CN102655866B - 糖尿病的治疗或预防药 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种糖尿病的治疗药或预防药，以作为PPAR-γ激动剂的噻唑烷衍生物作为一种有效成分、且PPAR-γ激动剂的副作用有所减轻。一种糖尿病的治疗或预防药，包含象贝前列素钠(BPS)这样的特定的IP激动剂和象吡格列酮或其药理学上可接受的盐这样的噻唑烷衍生物。由于本发明的治疗药或预防药不伴有PPAR-γ激动剂的特征性副作用(例如体重增加)而显示出充分有效的血糖降低作用，因此作为安全性、有效性高的糖尿病的治疗药或预防药有效。

Description

糖尿病的治疗或预防药
技术领域
本发明涉及副作用有所减轻的糖尿病的治疗或预防药。
背景技术
糖尿病是以伴有胰岛素作用不足的慢性高血糖状态为主要特征、并伴有各种特征性代谢异常的疾病群。在全球其患者数量显示出增加的趋势，特别是随着高脂肪饮食和运动不足等生活方式的改变，合并肥胖、高甘油三酯血症、低HDL-胆固醇血症、糖代谢异常、高血压等危险因子的病态即代谢综合征型2型的糖尿病患者正在增加。在该背景下，已知胰岛素抵抗性(胰岛素作用不足)在强烈干预，所以人们特别强烈地希望开发显示胰岛素抵抗性改善作用的2型糖尿病治疗药。
作为核内受体的过氧化物酶体增殖剂应答性受体-γ (PPAR-γ)激动剂是近年来开发的2型糖尿病治疗药，已知其通过改善胰岛素抵抗性来发挥降低血糖的作用，对糖尿病的预防和治疗有效。
虽然目前PPAR-γ激动剂只有盐酸吡格列酮和马来酸罗格列酮在出售，但伊沙列酮(Isaglitazone)、利格列酮(Rivoglitazone)、巴多索隆(Bardoxolone)、阿格列扎(Aleglitazar)、洛贝格列酮(Lobeglitazone)、ZYH-1、AVE-0897、西格列羧(Chiglitazar)、THR-0921、GFT-505、Indeglitazar、GSK-376501、Inoglitazone等药物正在开发中，作为对2型糖尿病治疗有效的药物而受到关注。
另一方面，PPAR-γ激动剂具有显示出作为特征性副作用的浮肿或体重增加的倾向，因此具有下述使用上的限制：心功能不全患者、心功能不全的病史者不可使用、或者必须适当地控制体重等。由于肥胖是糖尿病的危险因子之一，因此对于糖尿病患者而言体重增加是想要避免的副作用之一，人们迫切希望减轻PPAR-γ激动剂的副作用。
鉴于以上情况，有人公开了：通过将PPAR-γ激动剂和具有其以外的作用机制的其他糖尿病治疗药或预防药(α-葡萄糖苷酶抑制剂、磺脲类药物、双胍类药物、醛糖还原酶抑制剂、他汀类化合物、角鲨烯合成抑制剂、贝特类化合物、LDL异化促进剂和血管紧张素转换酶抑制剂)组合，显示出安全性高且有效的糖尿病治疗效果的方法(专利文献1)。
有人公开了：包含前列腺素I2衍生物的IP激动剂具有扩张血管、抑制血小板聚集、抑制平滑肌增殖、保护血管内皮、抑制炎症性细胞因子的作用，单独作为糖尿病治疗药有效(专利文献2、非专利文献1)；或者通过与PPAR-γ激动剂组合，对糖尿病治疗或预防有效(专利文献3)。不过，在专利文献3中，PPAR-γ激动剂只不过是作为多种任意成分之一而列举，完全没有其与IP激动剂的联用效果或证实该效果的具体记载。而且，有文献记载：通过将作为内源性前列环素衍生药而已知的西氯他宁与PPAR-γ激动剂组合，显示出协同的糖尿病治疗效果(专利文献4)；或者想定控制脂质代谢和浮肿以及减轻PPAR-γ激动剂的肝脏毒性(专利文献5)。但是，在上述报道中，关于IP激动剂减轻PPAR-γ激动剂的体重增加则没有记载。
作为IP激动剂的贝前列素钠，其作为可以口服给药的稳定的前列腺素I2衍生物被用于慢性动脉闭塞症(非专利文献2)、或者作为原发性肺高血压症的治疗药正在进行广泛的基础研究或临床应用(非专利文献3、4)。由于贝前列素钠或其衍生物具有血小板聚集抑制作用，所以有人指出其有可能成为抗血栓药、或者还有报道称其具有抗高脂血症作用(专利文献6、7)。此外，有人发现：贝前列素钠对动脉硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性细小血管障碍、糖尿病性神经障碍、糖尿病性网膜症、糖尿病性大血管障碍等糖尿病性并发症有效(专利文献8)、或者通过将贝前列素钠与糖尿病治疗药组合，对于使用现有的糖尿病治疗药无法充分治疗的运动神经和感觉神经的功能低下可以改善神经传导速度，并公开了利用上述药物的组合来治疗糖尿病性神经障碍的治疗方法(专利文献9)。但是，上述报道的对象疾病不同，关于贝前列素钠与糖尿病治疗药的组合所产生的糖尿病治疗效果则没有记载。另一方面，有人公开了：贝前列素钠通过与盐酸吡格列酮结合使用，对糖尿病治疗或预防有效(专利文献3)，但是，在该文献中，贝前列素钠和盐酸吡格列酮只不过是作为IP激动剂与PPAR-γ激动剂的多个药物组合之一而列举，完全没有关于两者联用所产生的效果或证实该效果的具体记载。
