KR20140107342A - Ｄｐｐ­４ 억제제의 피하 치료 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 치료학적 유효량의 특정 DPP-4 억제제의 피하 또는 경피 투여를 포함하는 대사 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 특히 체중을 감소시키기 위한, 특정 DPP-4 억제제 및 짧은 반감기를 갖는 GLP-1의 피하용 병용물에 관한 것이다.

Description

ＤＰＰ­４ 억제제의 피하 치료 용도{SUBCUTANEOUS THERAPEUTIC USE OF DPP-4 INHIBITOR}

본 발명은, 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병, 비만, 과체중, 1형 당뇨병, LADA 및/또는 이와 관련된 상태(예를 들면, 당뇨병 합병증)를 치료 및/또는 예방 하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료학적 유효량의 특정 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴)를 임의로 하나 이상의 기타 활성제와 병용하여 피하 또는 경피 경로로 환자에게 투여함을 포함하거나 근본적으로 이로 이루어진다.

본 발명은 추가로, 이러한 활성 화합물을 포함하거나 근본적으로 이로 이루어진 약제학적 조성물 또는 병용물, 및 이의 특정 치료 용도에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은, 혈당 조절을 향상시키고/시키거나, 진성 당뇨병의 합병증, 예를 들면, 미세혈관 및 대혈관 질환(예를 들면, 당뇨병성 신장병증, 망막병증 또는 신경병증, 또는 뇌혈관 또는 심혈관 합병증, 예를 들면, 심근 경색, 뇌졸중 또는 혈관 사망 또는 입원)을 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 늦추거나, 이의 발병을 지연시키거나 이를 치료하는 것을 필요로 하는 환자(예를 들면, 1형 당뇨병, LADA 또는 특히 2형 당뇨병 환자)에게서 혈당 조절을 향상시키고/시키거나, 당뇨병의 합병증, 예를 들면, 미세혈관 및 대혈관 질환(예를 들면, 당뇨병성 신장병증, 망막병증 또는 신경병증, 또는 뇌혈관 또는 심혈관 합병증, 예를 들면, 심근 경색, 뇌졸중 또는 혈관 사망 또는 입원)을 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 늦추거나, 이의 발병을 지연시키거나 이를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료학적 유효량의 특정 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴)를 임의로 하나 이상의 기타 활성제와 병용하여 환자에게 피하 또는 경피 경로로 투여함을 포함하거나 근본적으로 이로 이루어진다.

추가로, 본 발명은, 대사 질환, 예를 들면, 2형 진성 당뇨병, 비만, 과체중, 1형 당뇨병, LADA 및/또는 이와 관련된 상태(예를 들면, 당뇨병 합병증)를 치료 및/또는 예방하기 위한 피하 또는 경피 사용을 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 특정 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴)의 용도에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은, 대사 질환, 예를 들면, 2형 진성 당뇨병, 비만, 과체중, 1형 당뇨병, LADA 및/또는 이와 관련된 상태(예를 들면, 당뇨병 합병증)의 치료 및/또는 예방시에 피하 또는 경피 사용을 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 특정 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴)의 용도에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은, 대사 질환, 예를 들면, 2형 진성 당뇨병, 비만, 과체중, 1형 당뇨병, LADA 및/또는 이와 관련된 상태(예를 들면, 당뇨병 합병증)를 치료 및/또는 예방시에 피하 또는 경피 사용을 위한 특정 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴)에 관한 것이다.

또한, 본 발명은, 대사 질환, 특히, 2형 진성 당뇨병, 비만, 과체중, 1형 당뇨병, LADA 및/또는 이와 관련된 상태(예를 들면, 당뇨병 합병증)를 치료 및/또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 특정 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴)에 관한 것으로, 상기 방법은 치료학적 유효량(예를 들면, 1일 1회, 2일 1회, 1주일에 3회, 1주일에 2회 또는 1주일에 1회)의 DPP-4 억제제(임의로 하나 이상의 기타 활성제와 병용하여)를 이를 필요로 하는 환자에게 피하 투여(특히 피하 주입에 의해)함을 포함하거나 근본적으로 이로 이루어진다.

또한, 본 발명은, 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병, 비만, 과체중, 1형 당뇨병, LADA 및/또는 이와 관련된 상태(예를 들면, 당뇨병 합병증)의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 특정 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴)에 관한 것으로, 상기 방법은 치료학적 유효량(예를 들면, 1일 1회, 2일 1회, 1주일에 3회, 1주일에 2회 또는 1주일에 1회)의 DPP-4 억제제(임의로 하나 이상의 기타 활성제와 병용하여)를 이를 필요로 하는 환자에게 경피 투여함을 포함하거나 근본적으로 이로 이루어진다.

추가로, 본 발명은, 특정 DPP-4 억제제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 함유하는, 침을 갖거나 갖지 않을 수 있는 비경구(바람직하게는 피하) 전달 장치, 바람직하게는 피하 주입 장치(예를 들면, 침계 펜 주입기 또는 제트/침-부재 주입기)에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 특정 DPP-4 억제제, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 함유하는, 경피 전달 장치(예를 들면, 경피 패치 또는 겔)에 관한 것이다.

본 발명에 따른 치료 및/또는 예방 방법들 또는 용도들은, 단일- 또는 병용 요법으로서 DPP-4 억제제의 용도를 포함할 수 있다.

본 발명의 한 양태에서, 본 발명에 따른 치료 및/또는 예방 방법들 또는 용도들은 단일요법에서의 DPP-4 억제제의 용도를 나타낸다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 치료 및/또는 예방 방법들 또는 용도들은 병용 요법(예를 들면, 이중 또는 삼중 병용 요법)에서의 DPP-4 억제제의 용도를 나타낸다.

본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명에 따른 치료 및/또는 예방 방법들 또는 용도들은 단일- 또는 병용 요법에서의 DPP-4 억제제의 용도를 나타내며, 단 DPP-4 억제제 및 장기간 작용성 인슐린(기저 인슐린)의 병용 요법은 제외된다.

또한, 본 발명은, 대상체(특히 사람 환자)에서 비만 또는 과체중을 치료 및/또는 예방하거나 체중을 감소시키기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 유효량의 특정 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴) 및 짧은 반감기를 갖는 (또는 적어도 1일 2회 투여될) GLP-1 유사체, 예를 들면, 엑센딘(엑센딘-4 또는 엑세나티드) 또는, 특히 천연 GLP-1을 이를 필요로 하는 대상체에게 피하 또는 경피 경로로 투여함을 포함하거나 근본적으로 이로 이루어진다.

본 발명은 추가로, 특히 체중을 감소시키거나 비만 또는 과체중을 치료하기 위한, 특정 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴) 및 짧은 반감기를 갖는 GLP-1(GLP-1 유사체 또는 모사체, 또는 천연 GLP-1)을 함유하는 피하 또는 경피 병용물 또는 조성물에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은, 예를 들면, 활성 성분들을, 예를 들면, 대상체(특히 사람 환자)에서 비만 또는 과체중을 치료 및/또는 예방하는데 또는 체중을 감소시키기 위해 동시 및 피하 사용을 위한, 특정 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴) 및 짧은 반감기를 갖는 (또는 적어도 1일 2회 투여될) GLP-1 유사체, 예를 들어, 엑센딘(엑센딘-4 또는 엑세나티드) 또는, 특히 천연 GLP-1을 포함하거나 근본적으로 이로 이루어진 약제학적 병용물, 조성물 또는 키트에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은, 특히 비만 또는 과체중을 치료 및/또는 예방하거나 체 중을 감소시키기 위한, 짧은 반감기를 갖는 (또는 적어도 1일 2회 투여될) GLP-1 유사체, 예를 들어, 엑센딘(엑센딘-4 또는 엑세나티드) 또는, 특히 천연 GLP-1과 병용된 특정 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴)의 피하 용도에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은, 비만 또는 과체중을 치료 및/또는 예방하는데 또는 체중을 감소시키기 위해 피하 사용을 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 특정 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴) 및 짧은 반감기를 갖는 (또는 적어도 1일 2회 투여될) GLP-1 유사체, 예를 들어, 엑센딘(엑센딘-4 또는 엑세나티드) 또는, 특히 천연 GLP-1의 용도에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은, 이를 필요로 하는 환자(예를 들면, 2형 진성 당뇨병, 비만, 과체중, 1형 당뇨병 또는 LADA 환자)에서 각각 비만 또는 과체중을 치료 및/또는 예방하는데 또는 체중을 감소시키기 위해 피하 사용을 위한, 특정 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴) 및 짧은 반감기를 갖는 (또는 적어도 1일 2회 투여될) GLP-1 유사체, 예를 들어, 엑센딘(엑센딘-4 또는 엑세나티드) 또는, 특히 천연 GLP-1에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은, 이를 필요로 하는 환자(예를 들면, 2형 진성 당뇨병, 비만, 과체중, 1형 당뇨병 또는 LADA 환자)에서 비만 또는 과체중을 치료 및/또는 예방하는데 또는 체중을 감소시키기 위해 동시 및 피하 사용을 위한, 특정 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴) 및 짧은 반감기를 갖는 (또는 적어도 1일 2회 투여될) GLP-1 유사체, 예를 들어, 엑센딘(엑센딘-4 또는 엑세나티드) 또는, 특히 천연 GLP-1의 병용물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은, 대상체(특히 사람 환자)에서 대사 질환, 특히 2형 진성 당뇨병, 비만, 과체중, 1형 당뇨병, LADA 및/또는 이와 관련된 상태(예를 들면, 당뇨병 합병증)를 치료 및/또는 예방하거나 당뇨병, 비만 또는 과체중을 치료 및/또는 예방하거나 체중을 감소시키기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 유효량의 특정 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴) 및 짧은 반감기를 갖는 (또는 적어도 1일 2회 투여될) GLP-1 유사체, 예를 들어, 엑센딘(엑센딘-4 또는 엑세나티드) 또는, 특히 천연 GLP-1, 또는 아밀린 또는 아밀린 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 프람린타이드 또는 다발린타이드), 또는 렙틴 또는 렙틴 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 메트레렙틴), 또는 이들의 병용물(예를 들면, 프람린타이드/메트레렙틴 병용물)인 기타 (주입가능한) 활성제를 이를 필요로 하는 대상체에게 피하 또는 경피 경로로 투여함을 포함하거나 근본적으로 이로 이루어진다.

또한, 본 발명은, 대상체(특히 사람 환자)에서 당뇨병, 비만 또는 과체중을 치료 및/또는 예방하거나 체중을 감소시키기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 유효량의 특정 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴) 및 아밀린 또는 아밀린 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 프람린타이드 또는 다발린타이드), 또는 렙틴 또는 렙틴 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 메트레렙틴), 또는 이들의 병용물(예를 들면, 프람린타이드/메트레렙틴 병용물)인 기타 활성제를 이를 필요로 하는 대상체에게 피하 또는 경피 경로로 투여함을 포함하거나 근본적으로 이로 이루어진다.

본 발명은 추가로, 특히 체중을 감소시키거나 당뇨병, 비만 또는 과체중을 치료하기 위한, 특정 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴) 및 아밀린 또는 아밀린 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 프람린타이드 또는 다발린타이드), 또는 렙틴 또는 렙틴 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 메트레렙틴), 또는 이들의 병용물(예를 들면, 프람린타이드/메트레렙틴 병용물)인 기타 활성제를 함유하는 피하 또는 경피 병용물 또는 조성물에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은, 예를 들면, 활성 성분들을, 예를 들면, 대상체(특히 사람 환자)에서 당뇨병, 비만 또는 과체중을 치료 및/또는 예방하거나 체중을 감소시키기 위해 동시 및 피하 사용을 위한, 특정 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴) 및 아밀린 또는 아밀린 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 프람린타이드 또는 다발린타이드), 또는 렙틴 또는 렙틴 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 메트레렙틴), 또는 이들의 병용물(예를 들면, 프람린타이드/메트레렙틴 병용물)인 기타 활성제를 포함하거나 근본적으로 이로 이루어진 약제학적 병용물, 조성물 또는 키트에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은, 당뇨병, 비만 또는 과체중을 치료 및/또는 예방하거나 체중을 감소시키기 위한, 아밀린 또는 아밀린 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 프람린타이드 또는 다발린타이드), 또는 렙틴 또는 렙틴 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 메트레렙틴), 또는 이들의 병용물(예를 들면, 프람린타이드/메트레렙틴 병용물)인 기타 활성제와 병용된 특정 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴)의 피하 용도에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은, 당뇨병, 비만 또는 과체중을 치료 및/또는 예방하는데 또는 체중을 감소시키기 위해 피하 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 특정 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴) 및 아밀린 또는 아밀린 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 프람린타이드 또는 다발린타이드), 또는 렙틴 또는 렙틴 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 메트레렙틴), 또는 이들의 병용물(예를 들면, 프람린타이드/메트레렙틴 병용물)인 기타 활성제의 용도에 관한 것이다,

추가로, 본 발명은, 이를 필요로 하는 환자(예를 들면, 2형 진성 당뇨병, 비만, 과체중, 1형 당뇨병 또는 LADA 환자)에서 각각 당뇨병, 비만 또는 과체중을 치료 및/또는 예방하는데 또는 체중을 감소시키기 위해 피하 사용을 위한, 특정 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴) 및 아밀린 또는 아밀린 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 프람린타이드 또는 다발린타이드), 또는 렙틴 또는 렙틴 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 메트레렙틴), 또는 이들의 병용물(예를 들면, 프람린타이드/메트레렙틴 병용물)인 기타 활성제에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은, 이를 필요로 하는 환자(예를 들면, 2형 진성 당뇨병, 비만, 과체중, 1형 당뇨병 또는 LADA 환자)에서 당뇨병, 비만 또는 과체중을 치료 및/또는 예방하는데 또는 체중을 감소시키기 위해 동시 및 피하 사용을 위한, 특정 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴) 및 아밀린 또는 아밀린 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 프람린타이드 또는 다발린타이드), 및 렙틴 또는 렙틴 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 메트레렙틴), 또는 이들의 병용물(예를 들면, 프람린타이드/메트레렙틴 병용물)로부터 선택된 하나 이상의 기타 활성제의 병용물에 관한 것이다.

하나의 양태에서, 본원에 기술된 대상체는, 예를 들면, 복합질환들(comorbidities), 예를 들면, 진성 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압 및/또는 대상 증후군에 대한 위험 인자를 갖거나 갖지 않는 과체중 또는 비만이다.

특히, 본원에 기술된 대상체는 당뇨병을 앓고 있거나 앓지 않는 과체중 또는 비만이다.

또 다른 양태에서, 본원에 기술된 대상체는 당뇨병(예를 들면, 1형 또는 2형 당뇨병 또는 LADA, 특히 2형 당뇨병)을 앓는, 예를 들면, 비만 또는 과체중을 갖거나 갖지 않는 대상체이다.

특히, 본 발명 내의 대상체는 사람, 예를 들면, 유아, 청소년 또는 성인일 수 있다.

2형 진성 당뇨병은 혈장당 수준을 정상적인 범위로 유지시키기 위해 필요한 요구를 충족시키지 않은 결과와 함께 인슐린 내성 및 손상된 인슐린 분비의 이중 엔도크린 효과를 포함하는 복합 병태생리학으로부터 발생하는 통상적인 만성 진행성 질환이다. 이는 만성 고혈당증 및 이의 관련 미세혈관 및 대혈관 합병증 또는 만성 손상, 예를 들면, 당뇨병성 신장병증, 망막병증 또는 신경병증, 또는 대혈관(예를 들면, 심혈관 또는 뇌혈관) 합병증을 유도한다. 혈관 질환 성분은 중요한 역할을 하지만, 당뇨병 관련 장애의 스펙트럼에서 유일한 인자는 아니다. 높은 빈도의 합병증은 기대 수명의 상당한 감소를 유도한다. 당뇨병은 당뇨병 유도 합병증 때문에 현재 산업화된 세계에서 성인 발병형 시력 상실, 신부전, 및 절단수술의 가장 빈번한 원인이고, 심혈관 질환 위험에 있어 2배 내지 5배 증가와 관련이 있다.

