KR20110107823A

KR20110107823A - 소아 환자의 당뇨병 치료용 ｄｐｐ-ⅳ 억제제

Info

Publication number: KR20110107823A
Application number: KR1020117017748A
Authority: KR
Inventors: 에파 울리케 그래페-모디; 디트마르 노이바허; 토마스 라우흐; 한스-위르겐 뵈를레
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2009-01-29
Filing date: 2010-01-29
Publication date: 2011-10-04
Also published as: CA2750798A1; BRPI1007877A2; AU2010209705A1; NZ593754A; TWI466672B; TW201038272A; IL213404A0; JP2012516309A; CL2011001685A1; CN102300567A; AR075204A1; WO2010086411A1; JP2014144987A; US20120122776A1; EA201101117A1; MX2011007397A; EP2391359A1

Abstract

본 발명은, 특정 DPP-4 억제제가 소아 환자의 대사 질환, 특히 당뇨병을 치료하고/하거나 예방하는데 특히 적합하다는 발견에 관한 것이다.

Description

소아 환자의 당뇨병 치료용 ＤＰＰ-Ⅳ 억제제{DPP-IV inhibitors for treatment of diabetes in paediatric patients}

본 발명은 소아 제2형 당뇨병 환자의 대사 질환, 특히 당뇨병(특히, 제2형 당뇨병 및 이와 관련 질환)을 치료하고/하거나 예방하기 위한 특정 DPP-4 억제제 뿐만 아니라 항당뇨병 요법에서 이들 DPP-4 억제제의 용도에 관한 것이다. 임의로 하나 이상의 기타 활성 물질과 함께 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제를 포함하는, 이들 요법에 사용하기 위한 약제학적 조성물도 또한 고려된다.

제2형 당뇨병(T2DM)은 인슐린 분비가 혈당 수준을 정상 범위로 유지시키기 위해 필요한 요구를 충족시키지 않는 다유전자 장애이다. 이는 만성 고혈당증 및 이의 관련된 미세혈관 및 대혈관 합병증 또는 만성 손상, 예를 들면, 당뇨병성 신장병증, 망막병증 또는 신경병증, 또는 대혈관(예: 심장혈관 또는 뇌혈관) 합병증을 유도한다. 혈관 질환 성분은 중요한 역할을 하지만, 당뇨병 관련 장애의 스펙트럼에서 유일한 인자는 아니다. 높은 빈도수의 합병증은 기대 수명을 상당히 감소시킨다. 당뇨병은 당뇨병 유도 합병증 때문에 현재 선진국에서 성인 발병 시각 손상, 신부전 및 절단의 가장 빈번한 원인이고, 심혈관 질환 위험의 2배 내지 5배 증가와 관련된다.

요법(예: 제1 라인 또는 제2 라인 및/또는 단일요법 또는 (초기 또는 추가(add-on)) 병용 요법)에 통상적으로 사용되는 경구 또는 비-경구 항당뇨병 약물은 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 글리니드, α-글루코시다제 억제제, GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 또는 이의 (이중 또는 삼중) 병용물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

성인에서와 같이, 아동 및 청소년의 제2형 당뇨병은 인슐린 내성과 상대적 β-세포 분비 기능 상실의 조합에 기인하는 것으로 나타난다. 인슐린 내성에 대한 유전적 및 환경적 위험 인자를 갖는 숙주가 존재하는 것 같고, 제한된 β-세포가 보유된다: 제2형 당뇨병의 가족력, 민족성, 성장 호르몬/IGF 분비 동역학의 사춘기 확대, 모계 당뇨병에 대한 자궁내 노출, 저체중아, 좌식 생활 양식 및 안드로겐과잉증 관련 여성 성.

그러나, 아동 및 청소년의 제2형 당뇨병을 전개하는 가장 중요한 위험 인자는 비만인 것으로 나타나고, 아동 비만의 증가된 유병률이 아동 및 청소년에서 제2형 당뇨병의 증가에 대한 주된 원인일 것이다.

아동의 제2형 당뇨병을 전개하는 또 다른 중요한 위험 인자는 민족성이다. 예를 들면, 남아메리카에서, 제2형 당뇨병의 경우는 아프리카계 미국인, 멕시코계 미국인, 미국 원주민 및 아시아계 미국인 아동 및 청소년을 포함하는 소수 민족에서 주로 발생한다.

프랭크 당뇨병의 전개 전에, 상승된 공복 혈당 또는 내당능 장애로서 정의될 수 있는, 아동이 겪는 전-당뇨병 기간이 존재한다.

아동 및 청소년에서의 대부분의 제2형 당뇨병 경우는 12 내지 17세 그룹에서 발생한다. 10세 미만의 아동에서는 제2형 당뇨병의 유병률이 극히 낮다.

아동 및 청소년에서 당뇨병의 진단은 성인에 대해 확립된 바와 동일한 미국 당뇨병 협회 기준에 따라 수행된다. 진단은 대상이 증상을 나타내고, 혈당이 200mg/dl 이상일 경우에, 또는 무증상 아동 및 청소년을 선별하고 공복 혈당 126mg/dl 초과, 또는 경구 내당능 시험 동안 2-시간 혈당 200mg/dl 초과를 밝혀냄으로써 수행될 수 있다.

소아 제2형 당뇨병에 대한 고위험 집단은 과체중 위험에 있거나(예: 나이와 성별에 대한 체질량 지수가 85번째 백분위수 초과; 또는 나이, 성별 및 신장에 대한 체중이 85번째 백분위수 초과; 또는 신장에 대한 이상적인 체중 120% 초과) 또는 과체중(BMI > 85번째 백분위수), 또는 특히 비만(가벼운, 중간 및 특히 심한 비만) 및/또는 제2형 당뇨병의 양성 (제1 내지 제2급) 가족력을 갖는 아동 및 청소년 및/또는 특정 인종/민족 그룹, 예를 들면, 아메리칸 인디언/아메리카 원주민, 블랙 아프리카인/아프리카계 미국인, 히스패닉(예: 멕시코계) 미국인, 아시아인, 동아시아인, 남아시아인(인도 반도) 또는 태평양 섬 주민 및/또는 인슐린 내성을 갖거나 특히 고혈압, 흑색 극세포증, 이상 지질혈증, 다낭성 난소 질환, 안드로겐과잉증 및/또는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 포함하는 대사 증후군을 앓고 있는 아동 및 청소년을 포함한다.