但是，关于IP激动剂作为在减轻该PPAR-γ激动剂的副作用、即体重增加作用的同时还具有优异的血糖降低作用的糖尿病的治疗药或预防药迄今为止还未知。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2007-191494号公报；
专利文献2：日本特开平2-167227号公报；
专利文献3：日本特开2006-199694号公报；
专利文献4：日本特表2006-523668号公报；
专利文献5：ＷO2006/034510；
专利文献6：日本特公平1-53672号公报；
专利文献7：日本特开昭62-286924号公报；
专利文献8：ＷO99/13880；
专利文献9：日本特开平10-251146。
非专利文献
非专利文献1：Paolisso等人, Diabetes Care，18，200-205，1995；
非专利文献2：Melian等人, Drugs, 62, 107-133, 2002；
非专利文献3：Hashida等人, Angiology, 49, 161-164，1998；
非专利文献4：Miyata等人, J. Cardiovasc．Pharmacol., 27, 20-26, 1996。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于：提供糖尿病的治疗药或预防药，该治疗或预防药以PPAR-γ激动剂作为一种有效成分、且PPAR-γ激动剂的副作用有所减轻。
解决课题的方法
发明人等为了解决上述课题反复进行了深入研究，结果发现：通过将未显示出有效的血糖降低作用的用量的IP激动剂与未显示出有效的血糖降低作用但显示出特征性的副作用、特别是体重增加作用的用量的PPAR-γ激动剂组合，显示出以各自的单剂给药时没有确认到的充分有效的血糖降低作用和耐糖能力改善作用，而且该PPAR-γ激动剂的副作用减轻，从而完成了本发明。
即，本发明如下。
(1) 糖尿病的治疗或预防药，其中将IP激动剂和PPAR-γ激动剂组合。
(2) (1)所述的治疗或预防药，其中，上述IP激动剂为通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物：
[化学式1]
Figure DEST_PATH_IMAGE002
(式中，R1表示药理学上可接受的阳离子或氢；
R2表示氢或碳原子数为2～10的酰基；
R3表示氢或碳原子数为2～10的酰基；
R4表示氢、甲基或乙基；R5表示碳原子数为1～5的直链烷基；
A表示：
i) -CH2-CH2-或
ii) 反式-CH＝CH-；
X表示反式-CH＝CH-)。
(3) (2)所述的治疗或预防药，其中，上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物为贝前列素钠。
(4) (1)～(3)中任一项所述的治疗或预防药，其中，上述PPAR-γ激动剂为噻唑烷衍生物。
(5) (4)所述的治疗或预防药，其中，上述噻唑烷衍生物为吡格列酮或其药理学上可接受的盐。
(6) (1)～(5)中任一项所述的治疗或预防药，其中，上述IP激动剂和PPAR-γ激动剂以各自单独没有发挥糖尿病的治疗或预防效果的给药量使用。
另外，本发明优选上述中的以下部分。
(1)’ 糖尿病的治疗或预防药，其中将通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物与噻唑烷衍生物组合：
[化学式2]
Figure DEST_PATH_IMAGE004
(式中，R1表示药理学上可接受的阳离子或氢；
R2表示氢或碳原子数为2～10的酰基；
R3表示氢或碳原子数为2～10的酰基；
