인되고, 그 작용의 정도는 동일 정도이었다.
또한, 체중에 대한 작용에 대해서 표 2와 같이 피오글리타존염산염 3㎎군 및 피오글리타존염산염 30㎎군에서 약물 투여 개시 전과 비교해서 유의한 체중 증가가 확인되었다. 한편, BPS-피오글리타존염산염 3㎎ 병용군은 약물 투여 개시 전과 비교해서 체중에 변화가 확인되지 않았다.
이 점으로부터 단제에서는 충분히 유효한 혈당 저하 작용을 나타내지 않는 용량의 BPS와 피오글리타존염산염 3㎎을 병용 투여함으로써 피오글리타존염산염 30㎎/㎏의 투여와 동 정도의 수시 혈당 저하 작용이 확인되고, 또한 피오글리타존염산염 3㎎/㎏ 단제의 투여에 의해 확인되는 체중 증가 작용이 억제되는 것이 명확해졌다.
Figure 112012046098127-pct00005
Figure 112012046098127-pct00006
실시예 2
KKAy 마우스의 내당능에 대한 베라프로스트나트륨(BPS)과 피오글리타존염산염의 병용 효과
실험에는 웅성 KKAy 마우스(니혼 쿠레아 가부시키가이샤)를 사용했다. KKAy 마우스는 5 또는 7주령으로 입하하고, 입하 시로부터 CMF 사료(오리엔탈코보 고교 가부시키가이샤)로 2∼4주간 자유 섭식, 섭수의 환경 하에서 사육 후 실험에 제공했다. 군 분리 후 용매(0.5% 메틸 셀룰로오스(MC) 용액, 10mL/㎏) 또는 피오글리타존염산염(도레이사 내 합성품)의 경구 투여를 개시했다. 피오글리타존염산염은 0.5% MC 현탁 용액으로 해서 투여했다. MC 용액 및 피오글리타존염산염의 투여 기간은 20일간으로 하고, 투여는 1일 1회 저녁에 행했다. MC 용액 및 피오글리타존염산염투여 개시로부터 6일 후에 용매(생리 식염수, 6㎕/day) 또는 BPS(1㎎/㎏/day, 도레이사제 시판품)를 지속 피하 투여하기 위해서 KKAy 마우스의 피하에 서방성 미니 펌프(Alzet micro osmotic pump 1002 모델, Alzet osmotic pumps company)를 유치하는 처치를 행했다. 생리 식염수 또는 BPS의 지속 투여는 실험 종료까지 실시했다. 실험군은 이하와 마찬가지로 했다.
(1) 컨트롤군(n=6): 생리 식염수(6㎕/day)＋0.5% MC 용액(10mL/㎏)
(2) BPS군(n=5): BPS(1㎎/㎏/day)＋0.5% MC 용액(10mL/㎏)
(3) 피오글리타존염산염 3㎎군(n=5): 생리 식염수(6㎕/day)＋피오글리타존염산염(3㎎/㎏)
(4) BPS-피오글리타존염산염 3㎎ 병용군(n=6): BPS(1㎎/㎏/day)＋피오글리타존염산염(3㎎/㎏)
(5) 피오글리타존염산염 30㎎군(n=6): 생리 식염수(6㎕/day)＋피오글리타존염산염(30㎎/㎏)
0.5% MC 용액 및 피오글리타존염산염의 최종 경구 투여 후 포도당 부하 시험을 실시했다. 포도당 부하 시험은 17시간 이상 절식한 조건에서 포도당 수용액(1.5g/10mL/㎏)을 무마취 하에서 강제 경구 투여하여 실시했다. 포도당 투여 직전(0분으로 한다), 포도당 투여 후 15, 30, 60, 120분의 각 시점의 혈당값을 측정했다. 혈당값은 미정맥으로부터 약 5㎕의 혈액을 채취하고, 간이형 혈당 측정 장치(글루테스트 에스R, 아크레이 팩토리/산와 카가쿠 켄큐쇼)를 사용해서 측정했다. 포도당 투여 직전(0분)에 있어서의 혈당값으로부터의 각 시점에 있어서의 혈당값 상승분을 Δ혈당값으로 했다. X축에 포도당 투여로부터의 시간(분), Y축에 Δ혈당값(㎎/dL)을 플로팅했을 때의 0분∼120분까지의 Δ혈당값-시간 곡선 하 면적(ΔAUC0-120)을 계산했다.
그 결과 표 3과 같이 BPS군 및 피오글리타존염산염 3㎎군에서는 컨트롤군과 비교해서 ΔAUC0 -120에 변화가 확인되지 않았다. 한편, BPS-피오글리타존염산염 3㎎ 병용군에서는 컨트롤군과 비교해서 ΔAUC0 -120의 유의한 저하가 확인되어 내당능 개선 작용을 나타냈다. 또한, 그 작용은 피오글리타존염산염 30㎎군에 비해서도 유의한 저하가 확인되었다.
이 점으로부터 KKAy 마우스의 내당능에 대하여 각각 단제로는 개선 작용을 나타내지 않는 용량의 BPS와 피오글리타존염산염을 병용함으로써 피오글리타존염산염 30㎎/㎏과 동 정도 이상의 내당능 개선 작용이 확인되어 당뇨병의 치료 및 예방약으로서 충분한 효과를 나타내는 것이 명확해졌다.
Figure 112012046098127-pct00007
본 발명에 의해 IP 아고니스트, 특히 상기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 프로스타글란딘I2 유도체는 PPAR-γ 아고니스트와 병용 투여함으로써 PPAR-γ 아고니스트의 혈당 저하 작용을 증강함과 아울러 부작용(특히 체중 증가)을 경감하는 것, 또한 내당능 개선 작용을 나타내는 것이 확인되었다. 따라서, IP 아고니스트와 PPAR-γ 아고니스트의 조합에 의한 본 발명의 치료 또는 예방약은 상기 PPAR-γ 아고니스트의 부작용을 경감한 우수한 당뇨병의 치료 또는 예방약이 되는 것을 기대할 수 있다.

Claims (4)

  1. 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 프로스타글란딘I2 유도체와 피오글리타존, 로시글리타존, 이사글리타존(Isaglitazone), 리보글리타존(Rivoglitazone), 로베글리타존(Lobeglitazone) 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 티아졸리딘 유도체를 조합한 것을 특징으로 하는 당뇨병의 치료 또는 예방약.
    Figure 112016087622815-pct00008

    [식 중 R1은 약리학적으로 허용되는 양이온 또는 수소를 나타내고,
    R2는 수소 또는 탄소수 2∼10개의 아실기를 나타내고,
    R3은 수소 또는 탄소수 2∼10개의 아실기를 나타내고,
    R4는 수소, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, R5는 탄소수 1∼5개의 직쇄 알킬기를 나타내고,
    A는
    i) -CH2-CH2- 또는
    ⅱ) 트랜스-CH=CH-를 나타내고,
    X는 트랜스-CH=CH-를 나타낸다]
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 일반식(Ⅰ)에 있어서 R2와 R3은 모두 수소이며, R4와 R5는 모두 메틸기이며, A는 -CH2-CH2-인 것을 특징으로 하는 당뇨병의 치료 또는 예방약.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 프로스타글란딘I2 유도체는 베라프로스트나트륨인 것을 특징으로 하는 당뇨병의 치료 또는 예방약.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 티아졸리딘 유도체는 피오글리타존 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 당뇨병의 치료 또는 예방약.
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