소아 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 위한 치료 목적은 제2형 당뇨병을 앓고 있는 성인에 대해 정의된 바와 같을 수 있다: 1. HbA1c < 6-7% 및 2. 공복 혈당 수준 < 126mg/dl.

소아 제2형 당뇨병 환자의 약물 요법이 필요할 경우, 제2형 당뇨병을 앓고 있는 대상에게서 나타나는 대사 이상을 향상시키는데 사용할 수 있는 다수의 제제가 존재하지만, 소아에게서 이들의 사용에 대한 데이터는 거의 없다. 메트포르민은 소아에게 승인된 유일한 경구 제제이다.

그러나, 메트포르민 요법에 대한 몇 가지 단점, 예를 들면,

- 메트포르민을 포함하는 현재 사용가능한 표준 항당뇨병제가 경시적 혈당 조절 손실과 관련될 수 있고,

- 메트포르민의 약량학이 1일 2 내지 3회이고, 이는 순응 문제를 유도할 수 있고,

- 메트포르민 정제가 일부 아동이 삼키기 어려울 수 있는 거대 치수를 갖고,

- 메트포르민 요법은 아동에게 충분히 허용될 수 없고, 순응 문제를 유도할 수 있는 위장 증상의 20 내지 30% 발병률과 관련되고,

- 메트포르민에 의한 유산산증 위험에 대한 주의가 필요하고,

- 메트포르민이 신부전 환자에게 금기되고,

- 메트포르민 단일요법이 모든 아동/청소년에게서 혈당 목표 달성을 유도할 수 없다는 단점이 존재한다.

경구 항고혈당제 이외에, 인슐인을 또한 사용하여 혈당 수준을 저하시키고, HbA1c 수준을 정상으로 반환시킬 수도 있다. 그러나, 인슐린의 사용은 엄격할 수 있고, 흔히 이의 피하 주사가능한 전달 경로에 기인하여 소아 집단에게 불필요하다. 또한, 인슐린은 높은 비율의 저혈당증 및 체중 증가와 관련된다.

따라서, 소아 제2형 당뇨병 환자를 위한 유효하고, 안전하고 허용되는 항당뇨병 요법을 제공하는 것이 상기 분야에서 필요하다.

추가로, 소아 제2형 당뇨병 환자에게 편리한 항당뇨병 요법을 제공하는 것도 또한 상기 분야에서 필요하다.

또한, 소아 제2형 당뇨병 환자에 대한 현존하는 항당뇨병 요법의 효능, 안전성, 내약성 및/또는 편의를 향상시키는 것이 상기 분야에서 필요하다.

당뇨병 치료의 모니터링에서, 헤모글로빈 B 쇄의 비효소적 당화 생성물인 HbA1c 값이 매우 중요하다. 이의 형성은 본질적으로 혈당 수준 및 적혈구의 수명에 좌우되기 때문에, "혈당 메모리"의 의미에서 HbA1c는 4 내지 12주 이전의 평균 혈당 수준을 반영한다. HbA1c 수준이 보다 집중적인 당뇨병 치료로 장시간 동안 충분히 조절된 당뇨병 환자(즉, 샘플 중의 총 헤모글로빈의 6.5% 미만)는 당뇨병 미세혈관병증으로부터 상당히 잘 보호된다. 유효한 당뇨병 치료는 당뇨병 환자들에게 HbA1c 수준에 있어서 1.0 내지 1.5% 정도를 평균적으로 향상시킬 수 있다. HbA1C 수준의 감소는 모든 당뇨병 환자들을 목적하는 표적 범위인 7.0% 미만, 바람직하게는 6.5% 미만, 더욱 바람직하게는 6% 미만의 HbA1c로 되도록 하기에는 충분하지 않다.

혈당 조절내에서, HbA1c 수준의 향상 이외에, 제2형 당뇨병 환자에 대해 기타 권장된 치료 목표는 공복 혈당(FPG) 및 식후 혈당(PPG) 수준을 정상으로 또는 가능한 한 거의 정상으로 향상시키는 것이다. 식전 (공복) 혈당의 권장된 목적 표적 범위는 70-130mg/dL(또는 90-130mg/dL) 또는 <110mg/dL이고, 식후 2시간 혈당의 권장된 목적 표적 범위는 <180mg/dL 또는 <140mg/dL이다.

본 발명의 의미 내에서, 소아 당뇨병 환자의 한 양태는

- 메트포르민 요법이 금기된 환자, 예를 들면, 라벨에 따라 메트포르민 요법에 대해 하나 이상의 금기를 갖는 환자, 예를 들면, 신장 질환, 신장 장애 또는 신장 기능 장애(예: 국소적으로 승인된 메트포르민의 제품 정보로 구체화된 바와 같이), 탈수, 불안정 또는 급성 울혈성 심부전, 급성 또는 만성 대사 산증, 및 유전성 갈락토스 불내성으로부터 선택된 하나 이상의 금기를 갖는 환자; 및

- 메트포르민에 기인하는 하나 이상의 허용되지 않는 부작용, 특히 메트포르민과 관련되는 위장 부작용으로 고생하는 환자, 예를 들면, 오심, 구토, 설사, 장내 가스 및 심한 복부 불쾌감으로부터 선택된 하나 이상의 위장 부작용으로 고생하는 환자를 포함하는, 메트포르민 요법에 부적합한 환자를 의미한다.

본 발명의 의미내에서 소아 당뇨병 환자의 추가의 양태는, 예를 들면, 상승된 혈청 크레아티닌 수준(예: 환자의 나이에 정상인 상한치 이상의 혈청 크레아티닌 수준) 또는 비정상적인 크레아티닌 청소율에 의해 제안된 바와 같이, 신장 질환, 신장 기능 장애, 또는 신장 기능의 부족 또는 장애(가벼운, 중간 및 심한 신장 장애 포함)를 갖는 환자를 의미한다.

본 발명의 의미내에서 소아 당뇨병 환자의 추가의 양태는, 예를 들면, 상승된 혈청 크레아티닌 수준(예: 환자의 나이에 정상인 상한치 이상의 혈청 크레아티닌 수준, 예를 들면, 남성의 경우 ≥ 130-150μmol/l 또는 ≥1.5mg/dl(≥ 136μmol/l) 및 여성의 경우 ≥ 1.4mg/dl(≥ 124μmol/l)) 또는 비정상적인 크레아티닌 청소율(예: 사구체 여과 속도(GFR) ≤ 30-60ml/분)에 의해 제안된 바와 같이, 신장 질환, 신장 기능 장애, 또는 신장 기능의 부족 또는 장애(가벼운, 중간 및 심한 신장 장애 포함)를 갖는 환자를 의미한다.