R4表示氢、甲基或乙基；R5表示碳原子数为1～5的直链烷基；
A表示：
i) -CH2-CH2-或
ii) 反式-CH＝CH-；
X表示反式-CH＝CH-)。
(2)’ (1)’所述的治疗或预防药，其中，上述通式(I)中，R2和R3均为氢，R4和R5均为甲基，A为-CH2-CH2-。
(3)’ (2)’所述的治疗或预防药，其中，上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物为贝前列素钠。
(4)’ (1)’～(3)’中任一项所述的治疗或预防药，其中，上述噻唑烷衍生物为吡格列酮或其药理学上可接受的盐。
发明效果
本发明的治疗或预防药，不伴有PPAR-γ激动剂的特征性副作用(例如体重增加)而显示出充分有效的血糖降低作用或耐糖能力改善作用，因此作为安全性、有效性高的糖尿病的治疗或预防药有效。
具体实施方式
本发明中，“IP激动剂”是指与细胞膜上的前列腺素I2 (IP)受体结合，并显示出血管扩张作用、血小板聚集抑制作用、平滑肌增殖抑制作用、血管内皮保护作用、炎症性细胞因子抑制作用等作用的药物的总称。作为IP激动剂，优选上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物，特别优选日本特公平1-53672中记载的化合物即贝前列素及其钠盐即贝前列素钠、以及构成贝前列素的异构体之一即化合物1及其钠盐即化合物2。
[化学式3]
。
[化学式4]
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物包含d体、l体和dl体，还包含该通式(I)所表示的各化合物的混合物。
作为IP激动剂，其优选的化合物还可以列举：辛米贝特(Octimibate) (德国专利公开公报3504677号说明书)和该说明书记载的化合物、阿前列素(Ataprost) (日本特开昭54-130543号公报)和该公报记载的化合物、CS-570 (日本特开昭54-95552号公报)和该公报记载的化合物、西卡前列素(Cicaprost) (日本特开昭59-157050号公报)和该公报记载的化合物、OP-2507 (日本特开昭61-30519号公报)和该公报记载的化合物、克林前列素(Clinprost) (日本特开昭59-137445号公报)和该公报记载的化合物、匹米前列素(Pimilprost) (日本特开昭59-141536号公报)和该公报记载的化合物、TY-11223 (日本特开平03-246252号公报)和该公报记载的化合物、沙米索格雷(Samixogrel) (日本特开平03-005457号公报)和该公报记载的化合物、依前列醇钠(Epoprostenol Sodium) (日本特开昭52-136161号公报)和该公报记载的化合物、曲前列尼尔钠(Treprostinil Sodium) (美国专利第4306075号说明书)和该说明书记载的化合物、伊洛前列素(Iloprost) (日本特开昭55-057559号公报)和该公报记载的化合物、异丁司特(Ibudilast) (日本特开昭48-097898号公报)和该公报记载的化合物、奥扎格雷钠(Ozagrel Sodium) (日本特开昭55-000313号公报)和该公报记载的化合物、Isobogrel (日本特开昭58-219162号公报)和该公报记载的化合物、TRA-418 (国际公开第00/07992号小册子)和该小册子记载的化合物、奥克瑞酯(Phthalazinol) (日本特开昭50-70380号公报)和该公报记载的化合物、NS-304 (国际公开第02/088084号小册子)和该小册子记载的化合物等。需要说明的是，IP激动剂既可以使用一种，也可以将两种以上组合使用。
上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物中，作为“药理学上可接受的阳离子”，可以列举：金属阳离子、胺阳离子等。
金属阳离子是指由碱金属(例如锂、钠、钾)、碱土金属(例如镁、钙)衍生的阳离子。当然，本发明还包含由其他金属、例如铝、锌、铁等衍生的阳离子。