또한, 당뇨병(특히 2형 당뇨병)은 종종 비만과 동시에 존재하며 상호관련있으며, 이들 두 가지 조건은 함께 특히 복잡한 치료상 문제를 부과한다. 비만의 인슐린 내성에 대한 영향 때문에, 체중 감소 및 이의 유지는 전-당뇨병(prediabete), 대사 증후군 또는 당뇨병을 앓는 과체중 또는 비만 개체에서 중요한 치료 목적이다. 2형 당뇨병을 앓는 대상체의 체중 감소는 감소된 인슐린 내성, 혈당증 및 지방혈증의 개선된 측정치, 및 감소된 혈압과 관련됨은 연구를 통해 입증되었다. 장기간에 걸친 체중 감소의 유지는 혈당 조절을 개선시키고 당뇨 합병증을 예방(예를 들면, 심혈관 질환 또는 질병에 대한 위험 감소)하는 것으로 여겨진다. 따라서, 체중 감소는 당뇨병 위험을 갖는 또는 당뇨병 위험이 있는 모든 과체중 또는 비만 개체에 권장된다. 그러나, 2형 당뇨병을 앓는 비만 환자는 훨씬 더 큰 체중 감량 어려움을 가지며, 일반적인 당뇨병이 없는 개체군보다 감소된 체중을 유지한다.

과체중은, 개체가 25 kg/m² 이상 30 kg/m² 미만의 체질량 지수(BMI)를 갖는 조건으로 정의될 수 있다. 용어 "과체중" 및 "전-비만(pre-obese)은 상호교환하여 사용된다.

비만은, 개체가 30kg/m² 이상의 BMI를 갖는 조건으로 정의될 수 있다. WHO 정의에 따르면, 용어 비만은 다음과 같이 분류될 수 있다: I 단계 비만은, BMI가 30 kg/m² 이상 35 kg/m² 미만인 조건이고; II 단계 비만은, BMI가 35 kg/m² 이상 40 kg/m² 미만인 조건이고; III 단계 비만은, BMI가 40 kg/m² 이상인 조건이다. 비만은, 예를 들면, 내장 또는 복부 비만을 포함할 수 있다.

내장 비만은, 남성의 경우 허리 대 엉덩이 둘레 비율(waist-to-hip ratio)이 1.0 이상이고, 여성의 경우 0.8 이상으로 측정되는 조건으로 정의될 수 있다. 이는 인슐린 내성 및 전-당뇨병의 발병 위험으로 정의된다.

복부 비만은 통상적으로, 남성의 경우 허리 둘레가 > 40 인치 또는 102 cm이고, 여성의 경우 > 35 인치 또는 94 cm인 조건으로 정의될 수 있다. 일본 종족 또는 일본 환자에 대해 복부 비만은 남성의 경우 허리 둘레 ≥ 85 cm이고 여성의 경우 ≥ 90 cm로서 정의될 수 있다(참조: 예를 들면, 일본에서의 대사 증후군 진단을 위한 조사 위원회).

본 발명의 의미 내의 당뇨병 환자는 비만 또는 과체중을 갖는 환자를 포함할 수 있다.

본 발명의 의미 내의 비만 환자는, 하나의 양태에서, 당뇨병(특히 2형 당뇨병, 1형 당뇨병 또는 LADA)을 앓는 환자를 포함할 수 있다.

본 발명의 의미 내의 비만 환자는, 또 다른 양태에서, 당뇨병이 없는(특히 1형 또는 2형 당뇨병 또는 LADA가 없는) 환자를 포함할 수 있다.

2형 당뇨병의 치료는 통상적으로 식이 및 운동에 이어 경구 항당뇨병 단일요법으로 개시하고, 통상의 단일요법은 초기에 일부 환자에서 혈당을 조절할 수 있지만, 이는 높은 2차 실패율과 관련된다. 혈당 조절을 유지하기 위한 단일-제제 요법의 한계는 적어도 일부 환자에서 제한된 시간 동안 단일 제제에 의한 장기간 치료 동안 유지될 수 없는 혈당의 감소를 달성하기 위해 다수 약물을 병용함으로써 해결될 수 있다. 사용가능한 데이터는 2형 당뇨병을 앓고 있는 대부분의 환자에서 현재 단일요법은 실패할 것이고, 다수 약물에 의한 치료가 필요할 것이라는 결과를 지지한다. 그러나, 2형 당뇨병이 진행성 질환이기 때문에, 통상의 병용 요법에 대한 우수한 초기 반응을 갖는 환자 조차도 결국 혈당 수준을 장기간 동안 안정하게 유지시키기에 매우 어렵기 때문에 투여량의 증가 또는 인슐린에 의한 추가의 치료를 필요로 할 것이다. 현존하는 병용 요법이 혈당 조절을 향상시키는 잠재력을 갖지만, 이는 (특히 장기간 효능과 관련하여) 제한 없이는 가능하지 않다. 또한, 전통적인 요법은 이들의 효능 및 수용성을 손상시킬 수 있는 부작용, 예를 들면, 저혈당증 또는 체중 증가에 대한 위험이 증가됨을 나타낼 수 있다.

따라서, 많은 환자의 경우, 이들 현존하는 약물 요법은 치료에도 불구하고 대사 조절에서 점진적인 악화를 유도하고, 특히 장기간에 걸쳐 대사 상태를 충분히 조절하지 않고, 따라서 통상의 경구 또는 비경구 항당뇨병 약제에도 불구하고 부적합한 혈당 조절을 갖는 당뇨병을 포함하는 진행되거나 말기 2형 진성 당뇨병에서 혈당 조절을 달성하여 유지시킬 수 없다.

따라서, 고혈당증의 집중 치료가 만성 손상 발생률을 감소시킬 수 있지만, 당뇨병을 앓고 있는 다수의 환자는, 부분적으로, 통상적인 항고혈당증 요법의 장기간 효능, 내성 및 투여 불편성에 대한 제한 때문에, 부적합하게 치료된 채로 남는다.

또한, 비만, 과체중 또는 체중 증가(예를 들면, 통상의 경구 또는 비경구 항당뇨병 약제의 부작용으로서)는 추가로 당뇨병 및 이의 미세혈관 및 대혈관 합병증의 치료를 복잡하게 한다.

이러한 높은 치료 실패 발생률은 당뇨병 환자에서 높은 비율의 장기간 고혈당증 관련 합병증 또는 만성 손상(미세혈관 및 대혈관 합병증, 예를 들면, 당뇨병성 신장병증, 망막병증 또는 신경병증, 또는 뇌혈관 또는 심혈관 합병증, 예를 들면, 심근 경색, 뇌졸중 또는 사망을 포함)에 대한 주요 원인이다.

요법(예를 들면, 제1 또는 제2 라인, 및/또는 단일- 또는 (초기(initial) 또는 순차적(add-on) 병용 요법)에 통상적으로 사용된 경구 항당뇨병 약물은 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 글리니드 및 α-글리코시다제 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

요법(예를 들면, 제1 또는 제2 라인, 및/또는 단일- 또는 (초기 또는 순차적) 병용 요법)에 통상적으로 사용된 비-경구 (통상적으로 주입된) 항당뇨병 약물은 GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 및 인슐린 또는 인슐린 유사체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

그러나, 이들 통상적인 항당뇨병 또는 항고혈당증 제제의 사용은 각종 부작용과 관련될 수 있다. 예를 들면, 메트포르민은 락트산 산증 또는 위장 부작용과 관련될 수 있고; 설포닐우레아, 글리니드 및 인슐린 또는 인슐린 유사체는 저혈당증 및 체중 증가와 관련될 수 있고; 티아졸리딘디온은 부종, 골절, 체중 증가 및 심부전/심장 효과와 관련될 수 있고; 알파-글루코시다제 차단제 및 GLP-1 또는 GLP-1 유사체는 위장 부작용(예; 소화불량증, 고창 또는 설사, 또는 오심 또는 구토)과 관련될 수 있다.

따라서, 당해 분야에서 유효하고, 안전하고 허용되는 항당뇨병 요법을 제공할 필요가 존재한다.

추가로, 2형 당뇨병 요법 내에서, 효과적으로 상태를 치료하고 상태에 내재된 합병증을 피하고 질환 진행을 지연시킬 필요가 있다.

추가로, 2형 당뇨병 요법 내에서, (바람직하게는 장기간 동안 및/또는 만성 치료 동안) 당뇨병 표현형, 혈당 및/또는 대사 조절, 및/또는 (혈액) 포도당 프로파일에서 지속적인 향상이 필요하다.

또한, 항당뇨병 치료가 흔히 당뇨병 질환의 진행 단계에서 흔히 발견되는 장기간 합병증을 예방할 뿐만 아니라 합병증, 예를 들면, 신장 장애가 발병되었거나 발병될 위험에 처한 상기 당뇨병 환자에서 치료 옵션일 필요가 있다.

또한, 통상적인 항당뇨병 요법과 관련된 부작용의 예방 또는 위험의 감소를 제공할 필요가 있다.

추가로, 특히 당뇨병을 앓거나 앓지 않는 비만 환자의 체중 감소를 위한, 당뇨병을 앓거나 앓지 않는 비만 환자에 대해 유효하며 안정하며 허용되는 요법을 당해 기술분야에서 제공할 필요가 있다.

추가로, 당뇨병 및 비만 ("당뇨 비만(diabesity)")의 이중 발병의 관리 내에서, 특히 장기간 체중 감소의 성취 및 혈당 조절의 개선과 함께 이들 상태의 치료 또는 예방시 안정하며 허용되며 유효한 요법을 발견하는 것이 목적이다.

CD26으로서 또한 공지된 효소 DPP-4(디펩티딜 펩티다제 IV)는 이들의 N-말단 끝에 프롤린 또는 알라닌 잔기를 갖는 다수의 단백질의 N-말단 끝으로부터 디펩티드의 절단을 유도하는 공지된 세린 프로테아제이다. 이러한 성질에 기인하여, DPP-4 억제제는 펩티드 GLP-1을 포함하는 생활성 펩티드의 혈장 수준을 간섭하고, 진성 당뇨병을 치료하기 위한 유망한 약물인 것으로 간주된다.

예를 들면, DPP-4 억제제 및 이들의 용도는 WO 제2002/068420호, WO 제2004/018467호, WO 제2004/018468호, WO 제2004/018469호, WO 제2004/041820호, WO 제2004/046148호, WO 제2005/051950호, WO 제2005/082906호, WO 제2005/063750호, WO 제2005/085246호, WO 제2006/027204호, WO 제2006/029769호, WO 제2007/014886호, WO 제2004/050658호, WO 제2004/111051호, WO 제2005/058901호, WO 제2005/097798호, WO 제2006/068163호, WO 제 2007/071738호, WO 제2008/017670호, WO 제2007/128721호, WO 제2007/128724호, WO 제2007/128761호 또는 WO 제2009/121945호에 기재되어 있다.

디펩티딜 펩티다제 4(DPP-4)의 억제는 2형 당뇨병의 신규한 치료이다. DPP-4 억제는 글루카곤형 펩타이드 1(GLP-1)의 비활성화를 예방하고, 따라서 활성 GLP-1의 수준을 증가시킨다. GLP-1에 의한 GLP-1 수용체의 활성화는 인슐린 분비를 증가시키고 글루카곤 분비를 감소시켜, 혈당증을 개선시킨다. GLP-1은 아데닐릴 사이클라제 경로를 활성화시키는 특정 G 단백질-커플링된 수용체를 통해 시그널을 전달하고, 이는 GLP-1 수용체의 카복실-말단 세포질쪽 꼬리가 특정 세린 잔기에서 인산화되고, 인산화는 GLP-1 수용체 탈감각과 관련 있음을 나타내었다. 엑센딘과 같은 짧은 반감기를 갖고 그 결과 1일 2회 투여되어야 할 GLP-1 유사체는 리라글루티드와 같은 장기간 작용성 유사체보다 체중 감소에 보다 효율적이라는 임상 관찰은 이러한 관찰과 일치한다. 또한, 최근에, 경구 내당능 시험(OGTT)에 대한 반응은, 또 다른 것이 직전에 수행될 경우 감소되었음을 보여주었다.

이 데이타에 근거하여, 짧은 반감기를 갖는 (또는 적어도 1일 2회 피하 투여될) GLP-1 유사체 또는 모사체(또는 일반적으로 GLP-1 수용체 효능제), 예를 들면, 엑센딘(엑센딘-4 또는 엑세나티드) 또는, 특히 생체내 단지 5분의 반감기를 갖는 천연 GLP-1은, 반감기가 DPP-4 억제제에 의해 연장될 경우, 체중 감소에 가장 큰 영향을 미칠 것이다.

DPP-4 억제제로서의 리나글립틴은 단지 적당하게 GLP-1을 증가시키고 GLP-1 유사체와 대조적으로 체중 감소를 유발하지 않는다. 추가로, 리나글립틴은 피하 투여될 수 있는 DPP-4 억제제이다. 따라서, 리나글립틴 s.c. 및 짧은 반감기를 갖는 (또는 적어도 1일 2회 피하 투여될) GLP-1(GLP-1 유사체 또는 모사체, 또는 일반적으로 GLP-1 수용체 효능제), 예를 들어, 엑센딘(엑센딘-4 또는 엑세나티드) 또는 천연 GLP-1의 병용물이 특히 적합하고 체중 감소에 상당한 영향을 미칠 것이다.

본 발명의 맥락 내에서, 단기간 작용성 GLP-1, GLP-1 유사체, GLP-1 모사체, GLP-1 수용체 효능제 등은 상호교환가능한 것으로 고려되고, 짧은 반감기를 갖는 (또는 적어도 1일 2회 피하 투여될) 이러한 제제들, 예를 들어, 엑센딘-4 또는 엑세나티드, 또는 천연 GLP-1을 나타낸다. 이들 제제 모두는, 이들이 목적하는 성질 및 기능을 나타내는 한, 고려되고 본 발명의 범위 내에 포함된다.

따라서, 단시간 작용하는 GLP-1, GLP-1 유사체, GLP-1 모사체, GLP-1 수용체 효능제 등은 본원에서 24시간 미만의 작용 지속 기간을 갖거나, 13시간 이하, 10시간 이하, 5시간 이하, 또는 2.5시간 이하(예를 들면, 약 2.4시간 이하)의 짧은 반감기를 갖거나 적어도 1일 2회 피하 투여될 수 있는, 예를 들면, 엑세나티드 또는 천연 GLP-1과 같은 이러한 제제로서 나타낼 수 있다.

진성 당뇨병 치료의 모니터링에 있어서, 헤모글로빈 B 쇄의 비효소적 당화 생성물 HbA1c 값은 특히 중요하다. 이의 형성은 혈당 수준 및 적혈구 수명에 본질적으로 의존하기 때문에, "혈당 기억(blood sugar memory)"의 측면에서, HbA1c는 4 내지 12주 전의 평균 혈당 수준을 반영한다. HbA1c 수준이 보다 집중적인 당뇨병 치료에 의해 장시간 동안 잘 조절된(즉, 샘플에서 총 헤모글로빈의 < 6.5%) 당뇨병 환자는 당뇨병성 미세혈관병증으로부터 상당히 더 양호하게 보호된다. 당뇨병에 사용가능한 치료는 당뇨병 환자에서 1.0 내지 1.5% 정도로 HbA1c 수준의 평균 개선을 달성할 수 있다. 이러한 HbA1c 수준의 감소는 모든 당뇨병 환자에게 있어서 원하는 목표 범위 < 7.0%, 바람직하게는 < 6.5%, 더욱 바람직하게는 < 6% HbA1c로 달성되기에는 충분하지 않다.