이러한 맥락에서, 예를 들면, 소아 환자(예: 40kg 미만)에게서 가벼운 신장 장애는, 예를 들면, > 30ml/분의 크레아티닌 청소율에 의해 제시될 수 있고; 중간 신장 장애는, 예를 들면, 10-30ml/분의 크레아티닌 청소율로 제시될 수 있고; 심한 신장 장애는 < 10ml/분의 크레아티닌 청소율에 의해 제시될 수 있다. 말기 신장 질환 환자는 투석을 필요로 한다.

본 발명의 의미 내에서 특정 그룹의 소아 제2형 당뇨병 환자는 청소년기 환자, 특히 10-17세 그룹(즉, 10세 내지 18세 미만)을 의미한다.

CD26으로도 공지되어 있는 효소 DPP-4(디펩티딜 펩티다제 IV)는 이의 N-말단에 프롤린 또는 알라닌 잔기를 갖는 다수의 단백질의 N-말단으로부터의 디펩타이드의 절단을 유도하는 것으로 공지된 세린 프로테아제이다. 이러한 특성으로 인하여 DPP-4 억제제는 펩타이드 GLP-1을 포함하는 생체활성 펩타이드의 혈장 수준을 저해시키고, 당뇨병 치료용으로 유망한 약물인 것으로 간주된다.

예를 들면, DPP-4 억제제 및 이의 용도, 특히 대사(특히 당뇨병) 질환에서의 이의 용도는 제WO 2002/068420호, 제WO 2004/018467호, 제WO 2004/018468호, 제WO 2004/018469호, 제WO 2004/041820호, 제WO 2004/046148호, 제WO 2005/051950호, 제WO 2005/082906호, 제WO 2005/063750호, 제WO 2005/085246호, 제WO 2006/027204호, 제WO 2006/029769호 또는 제WO 2007/014886호; 또는 제WO 2004/050658호, 제WO 2004/111051호, 제WO 2005/058901호 또는 제WO 2005/097798호; 또는 제WO 2006/068163호, 제WO 2007/071738호 또는 제WO 2008/017670호; 또는 제WO 2007/128721호 또는 제WO 2007/128761호에 기재되어 있다.

추가의 DPP-4 억제제로서, 다음의 화합물이 언급될 수 있다:

- 하기 화학식 A의 시타글립틴(MK-0431)은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민이라고도 명명되는, (3R)-3-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온이다.

[화학식 A]

한 양태에서, 시타글립틴은 이의 디하이드로겐포스페이트 염, 즉 시타글립틴 포스페이트의 형태이다. 추가의 양태에서, 시타글립틴 포스페이트는 결정성 무수물 또는 일수화물의 형태이다. 상기 양태의 부류는 시타글립틴 포스페이트 일수화물을 말한다. 시타글립틴 유리 염기 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 US 특허 제6,699,871호 및 제WO 03/004498호의 실시예 7에 기재되어 있다. 결정성 시타글립틴 포스페이트 일수화물은 제WO 2005/003135호 및 제WO 2007/050485호에 기재되어 있다.

예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 세부 사항에 대해서는, 따라서 상기 문헌을 참조한다.

시타글립틴에 대한 정제 제형은 상표명 Januvia®로 시판중이다. 시타글립틴/메트포르민 병용물을 위한 정제 제형은 상표명 Janumet®로 시판중이다.

- 하기 화학식 B의 빌다글립틴(LAF-237)은 (S)-1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘이라고도 명명되는, (2S)-{[(3-하이드록시아다만탄-1-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카보니트릴이다.

[화학식 B]

빌다글립틴은 US 특허 제6,166,063호 및 제WO 00/34241호의 실시예 1에 기재되어 있다. 빌다글립틴의 구체적인 염은 제WO 2007/019255호에 기재되어 있다. 빌다글립틴의 결정성 형태 뿐만 아니라 빌다글립틴 정제 제형은 제WO 2006/078593호에 기재되어 있다. 빌다글립틴은 제WO 00/34241호 또는 제WO 2005/067976호에 기술된 바와 같이 제형화될 수 있다. 개질된 방출 빌다글립틴 제형은 제WO 2006/135723호에 기술되어 있다.

빌다글립틴에 대한 정제 제형은 상표명 Galvus®로 시판중이다. 빌다글립틴/메트포르민 병용물에 대한 정제 제형은 상표명 Eucreas®로 시판중이다.

- 하기 화학식 C의 삭사글립틴(BMS-477118)은 (S)-3-하이드록시아다만틸글리신-L-시스-4,5-메타노프롤린니트릴이라고도 명명되는, (1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-아미노-2-(3-하이드록시아다만탄-1-일)아세틸}-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카보니트릴이다.

[화학식 C]

삭사글립틴은 US 특허 제6,395,767호 및 제WO 01/68603호의 실시예 60에 구체적으로 기재되어 있다.

한 양태에서, 삭사글립틴은 제WO 2004/052850호에 기재된 바와 같은 이의 HCl 염 또는 이의 모노-벤조에이트 염의 형태이다. 추가의 양태에서, 삭사글립틴은 유리 염기의 형태이다. 추가의 양태에서, 삭사글립틴은 제WO 2004/052850호에 기재된 유리 염기의 일수화물의 형태이다. 삭사글립틴의 HCl 염 및 유리 염기의 결정성 형태는 제WO 2008/131149호에 기재되어 있다. 삭사글립틴의 제조방법은 또한 제WO 2005/106011호 및 제WO 2005/115982호에 기재되어 있다. 삭사글립틴은 제WO 2005/117841호에 기술된 정제로 제형화시킬 수 있다.

- 하기 화학식 E의 알로글립틴(SYR-322)은 2-({6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일}메틸)벤조니트릴이다.