胺阳离子是指由伯胺、仲胺或叔胺衍生的阳离子。适当的胺的例子有：(1) 脂肪族、脂环式、芳族胺类或杂环胺类，例如甲胺、二甲胺、三乙胺、乙胺、二丁胺、三异丙胺、N-甲基己胺、癸胺、十二烷基胺、烯丙胺、巴豆胺、环戊胺、二环己胺、苄胺、二苄胺、α-苯基乙胺、β-苯基乙胺、乙二胺、二亚乙基三胺、1-甲基哌啶、4-乙基吗啉、1-异丙基吡咯烷、2-甲基吡咯烷、1,4-二甲基哌嗪、2-甲基哌啶等；(2) 水溶性胺类、含有亲水性基团的胺类，例如单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙基二乙醇胺、N-丁基乙醇胺、2-氨基-1-丁醇、2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇、三(羟甲基)氨基甲烷、N-苯基乙醇胺等；(3) 碱性氨基酸，例如赖氨酸、精氨酸等。
“碳原子数为1～5的直链烷基”有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基。“碳原子数为2～12的酰基”有乙酰基、丙酰基、戊酰基、己酰基、癸酰基等。
在本发明中，IP激动剂中优选上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物、特别是贝前列素钠。贝前列素钠的理化性质长期稳定，口服给药的生物利用度高，可以有效实现组合所产生的糖尿病的治疗作用。而且，贝前列素钠具有许多临床使用经验，对人给药时的长期安全性正在确立，所以特别优选使用。
贝前列素钠已经有售，其制备方法也众所周知，例如可以利用日本特公平1-53672中记载的方法进行制备。此外，在本发明中，还可以优选使用市售的贝前列素钠。通常与药理学上可接受的载体或赋形剂一起以片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液体制剂等可以内服的普通药物制剂的形式使用，但并不特别限于这些。
通式(I)所表示的除贝前列素钠以外的前列腺素I2衍生物，例如也可以利用日本特公平1-53672记载的方法进行制备。
化合物1和2例如可以利用公知文献(Heterocycles，第53卷，No.5，第1085-1110页，2000年)中记载的方法以及通常使用的盐化方法进行制备。通常与药理学上可接受的载体或赋形剂一起以片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液体制剂等可以内服的普通药物制剂的形式使用，但并不特别限于这些。
本发明中，“PPAR-γ激动剂”是指与作为核内受体的过氧化物酶体增殖剂应答性受体γ (PPAR-γ)作用、并增强胰岛素感受性的药物的总称。作为PPAR-γ激动剂，优选目前市售的盐酸吡格列酮和马来酸罗格列酮或目前开发中的伊沙列酮、利格列酮、巴多索隆、阿格列扎、洛贝格列酮、ZYH-1、AVE-0897、西格列羧、THR-0921、GFT-505、Indeglitazar、GSK-376501、Inoglitazone。在PPAR-γ激动剂中，也特别优选噻唑烷衍生物。需要说明的是，这里，“噻唑烷衍生物”是指具有噻唑烷二酮作为部分结构的化合物组。在噻唑烷衍生物中，也特别优选列举：美国专利第4,687,777号公报中记载、也在市售的化合物即吡格列酮或其药理学上可接受的盐。作为药理学上可接受的盐，可以列举：盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硼酸盐、磷酸盐等无机酸盐；乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等有机酸盐；赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酸等加成了氨基酸的酸加成盐等。需要说明的是，PPAR-γ激动剂可以单独使用一种，也可以将两种以上组合使用。
盐酸吡格列酮是优异的胰岛素抵抗性改善药，通过恢复受到阻碍的胰岛素受体的功能，使糖运输载体的细胞内分布性正常化、或者使葡糖激酶等作为糖代谢中心的酶类或脂蛋白脂酶等脂质代谢相关酶类正常化。其结果，不仅胰岛素抵抗性或耐糖能力得到改善，中性脂肪或游离脂肪酸也降低。并且，盐酸吡格列酮有许多临床使用经验，在人体中的长期有效性正在确立，因此特别优选使用。