본 발명의 의미 내에서, 부적합하거나 불충분한 혈당 조절은 특히 환자의 HbA1c 값이 6.5% 초과, 특히 7.0% 초과, 더욱 더 바람직하게는 7.5% 초과, 특히 8% 초과인 상태를 의미한다. 부적합하거나 불충분한 혈당 조절을 갖는 환자의 양태는 HbA1c 값 7.5 내지 10%(또는, 다른 양태에서, 7.5 내지 11%)를 갖는 환자를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 부적합하게 조절된 환자의 특별한 하위-양태는 이에 제한되지 않고, HbA1c 값 ≥ 9%를 갖는 환자를 포함하여 불량한 혈당 조절을 갖는 환자를 나타낸다.

혈당 조절 내에서, HbA1c 수준의 향상 이외에, 2형 진성 당뇨병 환자에 대한 기타 권장된 치료 목표는 공복 혈장당(FPG) 및 식후 혈장당(PPG) 수준을 정상으로 또는 가능한 한 거의 정상으로 향상시키는 것이다. 식전 (공복) 혈장당의 권장된 목표 표적 범위는 70 내지 130mg/dL(또는 90-130mg/dL) 또는 < 110mg/dL이고, 식후 2시간 혈장당의 권장된 목표 표적 범위는 < 180mg/dL 또는 < 140mg/dL이다.

하나의 양태에서, 본 발명의 의미 내의 당뇨병 환자는 항당뇨병 약물로 사전에 치료된 적이 없는 환자(투약하지 않은 환자)를 포함할 수 있다. 따라서, 한 양태에서, 본원에서 기술된 요법은 투약받지 않은 환자에게 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 의미 내의 당뇨병 환자는 진행된 또는 말기 2형 진성 당뇨병 환자(통상의 항당뇨병 요법에 대해 실패한 환자 포함), 예를 들면, 본원에서 정의된 하나, 둘 또는 그 이상의 통상의 경구 및/또는 비경구 항당뇨병 약물에 대한 부적합한 혈당 조절을 갖는 환자들, 예를 들면, 메트포르민, 티아졸리딘디온(특히 피오글리타존), 설포닐우레아, 글리니드, GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 또는 α-글루코시다제 억제제에 의한 (단일)요법에도 불구하고, 또는 메트포르민/설포닐우레아, 메트포르민/티아졸리딘디온(특히, 피오글리타존), 설포닐우레아/α-글루코시다제 억제제, 피오글리타존/설포닐우레아, 메트포르민/인슐린, 피오글리타존/인슐린 또는 설포닐우레아/인슐린에 의한 이중 병용 요법에도 불구하고 불충분한 혈당 조절을 갖는 환자들을 포함할 수 있다. 따라서, 한 양태에서, 본원에서 기술된 요법은, 예를 들면, 본원에 언급된 바와 같이, 통상의 경구 및/또는 비경구 항당뇨병 단일- 또는 이중 또는 삼중 병용 약제를 사용하는 요법을 경험한 환자들에게 사용될 수 있다.

본 발명의 의미 내에서, 당뇨병 환자의 추가의 양태는

- 메트포르민 요법이 금기된 환자, 예를 들면, 라벨에 따라 메트포르민 요법에 대해 하나 이상의 금기를 갖는 환자, 예를 들면, 신장 질환, 신장 장애 또는 신장 기능장애(예를 들면, 국소적으로 승인된 메트포르민의 제품 정보로 구체화된 바와 같음), 탈수, 불안정성 또는 급성 울혈성 심부전, 급성 또는 만성 대사 산증, 및 유전성 갈락토스 불내성으로부터 선택된 하나 이상의 금기를 갖는 환자; 및

- 메트포르민에 기인하는 하나 이상의 허용되지 않는 부작용, 특히 메트포르민과 관련되는 위장 부작용으로 고생하는 환자, 예를 들면, 오심, 구토, 설사, 장내 가스 및 심한 복부 불쾌감으로부터 선택된 하나 이상의 위장 부작용으로 고생하는 환자를 포함하는, 메트포르민 요법에 부적합한 환자를 나타낸다.

본 발명의 요법을 받을 수 있는 당뇨병 환자의 추가의 양태는 정상적 메트포르민 요법이 적합하지 않은 당뇨병 환자, 예를 들면, 메트포르민에 대한 감소된 내약성, 불내약성 또는 금기에 기인하거나 (가볍게) 손상된/감소된 신장 기능에 기인하여 감소된 용량 메트포르민 요법을 필요로 하는 당뇨병 환자(예를 들면, 60-65세 이상의 노인 환자 포함)를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 의미 내에서 당뇨병 환자의 추가의 양태는, 예를 들면, 상승된 혈청 크레아티닌 수준(예를 들면, 환자의 연령에 정상인 상한치 초과의 혈청 크레아티닌 수준, 예를 들면, 남성의 경우 ≥ 130-150μmol/l 또는 ≥ 1.5mg/dl(≥ 136μmol/l) 및 여성의 경우 ≥ 1.4mg/dl(≥ 124μmol/l)) 또는 비정상적인 크레아티닌 청소율(예를 들면, 사구체 여과 속도(GFR) ≤ 30 내지 60ml/분)에 의해 제안된 바와 같이, 신장 질환, 신장 기능장애, 또는 신장 기능의 부족 또는 장애(가벼운, 중간 및 심한 신장 장애 포함)를 갖는 환자를 나타낸다.

이러한 맥락에서, 보다 상세한 예로는, 가벼운 신장 장애는, 예를 들면, 크레아티닌 청소율 50 내지 80ml/분(대략적으로, 남성의 경우 ≤ 1.7mg/dL 및 여성의 경우 1.5mg/dL의 혈청 크레아티닌 수준에 상응함)으로 제시될 수 있고; 중간 신장 장애는, 예를 들면, 크레아티닌 청소율 30 내지 50ml/분(대략적으로, 남성의 경우 > 1.7 내지 ≤ 3.0mg/dL 및 여성의 경우 > 1.5 내지 ≤ 2.5mg/dL의 혈청 크레아티닌 수준에 상응함)으로 제시될 수 있고; 심한 신장 장애는, 예를 들면, 크레아티닌 청소율 < 30ml/분(대략적으로, 남성의 경우 > 3.0mg/dL 및 여성의 경우 > 2.5mg/dL의 혈청 크레아티닌 수준에 상응함)에 의해 제시될 수 있다. 말기 신장 질환 환자는 투석(예를 들면, 혈액 투석 또는 복막 투석)을 필요로 한다.

기타 더욱 상세한 예로는, 신장 질환, 신장 기능장애 또는 신장 장애 환자는 사구체 여과 속도(GFR, ml/분/1.73m²)에 따라 5개 질환 단계, 즉 정상적인 GFR ≥ 90 + 지속적인 알부민뇨 또는 공지된 구조적 또는 유전적 신장 질환을 특징으로 하는 단계 1; 가벼운 신장 장애를 기술하는 GFR의 가벼운 감소(GFR 60-89)를 특징으로 하는 단계 2; 중간 신장 장애를 기술하는 GFR의 중간 감소(GFR 30-59)를 특징으로 하는 단계 3; 심한 신장 장애를 기술하는 GFR의 심한 감소(GFR 15-29)를 특징으로 하는 단계 4; 및 확립된 신부전(말기 신장 질환, ESRD)을 기술하는 투석 또는 GFR < 15를 필요로 함을 특징으로 하는 최종 단계 5로 층화될 수 있는 만성 신장 기능부전 또는 장애를 갖는 환자를 포함한다.

본 발명의 의미 내에서 당뇨병 환자의 추가의 양태는 신장 합병증, 예를 들면, 당뇨병 신장병증(만성 및 진행성 신장 기능부전, 알부민뇨, 단백뇨, 신체에 체액 체류(부종) 및/또는 고혈압 포함)이 발병되었거나 발병될 위험에 처한 2형 당뇨병 환자를 나타낸다.

추가의 양태에서, 본 발명 내의 환자는 1형 당뇨병, LADA 또는, 특히 비만 또는 과체중을 갖거나 갖지 않는 2형 당뇨병 환자를 포함할 수 있다.

본 발명의 범위 내에서, 본 발명에 이르러, 본원에서 정의된 특정 DPP-4 억제제 뿐만 아니라, 본원에서 정의된 DPP-4 억제제 및 임의로, 하나 이상의 기타 활성제(예를 들면, 단기간 작용성 GLP-1 유사체/모사체 또는 GLP-1 수용체 효능제, 예를 들면, 짧은 반감기를 갖는 GLP-1 유사체, 예를 들면, 엑센딘-4 또는 엑세나티드 또는 천연 GLP-1)의 본 발명에 따른 약제학적 병용물, 조성물, 용도 또는 방법이, 이들을 본 발명의 목적에 및/또는 상기한 요구들 중의 하나 이상을 충족시키기에 적합하도록 하는 성질을 갖는다는 것이 밝혀졌다.

본 발명의 요법을 받을 수 있는 이러한 대사 장애 또는 질환의 예는 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 흡수후 고혈당증, 성인형 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 과체중, 비만, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 고NEFA혈증, 식후 지질혈증, 고혈압, 죽상동맥경화증, 내피 기능장애, 골다공증, 만성 전신 염증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 망막병증, 신경병증, 신장병증, 다낭성 난소 증후군 및/또는 대사 증후군을 포함할 수 있지만, 이로써 제한되지 않는다.

본 발명은 추가로, 이를 필요로 하는 환자(예를 들면, 본원에서 기술된 바와 같은 환자)에서,

- 대사 장애 또는 질환, 예를 들면, 1형 진성 당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 흡수후 고혈당증, 성인형 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 과체중, 비만, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 고NEFA혈증, 식후 지질혈증, 고혈압, 죽상동맥경화증, 내피 기능장애, 골다공증, 만성 전신 염증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 망막병증, 신경병증, 신장병증, 다낭성 난소 증후군 및/또는 대사 증후군을 예방하거나, 이의 진행을 늦추거나, 이를 지연시키거나 치료하는 방법;

- 혈당 조절을 향상 및/또는 유지시키고/시키거나 공복 혈장당, 식후 혈장당, 흡수후 혈장당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법;

- 전-당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 내성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 진성 당뇨병으로의 진행을 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나 역전시키는 방법;

- 진성 당뇨병의 합병증, 예를 들면, 미세혈관 및 대혈관 질환, 예를 들면, 신장병증, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨, 단백뇨, 망막병증, 백내장, 신경병증, 학습 또는 기억 장애, 신경퇴행성 또는 인지 장애, 심혈관 또는 뇌혈관 질환, 조직 허혈, 당뇨성 발 또는 궤양, 죽상동맥경화증, 고혈압, 내피 기능장애, 심근 경색, 급성 관상 동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 리듬 장애, 혈관 재협착 및/또는 뇌졸중을 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 늦추거나, 이를 지연시키거나 치료하는 방법;

- 체중 및/또는 체지방 및/또는 간 지방 및/또는 근세포간 지방(intra-myocellular fat)을 감소시키거나 체중 및/또는 체지방 및/또는 간 지방 및/또는 근세포간 지방의 증가를 예방하거나 체중 및/또는 체지방 및/또는 간지방 및/또는 근세포간 지방의 감소를 촉진시키는 방법;

- 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포의 기능성의 감소를 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나 치료하고/하거나 췌장 베타 세포의 기능성을 향상시키고, 보존하고/하거나 회복하고/하거나 췌장 인슐린 분비 기능성을 자극하고/하거나 회복하거나 보호하는 방법;

- 간 지방증, 비알코올성 지방간염(NASH) 및/또는 간 섬유증을 포함하는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나 치료하는 방법(예를 들면, 간 지방증, (간) 염증 및/또는 비정상적인 간 지방 축적을 예방하거나, 이의 진행을 늦추거나, 이를 지연시키거나, 감쇠시키거나, 치료하거나 역전시키는 방법);

- 통상의 항당뇨병 단일요법 또는 병용 요법에 실패한 2형 당뇨병을 예방하거나, 이의 진행을 늦추거나, 이를 지연시키거나 치료하는 방법;

- 적합한 치료 효과에 필요한 통상의 항당뇨병 약제의 용량 감소를 달성하는 방법;

- 통상의 항당뇨병 약제와 관련되는 부작용(예를 들면, 저혈당증 또는 체중 증가) 위험을 감소시키는 방법; 및/또는

- 인슐린 감도를 유지 및/또는 향상시키고/시키거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성을 치료하거나 예방하는 방법 중의 하나 이상에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에서 정의된 치료학적 유효량의 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴, 예를 들면, 1일당 0.3 내지 10mg 또는 0.1 내지 30mg, 바람직하게는 1 내지 5mg 또는 1 내지 10mg, 예를 들어, 2.5mg 또는 5mg의 피하 양) 및 짧은 반감기를 갖는 (또는 적어도 1일 2회 투여될) GLP-1 유사체, 예를 들어, 엑센딘(엑센딘-4 또는 엑세나티드), 또는 특히 천연 GLP-1을 상기 환자에게 피하 또는 경피 투여함을 포함한다.

본 방법은 추가로, 대상체(특히 이를 필요로 하는 사람 환자)에서 비만 또는 과체중을 치료 및/또는 예방하거나 체중을 감소시키기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본원에서 정의된 유효량의 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴, 예를 들어, 1일당 0.3 내지 10mg 또는 0.1 내지 30mg, 바람직하게는 1 내지 5mg 또는 1 내지 10mg, 예를 들어, 2.5mg 또는 5mg의 피하 양) 및 짧은 반감기를 갖는 (또는 적어도 1일 2회 투여될) GLP-1 유사체, 예를 들어, 엑센딘(엑센딘-4 또는 엑세나티드), 또는 특히 천연 GLP-1을 상기 대상체에게 피하 또는 경피 투여함을 포함한다.

본 발명은 추가로, 이를 필요로 하는 환자(예를 들면, 본원에서 기술된 바와 같은 환자)에서,

- 대사 장애 또는 질환, 예를 들면, 1형 진성 당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 흡수후 고혈당증, 성인형 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 과체중, 비만, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 고NEFA혈증, 식후 지질혈증, 고혈압, 죽상동맥경화증, 내피 기능장애, 골다공증, 만성 전신 염증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 망막병증, 신경병증, 신장병증, 다낭성 난소 증후군 및/또는 대사 증후군을 예방하거나, 이의 진행을 늦추거나, 이를 지연시키거나 치료하는 방법;

- 혈당 조절을 향상 및/또는 유지시키고/시키거나 공복 혈장당, 식후 혈장당, 흡수후 혈장당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법;

- 전-당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 내성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 진성 당뇨병으로의 진행을 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나 역전시키는 방법;

- 진성 당뇨병의 합병증, 예를 들면, 미세혈관 및 대혈관 질환, 예를 들면, 신장병증, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨, 단백뇨, 망막병증, 백내장, 신경병증, 학습 또는 기억 장애, 신경퇴행성 또는 인지 장애, 심혈관 또는 뇌혈관 질환, 조직 허혈, 당뇨성 발 또는 궤양, 죽상동맥경화증, 고혈압, 내피 기능장애, 심근 경색, 급성 관상 동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 리듬 장애, 혈관 재협착 및/또는 뇌졸중을 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 늦추거나, 이를 지연시키거나 치료하는 방법;

- 체중 및/또는 체지방 및/또는 간 지방 및/또는 근세포간 지방을 감소시키거나 체중 및/또는 체지방 및/또는 간 지방 및/또는 근세포간 지방의 증가를 예방하거나 체중 및/또는 체지방 및/또는 간지방 및/또는 근세포간 지방의 감소를 촉진시키는 방법;

- 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포의 기능성의 감소를 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나 치료하고/하거나 췌장 베타 세포의 기능성을 향상시키고, 보존하고/하거나 회복하고/하거나 췌장 인슐린 분비 기능성을 자극하고/하거나 회복하거나 보호하는 방법;

- 간 지방증, 비알코올성 지방간염(NASH) 및/또는 간 섬유증을 포함하는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나 치료하는 방법(예를 들면, 간 지방증, (간) 염증 및/또는 비정상적인 간 지방 축적을 예방하거나, 이의 진행을 늦추거나, 이를 지연시키거나, 감쇠시키거나, 치료하거나 역전시키는 방법);

- 통상의 항당뇨병 단일요법 또는 병용 요법에 실패한 2형 당뇨병을 예방하거나, 이의 진행을 늦추거나, 이를 지연시키거나 치료하는 방법;

- 적합한 치료 효과에 필요한 통상의 항당뇨병 약제의 용량 감소를 달성하는 방법;

- 통상의 항당뇨병 약제와 관련되는 부작용(예를 들면, 저혈당증 또는 체중 증가) 위험을 감소시키는 방법; 및/또는

- 인슐린 감도를 유지 및/또는 향상시키고/시키거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성을 치료하거나 예방하는 방법 중의 하나 이상에 관한 것으로서, 상기 방법은, 임의로 본원에 기술된 하나 이상의 기타 치료제와 병용된, 본원에서 정의된 치료학적 유효량의 DPP-4 억제제(특히, 리나글립틴, 예를 들면, 1일당 0.3 내지 10mg 또는 0.1 내지 30mg, 바람직하게는 1 내지 5mg 또는 1 내지 10mg, 예를 들어, 2.5mg 또는 5mg의 피하 양)를 상기 환자에게 피하 또는 경피 투여함을 포함한다.