[화학식 E]

알로글립틴은 US 제2005/261271호, EP 제1586571호 및 제WO 2005/095381호에 구체적으로 기재되어 있다. 한 양태에서, 알로글립틴은 각각 제WO 2007/035629호에 기재된 이의 벤조에이트 염, 이의 하이드로클로라이드 염 또는 이의 토실레이트 염의 형태이다. 이러한 양태의 부류는 알로글립틴 벤조에이트를 말한다. 알로글립틴 벤조에이트의 다형체는 제WO 2007/035372호에 기재되어 있다. 알로글립틴의 제조방법은 제WO 2007/112368호 및 구체적으로, 제WO 2007/035629호에 기재되어 있다. 알로글립틴(즉 이의 벤조에이트 염)은 제WO 2007/033266호에 기술된 바와 같이 정제로 제형화시켜 투여될 수 있다. 알로글립틴과 피오글리타존 또는 메트포르민과의 제형은 각각 제WO 2008/093882호 또는 제WO 2009/011451호에 기술되어 있다.

- (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 메실레이트, 또는 (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

이들 화합물 및 이의 제조방법은 제WO 03/037327호에 기재되어 있다. 전자 화합물의 메실레이트 염 뿐만 아니라 이의 결정성 다형체는 제WO 2006/100181 호에 기재되어 있다. 후자 화합물의 푸마레이트 염 뿐만 아니라 이의 결정성 다형체는 제WO 2007/071576호에 기재되어 있다. 이들 화합물은 제WO 2007/017423호에 기술된 바와 같이 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다.

- (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 화합물 및 이의 제조방법은 제WO 2005/000848호에 기재되어 있다. 상기 화합물(구체적으로 이의 디하이드로클로라이드 염)의 제조방법은 또한 제WO 2008/031749호, 제WO 2008/031750호 및 제WO 2008/055814호에 기재되어 있다. 상기 화합물은 제WO 2007/017423호에 기술된 바와 같이 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다.

- (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메탄온(또한 고소글립틴으로도 명명됨) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

상기 화합물 및 이의 제조방법은 제WO 2005/116014호 및 US 제7291618호에 기재되어 있다.

상기 화합물 또는 이의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 세부 사항에 대해서는, 따라서 상기 문헌을 참조한다.

- (1((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 화합물 및 이의 제조방법은 제WO 2007/148185호 및 US 제20070299076호에 기재되어 있다. 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 세부 사항에 대해서는, 따라서 상기 문헌을 참조한다.

- (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]-아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴(또한 멜로글립틴으로도 명명됨) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 화합물 및 이의 제조방법은 제WO 2006/040625호 및 제WO 2008/001195호에 기재되어 있다. 구체적으로 청구된 염들은 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트를 포함한다. 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 세부 사항에 대해서는, 따라서 상기 문헌을 참조한다.

- (R)-2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-4-플루오로-벤조니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 화합물 및 이의 제조방법 및 사용방법은 제WO 2005/095381호, US 제2007060530호, 제WO 2007/033350호, 제WO 2007/035629호, 제WO 2007/074884호, 제WO 2007/112368호, 제WO 2008/033851호, 제WO 2008/114800호 및 제WO 2008/114807호에 기재되어 있다. 구체적으로 청구된 염들은 석시네이트(제WO 2008/067465호), 벤조에이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, (R)-만델레이트 및 하이드로클로라이드를 포함한다. 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 세부 사항에 대해서는, 따라서 상기 문헌을 참조한다.

- 5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-2,8-디카복실산 비스-디메틸아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 화합물 및 이의 제조방법은 제WO 2006/116157호 및 US 제2006/270701호에 기재되어 있다. 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 세부 사항에 대해서는, 따라서 상기 문헌을 참조한다.

- 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카보닐}티아졸리딘(또한 테넬리글립틴으로도 명명됨) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 화합물 및 이의 제조방법은 제WO 02/14271호에 기재되어 있다. 구체적인 염은 제WO 2006/088129호 및 제WO 2006/118127호(특히 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 포함)에 기재되어 있다. 상기 화합물을 사용하는 병용 요법은 제WO 2006/129785호에 기재되어 있다. 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 세부 사항에 대해서는, 따라서 상기 문헌을 참조한다.

- [(2R)-1-{[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]아세틸}피롤리딘-2-일]보론산(또한 두토글립틴으로도 명명됨) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 화합물 및 이의 제조방법은 제WO 2005/047297호, 제WO 2008/109681호 및 제WO 2009/009751호에 기재되어 있다. 구체적인 염은 제WO 2008/027273호에 기재되어 있다(시트레이트, 타르트레이트 포함). 상기 화합물의 제형은 제WO 2008/144730호에 기재되어 있다. 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 세부 사항에 대해서는, 따라서 상기 문헌을 참조한다.

- (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카보닐비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 화합물 및 이의 제조방법은 제WO 2005/075421호, US 제2008/146818호 및 제WO 2008/114857호에 기재되어 있다. 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 세부 사항에 대해서는, 따라서 상기 문헌을 참조한다.

- 2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5-디하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 화합물 및 이의 제조방법은 각각 제WO 2009/084497호 및 제WO 2006/068163호에 기재되어 있다. 예를 들면, 상기 화합물 또는 이의 염의 제조, 제형화 또는 사용 방법에 대한 세부 사항에 대해서는, 따라서 상기 문헌을 참조한다.

어떠한 의심도 피하기 위하여, 상기 인용된 선행 문헌 각각의 기재 내용은 구체적으로 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다.

본 발명의 범위내에서, 본 발명에 이르러, 놀랍게도, 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제가 예기치 않게 유리한 특성을 갖는데, 이러한 특성이 상기 억제제가 대사 질환, 특히 당뇨병(특히 제2형 당뇨병 및 당뇨병 합병증을 포함하는 이와 관련된 상태), 특히 소아 제2형 당뇨병 환자를 치료하고/하거나 예방(진행을 예방하거나 늦추고, 또는 발병을 지연시킴을 포함)하기에 특히 적합함을 밝혀냈다.

따라서, 본 발명은 소아 환자, 특히 10세 내지 18세 미만의 환자의 대사 질환, 특히 제2형 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한, 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제를 제공한다.

본 발명은 추가로 소아 제2형 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제를 제공한다.

본 발명은 추가로, 예를 들면, 본원 명세서에서 기술된 바와 같은 소아 제2형 당뇨병에 대한 고위험 환자 집단을 포함하여 소아 환자의 대사 질환, 특히 제2형 당뇨병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제의 용도를 제공한다.

본 발명은 추가로 소아 환자의 대사 질환, 특히 제2형 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 약제학적 조성물은 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함한다.