吡格列酮或其药理学上可接受的盐的制备方法众所周知，例如可以利用日本特开昭55-22636或日本特开昭61-267580中记载的方法进行制备。此外，还可以优选使用市售品。通常与药理学上可接受的载体或赋形剂一起以片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液体制剂等可以内服的普通药物制剂的形式使用，但并不特别限于这些。
本发明中，最优选IP激动剂中的上述通式(I)所表示的化合物、特别是贝前列素钠与PPAR-γ激动剂中的特别是盐酸吡格列酮的组合。
本发明中，“糖尿病的治疗或预防药”还包括既是糖尿病的治疗药还是预防药的药物。
本发明的治疗或预防药的给药量只要符合各种药物的给药量即可，可以根据给药对象的年龄、体重、症状、给药时间、剂型、给药方法、药物的组合等适当选择。
关于本发明中的IP激动剂，用于人时，例如以作为有效成分的上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物的量计，成人每次1～1000μg/人、优选为5～500μg/人，优选将其按1天1次～4次左右连续给药1天以上、特别是3天以上。用于人以外的哺乳动物时，适合的给药量如下：以作为有效成分的通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物的量计为0.1μg/kg～100mg/kg、优选为1μg/kg～50mg/kg，优选将其按1天1次～4次左右连续给药1天以上、特别是3天以上。
本发明中的PPAR-γ激动剂，当口服给药时，成人每人可以在临床用量即0.01～10mg/kg体重(优选0.05～10mg/kg体重、进一步优选0.05～5mg/kg体重)的范围内选择；当胃肠外给药时，成人每人可以在0.005～10mg/kg体重(优选0.01～10mg/kg体重、进一步优选0.01～1mg/kg体重)的范围内选择。给药次数优选为1天1～3次。
需要说明的是，如下述实施例中具体所示，令人惊奇的是，即使上述IP激动剂和PPAR-γ激动剂以各自单独无法发挥糖尿病的治疗或预防效果的给药量进行给药，但通过两种成分的联用，也可以发挥优异的糖尿病的治疗或预防效果。而且，虽然PPAR-γ激动剂在这样的给药量下也会产生体重增加等副作用，但PPAR-γ激动剂的副作用因IP激动剂而减轻。因此，在本发明中，虽然IP激动剂和PPAR-γ激动剂按照以各自单独无法发挥糖尿病的治疗或预防效果、且IP激动剂减轻PPAR-γ激动剂的副作用的给药量进行给药的方式使用，但由于可以达到优异的治疗和预防效果、进而可以减轻副作用和降低治疗成本(当药物的给药量减少时，价钱自然会降低)，因此优选。作为这样的IP激动剂的给药量，当成人口服给药时，每人每次5～500μg/人、优选为5～250μg/人，优选将该IP激动剂按1天1次～4次左右连续给药1天以上、特别是3天以上。至于PPAR-γ激动剂，当口服给药时，成人每人可以在0.05～1.0mg/kg体重、优选0.05～0.5mg/kg体重的范围内选择；当胃肠外给药时，成人每人可以在0.025～1.0mg/kg体重、优选0.025～0.5mg/kg体重的范围内选择。给药次数优选为每天1～3次。
作为给药方法，可以是口服给药、皮下给药、静脉内或血管内给药、肌肉内给药、经肺给药、十二指肠内给药、腹腔内给药等任一种给药方法，没有特别限定，但更优选的给药方式为口服给药。
在本发明中，IP激动剂、例如上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物可以使用制剂化所必需的药理学上可接受的添加剂制成适当的制剂。具体而言，作为赋形剂，可以包含：乳糖、甘露醇、木糖醇、糊精等糖类；玉米淀粉、羟丙基淀粉、部分α化淀粉等淀粉类；结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯5000K或由其中的两种以上形成的混合物；作为粘合剂，可以包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMCNa)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、淀粉、聚乙二醇6000、L-谷氨酸、硬脂酸镁或由其中的两种以上形成的混合物等。
在本发明中，IP激动剂、例如上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物的制剂可以口服给药，也可以胃肠外给药。