추가로, 본 발명은,

본원에서 정의된 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴), 및 임의로

본원에서 정의된 짧은 반감기를 갖는 GLP-1(GLP-1 모사체, 엑세나티드 또는 천연 GLP-1); 및 임의로

하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제

를 포함하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게, 예를 들면, 주입에 의해 피하 투여된다.

추가로, 본 발명은,

본원에 정의된 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴), 및 임의로

본원에서 정의된 짧은 반감기를 갖는 GLP-1(GLP-1 모사체, 엑세나티드 또는 천연 GLP-1), 아밀린 또는 아밀린 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 프람린타이드 또는 다발린타이드), 또는 렙틴 또는 렙틴 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 메트레렙틴), 또는 이들의 병용물(예를 들면, 프람린타이드/메트레렙틴 병용물)인 기타 활성제; 및 임의로

하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제

를 포함하는 본 발명에 따른 병용물, 키트 또는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 병용물, 키트 또는 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게, 예를 들면, 임의의 또는 모든 성분의 주입에 의해 상기 활성 성분을 피하(개별적, 동시 또는 순차적) 투여된다.

본 발명의 기타 측면은 상기 및 이하 언급(실시예 및 특허청구범위를 포함)으로부터 숙련가에게 자명해진다.

특정 양태에서, 본 발명의 측면, 특히, 약제학적 화합물, 조성물, 병용물, 방법 및 용도는, DPP-4 억제제 및/또는 상기 및 이하에서 정의된 짧은 반감기를 갖는 GLP-1(GLP-1 모사체 또는 천연 GLP-1)을 나타낸다.

기타 양태에서, 본 발명의 측면, 특히, 약제학적 화합물, 조성물, 병용물, 방법 및 용도는, DPP-4 억제제 및/또는 아밀린 또는 아밀린 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 프람린타이드 또는 다발린타이드), 또는 렙틴 또는 렙틴 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 메트레렙틴), 또는 이들의 병용물(예를 들면, 프람린타이드/메트레렙틴 병용물)인 기타 활성제를 나타낸다.

기타 양태에서, 본 발명의 측면, 특히, 약제학적 화합물, 조성물, 병용물, 방법 및 용도는, DPP-4 억제제 및/또는 아밀린 또는 아밀린 유사체, 유도체 또는 모사체, 특히 프람린타이드 또는 다발린타이드, 또는 프람린타이드/메트레렙틴 병용물인 기타 활성제를 나타낸다.

기타 양태에서, 본 발명의 측면, 특히, 약제학적 화합물, 조성물, 병용물, 방법 및 용도는, DPP-4 억제제 및/또는 렙틴 또는 렙틴 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 메트레렙틴), 또는 프람린타이드/메트레렙틴 병용물인 기타 활성제를 나타낸다.

본 발명의 의미 내에서 DPP-4 억제제는 상기 및 이하 언급된 DPP-4 억제제들 중의 어느 것, 바람직하게는 피하 활성 DPP-4 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 한 양태는 2형 당뇨병 환자의 대사 질환(특히 2형 진성 당뇨병)을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 DPP-4 억제제를 의미하고, 여기서 상기 환자는 추가로 신장 질환, 신장 기능장애 또는 신장 장애를 앓고 있고, 특히 상기 DPP-4 억제제는 신장 기능이 정상인 환자에서와 동일한 용량 수준으로 상기 환자에게 투여되고, 따라서, 예를 들면, 상기 DPP-4 억제제는 손상된 신장 기능을 위해 하향 투여 조절을 필요로 하지 않음을 특징으로 한다.

예를 들면, 본 발명에 따른 DPP-4 억제제(특히, 신장 기능이 손상된 환자에게 적합할 수 있는 것)는 활성 대사산물이 바람직하게는 비교적 넓은(예를 들면, 약 100배 초과) 적정 약물 농도(therapeutic window)를 갖는 상기 경구 DPP-4 억제제 및/또는 특히, 간 대사 또는 담즙 배설을 통해 주로 제거되는 것들(바람직하게는 신장에 추가 부담을 부과하지 않음)일 수 있다.

보다 상세한 예에서, 본 발명에 따른 DPP-4 억제제(특히, 신장 기능이 손상된 환자에게 적합할 수 있는 것)는 비교적 넓은(예를 들면, 100배 초과) 적정 약물 농도(바람직하게는 위약에 필적할 만한 안전성 프로파일)를 갖고/갖거나 (바람직하게는 이의 치료학적 경구 용량 수준에서) 다음 약물동력학적 성질들 중의 하나 이상을 충족시키는 상기 경구 투여된 DPP-4 억제제일 수 있다:

- DPP-4 억제제는 상당히 또는 주로 간을 통해 배설되고/되거나(예를 들면, 투여된 경구 용량의 80% 초과 또는 심지어 90% 초과), 신장 배설은 실질적으로 없거나 단지 최소의 제거 경로를 나타낸다(예를 들면, 투여된 경구 용량의 10% 미만, 바람직하게는 7% 미만이, 예를 들면, 방사능 표지된 탄소(¹⁴C) 물질 경구 용량의 후속적 제거로 측정된다);

- DPP-4 억제제는 모 약물로서 주로 변하지 않고 배설되고/되거나(예를 들면, 방사능 표지된 탄소(¹⁴C) 물질의 경구 투여 후 뇨 및 분변에 평균 70% 초과, 또는 80% 초과, 또는 바람직하게는 90%의 배설된 방사능을 가짐), 대사 작용을 통해 실질적으로 없거나 최소 정도로만 제거된다(예를 들면, 30% 미만, 또는 20% 미만, 또는, 바람직하게는, 10%);

- DPP-4 억제제의 (주요) 대사산물(들)은 약리학적으로 불활성이다. 예를 들면, 주요 대사산물은 표적 효소 DPP-4에 결합하지 않고, 임의로, 모 화합물에 비해 신속하게 제거된다(예를 들면, 대사산물의 말단 반감기 ≤ 20h 또는 바람직하게는 ≤ 약 16h, 예를 들면, 15.9h).

한 양태에서, 3-아미노-피페리딘-1-일 치환체를 갖는 DPP-4 억제제의 (약리학적으로 불활성일 수 있는) 혈장 중의 (주요) 대사산물은 3-아미노-피페리딘-1-일 잔기의 아미노 그룹이 하이드록실 그룹으로 대체되어 3-하이드록시-피페리딘-1-일 잔기(예를 들면, 키랄 중심의 배열의 반전으로 형성되는 3-(S)-하이드록시-피페리딘-1-일 잔기)를 형성하는 상기 유도체이다.

본 발명에 따른 DPP-4 억제제의 추가의 특성은 다음 중의 하나 이상일 수 있다: 정상 상태의 신속한 달성(예를 들면, 치료학적 경구 용량 수준으로 2일째 내지 5일째 치료 사이에 정상 상태 혈장 수준에 도달(정상 상태 혈장 농도의 90% 초과)), 축적이 거의 없음(예를 들면, 치료학적 경구 용량 수준으로 평균 축적 비율 R_A,AUC ≤ 1.4) 및/또는 바람직하게는 1일 1회 사용된 경우, DPP-4 억제에 대한 장기간 지속 효과 유지(예를 들면, 치료학적 경구 용량 수준에서 거의 완전한(> 90%) DPP-4 억제, 치료학적 경구 약물 용량의 1일 1회 섭취 후 24시간 간격 동안 > 80% 억제됨), 치료학적 용량 수준에서 2시간 식후 혈당 상승을 ≥ 80%로 상당히 감소시킴(이미 치료 첫날에), 및 투여된 용량의 1% 이하, 정상 상태에서 약 3-6% 이하로 증가하는 첫날 뇨에 배설된 변화되지 않은 모 화합물의 누적 양.

따라서, 예를 들면, 본 발명에 따른 DPP-4 억제제는, 상기 DPP-4 억제제가 주로 비신장 배설 경로를 갖는다, 즉 상기 DPP-4 억제제가 신장을 통해 실질적으로 없거나 단지 최소 정도(예를 들면, 투여된 경구 용량의 10% 미만, 바람직하게는 7% 미만, 예를 들면, 약 5%)로 배설됨(예를 들면, 방사능 표지된 탄소(¹⁴C) 물질 경구 용량의 후속적 제거로 측정됨)을 특징으로 할 수 있다.

추가로, 본 발명에 따른 DPP-4 억제제는, 상기 DPP-4 억제제가 실질적으로 또는 주로 간 또는 배변을 통해 배설됨(예를 들면, 방사능 표지된 탄소(¹⁴C) 물질 경구 용량의 후속적 제거로 측정됨)을 특징으로 할 수 있다.

추가로, 본 발명에 따른 DPP-4 억제제는, 상기 DPP-4 억제제가 주로 모 약물로서 변하지 않고 배설되고(예를 들면, 방사능 표지된 탄소(¹⁴C) 물질의 경구 투여 후 뇨 및 배변에 평균 70% 초과, 또는 80% 초과 또는, 바람직하게는 90% 배설된 방사능을 가짐), 상기 DPP-4 억제제가 대사 작용을 통해 실질적으로 없거나 단지 최소 정도로만 제거되고/되거나, 상기 DPP-4 억제제의 주요 대사산물이 약리학적으로 불활성이거나 비교적 넓은 적정 약물 농도를 가짐을 특징으로 할 수 있다.

추가로, 본 발명에 따른 DPP-4 억제제는,

상기 DPP-4 억제제가 만성 신기능부전(예를 들면, 가벼운, 중간 또는 심각한 신장 장애 또는 말기 신장 질환)을 앓고 있는 2형 당뇨병 환자의 사구체 및/또는 세뇨관 기능을 상당히 손상시키지 않고/않거나,

가벼운 또는 중간 신장 장애를 갖는 2형 당뇨병 환자의 혈장에서 상기 DPP-4 억제제 최저치(trough) 수준은 신장 기능이 정상인 환자의 수준에 필적할 만하고/하거나,

상기 DPP-4 억제제는 신장 기능이 손상된(예를 들면, 가벼운, 중간 또는 심각한 신장 장애 또는 말기 신장 질환, 바람직하게는 신장 장애 단계와 무관하게) 2형 당뇨병 환자에 있어서 용량 조정을 필요로 하지 않음을 특징으로 할 수 있다.

추가로, 본 발명에 따른 DPP-4 억제제는, 상기 DPP-4 억제제가, 환자들 중 80%를 초과하는 환자에서 최저치에서(최종 투여 24시간 후) DPP-4 활성의 50% 초과 억제를 유발하는 용량에서 이의 최소 유효 용량을 제공하고/하거나, 상기 DPP-4 억제제가, 환자들 중 80%를 초과하는 환자에서 최저치에서(최종 투여 24시간 후) DPP-4 활성의 80% 초과 억제를 유발하는 용량에서 이의 완전 치료학적 용량을 제공함을 특징으로 할 수 있다.

추가로, 본 발명에 따른 DPP-4 억제제는 신장 장애를 진단받고/받거나 신장 합병증이 발병할 위험이 있는 2형 당뇨병 환자, 예를 들면, 당뇨병성 신장병증(만성 및 진행성 신기능부전, 알부민뇨, 단백뇨, 신체에 체액 체류(부종) 및/또는 고혈압 포함)을 앓고 있거나 이의 위험이 있는 환자에게 사용하기에 적합하다는 것을 특징으로 할 수 있다.

제1 양태(양태 A)에서, 본 발명의 맥락에서의 DPP-4 억제제는 화학식 I 또는 화학식 II 또는 화학식 III 또는 화학식 IV의 임의의 DPP-4 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

화학식 I

화학식 II

화학식 III

화학식 IV

상기 화학식 I, II, III 및 IV에서,

R1은 ([1,5]나프티리딘-2-일)메틸, (퀴나졸린-2-일)메틸, (퀴녹살린-6-일)메틸, (4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸, 2-시아노-벤질, (3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸, (3-시아노-피리딘-2-일)메틸, (4-메틸-피리미딘-2-일)메틸 또는 (4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸을 나타내고,

R2는 3-(R)-아미노-피페리딘-1-일, (2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노 또는 (2-(S)-아미노-프로필)-메틸아미노를 나타낸다.

제1 양태(양태 A)에 관하여, 바람직한 DPP-4 억제제는 하기 화합물들 중의 어느 것 또는 전부 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이다:

ㆍ 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (WO 제2004/018468호, 실시예 2(142)와 비교):

ㆍ 1-[([1,5]나프티리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (WO 제2004/018468호, 실시예 2(252)와 비교):

ㆍ 1-[(퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (WO 제2004/018468호, 실시예 2(80)과 비교):

ㆍ 2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-(부트-2-이닐)-5-(4-메틸-퀴나졸린-2-일메틸)-3,5-디하이드로-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 (WO 제2004/050658호, 실시예 136과 비교):

ㆍ 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노]-크산틴(WO 제2006/029769호, 실시예 2(1)과 비교):

ㆍ 1-[(3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (WO 제2005/085246호, 실시예 1(30)과 비교):

ㆍ 1-(2-시아노-벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (WO 제2005/085246호, 실시예 1(39)와 비교):

ㆍ 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(S)-(2-아미노-프로필)-메틸아미노]-크산틴 (WO 제2006/029769호, 실시예 2(4)와 비교):

ㆍ 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (WO 제2005/085246호, 실시예 1(52)와 비교):

ㆍ 1-[(4-메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (WO 제2005/085246호, 실시예 1(81))과 비교:

ㆍ 1-[(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (WO제2005/085246호, 실시예 1(82)와 비교):

ㆍ 1-[(퀴녹살린-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴 (WO 제2005/085246호, 실시예 1(83)과 비교):

이들 DPP-4 억제제는, 이들이 우수한 효능 및 장기간 지속되는 효과와 유리한 약리학적 성질, 수용체 선택성 및 유리한 부작용 프로파일을 겸비하거나, 기타 약제학적 활성 물질과 병용시 예기치 않은 치료학적 이점 또는 개선을 나타내므로, 구조적으로 비교가능한 DPP-4 억제제와 구별된다. 이의 제조는 언급된 공보에 기재되어 있다.

본 발명의 양태 A의 상기 언급된 DPP-4 억제제들 중에서 더욱 바람직한 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴, 특히 이의 유리 염기(리나글립틴 또는 BI 1356으로도 공지되어 있음)이다.

본 발명 내에서 특히 바람직한 DPP-4 억제제는 리나글립틴이다. 본원에 사용된 용어 "리나글립틴"은 이의 수화물 및 용매화물 및 이의 결정형을 포함하는 리나글립틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 나타내고, 바람직하게는 리나글립틴은 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴을 나타낸다. 결정형은 WO 제2007/128721호에 기술되어 있다. 리나글립틴의 제조방법은, 예를 들면, 특허 출원 WO 제2004/018468호 및 WO 제2006/048427호에 기술되어 있다. 리나글립틴은, 유리한 약리학적 성질들, 수용체 선택성 및 유리한 부작용 프로파일과 함께 뛰어난 효능 및 장기간 지속되는 효과가 조합되거나, 단일요법에서 또는 이중 또는 삼중 병용 요법에서 예기치 못한 치료학적 이점 또는 개선을 유도하기 때문에, 구조적으로 필적할 만한 DPP-4 억제제들로부터 구별된다.