본 발명은 추가로 소아 환자의 대사 질환, 특히 제2형 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 부품들의 키트(kit-of-parts)를 포함하는 고정되거나 고정되지 않은 병용물(a fixed or non-fixed combination)을 제공하며, 상기 병용물은 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제와 하나 이상의 기타 활성 물질, 예를 들면, 본원 명세서에 언급된 것들 중의 어느 하나, 특히 메트포르민을 포함한다.

본 발명은 추가로 소아 환자의 대사 질환, 특히 제2형 당뇨병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 하나 이상의 기타 활성 물질, 예를 들면, 본원 명세서에서 언급된 것들 중의 어느 하나, 특히 메트포르민과 병용된 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제의 용도를 제공한다.

본 발명은 추가로 소아 환자의 대사 질환, 특히 제2형 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 약제학적 조성물은 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제 및, 임의로, 하나 이상의 기타 활성 물질, 예를 들면, 본원 명세서에서 언급된 것들 중의 어느 하나, 특히 메트포르민을 포함한다.

본 발명은 추가로 소아 환자의 대사 질환, 특히 제2형 당뇨병을 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상(특히 사람 소아 환자)에게 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제의 유효량을 임의로 단독으로 또는 병용하여, 예를 들면, 유효량의 하나 이상의 기타 활성 물질, 예를 들면, 본원 명세서에서 언급된 것들 중의 어느 하나, 특히 메트포르민과 개별적으로, 순차적으로, 동시적으로, 동시에 또는 연대순으로 시차를 두고 투여함을 포함한다.

본 발명은 추가로 본원 명세서에서 기술된 요법을 위한, 임의로 하나 이상의 기타 활성 물질, 예를 들면, 본원 명세서에서 언급된 것들로부터 선택된 물질과 (추가 또는 초기) 병용된 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제의 용도를 제공한다.

본 발명은 추가로 본원 명세서에서 기술된 요법을 위한, 하나 이상의 표준 약제(medication), 예를 들면, 본원 명세서에서 기술된 것들로부터 선택된 약제와 (예: 초기 병용물로서 또는 상기 약제에 대한 추가물(add-on)로서) 병용된 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제의 용도를 제공한다.

본 발명은 추가로 단일요법 또는 (추가 또는 초기) 병용 요법에 사용하기 위한, 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제를 제공한다.

본 발명은 추가로 메트포르민(예: 500 내지 2000mg 메트포르민 하이드로클로라이드, 예를 들면, 500mg, 850mg 또는 1000mg의 1일 총량을 1일 1회 또는 2회)과의 (추가 또는 초기) 병용 요법에 사용하기 위한, 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제를 제공한다.

달리 주시되지 않는 한, 본 발명의 의미 내의 병용물은 고정된 병용물 또는 자유 병용물(free combination)을 포함할 수 있다.

추가로, 본 발명의 의미 내에서, 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제는 특히 소아 당뇨병 (특히 제2형 당뇨병) 환자에 있어서 다음 방법 중의 하나 이상에 유용할 수 있다:

- 대사 장애를 예방하고, 이의 진행을 늦추고, 이를 지연시키거나 치료하는 방법;

- 혈당 조절을 향상시키고/시키거나 공복 혈당, 식후 혈당 및/또는 당화 헤모글리빈 HbA1c를 감소시키는 방법;

- 손상된 글루코스 내성, 손상된 공복 혈당, 인슐린 내성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행을 예방하고, 늦추고, 지연시키거나 역전시키는 방법;

- 당뇨병의 합병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애를 예방하고, 이의 위험을 감소시키고, 이의 진행을 늦추고, 지연시키거나 치료하는 방법;

- 체중을 감소시키거나 체중 증가를 예방하거나 체중 감소를 촉진시키는 방법;

- 통상의 (경구) 항고혈당 약제와 관련되는 부작용 위험을 감소시키는 방법;

- 췌장 베타 세포의 변성을 예방하거나 치료하고/하거나 췌장 베타 세포의 작용성을 향상시키고/시키거나 회복하고/하거나 췌장 인슐린 분비 기능을 자극하고/하거나 회복하는 방법; 및/또는

- 인슐린 감도를 유지하고/하거나 향상시키고/시키거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성을 치료하거나 예방하는 방법.

특히 소아 환자에 있어서 본 발명의 요법을 받을 수 있는 상기 대사 질환 또는 장애의 예는 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 부적당한 글루코스 내성, 인슐린 내성, 고혈당, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상 지질혈증, 대사 증후군, 비만, 고혈압, 만성 전신 염증, 망막병증, 신경병증, 신장병증, 죽상동맥경화증, 내피 기능 장애 및 골다공증을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명은 추가로 특히 소아 당뇨병(특히 제2형 당뇨병) 환자, 특히 10세 내지 18세 미만의 환자에 있어서 다음 방법들 중의 하나 이상에 사용하기 위한, 임의로 하나 이상의 기타 활성 물질, 예를 들면, 본원 명세서에서 언급된 것들 중의 어느 하나와 병용된, 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제를 제공한다:

- 대사 장애 또는 질환, 예를 들면, 타입 1 당뇨병, 제2형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성(IGT), 손상된 공복 혈당(IFG), 고혈당, 식후 고혈당, 과체중, 비만, 이상 지질혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 죽상동맥경화증, 내피 기능 장애, 골다공증, 만성 전신 염증, 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD), 망막병증, 신경병증, 신장병증, 다낭성 난소 증후군 및/또는 대사 증후군을 예방하고, 이의 진행을 늦추고, 지연시키거나 치료하는 방법;

- 혈당 조절을 향상시키고/시키거나 공복 혈당, 식후 혈당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법;

- 전-당뇨병, 손상된 글루코스 내성(IGT), 손상된 공복 혈당(IFG), 인슐린 내성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 제2형 당뇨병으로의 진행을 예방하고, 늦추고, 지연시키거나 역전시키는 방법;

- 당뇨병의 합병증, 예를 들면, 미세혈관 및 대혈관 질환, 예를 들면, 신장병증, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨, 단백뇨, 망막병증, 백내장, 신경병증, 학습 또는 기억 장애, 신경퇴행성 또는 인지 장애, 심장혈관 또는 뇌혈관 질환, 조직 허혈, 당뇨성 발 또는 궤양, 죽상동맥경화증, 고혈압, 내피 기능 장애, 심근 경색, 급성 관상 동맥 증후군, 불안정 협심증, 안정 협심증, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 리듬 장애, 혈관 재협착 및/또는 뇌졸중을 예방하고, 이의 위험을 감소시키고, 이의 진행을 늦추고, 지연시키거나 치료하는 방법;