口服给药时，上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物可以以片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、液体制剂、糖浆剂、胶囊剂、丸剂、喷雾剂的形式制成制剂。此时，可以对成型品进行薄膜包衣、或者包覆糖衣、或者填充在胶囊中。特别优选以片剂、细粒、颗粒、散剂或液体制剂的形式制成制剂。或者，将上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物制成制剂时，可以是食物中含有该有效成分的配方食品的形式。这样的配方食品可以是固体，也可以是半流动体状，还可以是溶液状态。
胃肠外给药时，IP激动剂、例如上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物可以以各种注射剂、栓剂的形式制成制剂。此时，既可以使用其他溶质、例如足以使溶液达到等渗的氯化钠或葡萄糖等，也可以通过使用含水凝胶等的现有方法使其缓慢释放。
本发明中使用的PPAR-γ激动剂的给药途径通常为口服给药。对单位给药形式没有特别限定，只要是利用普通制剂技术制备的制剂即可，没有特别限定，例如有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等。
上述各种制剂，可以按照常规方法，使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、溶解剂、矫味矫臭、包衣剂等药物制剂领域通常使用的已知的辅助剂制成制剂。
例如，制成片剂的形态时，作为载体可以广泛使用该领域以往公知的载体，例如可以例示：乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等赋形剂；水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉末、昆布糖粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯类、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等崩解剂；蔗糖、硬脂、可可脂、氢化油等崩解抑制剂；季铵碱、十二烷基硫酸钠等吸收促进剂；甘油、淀粉等保湿剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶状硅酸等吸附剂；纯化滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇等润滑剂等。并且，片剂根据需要可以制成实施了普通包衣的片剂、例如糖衣片、明胶包衣片、肠溶包衣片、薄膜包衣片或双层片、多层片。
制成丸剂的形式时，作为载体可以广泛使用该领域以往公知的载体，可以例示：例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石粉等赋形剂；阿拉伯胶粉末、黄蓍胶粉末、明胶、乙醇等粘合剂；昆布糖琼脂等崩解剂等。根据需要可以进一步含有着色剂、保存剂、香料、风味剂、甜味剂等或其他药品。
对上述药物制剂中所含的PPAR-γ激动剂没有特别限定，可以广范围地适当选择，但通常优选达到总组成物中包含1～70重量%、优选1～30重量%的量。
本发明的治疗或预防药可以以混合剂的形式进行给药。此外，还可以同时给予各自的单剂。另外，还可以以适当的间隔给予各自的单剂。达到通过给药而带来的效果所容许的给药间隔可以通过临床或动物实验来确认。各自的单剂以适合各化合物的形式制成制剂后给药，其给药途径可以不同。
在本发明的治疗或预防药中，通过给予PPAR-γ激动剂而确认到副作用、特别是体重增加时，以显示出临床上可接受的范围的轻微的副作用的用量为上限，可以适当减少PPAR-γ激动剂的给药量。