모든 의심의 소지를 없애기 위해, 명시된 DPP-4 억제제와 관련된 상기 및 이후 인용된 문헌들 각각의 기재 내용은 구체적으로 이의 전문이 본원에 참조로서 인용된다.

본 발명 내에서, 본 발명에 따른 병용물, 조성물 또는 병용 사용은 활성 성분들 또는 요소들을 동시에, 순차적 또는 개별적으로 투여함을 예상할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

본 맥락에서, 본 발명의 의미 내의 "병용" 또는 "병용된"은 제한되지 않고, 고정 및 비-고정(예를 들면, 자유) 형태(키트 포함) 및 사용, 예를 들면, 성분들 또는 요소들의 동시, 순차적 또는 개별적 사용을 포함할 수 있다.

본 발명은 또한,

a) 본원에서 정의된 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴)를, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물 및

b) 본원에서 정의된 짧은 반감기를 갖는 GLP-1(GLP-1 모사체, 엑세나티드 또는 천연 GLP-1)을 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물

을 포함하는 부품들의 키트(kit-of-parts) 또는 병용 치료 제품을 제공한다.

본 발명은 또한,

a) 본원에서 정의된 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴) 및

b) 본원에서 정의된 짧은 반감기를 갖는 GLP-1(GLP-1 모사체, 엑세나티드 또는 천연 GLP-1), 및 임의로

예를 들면, 본 발명의 목적을 위한, 예를 들면, 체중을 감소시키기 위한 DPP-4 억제제 및 짧은 반감기를 갖는 GLP-1의 병용(예를 들면, 동시에) 사용을 지시하는 지침서

를 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명은 또한,

a) 본원에서 정의된 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴) 및

b) 본원에서 정의된 짧은 반감기를 갖는 GLP-1(GLP-1 모사체, 엑세나티드 또는 천연 GLP-1), 및 임의로

하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제

를 포함하는 약제학적 조성물 또는 고정 용량 병용물을 제공한다.

본 발명은 또한,

a) 본원에서 정의된 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴), 및 임의로

b) 본원에서 정의된 짧은 반감기를 갖는 GLP-1(GLP-1 모사체, 엑세나티드 또는 천연 GLP-1), 및 임의로

하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제

를 포함하는, 전신 사용을 위한 경피 또는 피하 (주입가능한) 약제학적 조성물, 전달 시스템 또는 장치를 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은,

a) 본원에서 정의된 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴) 및

b) 본원에서 정의된 짧은 반감기를 갖는 GLP-1(GLP-1 모사체, 엑세나티드 또는 천연 GLP-1), 및 임의로

하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제

로 근본적으로 이루어진 약제학적 조성물 또는 고정 용량 병용물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 또한,

a) 본원에서 정의된 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴), 및 임의로

b) 본원에서 정의된 짧은 반감기를 갖는 GLP-1(GLP-1 모사체, 엑세나티드 또는 천연 GLP-1), 및 임의로

하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제

로 근본적으로 이루어진 전신 사용을 위한 경피 또는 피하 (주입가능한) 약제학적 조성물, 전달 시스템 또는 장치를 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은,

a) 본원에서 정의된 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴) 및

b) 아밀린 또는 아밀린 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 프람린타이드 또는 다발린타이드), 또는 렙틴 또는 렙틴 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 메트레렙틴), 또는 이들의 병용물(예를 들면, 프람린타이드/메트레렙틴 병용물)인 기타 활성제, 및 임의로

하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제

로 근본적으로 이루어진 약제학적 조성물 또는 고정 용량 병용물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 또한,

a) 본원에서 정의된 DPP-4 억제제(바람직하게는 리나글립틴) 및

b) 아밀린 또는 아밀린 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 프람린타이드 또는 다발린타이드), 또는 렙틴 또는 렙틴 유사체, 유도체 또는 모사체(예를 들면, 메트레렙틴), 또는 이들의 병용물(예를 들면, 프람린타이드/메트레렙틴 병용물)인 기타 활성제, 및 임의로

하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제

로 근본적으로 이루어진 전신 사용을 위한 경피 또는 피하 (주입가능한) 약제학적 조성물, 전달 시스템 또는 장치를 제공한다.

본 발명의 병용 투여는 활성 성분들 또는 요소들을 함께 투여함으로써, 예를 들면, 이들을 하나의 단일 제형으로 또는 두 개의 개별 제형 또는 용량형으로 동시에 투여함으로써 발생할 수 있다. 또는, 투여는 활성 성분들 또는 요소들을 순차적으로, 예를 들면, 두 개의 개별 제형 또는 용량형으로 연속 투여함으로써 발생할 수 있다.

본 발명의 병용 요법을 위해, 활성 성분들 또는 요소들은 개별적으로(이들이 개별적으로 제형화됨을 의미함) 투여될 수 있거나 함께(이들이 동일 제제로 또는 동일 용량형으로 제형화됨을 의미함) 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 병용물의 한 성분의 투여는 병용물의 기타 성분의 투여 전, 동시에 또는 후속적일 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명에 따른 병용 요법을 위해, DPP-4 억제제 및 짧은 반감기를 갖는 GLP-1은 상이한 제형으로 또는 상이한 용량형으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 병용 요법을 위해, DPP-4 억제제 및 짧은 반감기를 갖는 GLP-1은 동일한 제형으로 또는 동일한 용량형으로 투여된다. 추가의 양태에서, 본 발명에 따른 병용 요법을 위해, DPP-4 억제제 및 짧은 반감기를 갖는 GLP-1은 동시에 투여된다. 추가의 양태에서, 본 발명에 따른 병용 요법의 경우, DPP-4 억제제 및 짧은 반감기를 갖는 GLP-1은 각각 피하 투여된다. 추가의 양태에서, 본 발명에 따른 병용 요법의 경우, DPP-4 억제제 및 짧은 반감기를 갖는 GLP-1은 동시에 및 각각 피하 투여된다.

달리 주지되지 않는 한, 병용 요법은 제1 라인, 제2 라인 또는 제3 라인 요법, 또는 초기 또는 순차적 병용 요법 또는 대체 요법을 나타낼 수 있다.

양태 A에 대하여, 본 발명의 양태 A에 따른 DPP-4 억제제의 합성 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 유리하게는, 본 발명의 양태 A에 따른 DPP-4 억제제는 문헌에 기술된 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식 I의 퓨린 유도체는 WO 제2002/068420호, WO 제2004/018468호, WO 제2005/085246호, WO 제2006/029769호 또는 WO 제2006/048427호에 기술된 바와 같이 수득될 수 있으며, 이의 기재 내용은 본원에 인용된다. 화학식 II의 퓨린 유도체는, 예를 들면, WO 제2004/050658호 또는 WO 제2005/110999호에 기술된 바와 같이 수득될 수 있으며, 이의 기재 내용은 본원에 인용된다. 화학식 III 및 화학식 IV의 퓨린 유도체는, 예를 들면, WO 제2006/068163호, WO 제2007/071738호 또는 WO 제2008/017670호에 기술된 바와 같이 수득될 수 있으며, 이의 기재 내용은 본원에 인용된다. 상기 구체적으로 언급된 DPP-4 억제제의 제조는 이와 관련하여 언급된 공보에 기재되어 있다. 특정 DPP-4 억제제의 다형체 결정 변형 및 제형은 각각 WO 제2007/128721호 및 WO 제2007/128724호에 기재되어 있으며, 이의 기재 내용은 이의 전문이 본원에 인용된다. 특정 DPP-4 억제제와 메트포르민 또는 기타 병용 파트너와의 제형은 WO 제2009/121945호에 기술되어 있으며, 이의 기재 내용은 이의 전문이 본원에 인용된다.

리나글립틴/메트포르민 IR(immediate release: 즉시 방출)의 이중 고정 병용물(정제)의 통상적인 용량 강도는 2.5/500㎎, 2.5/850㎎ 및 2.5/1000㎎이며, 이들은 1일 1회 내지 3회, 특히 1일 2회 투여될 수 있다.

리나글립틴/메트포르민 XR(extended release: 연장 방출)의 이중 고정 병용물(정제)의 통상적인 용량 강도는 5/500㎎, 5/1000mg 및 5/1500㎎(각각 하나의 정제) 또는 2.5/500mg, 2.5/750mg 및 2.5/1000㎎(각각 두 개의 정제)이며, 이들은 1일 1회 내지 2회, 특히 1일 1회 투여될 수 있고, 바람직하게는 식사와 함께 저녁에 섭취된다.

본 발명은 추가로 메트포르민(예를 들면, 500 내지 2000mg 메트포르민 하이드로클로라이드, 예를 들면, 500mg, 850mg 또는 1000mg의 1일 총량을 1일 1회 또는 2회)과의 (순차적 또는 초기) 병용 요법에 사용하기 위한, 본원에 정의된 DPP-4 억제제를 제공한다.

온혈 척추동물, 특히 사람에 있어서의 약제학적 적용을 위해, 본 발명의 화합물은 통상적으로 체중 1kg당 0.001 내지 100㎎, 바람직하게는 체중 1kg당 0.01 내지 15㎎ 또는 체중 1kg당 0.1 내지 15㎎의 용량으로, 각각 1일 1회 내지 4회 사용된다. 이를 위하여, 임의로 기타 활성 물질과 병용된 화합물은 하나 이상의 통상적인 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미세결정성 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로스 또는 지방 물질, 예를 들면, 경질 지방 또는 이들의 적합한 혼합물과 함께 통상적인 갈레닉(galenic) 제제, 예를 들면, 일반 정제 또는 피복정, 캡슐제, 산제, 현탁제 또는 좌제로 혼입될 수 있다.

따라서, 본원에서 정의된 DPP-4 억제제를 포함하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 당해 기술 분야에 기술되고 목적하는 투여 경로에 적합한 약제학적으로 허용되는 제형 부형제를 사용하여 당업자에 의해 제조된다. 이러한 부형제의 예는 희석제, 결합제, 담체, 충전제, 윤활제, 유동 촉진제, 결정화 지연제, 붕해제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 DPP-4 억제제의 경구 제형 또는 용량형은 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다.

양태 A에 따른 화합물에 적합한 희석제의 예는 셀룰로스 분말, 인산수소칼슘, 에리트리톨, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 만니톨, 예비젤라틴화 전분 또는 크실리톨을 포함한다.

양태 A에 따른 화합물에 적합한 윤활제의 예는, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 칼슘 베헤네이트, 칼슘 스테아레이트, 수소화 피마자유 또는 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

양태 A에 따른 화합물에 적합한 결합제의 예는 코포비돈(비닐피롤리돈과 기타 비닐유도체와의 공중합화물), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 예비젤라틴화 전분 또는 저 치환된 하이드록시프로필셀룰로스(L-HPC)를 포함한다.

양태 A에 따른 화합물에 적합한 붕해제의 예는 옥수수 전분 또는 크로스포비돈을 포함한다.

본 발명의 양태 A에 따른 DPP-4 억제제의 (경구) 제제 또는 투여형의 적합한 제조방법은,

ㆍ 분말 혼합물 중의 활성 물질을 적합한 정제화 부형제와 직접 정제화;

ㆍ 적합한 부형제와 과립화 후, 적합한 부형제와 혼합한 다음, 정제화 및 막 피복; 또는

ㆍ 분말 혼합물 또는 과립의 캡슐로의 패킹이다.

적합한 과립화 방법은,

ㆍ 강력 혼합기에서 습윤 과립화 후 유동층 건조;

ㆍ 원-포트(one-pot) 과립화;

ㆍ 유동층 과립화; 또는

ㆍ 적합한 부형제와 건식 과립화(예를 들면, 롤러 압축에 의해) 후 정제화 또는 캡슐로의 패킹이다.

본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제의 예시적 조성물(예를 들면, 정제 코어)은 제1 희석제 만니톨 및 제2 희석제로서 추가의 결합제 성질을 갖는 예비젤라틴화 전분, 결합제 코포비돈, 붕해제 옥수수 전분, 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트를 포함하고, 여기서 코포비돈 및/또는 옥수수 전분은 임의적일 수 있다.

본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제의 정제는 필름 피복될 수 있고, 바람직하게는 필름 피복물은 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 활석, 이산화티탄 및 산화철(예를 들면, 적색 및/또는 황색)을 포함한다.

추가의 양태에서, 본 발명에 따른 DPP-4 억제제는 바람직하게는 주입(바람직하게는 피하)에 의해 투여된다. 또 다른 양태에서, 짧은 반감기를 갖는 GLP-1(GLP-1 모사체 또는 천연 GLP-1)도 바람직하게는 주입(바람직하게는 피하)에 의해 투여된다.

(특히, 피하 사용을 위한) 짧은 반감기를 갖는 GLP-1(GLP-1 모사체 또는 천연 GLP-1) 및/또는 본 발명의 DPP-4 억제제의 주입가능한 제형은 공지된 제형화 기술에 따라, 예를 들면, 적합한 액체 담체를 사용하여 제조될 수 있고, 이는 일반적으로 주입가능한 용액 또는 현탁액을 수득하기 위해 멸균수, 및 임의로, 추가의 첨가제, 예를 들면, 방부제, pH 조정제, 완충제, 등장화제, 용해 조제 및/또는 텐사이드 등을 포함한다. 또한, 주입가능한 제형은 추가의 첨가제, 예를 들면, 염, 용해도 변형제 또는 약물(들)의 방출을 지연시키는 침전제를 포함할 수 있다. 추가로 또한, 주입가능한 GLP-1 제형은 GLP-1 가용화제를 포함할 수 있다.

예를 들면, 단기간 작용성 GLP-1 수용체 효능제(예를 들면, 엑세나티드)를 함유하는 주입가능한 제형(특히 피하 사용을 위한)은 임의로 본 발명의 DPP-4 억제제와 함께 하기 첨가제를 추가로 포함할 수 있다: 긴장성-조절제(예를 들면, 만니톨), 항균 방부제(예를 들면, 메타크레졸), 완충액 또는 pH 조절제(예를 들면, pH 4.5에서 완충액으로서 주입을 위한 물 중의 빙초산 및 아세트산나트륨 삼수화물), 및 임의로 가용화제 및/또는 안정화제(예를 들면, 계면활성제 또는 세제).

추가의 양태에서, 본 발명에 따른 DPP-4 억제제는 바람직하게는 경피 전달 시스템으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 짧은 반감기를 갖는 GLP-1(GLP-1 모사체 또는 천연 GLP-1)은 바람직하게는 경피 전달 시스템으로도 투여된다.

짧은 반감기를 갖는 GLP-1(GLP-1 모사체 또는 천연 GLP-1) 및/또는 본 발명의 DPP-4 억제제의 (예를 들면, 경피 패치 또는 겔용) 경피 제형은 공지된 제형화 기술에 따라, 예를 들면, 적합한 담체, 및 임의로 추가의 첨가제를 사용하여 제조될 수 있다. 경피 통과를 촉진시키기 위해, 상이한 방법론 및 시스템, 예를 들면, 피부에 마이크로채널 또는 미소구의 형성을 포함하는 기술, 예를 들면, 이온영동법(iontophoresis)(낮은 수준의 전류 기준), 소노포레시스(sonophoresis)(저주파수 초음파 기준) 또는 마이크로니들링(microneedling), 또는 약물-담체 제제(예를 들면, 탄성 또는 지질 소포, 예를 들면, 트랜스퍼솜(transfersome)) 또는 침투 향상제의 사용이 사용될 수 있다.