- 체중 및/또는 체지방을 감소시키거나 체중 및/또는 체지방 증가를 예방하거나 체중 및/또는 체지방의 감소를 촉진시키는 방법;

- 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포의 작용성의 감소를 예방하고, 늦추고, 지연시키거나 치료하고/하거나 췌장 베타 세포의 작용성을 향상시키고/시키거나 회복하고/하거나 췌장 인슐린 분비 작용성을 자극하고/하거나 회복하거나 보호하는 방법;

- 간 지방증, 비알코올성 지방간염(NASH) 및/또는 간 섬유증을 포함하는 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD)을 예방하고, 늦추고, 지연시키거나 치료하는 방법(예: 간 지방증, (간) 염증 및/또는 비정상적인 간 지방 축적을 예방하고, 이의 진행을 늦추고, 지연시키고, 감쇠시키고, 치료하거나 역전시키는 방법);

- 통상의 항당뇨병 단일요법 또는 병용 요법에 실패한 제2형 당뇨병을 예방하고, 이의 진행을 늦추고, 지연시키거나 치료하는 방법;

- 적합한 치료 효과에 필요한 통상의 항당뇨병 약제의 용량의 감소를 달성하는 방법;

- 통상의 항당뇨병 약제와 관련되는 부작용 위험을 감소시키는 방법; 및/또는

- 인슐린 감도를 유지시키고/시키거나 향상시키고/시키거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성을 치료하거나 예방하는 방법.

한 양태에서, 본원 명세서에 기술된 요법을 나이브(naive) 환자에게 사용할 수 있다. 또 다른 양태에서, 본원 명세서에 기술된 요법을 요법, 예를 들면, 통상의 (경구) 항당뇨병 약제(예: 인슐린 및/또는, 특히 메트포르민)를 경험한 환자에게 사용할 수 있다.

추가의 양태에서, 본원 명세서에 기술된 요법을 소도 세포(islet cell) 자가면역과 관련 없는, 예를 들면, 소도 세포 항원 자가-항체 및/또는 글루탐산 데카복실라제 자가-항체 및/또는 인슐린 자가-항체에 대해 음성적이고, 임의로 C-펩타이드 수준의 지속적인 상승, 예를 들면, 자극된 혈청 C-펩타이드 수준이 1.5ng/ml 이상(추가 접종 후 90분에)을 갖는 소아 제2형 당뇨병 환자에게 사용할 수 있다.

추가의 양태에서, 본원 명세서에 기술된 요법을 비만이고, 임의로 높은 공복 C-펩타이드 농도 및/또는 잔여 인슐린 생산을 갖는 소아 제2형 당뇨병 환자(특히 10세 내지 18세 미만)에게 사용할 수 있다.

추가의 양태에서, 본원 명세서에서 기술된 요법을 비만이 아니고, 소도 세포 자가면역과 관련 없고, 높은 공복 C-펩타이드 농도 및/또는 잔여 인슐린 생산을 갖는 소아 형태 2 당뇨병 환자(특히 10세 내지 18세 미만)에게 사용할 수 있다.

추가의 양태에서, 본원 명세서에 기술된 요법을 위험 소아 제2형 당뇨병 환자 그룹, 예를 들면, 비만 및/또는 제2형 당뇨병의 양성(제1급 내지 제2급) 가족력과 관련된 소아 형태 2 당뇨병 환자, 및/또는 특정 인종/민족 그룹에 속하는 환자들, 예를 들면, 아메리칸 인디언/네이티브 아메리칸계, 블랙 아프리카계, 히스패닉(예: 멕시코) 미국인, 아시아인, 동아시아인, 남아시아인(인도 반도) 또는 태평양 섬사람들에 속하는 환자들, 및/또는 인슐린 내성 또는 특히 고혈압, 흑색 극세포증, 이상 지질혈증, 다낭성 난소 질환, 안드로겐과잉증 및/또는 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD)을 갖는 대사 증후군을 갖는 환자들에게 사용할 수 있다.

본 발명의 특정 양태는 제2형 당뇨병 소아 환자, 특히 청소년기 환자, 특히 10 내지 17세 연령 그룹(또는 10세 내지 18세 미만)의 혈당 조절을 향상시키는데 사용하기 위한, 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제를 의미한다.

본 발명의 또 하나의 특정 양태는 소아 제2형 당뇨병의 치료에, 특히 위험 환자 그룹에, 예를 들면, 본원 명세서에서 기술된 바와 같이 사용하기 위한, 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제를 의미한다.

본 발명의 또 다른 특정 양태는 메트포르민 단독요법에도 불구하고, 예를 들면, 메트포르민에 의한 경구 요법의 최대 허용된 용량에도 불구하고 부적절한 혈당 조절(예: HbA1c >7%)을 갖는 10 내지 17세(또는 10세 내지 18세 미만) 소아 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 향상시키기 위한, 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제를 의미한다.

본 발명의 또 다른 특정 양태는 식이, 운동 및/또는 메트포르민 단독에 의한 요법에도 불구하고, 부적절한 혈당 조절(예: HbA1c >7%)을 갖는 10 내지 17세(또는 10세 내지 18세 미만) 소아 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 향상시키기 위한, 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제를 의미하고, 상기 DPP-4 억제제는 메트포르민의 대체물로서 또는 메트포르민과 추가 또는 초기 병용 요법으로서, 특히 메트포르민과의 추가 병용 요법으로서 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 특정 양태는 특히 10 내지 17세(또는 10세 내지 18세 미만)의 비만 청소년 제2형 당뇨병 환자에게 사용하기 위한, 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제를 의미한다.

본 발명의 또 다른 특정 양태는 소아 제2형 당뇨병에서 당뇨병의 합병증 위험을 감소시키는데 사용하기 위한, 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제를 의미한다.

또 다른 특정 양태에서, 본원에 기술된 요법은 비만인 소아 제2형 당뇨병 환자(특히 10세 내지 18세 미만)에게 사용될 수 있다.

본 발명의 기타 측면은 상기 및 하기 관찰로부터 숙련가에게 자명하다.