在本发明中，还可以进一步联用已有的糖尿病治疗药。作为现有的糖尿病治疗药，可以列举：PPAR-α激动剂、PPAR-δ激动剂、类视黄醇RXR激动剂、β3-肾上腺素受体激动剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B (PTP-1B)抑制剂、AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、大麻素受体1 (CB1)拮抗剂、胰岛素分泌促进剂(ATP依赖性钾通道抑制剂(磺脲类药物、磺胺类药物、苯丙氨酸衍生物等))、双胍类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素制剂、胰岛素类似物、二肽基肽酶IV抑制剂、胰高血糖素样肽1 (GLP1)激动剂、GLP1等。上述已有的糖尿病治疗药也可以以混合剂的形式给药。此外，还可以同时给予各自的单剂。另外，还可以以适当的间隔给予各自的单剂。
作为本发明的评价糖尿病的治疗或预防效果的方法，有血糖测定、葡萄糖负荷试验或高胰岛素正常血糖钳夹法，特别是血糖测定或葡萄糖负荷试验成为糖尿病的诊断方法之一。
以下，根据实施例来更具体地说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例
实施例1
贝前列素钠(BPS)和盐酸吡格列酮联用对KKAy小鼠的血糖值和体重产生的效果
实验中使用雄性KKAy小鼠(日本クレア株式会社)。KKAy小鼠自7～8周龄起显示出肥胖、高血糖，被广泛用作2型糖尿病模型小鼠。KKAy小鼠在5周龄时购入，自购入时起用CMF饲料(オリエンタル酵母工业株式会社)在自由摄食、摄水的环境下饲养3周后供给实验。为了持续地皮下给予溶剂(生理盐水，6μL/天)或BPS (1mg/kg/天，Toray公司制市售品)，进行在KKAy小鼠的皮下留置缓释性微型泵(Alzet微渗透压泵1002型、Alzet osmotic pumps company)的处置。需要说明的是，持续给予生理盐水或BPS直至实验结束。自留置处置(皮下持续给药开始)的3天后起，开始经口给予溶剂(0.5%甲基纤维素(MC)溶液、10mL/kg)或盐酸吡格列酮(Toray公司内合成品)。盐酸吡格列酮以0.5%MC悬浮溶液的形式给药。0.5%MC溶液和盐酸吡格列酮的给药期间均为10天，给药按照1天1次于傍晚进行。实验组如下。
(1). 对照组(n＝8)：生理盐水(6μL/天) + 0.5%MC溶液(10mL/kg)；
(2). BPS组(n＝6)：BPS (1mg/kg/天) + 0.5%MC溶液(10mL/kg)；
(3). 盐酸吡格列酮3mg组(n＝6)：生理盐水(6μL/天) +盐酸吡格列酮(3mg/kg)；
(4). BPS-盐酸吡格列酮3mg联用组(n＝6)：BPS (1mg/kg/天) +盐酸吡格列酮(3mg/kg)；
(5). 盐酸吡格列酮30mg组(n＝6)：生理盐水(6μL/天) +盐酸吡格列酮(30mg/kg)。
在生理盐水或BPS的持续给药起始日的前一天，测定体重和随时血糖值(相当于表1和2的给药前)。在0.5%MC溶液或盐酸吡格列酮的最终给药时测定体重，自最终给药起约18小时后测定随时血糖值(相当于表1和2的给药后)。从尾静脉采集约5μL的血液，使用简易型血糖测定装置(メディセンス・プレシジョンエクシード、アボットジャパン株式会社)测定随时血糖值。
其结果，如表1所示，在BPS组和盐酸吡格列酮3mg组中，与给药开始前相比，没有确认到随时血糖值的变化。而在BPS-盐酸吡格列酮3mg联用组和盐酸吡格列酮30mg组中，与给药前相比，确认到随时血糖值显著降低，其作用程度相同。
另外，关于对体重的作用，如表2所示，在盐酸吡格列酮3mg组和盐酸吡格列酮30mg组中，与给药开始前相比，确认到体重显著增加。而在BPS-盐酸吡格列酮3mg联用组中，与给药开始前相比，没有确认到体重的变化。
由上述结果可知：通过将以单剂给药时未显示出充分有效的血糖降低作用的用量的BPS和盐酸吡格列酮3mg联用给药，确认到与给予盐酸吡格列酮30mg/kg时相同程度的随时血糖降低作用，而且，通过给予盐酸吡格列酮3mg/kg单剂而确认到的体重增加作用得到抑制。
[表1]
表1 给药前和给药后的随时血糖值（KKAy小鼠）
Figure DEST_PATH_IMAGE010
** p<0.01 给药前后具有对应的t检验；
表中的值显示各个体的平均值±标准偏差。
[表2]
表2 给药前和给药后的体重（KKAy小鼠）
Figure DEST_PATH_IMAGE012
** p<0.01 给药前后具有对应的t检验；
表中的值显示各个体的平均值±标准偏差。
实施例2