약제학적 조성물 (또는 제형)은 각종 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배 용품은 하나 이상의 약제학적 조성물을 적합한 형태로 함유하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 정제는 통상적으로 용이한 취급, 분배 및 저장 및 저장 동안 환경과의 연장 접촉시 조성물의 적절한 안정성을 보장하기 위한 적합한 1차 패키지에 포장된다. 정제를 위한 1차 용기는 병 또는 블리스터 팩일 수 있다.

예를 들면, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 병용물(정제)에 적합한 병은, 유리 또는 중합체(바람직하게는 폴리프로필렌(PP) 또는 고밀도 폴리에틸렌(HD-PE))로 제조될 수 있고, 스크류 캡으로 밀봉될 수 있다. 스크류 캡에는 어린이들이 내용물에 접근하는 것을 예방하거나 방해하기 위한 어린이 방지 안전 폐쇄(child resistant safety closure)(예를 들면, 누름-및-비틀기 폐쇄)가 제공될 수 있다. 필요할 경우(예를 들면, 고습도 지역에서), 건조제(예를 들면, 벤토나이트 점토, 분자체, 또는 바람직하게는 실리카겔)를 추가로 사용함으로써, 포장된 조성물의 저장 수명이 연장될 수 있다.

예를 들면, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 병용물(정제)에 적합한 블리스터 팩은 (정제에 의해 파열가능한) 탑 호일(top foil) 및 (정제용 포켓을 함유하는) 기저 파트(bottom part)를 포함하거나 이들로 형성된다. 탑 호일은, 이의 내부 측면(밀봉 측면) 상에서 가열 밀봉 중합체 층으로 피복된 금속성 호일, 특히 알루미늄 또는 알루미늄 합금 호일(예를 들면, 20 내지 45㎛, 바람직하게는 20 내지 25㎛의 두께를 가짐)을 함유할 수 있다. 기저 파트는 다층 중합체 호일(예를 들면, 폴리(비닐리덴 클로라이드)(PVDC)로 피복된 폴리(비닐 클로라이드)(PVC); 또는 폴리(클로로트리플루오로에틸렌)(PCTFE)으로 적층된 PVC 호일) 또는 다층 중합체-금속-중합체 호일(예를 들면, 냉각 형성가능한 적층된 PVC/알루미늄/폴리아미드 조성물)을 함유할 수 있다.

특히, 덥고 습한 기후 조건하에 긴 저장 기간을 보장하기 위해, 다층 중합체-금속-중합체 호일(예를 들면, 적층된 폴리에틸렌/알루미늄/폴리에스테르 조성물)로 제조된 추가의 오버랩 또는 파우치가 블리스터 팩용으로 사용될 수 있다. 이 파우치 패키지 중의 보충 건조제(예를 들면, 벤토나이트 점토, 분자체, 또는 바람직하게는 실리카겔)는 이러한 엄격한 조건하에서도 저장 수명을 훨씬 더 연장시킬 수 있다.

주입용 용액은 추가로 포장될 수 있는 통상적인 적합한 제시 형태, 예를 들면, 바이알, 카트리지 또는 예비충전된(1회용) 펜으로 이용가능하다.

용품은 추가로, 상기 치료 제품의 사용에 대한 표시, 사용, 용량, 투여, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 함유할 수 있는, 치료 제품의 상업적 패키지에 통상적으로 포함되는 지침을 나타내는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 라벨 또는 패키지 삽입물은, 조성물이 본원에 기술된 목적 중의 어느 하나에 사용될 수 있음을 지시한다.

제1 양태(양태 A)에 대하여, 양태 A에서 본원에 언급된 DPP-4 억제제의 통상적으로 필요한 용량은, 정맥내 투여시 0.1 내지 10㎎, 바람직하게는 0.25 내지 5㎎이고, 경구 투여시 0.5 내지 100㎎, 바람직하게는 2.5 내지 50㎎ 또는 0.5 내지 10㎎, 보다 바람직하게는 2.5 내지 10㎎ 또는 1 내지 5㎎이며, 각각의 경우 1일 1회 내지 4회 투여된다. 따라서, 예를 들면, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 투여량은 경구 투여시 1일 환자당 0.5 내지 10㎎, 바람직하게는 2.5 내지 10㎎이거나, 1일 환자당 1 내지 5㎎이다.

예를 들면, 사람 환자의 경우 피하 또는 정맥내 투여되는 경우 리나글립틴의 용량은 1일 환자당 0.3 내지 10mg, 바람직하게는 1 내지 5mg, 특히 2.5mg의 범위이다.

추가의 양태에서, 예를 들면, 사람 환자(예를 들면, 비만 사람 환자에서 또는 비만 치료를 위해)의 경우 피하 투여되는 경우 리나글립틴의 용량은 1일 환자당 0.1 내지 30mg, 바람직하게는 1 내지 10mg, 특히 5mg의 범위이다.

양태 A에서 본원에 언급된 DPP-4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물로 제조된 용량형은 활성 요소를 0.1 내지 100㎎의 용량 범위로 함유한다. 따라서, 예를 들면, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 특정 경구 용량 강도는 0.5㎎, 1㎎, 2.5㎎, 5㎎ 및 10㎎이다.

본 발명의 DPP-4 억제제의 특정 양태는 저용량 수준에서, 예를 들면, 1일 환자당 < 100㎎ 또는 < 70㎎, 바람직하게는 < 50㎎, 보다 바람직하게는 < 30㎎ 또는 < 20㎎, 보다 더 바람직하게는 1 내지 10㎎, 특히 1 내지 5㎎(보다 특히 5㎎)(필요한 경우, 동일한 크기일 수 있는 1 내지 4개의 단일 용량, 특히 1 또는 2개의 단일 용량으로 분배됨)의 경구 용량 수준에서 치료학적으로 유효하고, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회(보다 바람직하게는 1일 1회) 경구 투여되고, 유리하게는 식사를 하거나 하지 않고, 하루 중 어느 때라도 투여되는, 경구 투여되는 DPP-4 억제제를 의미한다. 따라서, 예를 들면, 1일 경구량 5㎎ BI 1356은 하루 중 어느 때라도, 식사를 하거나 하지 않고, 1일 1회 투여 섭생(즉, 1일 1회 5㎎ BI 1356) 또는 1일 2회 투여 섭생(즉, 1일 2회 2.5㎎ BI 1356)으로 제공될 수 있다.

짧은 반감기를 갖는 GLP-1 또는 모사체, 또는 천연 GLP-1은 통상적으로 피하 주입에 의해, 예를 들면, 1 내지 30㎍, 1 내지 20㎍ 또는 5 내지 10㎍의 양으로, 예를 들면, 1일 1회, 2회 또는 3회 투여된다. 이의 양태는 적어도 1일 2l회 투여될 이들 단기간 작용성 GLP-1 유사체(또는 일반적으로 임의의 단기간 작용성 GLP-1 수용체 효능제), 예를 들면, 엑세나티드를 나타낸다.

예를 들면, 엑세나티드는 통상적으로 1일 2회 피하 주입된다(예를 들면, 비에타(Byetta)로 제형화됨, 예를 들면, 5 내지 30㎍, 특히 5 내지 20㎍, 바람직하게는 5 내지 10㎍의 용량으로 특정 용량 강도는 5 또는 10㎍이다).

본 발명에 따른 병용물 및 조성물 중의 활성 요소의 용량은 가변적일 수 있지만, 활성 요소의 양은 적합한 용량형이 수득되도록 하는 정도이다. 따라서, 선택된 용량 및 선택된 용량형은 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 지속 기간에 좌우될 것이다. 병용물의 용량 범위는 단일 제제에 대해 최대 허용 용량부터 낮은 용량, 예를 들면, 최대 허용 용량의 1/10까지이다.

본 발명의 의미 내에서 강조되는 특히 바람직한 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(BI 1356 또는 리나글립틴으로도 공지됨)이다. BI 1356은 높은 효능, 24시간 작용 지속성 및 넓은 적정 약물 농도를 나타낸다. 12일 동안 1일 1회 다수의 경구 용량 1, 2.5, 5, 또는 10mg의 BI 1356을 수용한 2형 당뇨병 환자에서, BI 1356은 정상 상태를 신속하게 달성하고(예를 들면, 모든 용량 그룹에서 치료 2일째 및 5일째 사이에 정상 상태 혈장 수준(13일째에 투여전 혈장 농도의 > 90%)에 도달함), 축적이 거의 없고(예를 들면, 1mg을 초과하는 용량으로 평균 축적 비 R_{A , AUC} ≤ 1.4), DPP-4 억제에 대한 장시간 지속 효과를 보유하고(예를 들면, 5mg 및 10mg 용량 수준에서 거의 완전한(> 90%) DPP-4 억제, 즉, 각각 정상 상태에서 92.3 및 97.3% 억제, 및 약물 섭취 후 24시간 간격 동안 > 80% 억제), 용량 ≥ 2.5mg에서 식후 2시간 혈당 상승에서의 ≥ 80% 만큼의 상당한 감소(이미 1일째) 및 투여된 용량의 1% 미만이고 12일째에 약 3 내지 6% 이하로 증가된 1일째에 뇨에서 배설된 변하지 않은 모 화합물의 누적량(신장 청소율 CL_{R , ss}는 투여된 경구 용량의 경우 약 14 내지 약 70mL/분, 예를 들면, 5mg 용량의 경우, 신장 청소율은 약 70ml/분이다)과 함께 유리한 약력학적 및 약동학적 프로파일(참조: 이하 표 3)을 나타낸다. 2형 당뇨병을 앓고 있는 사람에게서, BI 1356은 위약과 같은 안전성 및 내약성을 나타낸다. 약 ≥ 5㎎의 저용량으로, BI 1356은 완전한 24시간의 DPP-4 억제 지속성으로 사실상 1일 1회 경구 약물로서 작용한다. 치료적 경구 용량 수준에서, BI 1356은 주로 간을 통하여 그리고 신장을 통해서는 단지 최소 정도로(투여된 경구 용량의 약 < 7%) 배설된다. BI 1356은 주로 담즙을 통하여 변하지 않고 배설된다. 신장을 통하여 제거되는 BI 1356의 분율은 시간 경과에 따라 그리고 증가된 용량에 따라 매우 약간만 증가하기 때문에, 환자의 신장 기능을 기초로 한 BI 1356의 용량을 변경하는 것이 필요하지 않을 것이다. BI 1356의 비-신장 제거는 이의 저 축적 가능성 및 넓은 안전성 마진(margin)과 함께 신기능부전 및 당뇨병성 신장병증의 높은 유병률을 갖는 환자 집단에 있어서 상당히 유리할 수 있다.

* 중앙값 및 범위[min-max]

NC는 정량화의 하한치 이하의 대부분의 값으로서 계산되지 않음.

상이한 대사 기능장애가 종종 동시에 발생함에 따라, 다수의 상이한 활성 성분들을 서로 병용하는 것이 매우 흔히 지시된다. 따라서, 진단된 기능적 장애에 따라, DPP-4 억제제가 각각의 장애에 대하여 통상적인 활성 물질, 예를 들면, 기타 항당뇨병성 물질, 특히 혈당 수준 또는 혈중 지질 수준을 저하시키거나, 혈중 HDL 수준을 상승시키거나, 혈압을 저하시키거나 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료에 지시되는 활성 물질로부터 선택된 하나 이상의 활성 물질과 병용되는 경우, 개선된 치료 결과가 수득될 수 있다.

상기 언급된 DPP-4 억제제는- 이의 단일 요법에서의 용도 외에- 개선된 치료 결과가 수득될 수 있으므로, 기타 활성 물질과 함께 사용될 수도 있다. 이러한 병용 치료는 물질의 자유 병용물로서 또는 고정된 병용물 형태로, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제로 제공될 수 있다. 이에 대하여 필요한 병용 파트너의 약제학적 제형은 약제학적 조성물로서 상업적으로 입수될 수 있거나 통상적인 방법을 사용하여 숙련가에 의하여 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물로서 상업적으로 입수될 수 있는 활성 물질은 선행 기술 분야에서 다수의 부분에, 예를 들면, 매년 발간하는 약물 목록인, 연방 약제 산업 협회(the federal association of the pharmaceutical industry)의 "Rote Liste®", 또는 "Physicians' Desk Reference"로 공지된 매년 개정되는 처방약에 대한 제조자의 정보 편찬물에 기술되어 있다.

항당뇨병성 병용 파트너의 예는 메트포르민; 설포닐우레아, 예를 들면, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리보르누리드 및 글리클라지드; 나테글리니드; 레파글리니드; 미티글리니드; 티아졸리딘디온, 예를 들면, 로시글리타존 및 피오글리타존; PPAR 감마 조절제, 예를 들면, 메타글리다제; PPAR-감마 효능제, 예를 들면, 리보글리타존, 미토글리타존, INT-131 및 발라글리타존; PPAR-감마 길항제; PPAR-감마/알파 조절제, 예를 들면, 테사글리타자르, 무라글리타자르, 알레글리타자르, 인데글리타자르 및 KRP297; PPAR-감마/알파/델타 조절제, 예를 들면, 로베글리타존; AMPK-활성제, 예를 들면, AICAR; 아세틸-CoA 카복실라제(ACC1 및 ACC2) 억제제; 디아실글리세롤-아세틸트랜스퍼라제(DGAT) 억제제; 췌장 베타 세포 GCRP 효능제, 예를 들면, GPR119 효능제(SMT3-수용체-효능제), 예를 들면, GPR119 효능제 5-에틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘 또는 5-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일메톡시]-2-(4-메탄설포닐-페닐)-피리딘; 11β-HSD-억제제; FGF19 효능제 또는 유사체; 알파-글루코시다제 차단제, 예를 들면, 아카르보스, 보글리보스 및 미글리톨; 알파2-길항제; 인슐린 및 인슐린 유사체, 예를 들면, 사람 인슐린, 인슐린 리스프로, 인슐린 글루실린, r-DNA-인슐린아스파르트, NPH 인슐린, 인슐린 데테미르, 인슐린 데글루덱, 인슐린 트레고필, 인슐린 아연 현탁액 및 인슐린 글라르긴; 위 억제 펩타이드(GIP); 아밀린 및 아밀린 유사체(예를 들면, 프람린티드 또는 다바린티드); GLP-1 및 GLP-1 유사체, 예를 들면, 엑센딘-4, 예를 들면, 엑세나티드, 엑세나티드 LAR, 리라글루티드, 타스포글루티드, 릭시세나티드(AVE-0010), LY-2428757(GLP-1의 페그화된 버젼), 둘라글루티드(LY-2189265), 세마글루티드 또는 알비글루티드; SGLT2-억제제, 예를 들면, 다파글리플로진, 세르글리플로진(KGT-1251), 아티글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진, 루세오글리플로진 또는 토포글리플로진; 단백질 티로신-포스파타제의 억제제(예를 들면, 트로두스퀘민); 글루코스-6-포스파타제의 억제제; 프럭토스-1,6-비스포스파타제 조절제; 글리코겐 포스포릴라제 조절제; 글루카곤 수용체 길항제; 포스포에놀피루베이트카복시키나제(PEPCK) 억제제; 피루베이트 데하이드로게나제키나제(PDK) 억제제; 티로신-키나제의 억제제(50㎎ 내지 600㎎), 예를 들면, PDGF-수용체-키나제(참조: EP-A 제564409호, WO 제98/35958호, US 제5093330호, WO 제2004/005281호 및 WO 제2006/041976호) 또는 세린/트레오닌 키나제의 억제제; 글루코키나제 활성제를 포함한 글루코키나제/조절 단백질 조절제; 글리코겐 신타제 키나제 억제제; SH2-도메인 함유 이노시톨 5-포스파타제 제2형(SHIP2)의 억제제; IKK 억제제, 예를 들면, 고용량 살리실레이트; JNK1 억제제; 단백질 키나제 C-세타 억제제; 베타 3 효능제, 예를 들면, 리토베그론, YM 178, 솔라베그론, 탈리베그론, N-5984, GRC-1087, 라파베그론, FMP825; 알도스리덕타제 억제제, 예를 들면, AS 3201, 제나레스타트, 피다레스타트, 에팔레스타트, 라니레스타트, NZ-314, CP-744809 및 CT-112; SGLT-1 또는 SGLT-2 억제제; KV 1.3 채널 억제제; GPR40 조절제, 예를 들면, [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸설포닐)프로폭시]바이페닐-3-일}메톡시)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산; SCD-1 억제제; CCR-2 길항제; 도파민 수용체 효능제(브로모크립틴 메실레이트[사이클로세트]); 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4-옥소부탄산; 시르투인 자극제; 및 기타 DPP IV 억제제이다.