본 발명의 의미 내의 DPP-4 억제제는 상기 및 하기 언급된 DPP-4 억제제들 중의 어느 하나, 바람직하게는 경구 활성 DPP-4 억제제를 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다.

본 발명의 한 양태는 소아 제2형 당뇨병 환자의 대사 질환(특히 제2형 당뇨병)을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 DPP-4 억제제를 의미하고, 여기서 상기 환자는 추가로 신장 질환, 신장 기능 장애 또는 신장 손상를 앓고 있고, 특히 상기 DPP-4 억제제는 신장 기능이 정상인 환자에서와 동일한 용량 수준으로 상기 환자에게 투여되고, 따라서 예를 들면, 상기 DPP-4 억제제는 손상된 신장 기능을 위해 하향 투여 조절을 필요로 하지 않음을 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 양태는 2차 경구 항당뇨병 약물 실패를 갖는 소아 제2형 당뇨병 환자의 대사 질환(특히 제2형 당뇨병)을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 DPP-4 억제제를 의미하고, 여기서 상기 환자는 또한 메트포르민 요법에 실패하거나 메트포르민 요법에 부적합하거나 메트포르민에 대한 불내성 또는 금기, 예를 들면, 상기 또는 이하 정의된 불내성 또는 금기 중의 어느 하나에 기인하여 메트포르민 용량 감소를 필요로 한다.

예를 들면, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제(특히, 신장 기능이 손상된 환자에게 적합할 수 있는 것)는 활성 대사산물이 바람직하게는 비교적 넓은(예: 약 100배 초과) 적정 약물 농도(therapeutic window)를 갖는 상기 경구 DPP-4 억제제 및/또는 특히, 간 대사 또는 담즙 배설을 통해 주로 제거되는 것들일 수 있다.

보다 상세한 예에서, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제(특히, 신장 기능이 손상된 환자에게 적합할 수 있는 것)는 비교적 넓은(예: 100배 초과) 적정 약물 농도를 갖고/갖거나 (바람직하게는 성인 및/또는 청소년기에서 이의 치료학적 경구 용량 수준에서) 다음 약물동력학적 성질 중의 하나 이상을 충족시키는 상기 경구 투여된 DPP-4 억제제일 수 있다:

- DPP-4 억제제는 상당히 또는 주로 간을 통해 배설되고(예: 투여된 경구 용량의 80% 초과 또는 심지어 90% 초과), 및/또는 신장 배설은 실질적으로 없거나 단지 최소의 제거 경로를 나타낸다(예: 투여된 경구 용량의 10% 미만, 바람직하게는 7% 미만이, 예를 들면, 방사능 표지된 탄소(¹⁴C) 물질 경구 용량의 후속적 제거로 측정된다);

- DPP-4 억제제는 모 약물로서 주로 변하지 않고 배설되고(예: 방사능 표지된 탄소(¹⁴C) 물질의 경구 투여 후 뇨 및 분변에 평균 70% 초과, 또는 80% 초과, 또는 바람직하게는 90%의 배설된 방사능을 가짐), 및/또는 대사를 통해 실질적으로는 제거되지 않거나 대사를 통해 최소 정도로만 제거된다(예: 30% 미만, 또는 20% 미만, 또는, 바람직하게는, 10%);

- DPP-4 억제제의 (주요) 대사산물(들)은 약리학적으로 불활성이다. 예를 들면, 주요 대사산물은 표적 효소 DPP-4에 결합하지 않고, 임의로, 모 화합물에 비해 신속하게 제거된다(예: 대사산물의 말단 반감기 ≤ 20h 또는 바람직하게는 ≤ 약 16h, 예를 들면, 15.9h).

한 양태에서, 3-아미노-피페리딘-1-일 치환체를 갖는 DPP-4 억제제의 (약리학적으로 불활성일 수 있는) 혈장 중의 (주요) 대사산물은 3-아미노-피페리딘-1-일 잔기의 아미노 그룹이 하이드록실 그룹으로 치환되어 3-하이드록시-피페리딘-1-일 잔기(예: 키랄 중심의 배열의 반전으로 형성되는 3-(S)-하이드록시-피페리딘-1-일 잔기)를 형성하는 상기 유도체이다.

본 발명에 따르는 DPP-4 억제제의 추가의 특성은 다음 중의 하나 이상일 수 있다: 정상 상태의 신속한 달성(예: 치료학적 경구 용량 수준으로 2일째 내지 5일째 치료 사이에 정상 상태 혈장 수준에 도달(정상 상태 혈장 농도의 90% 초과)), 축적이 거의 없음(예: 치료학적 경구 용량 수준으로 평균 축적 비율 R_A,AUC ≤ 1.4) 및/또는 바람직하게는 1일 1회 사용될 경우, DPP-4 억제에 대한 장기 지속 효과 유지(예: 치료학적 경구 용량 수준에서 거의 완전한(> 90%) DPP-4 억제, 치료학적 경구 용량의 1일 1회 섭취 후 24시간 간격 동안 > 80% 억제됨), 치료학적 용량 수준에서 2시간 식후 혈당 상승을 ≥ 80%으로 상당히 감소시킴(이미 요법 첫날), 및 투여된 용량의 1% 이하이고, 정상 상태에서 약 3-6% 이하로 증가하는 첫날 뇨에 배설된 변경되지 않은 모 화합물의 누적 양.

따라서, 예를 들면, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는, 상기 DPP-4 억제제가 실질적으로 배설되지 않거나 신장을 통해(예를 들면, 방사능 표지된 탄소(¹⁴C) 물질 경구 용량의 후속적 제거로 측정됨) 단지 최소 정도로(예: 투여된 경구 용량의 10% 미만, 바람직하게는 7% 미만) 배설됨을 특징으로 할 수 있다.

추가로, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는, 상기 DPP-4 억제제가 실질적으로 또는 주로 간 또는 배변을 통해(예를 들면, 방사능 표지된 탄소(¹⁴C) 물질 경구 용량의 후속적 제거로 측정됨) 배설됨을 특징으로 할 수 있다.