贝前列素钠(BPS)和盐酸吡格列酮联用对KKAy小鼠的耐糖能力产生的效果
实验中使用雄性KKAy小鼠(日本クレア株式会社)。KKAy小鼠在5或7周龄时购入，自购入时起用CMF饲料(オリエンタル酵母工业株式会社)在自由摄食、摄水的环境下饲养2～4周后供给实验。分组后，开始经口给予溶剂(0.5%甲基纤维素(MC)溶液、10mL/kg)或盐酸吡格列酮(Toray公司内合成品)。盐酸吡格列酮以0.5%MC悬浮溶液的形式给药。MC溶液和盐酸吡格列酮的给药期间均为20天，给药按照1天1次于傍晚进行。自开始给予MC溶液和盐酸吡格列酮起6天后，为了持续地皮下给予溶剂(生理盐水、6μL/天)或BPS (1mg/kg/天、Toray公司制市售品)，进行在KKAy小鼠的皮下留置缓释性微型泵(Alzet微渗透压泵1002型、Alzet osmotic pumps company)的处置。持续给予生理盐水或BPS直至实验结束。实验组如下。
(1). 对照组(n＝6)：生理盐水(6μL/天) + 0.5% MC溶液(10mL/kg)；
(2). BPS组(n＝5)：BPS (1mg/kg/天) + 0.5%MC溶液(10mL/kg)；
(3). 盐酸吡格列酮3mg组(n＝5)：生理盐水(6μL/天) +盐酸吡格列酮(3mg/kg)；
(4). BPS-盐酸吡格列酮3mg联用组(n＝6)：BPS (1mg/kg/天) +盐酸吡格列酮(3mg/kg)；
(5). 盐酸吡格列酮30mg组(n＝6)：生理盐水(6μL/天) +盐酸吡格列酮(30mg/kg)。
在0.5%MC溶液和盐酸吡格列酮的最终经口给药后，进行葡萄糖负荷试验。葡萄糖负荷试验是在绝食17个小时以上的条件下，在未麻醉下强制性经口给予葡萄糖水溶液(1.5g/10mL/kg)来进行。测定即将给予葡萄糖前(记作0分钟)、给予葡萄糖后15、30、60、120分钟的各时刻的血糖值。从尾静脉采集约5μL的血液，使用简易型血糖测定装置(グルテストエースR、アールクレイファクトリー/三和化学研究所)测定血糖值。与即将给予葡萄糖前(0分钟)的血糖值相比各时刻的血糖值升高部分记作Δ血糖值。X轴标示自给予葡萄糖起的时间(分钟)、Y轴标示Δ血糖值(mg/dL)时，计算0分钟～120分钟的Δ血糖值-时间曲线下面积(ΔAUC0-120)。
其结果，如表3所示，在BPS组和盐酸吡格列酮3mg组中，与对照组相比没有确认到ΔAUC0-120的变化。而在BPS-盐酸吡格列酮3mg联用组中，与对照组相比确认到ΔAUC0-120显著降低，显示出耐糖能力改善作用。而且，确认该作用较盐酸吡格列酮30mg组显著降低。
由此可知：对于KKAy小鼠的耐糖能力，通过将各自以单剂给药时未显示出改善作用的用量的BPS和盐酸吡格列酮联用，确认到与盐酸吡格列酮30mg/kg相同程度以上的耐糖能力改善作用，作为糖尿病的治疗和预防药显示出充分的效果。
[表3]
表3 给药后的葡萄糖负荷试验中的Δ血糖值-时间曲线下面积(ΔAUC0-120)（KKAy小鼠）
Figure DEST_PATH_IMAGE014
* p<0.05 相对于对照组的t检验；
# p<0.05 相对于盐酸吡格列酮30mg组的t检验；
表中的值显示各个体的平均值±标准偏差。
产业实用性
根据本发明，IP激动剂、特别是上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物通过与PPAR-γ激动剂联合给药，在增强PPAR-γ激动剂的血糖降低作用的同时，还确认到减轻副作用(特别是体重增加)、而且还显示出耐糖能力改善作用。因此，由IP激动剂与PPAR-γ激动剂组合形成的本发明的治疗或预防药可以期待成为减轻该PPAR-γ激动剂的副作用的优异的糖尿病的治疗或预防药。

Claims (2)

1.通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物和吡格列酮或其药理学上可接受的盐在制备糖尿病的治疗或预防药中的用途，
式中，R1表示药理学上可接受的阳离子或氢；
R2和R3均为氢，R4和R5均为甲基，A为-CH2-CH2-；
X表示反式-CH＝CH-。
2.权利要求1所述的用途，其中，上述通式(I)所表示的前列腺素I2衍生物为贝前列素钠。
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