메트포르민은 통상적으로 약 100 내지 500㎎ 또는 200 내지 850㎎(1일 1회 내지 3회)의 다양한 투여 섭생을 사용하여 1일 약 500㎎ 내지 2000㎎, 2500㎎ 이하로 가변적인 용량으로, 또는 약 300 내지 1000㎎ 1일 1회 또는 2회로 제공되거나, 지연 방출 메트포르민은 약 100 내지 1000㎎ 또는 바람직하게는 500 내지 1000㎎ 1일 1회 또는 2회 또는 약 500 내지 2000㎎ 1일 1회의 용량으로 제공된다. 특정 용량 강도는 메트포르민 하이드로클로라이드 250, 500, 625, 750, 850 및 1000㎎일 수 있다.

10세 내지 16세 어린이의 경우, 메트포르민의 권장된 출발 용량은 1일 1회 500mg이다. 이 용량이 적합한 결과를 생성하지 못하면, 용량을 1일 2회 500mg으로 증가시킬 수 있다. 분배 용량(예를 들면, 2 또는 3개 분할 용량)으로 제공되는, 주당 500mg의 증분으로 최대 1일 용량 2000mg까지 추가로 증가시킬 수 있다. 메트포르민은 오심을 감소시키기 위해 식사와 함께 투여될 수 있다.

피오글리타존의 용량은 통상적으로 1일 1회 약 1 내지 10㎎, 15㎎, 30㎎ 또는 45㎎이다.

로시글리타존은 통상적으로 1일 1회(또는 2회로 분배되어) 4 내지 8㎎의 용량(통상적인 용량 강도는 2, 4 및 8㎎이다)으로 제공된다.

글리벤클라미드(글리부리드)는 통상적으로 1일 1회(또는 2회로 분배되어) 2.5-5 내지 20㎎의 용량(통상적인 용량 강도는 1.25, 2.5 및 5㎎이다)으로 제공되거나, 미분된 글리벤클라미드는 1일 1회(또는 2회로 분배되어) 0.75-3 내지 12㎎의 용량(통상적인 용량 강도는 1.5, 3, 4.5 및 6㎎이다)으로 제공된다.

글리피지드는 통상적으로 1일 1회 2.5 내지 10-20㎎(또는 2회로 분배되어 40㎎ 이하)의 용량(통상적인 용량 강도는 5 및 10㎎이다)으로 제공되거나, 연장 방출 글리벤클라미드는 1일 1회 5 내지 10㎎(20㎎ 이하)의 용량(통상적인 용량 강도는 2.5, 5 및 10㎎이다)으로 제공된다.

글리메피리드는 통상적으로 1일 1회 1-2 내지 4㎎(8㎎ 이하)의 용량(통상적인 용량 강도는 1, 2 및 4㎎이다)으로 제공된다.

글리벤클라미드/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 1.25/250㎎ 내지 1일 2회 10/1000㎎의 용량(통상적인 용량 강도는 1.25/250, 2.5/500 및 5/500㎎이다)으로 제공된다.

글리피지드/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 2회 2.5/250 내지 10/1000㎎의 용량(통상적인 용량 강도는 2.5/250, 2.5/500 및 5/500㎎이다)으로 제공된다.

글리메피리드/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 2회 1/250 내지 4/1000㎎의 용량으로 제공된다.

로시글리타존/글리메피리드의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 또는 2회 4/1㎎ 내지 1일 2회 4/2㎎의 용량(통상적인 용량 강도는 4/1, 4/2, 4/4, 8/2 및 8/4㎎이다)으로 제공된다.

피오글리타존/글리메피리드의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 30/2 내지 30/4㎎의 용량(통상적인 용량 강도는 30/4 및 45/4㎎이다)으로 제공된다.

로시글리타존/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 2회 1/500 내지 4/1000㎎의 용량(통상적인 용량 강도는 1/500, 2/500, 4/500, 2/1000 및 4/1000㎎이다)으로 제공된다.

피오글리타존/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 또는 2회 15/500㎎ 내지 1일 3회 15/850㎎의 용량(통상적인 용량 강도는 15/500 및 15/850㎎이다)으로 제공된다.

비-설포닐우레아 인슐린 분비촉진제 나테글리니드는 통상적으로 식사와 함께 60 내지 120㎎의 용량(1일 360㎎ 이하, 통상적인 용량 강도는 60 및 120㎎이다)으로 제공되고; 레파글리니드는 통상적으로 식사와 함께 0.5 내지 4㎎의 용량(1일 16㎎ 이하, 통상적인 용량 강도는 0.5, 1 및 2㎎이다)으로 제공된다. 레파글리니드/메트포르민의 이중 병용물은 1/500 및 2/850㎎의 용량 강도로 이용가능하다.

아카르보스는 통상적으로 식사와 함께 25 내지 100㎎의 용량으로 제공된다. 미글리톨은 통상적으로 식사와 함께 25 내지 100㎎의 용량으로 제공된다.

혈중 지질 수준을 저하시키는 병용 파트너의 예는 HMG-CoA-리덕타제 억제제, 예를 들면, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴 및 로수바스타틴; 피브레이트, 예를 들면, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 에토피브레이트 및 에토필린클로피브레이트; 니코틴산 및 이의 유도체, 예를 들면, 아시피목스; PPAR-알파 효능제; PPAR-델타 효능제, 예를 들면, {4-[(R)-2-에톡시-3-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로필설파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산; 아실-조효소 A의 억제제; 콜레스테롤아실트랜스퍼라제(ACAT; EC 2.3.1.26), 예를 들면, 아바시미베; 콜레스테롤 재흡수 억제제, 예를 들면, 에제티미브; 담즙산에 결합하는 물질, 예를 들면, 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 콜레세벨람; 담즙산 수송 억제제; HDL 조절 활성 물질, 예를 들면, D4F, 리버스(reverse) D4F, LXR 조절 활성 물질 및 FXR 조절 활성 물질; CETP 억제제, 예를 들면, 토르세트라피브, JTT-705(달세트라피브) 또는 WO 제2007/005572호로부터의 화합물 12(아나세트라피브); LDL 수용체 조절제; MTP 억제제(예를 들면, 로미타피드); 및 ApoB100 안티센스 RNA이다.

아토르바스타틴의 용량은 통상적으로 1일 1회 1 내지 40㎎ 또는 10 내지 80㎎이다.

혈압을 저하시키는 병용 파트너의 예는 베타-차단제, 예를 들면, 아테놀롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 메토프롤롤 및 카르베딜올; 이뇨제, 예를 들면, 하이드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 크시파미드, 푸로세미드, 피레타니드, 토라세미드, 스피로놀락톤, 에플레레논, 아밀로리드 및 트리암테렌; 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 암로디핀, 니페디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 라시디핀, 레르카니피딘, 마니디핀, 이스라디핀, 닐바디핀, 베라파밀, 갈로파밀 및 딜티아젬; ACE 억제제, 예를 들면, 라미프릴, 리시노프릴, 실라자프릴, 퀴나프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 포시노프릴 및 트란돌라프릴; 뿐만 아니라 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 예를 들면, 텔미사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 아질사르탄 및 에프로사르탄이다.

텔미사르탄의 용량은 통상적으로 1일 20 내지 320㎎ 또는 40 내지 160㎎이다.

혈중 HDL 수준을 증가시키는 병용 파트너의 예는 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질(CETP) 억제제; 내피 리파제의 억제제; ABC1의 조절제; LXR알파 길항제; LXR베타 효능제; PPAR-델타 효능제; LXR알파/베타 조절제 및 아포지단백 A-I의 발현 및/또는 혈장 농도를 증가시키는 물질이다.

비만 치료용 병용 파트너의 예는 시부트라민; 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트); 알리자임(세틸리스타트); 덱스펜플루라민; 악소킨; 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 예를 들면, CB1 길항제 리모노반트; MCH-1 수용체 길항제; MC4 수용체 효능제; NPY5 및 NPY2 길항제(예를 들면, 벨네페리트); 베타3-AR 효능제, 예를 들면, SB-418790 및 AD-9677; 5HT2c 수용체 효능제, 예를 들면, APD 356(로르카세린); 미오스타틴 억제제; Acrp30 및 아디포넥틴; 스테로일 CoA 데사투라제(SCD1) 억제제; 지방산 신타제(FAS) 억제제; CCK 수용체 효능제; 그렐린 수용체 조절제; Pyy 3-36; 오렉신 수용체 길항제; 및 테소펜신; 및 이중 병용물 부프로피온/날트렉손, 부프로피온/조니사미드, 토피라메이트/펜테르민 및 프람린티드/메트렐렙틴이다.

죽상동맥경화증 치료용 병용 파트너의 예는 포스포리파제 A2 억제제; 티로신-키나제의 억제제(50㎎ 내지 600㎎), 예를 들면, PDGF-수용체-키나제(참조: EP-A 제564409호, WO 제98/35958호, US 제5093330호, WO 제2004/005281호 및 WO 제2006/041976호); oxLDL 항체 및 oxLDL 백신; apoA-1 Milano; ASA; 및 VCAM-1 억제제이다.

본 발명은 본원에 기술된 특정 양태에 의하여 범위가 제한되지 않는다. 본원에 기술된 것 이외의 본 발명의 다양한 변형이 본 명세서로부터 당업자에게 자명해질 수 있다. 이러한 변형은 첨부된 특허청구범위의 범위 내에 속하도록 의도된다.

본원에 인용된 모든 특허 출원은 이의 전문이 참조로 인용된다.

본 발명의 추가의 양태, 특성 및 이점은 다음 실시예로부터 명백해질 것이다. 다음의 실시예는 예로써 본 발명의 원리를 제한하지 않고 설명하고자 한다.

실시예

리나글립틴 피하 투여 및 혈장에서의 이의 DPP-4 억제

리나글립틴 피하(s.c.) 투여 및 혈장에서의 DPP-4 억제는 경구 투여에 대한 효능 및 작용 지속 기간에 필적할만하고, 이는, 예를 들면, 짧은 반감기를 갖는 GLP-1(GLP-1 모사체 또는 천연 GLP-1)과의 고정 병용물로 사용하기에 적합하도록 할 수 있다:

수컷 ZDF 래트(n=5)를 3mg/kg p.o.(0.5% 나트로솔 중, 5ml/kg 용적의 적용)와 비교하여 피하 투여 섭생(0.5ml/kg NaCl 용액 중의 0.001mg/kg, 0.01mg/kg, 0.1mg/kg 및 1mg/kg)으로 상이한 농도의 BI 1356으로 처리했다.

EDTA 혈장 중의 DPP-4 활성은 약물 투여 후 1, 3, 5, 7, 24, 31, 48, 72시간에 검출되었다(혈액은 설하 정맥으로부터 이소플루란 마취하에 정맥 천공으로 채취했다).

0.01mg/kg의 BI 1356의 용량(피하 투여됨)은 대조군에 비해 DPP-4 활성의 상당한 억제를 입증했다. BI 1356의 0.1mg/kg 및 1mg/kg의 용량(피하 투여)은 7시간 동안 64% 이상의 지속적인 DPP-4 억제를 가졌다. 1mg/kg 피하 용량은 효능 및 지속기간에 있어 3mg/kg 경구 용량에 필적할 만했다.

도 1: 리나글립틴 피하 투여 후 혈장에서 DPP-4 활성.

체중, 총 체지방, 간 지방 및 근세포간 지방에 대한 리나글립틴의 효과

추가의 연구에서, 식욕 억제제 수부트라민과 비교하여 식이 유도된 비만(DIO)의 비당뇨병 모델에서 체중, 총 체지방, 근세포간 지방, 간 지방에 대한 리나글립틴을 사용하는 만성 치료 효능을 조사한다:

래트에게 3개월 동안 고지방 식이를 공급하고, 추가의 6주 동안 고지방 식이를 계속하면서 비히클, 리나글립틴(10mg/kg) 또는 시부트라민(5mg/kg)을 제공했다. 총 체지방, 근육 지방 및 간 지방의 자기 공명 분광학(MRS) 분석은 처리 전 및 연구 말기에 수행된다.

시부트라민은 대조군에 비해 상당한 체중 감소(-12%)를 야기하는 반면, 리나글립틴은 상당한 효과를 갖지 않는다(-3%). 총 체지방은 또한 시부트라민에 의해 상당히 감소되었지만(-12%), 리나글립틴-처리된 동물들은 상당한 감소를 나타내지 않는다(-5%). 그러나, 리나글립틴 및 시부트라민은 둘 다 근세포간 지방의 강한 감소를 유도한다(각각, -24% 및 -34%). 또한, 리나글립틴에 의한 처리는 간 지방의 엄청난 감소(-39%)를 유도하는 반면, 시부트라민의 효과(-30%)는 유의성에 도달하지 않는다(참조: 표 4). 따라서, 리나글립틴은 체중 중성이지만, 근세포간 및 간 지질 축적을 향상시킨다.

결론적으로, 리나글립틴 처리는 근세포간 지방 및 간 지방의 강한 감소를 야기하고, 이는 모두 체중 감소와 무관하다. 리나글립틴으로의 처리는 간 지방증(예를 들면, NAFLD)에 의해 추가로 영향을 받는 당뇨병을 앓는 환자에 추가의 이점을 제공한다. 근육 및 간 지방에 대한 시부트라민의 효과는 주로 이 화합물에 의해 유도된 공지된 체중 감소에 기인한다.

비-비만 1형 당뇨병에서 당뇨병 발병의 지연 및 베타-세포 기능의 보존:

감소된 췌장 T-세포 이동 및 변경된 사이토킨 생산이 인슐리니티스(insulinitis)의 발병에 중요한 역할자인 것으로 간주되지만, 췌장 세포 풀에 대한 정확한 메카니즘 및 효과는 여전히 불완전하게 이해된다. 췌장 염증 및 베타-세포 질량에 대한 리나글립틴의 효과를 평가하기 위한 시도에서, 세포상 췌장 변화의 말단 입체분석학적 평가와 커플링된 60일 실험 기간 동안 비-비만 당뇨병(NOD) 마우스에서 당뇨병의 진행을 시험된다.

60마리 암컷 NOD 마우스(10주령)를 연구에 포함시키고, 연구 기간에 걸쳐 표준 식사 식이 또는 리나글립틴을 함유하는 식이(0.083g 리나글립틴/kg 식사; 3-10mg/kg에 상응, 경구)를 공급한다. 당뇨병 발병(BG > 11mmol/l)을 측정하기 위해 격주 혈장 샘플을 수득한다. 종결시, 췌장을 제거하고, 말단 혈액 샘플을 활성 GLP-1 수준의 평가용으로 수득하였다.

연구 기간의 말기에, 당뇨병 발생률은 대조군 그룹(30마리 마우스 중 18마리, p=0.021)과 비교하여 리나글립틴-처리된 마우스(30마리 중 9마리)에서 상당히 감소된다. (인슐린 면역반응성에 의해 확인된) 베타 세포 질량의 후속적인 입체분석학적 평가는 리나글립틴 처리된 마우스에서 상당히 큰 베타 세포 질량(비히클 0.18±0.03mg; 리나글립틴 0.48±0.09mg, p<0.01) 및 총 섬(islet) 질량(비히클 0.40±0.04mg; 리나글립틴 0.70±0.09mg, p<0.01)을 입증한다. 리나글립틴은 섬주위(peri-islet) 침윤 림프구를 감소시키는 경향이 있다(1.06±0.15; 리나 0.79±0.12mg, p=0.17). 예상된 바와 같이, 활성 플라스마 GLP-1은 리나글립틴 처리된 마우스에서 종결시 더 높다. 요약하면, 데이터는 리나글립틴이 1형 당뇨병 모델(NOD 마우스)에서 당뇨병의 발병을 지연시킬 수 있음을 입증한다. 이 동물 모델에서 관찰될 수 있는 명백한 베타-세포 절약 효과는 이러한 DPP-4 억제가 활성 GLP-1 수준을 증가시켜 베타-세포를 보호할 뿐만 아니라 또한 소염 작용을 직접 또는 간접적으로 발휘할 수 있음을 지시한다.

이들 효과는 성인형 1형 당뇨병 또는 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA)을 치료 및/또는 예방하는데 있어서 리나글립틴의 용도를 지지할 수 있다. 리나글립틴은 1형 당뇨병 또는 LADA를 앓거나 이의 위험에 처한 환자에 대한 새로운 치료학적 방법을 제공할 수 있다.

리나글립틴은 1형 당뇨병에 대한 실험적 모델인 RIP-B7.1 유전자전이(tg) 마우스에서 면역 병리학을 조절한다:

디펩티딜 펩티다제(DPP)-4 억제제는 DPP-4에 의한 인크레틴 분해를 차단한다. 본 발명자는 DPP-4 억제제 리나글립틴이 자가면역 당뇨병 마우스 모델(RIP-B7.1)에서 고혈당증으로의 진행을 억제하는지를 평가한다. 사람에서와 같이, 상기 모델에서의 당뇨병 발병은 임계적으로 활성화된 CD8 T 세포에 의존한다. 당뇨병은 프로인슐린(PI) 플라스미드 DNA의 단일 근육내(i.m.) 백신 접종(vac) 후 RIP-B7.1 tg 마우스에서 발병한다.

리나글립틴(3mg/kg/1일) 또는 위약은 근육내 백신 접종전 1주 동안 경구로 투여되고 6주 동안 계속하였다.

Vac A: 공격적 인슐린증을 유발하는 P1-암호화 플라스미드를 사용하여 당뇨병을 유도한다. Vac B: 인슐린 A-쇄 암호화 플라스미드를 사용한 백신 접종은 vac A와 비해 지연형 당뇨병 발병을 유도한다. vac A(n=20 tg 마우스)와 함께 당뇨병 발병율은 백신 접종한지 5주 후에 80%인 반면, vac B(n=34)는 위약처리된 마우스에서 12주 후 79% 발병율을 유도한다. 리나글립틴은 공격성 인슐린증 과정을 멈추지 못하지만(vac A; n=20) 당뇨병 개시를 상당히 지연한다(위약-처리된 마우스에서 5주에 비해 후속 8주 후에 80% 발병율[p<0.05]). 덜 공격성 인슐린증이 유도되는 경우(vac B; n=16), 리나글립틴 처리는 다시 상기 개시를 지연시키고 당뇨병 발병율이 후속 14주 동안 62%를 초과하지 않기 때문에 β-세포 기능을 유지하였다(대조군 마우스: [n=34] 14주 발병율 92%; p<0.05). FACS 및 ELISPOT는 섬 항원 특이적 CD8 T 세포가 위약 및 리나글립틴-처리된 마우스에서 동일한 수로 고수준의 IFN-γ를 발현함을 보여준다. 리나글립틴-처리된 그룹에서, 섬 인슐린 함량은 부분적으로 당뇨병 개시 후 보존된다. 조절 사이토킨 IL-10의 혈청 수준은 리나글립틴 처리된 마우스에서 상당히 상향조절된다.

이들 데이타는 DPP-4 억제가 T 세포 매개된 면역 병리학을 조절할 수 있음을 시사한다. 리나글립틴은 IFN-γ 생산 T 세포의 수에 영향을 미치지 않기 때문에, 이는 DPP-4 억제가 주로 사이토킨-유도된 β-세포 사멸을 경감시키는 것임을 시사한다.

DPP-IV 억제제 리나글립틴과 천연 GLP-1의 병용된 피하 투여는 비만 모델인 DI0 래트에서 체중 감량 및 식욕 억제를 유도한다.

배경 및 목적: 리나글립틴은 2형 당뇨병의 치료를 위해 승인된 디펩티딜 펩티아제(DPP)-IV 억제제이다. DPP-IV 억제제는 체중 중성이고 내인성 인크레틴 수준의 상승이 체중 감량 자체를 촉진시키기에는 충분하지 않음을 시사한다.

그러나, 글루카곤형 펩타이드(GLP)-1 투여와 연계된 DPP-IV 억제가 체중에 영향을 미치는지는 공지되어 있지 않다. 따라서, 본 발명자는 정상 체중 및 당 및 지방 풍부 식이물이 12주 동안 공급된 식이 유도된 비만(DIO) 래트 둘 다에서 체중에 대한 리나글립틴 및 천연 GLP-1(7-36) 병용물 투여의 효과를 평가하고 상기 효과를 단독의 GLP-1 유사체 리라글루티드와 비교하였다.

재료 및 방법: 정상-체중 및 DIO 수컷 스프라그-돌리 래트는 각각 급성 및 만성 투여 실험을 위해 사용하였다. 모든 래트는 개별 체중 및 전체 체지방 질량에 따른 처리 그룹으로 희생시켰다. 리나글립틴 + GLP-1 병용 치료는 급성 및 만성 둘 다의 치료 셋팅에서 평가하고 단독치료 및 비히클 대조군과 비교하였다. 리나글립틴 + GLP-1 만성 투여 실험에서, DIO 래트는 처음에 14일 동안 리나글립틴에 적용하였고 이어서 GLP-1은 추가로 14일 동안 리나글립틴에 첨가하였다. 비교용으로, DIO 래트는 28일의 리라글루티드 단독 치료에 노출시켰다. 모든 약물은 1일 2회 피하 투여(s.c.)하였다.

결과: 급성 리나글립틴(0.1-0.5mg/kg)은 정상 체중 래트에서 야행성 음식 섭취에 어떠한 영향도 미치지 않는 반면, GLP-1(0.2-0.4mg/kg) 투여는 음식 섭취의 신속한 개시 억제를 유발하였지만, 이의 효과는 약하였고 단기간이었다. 흥미롭게도, 급성 리나글립틴 + GLP-1 병용과 리라글루티드(0.2 mg/kg) 단독치료가 각각 3시간 및 18시간 지속되는 강한 포식 저하 반응을 유도하였다. 14일의 치료가 DIO 래트에서 리나클립틴 또는 GLP-1 단독치료와 함께 어떠한 효과를 나타내지 않았고, 추가로 14일 동안의 리나글립틴(0.5 mg/kg) + GLP-1 (0.4 mg/kg) 병용물의 계속된 치료는 체중(-6.4 ± 0.8%) 및 고지방/고탄수화물 음식 섭취(-62 ± 6.0%)에서 지속적인 감소를 유도하였고 차우(chow) 선호도가 상당히 증가한다. 대조적으로, 만성 리라글루티드(0.2mg/kg) 처리는 오래 지속적인 포식 저하 반응을 유발하였고 14일 및 28일째 각각 체중을 -10.8 ± 0.5% 및 12.2 ± 0.6%로 감량시켰다. 리나글립틴 + GLP-1 병용물 및 리라글루티드 단독치료의 항-비만 효과는 복부 지방 침적물의 현저한 감소와 관련되었다.

결론: 이들 데이타는 식욕 억제와 관련된 효과인 리나글립틴과 GLP-1의 병용 치료가 DIO 래트에서 체중 및 지방 침적물을 공동상승작용적으로 감소시킴을 입증한다. 따라서, 리나글립틴과 GLP-1 동시 투여(예를 들어, 피하 투여되는)는 비만 환자에서 체중 및 당뇨를 조합적으로 관리하기 위한 새로운 치료학적 원리로서 전망이 있을 수 있다.

이들 효과는 특히 비만, 과체중 및/또는 당뇨병 환자(예를 들어, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병 또는 LADA 환자, 특히 2형 당뇨병 환자, 비만 또는 과체중인)에서 과체중 또는 비만을 치료하고/하거나, 체중 및/또는 체지방을 감소시키고/시키거나 식욕을 억제하는 방법에서 리나글립틴과 GLP-1의 동시 투여의 용도를 지지할 수 있다.

Claims (18)

1. 약제학적 병용물, 조성물 또는 키트로서,
   바람직하게는 리나글립틴인, DPP-4 억제제 및
   짧은 반감기를 갖는 GLP-1 유사체, 예를 들면, 엑센딘(엑센딘-4 또는 엑세나티드) 또는 천연 GLP-1
   을 포함하는, 약제학적 병용물, 조성물 또는 키트.
2. 제1항에 있어서, 상기 활성 성분들의 피하 투여를 위한, 약제학적 병용물, 조성물 또는 키트.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 활성 성분들의 피하 투여를 위한, 약제학적 병용물, 조성물 또는 키트.
4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 GLP-1(GLP-1 유사체 또는 천연 GLP-1) 및 상기 DPP-4 억제제가 각각 개별적인 용량형으로 존재하는, 약제학적 병용물.
5. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 GLP-1(GLP-1 유사체 또는 천연 GLP-1) 및 상기 DPP-4 억제제가 동일한 투여형으로 존재하는, 약제학적 병용물.
6. 제1항에 있어서, 상기 GLP-1(GLP-1 유사체 또는 천연 GLP-1) 및 상기 DPP-4 억제제가 피하 주입 투여용 약제학적 조성물에 포함되는, 약제학적 병용물.
7. 제1항에 있어서, 상기 GLP-1(GLP-1 유사체 또는 천연 GLP-1) 및 상기 DPP-4 억제제가 약제학적 키트에 포함되고, 상기 활성 성분 각각은 피하 주입 투여용인, 약제학적 병용물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 병용물, 조성물 또는 키트는 비만 또는 과체중을 치료하거나, 체중 또는 체지방을 감소시키거나, 식욕을 억제하는 방법에 사용하기 위한 것이고, 바람직하게는 상기 방법은 리나글립틴 및 상기 GLP-1(GLP-1 유사체 또는 천연 GLP-1) 각각을 대상체(예를 들면, 비만, 1형 또는 2형 당뇨병 또는 LADA 환자, 특히 2형 당뇨병 환자로서, 바람직하게는 비만 또는 과체중인 환자)에 피하 투여함을 포함하는, 약제학적 병용물, 조성물 또는 키트.
9. 대상체(특히 사람 환자)에서의 비만 또는 과체중을 치료 및/또는 예방하거나, 체중을 감소시키기 위한 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 리나글립틴 및 짧은 반감기를 갖는 GLP-1 유사체, 예를 들면, 엑센딘(엑센딘-4 또는 엑세나티드) 또는 천연 GLP-1을 상기 대상체에게 피하 투여함을 포함하는, 방법.
10. 제9항에 있어서, 상기 리나글립틴 및 상기 GLP-1(GLP-1 유사체 또는 천연 GLP-1)이 동시에 투여되는, 방법.
11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 리나글립틴 및 상기 GLP-1(GLP-1 유사체 또는 천연 GLP-1)이 동일한 피하 약제학적 조성물로 투여되는, 방법.
12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리나글립틴이, 각각의 대상체, 바람직하게는 사람 환자당, 1일당 0.3 내지 10mg, 바람직하게는 1 내지 5mg, 예를 들면, 2.5mg, 또는 1일 0.1 내지 30mg, 바람직하게는 1 내지 10mg, 예를 들면, 5 mg의 양으로 피하 투여되는, 방법.
13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 비-당뇨병 환자인, 방법.
14. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 2형 당뇨병, 1형 당뇨병 또는 LADA 환자인, 방법.
15. 상기 리나글립틴 및 상기 GLP-1(GLP-1 유사체 또는 천연 GLP-1)이 1일 2회, 특히 동시에 그리고 각각 피하 투여되는, 제8항에 따라 사용하기 위한 병용물, 조성물 또는 키트, 또는 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 방법.
16. - 대사 장애 또는 질환, 예를 들면, 1형 진성 당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 흡수후 고혈당증, 성인형 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 과체중, 비만, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 고NEFA혈증, 식후 지질혈증, 고혈압, 죽상동맥경화증, 내피 기능장애, 골다공증, 만성 전신 염증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 망막병증, 신경병증, 신장병증, 다낭성 난소 증후군 및/또는 대사 증후군을 예방하거나, 이의 진행을 늦추거나, 이를 지연시키거나 치료하는 방법;
    - 혈당 조절을 향상 및/또는 유지시키고/시키거나 공복 혈장당, 식후 혈장당, 흡수후 혈장당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법;
    - 전-당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 내성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 진성 당뇨병으로의 진행을 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나 역전시키는 방법;
    - 진성 당뇨병의 합병증, 예를 들면, 미세혈관 및 대혈관 질환, 예를 들면, 신장병증, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨, 단백뇨, 망막병증, 백내장, 신경병증, 학습 또는 기억 장애, 신경퇴행성 또는 인지 장애, 심혈관 또는 뇌혈관 질환, 조직 허혈, 당뇨성 발 또는 궤양, 죽상동맥경화증, 고혈압, 내피 기능장애, 심근 경색, 급성 관상 동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 리듬 장애, 혈관 재협착 및/또는 뇌졸중을 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이의 진행을 늦추거나, 이를 지연시키거나 치료하는 방법;
    - 체중 및/또는 체지방 및/또는 간 지방 및/또는 근세포간 지방(intra-myocellular fat)을 감소시키거나 체중 및/또는 체지방 및/또는 간 지방 및/또는 근세포간 지방의 증가를 예방하거나 체중 및/또는 체지방 및/또는 간지방 및/또는 근세포간 지방의 감소를 촉진시키는 방법;
    - 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포의 기능성의 감소를 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나 치료하고/하거나 췌장 베타 세포의 기능성을 향상시키고, 보존하고/하거나 회복하고/하거나 췌장 인슐린 분비 기능성을 자극하고/하거나 회복하거나 보호하는 방법;
    - 간 지방증, 비알코올성 지방간염(NASH) 및/또는 간 섬유증을 포함하는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나 치료하는 방법(예를 들면, 간 지방증, (간) 염증 및/또는 비정상적인 간 지방 축적을 예방하거나, 이의 진행을 늦추거나, 이를 지연시키거나, 감쇠시키거나, 치료하거나 역전시키는 방법);
    - 통상의 항당뇨병 단일요법 또는 병용 요법에 실패한 2형 당뇨병을 예방하거나, 이의 진행을 늦추거나, 이를 지연시키거나 치료하는 방법;
    - 적합한 치료 효과에 필요한 통상의 항당뇨병 약제의 용량 감소를 달성하는 방법;
    - 통상의 항당뇨병 약제와 관련되는 부작용(예를 들면, 저혈당증 또는 체중 증가) 위험을 감소시키는 방법; 및/또는
    - 인슐린 감도를 유지 및/또는 향상시키고/시키거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성을 치료하거나 예방하는 방법들 중 하나 이상에서의 피하용 리나글립틴으로서,
    상기 상법은 치료학적 유효량의 리나글립틴을 임의로 하나 이상의 기타 치료제와 병용하여 이를 필요로 하는 환자에게 피하 투여함을 포함하는, 피하용 리나글립틴.
17. 제16항에 있어서, 피하 투여되는 상기 리나글립틴의 양이, 각각의 대상체, 바람직하게는 사람 환자당, 1일당 0.3 내지 10mg, 바람직하게는 1 내지 5mg, 예를 들면, 2.5mg; 또는 1일 0.1 내지 30mg, 바람직하게는 1 내지 10mg, 예를 들면, 5mg인, 피하용 리나글립틴.
18. 피하 투여될 상기 리나글립틴의 양이, 대상체, 바람직하게는 사람 환자, 예를 들면, 비만 사람 환자당, 1일당 0.1 내지 30mg, 바람직하게는 1 내지 10mg, 예를 들면, 5mg인, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한, 약제학적 병용물, 조성물, 키트 또는 방법.
    

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