추가로, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는,

상기 DPP-4 억제제가 주로 모 약물로서 변하지 않고 배설되고(예: 방사능 표지된 탄소(¹⁴C) 물질의 경구 투여후 뇨 및 배변에 평균 70% 초과, 또는 80% 초과 또는, 바람직하게는 90% 배설된 방사능을 가짐),

상기 DPP-4 억제제가 실질적으로 제거되지 않거나 대사를 통해 단지 최소 정도로 제거되고/되거나,

상기 DPP-4 억제제의 주요 대사산물이 약리학적으로 불활성이거나 비교적 넓은 적정 약물 농도를 가짐을 특징으로 할 수 있다.

추가로, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는,

상기 DPP-4 억제제가 만성 신부전(예: 가벼운, 중간 또는 심각한 신장 손상 또는 말기 신장 질환)을 앓고 있는 제2형 당뇨병 환자의 사구체 및/또는 세뇨관 기능을 상당히 손상시키지 않고/않거나,

상기 DPP-4 억제제는 신장 기능이 손상된(예: 가벼운, 중간 또는 심각한 신장 손상 또는 말기 신장 질환) 제2형 당뇨병 환자에 있어서 용량 조정을 필요로 하지 않음을 특징으로 할 수 있다.

추가로, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는, 상기 DPP-4 억제제가, 환자들 중 80%를 초과하는 환자에게서 최저치(trough)에서(최종 투여 24시간 후) DPP-4 활성의 50% 초과 억제를 유발하는 용량에서 이의 최소 유효 용량을 제공하고/하거나, 상기 DPP-4 억제제가, 환자들 중 80%를 초과하는 환자에게서 최저치에서(최종 투여 24시간 후) DPP-4 활성의 80% 초과 억제를 유발하는 용량에서 이의 완전 치료학적 용량을 제공함을 특징으로 할 수 있다.

제1 양태(양태 A)에서, 본 발명의 맥락에서 DPP-4 억제제는 화학식 I 또는 화학식 II 또는 화학식 III 또는 화학식 IV의 임의의 DPP-4 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 III]

[화학식 IV]

상기 화학식 I, II, III 및 IV에서,

R1은 ([1,5]나프티리딘-2-일)메틸, (퀴나졸린-2-일)메틸, (퀴녹살린-6-일)메틸, (4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸, 2-시아노-벤질, (3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸, (3-시아노-피리딘-2-일)메틸, (4-메틸-피리미딘-2-일)메틸 또는 (4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸이고,

R2는 3-(R)-아미노-피페리딘-1-일, (2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노 또는 (2-(S)-아미노-프로필)-메틸아미노이다.

제2 양태(양태 B)에서, 본 발명의 맥락에서의 DPP-4 억제제는

시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴,

(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,

(2S)-1-{[1,1,-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,

(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일)-4-플루오로메틸-피롤리딘-2-온,

(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메탄온,

(1((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온,

(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로펜틸아미노]-아세틸}-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴,

(R)-2-[6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-4-플루오로-벤조니트릴,

5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-2,8-디카복실산 비스-디메틸아미드,

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카보닐}티아졸리딘,

[(2R)-1-{[(3R)-피롤리딘-3-일아미노]아세틸}피롤리딘-2-일]보론산,

(2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시보닐비사이클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴,

2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴, 및

6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5-디하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온,

또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 DPP-4 억제제이다.

제1 양태(양태 A)에 대하여, 바람직한 DPP-4 억제제는 다음 화합물들 중의 어느 하나 또는 전부 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염들이다:

1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(제WO 2004/018468호, 실시예 2(142)와 비교):

1-[([1,5]나프티리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(제WO 2004/018468호, 실시예 2(252)와 비교):

1-[(퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(제WO 2004/018468호, 실시예 2(80)과 비교):

2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-(부트-2-이닐)-5-(4-메틸-퀴나졸린-2-일메틸)-3,5-디하이드로-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온(제WO 2004/050658호, 실시예 136과 비교):

1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노]-크산틴(제WO 2006/029769호, 실시예 2(1)과 비교):

1-[(3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(제WO 2005/085246호, 실시예 1(30)과 비교):

1-(2-시아노-벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(제WO 2005/085246호, 실시예 1(39)와 비교):

1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(S)-(2-아미노-프로필)-메틸아미노]-크산틴(제WO 2006/029769호, 실시예 2(4)와 비교):

1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(제WO 2005/085246호, 실시예 1(52)와 비교):

1-[(4-메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(제WO 2005/085246호, 실시예 1(81)과 비교):

1-[(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(제WO 2005/085246호, 실시예 1(82)와 비교):

1-[(퀴녹살린-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(제WO 2005/085246호, 실시예 1(83)과 비교):

이들 DPP-4 억제제는, 이들이 우수한 효능 및 오래 지속되는 효과와 유리한 약리학적 특성, 수용체 선택성 및 유리한 부작용 프로파일이 겸비되거나, 기타 약제학적 활성 물질과 병용시 예기치 않은 치료학적 이점 또는 개선을 나타내므로, 구조적으로 비교가능한 DPP-4 억제제와 구별된다. 이의 제조는 언급된 공보에 기재되어 있다.

본 발명의 양태 A의 상기 언급한 DPP-4 억제제 중에서 보다 바람직한 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴, 특히 이의 유리 염기(이는 BI 1356으로도 공지되어 있음)이다.

달리 언급되지 않는 한, 본 발명에 따라, 상기 및 하기에 언급된 활성 화합물(DPP-4 억제제 포함)의 정의가 또한 이의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이의 수화물, 용매화물 및 다형체 형태들을 포함함을 이해하여야 한다. 이의 염, 수화물 및 다형체 형태들에 대하여, 본원 명세서에서 언급한 것들을 특별히 참조한다.

양태 A에 대하여, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제의 합성 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 유리하게는, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제는 문헌에 기술된 합성 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식 I의 퓨린 유도체는 제WO 2002/068420호, 제WO 2004/018468호, 제WO 2005/085246호, 제WO 2006/029769호 또는 제WO 2006/048427호에 기술된 바와 같이 수득할 수 있으며, 이의 기재 내용은 본원에 인용된다. 화학식 II의 퓨린 유도체는 예를 들면, 제WO 2004/050658호 또는 제WO 2005/110999호에 기술된 바와 같이 수득될 수 있으며, 이의 기재 내용은 본원에 인용된다. 화학식 III 및 화학식 IV의 퓨린 유도체는, 예를 들면, 제WO 2006/068163호, 제WO 2007/071738호 또는 제WO 2008/017670호에 기술된 바와 같이 수득될 수 있으며, 이의 기재 내용은 본원에 인용된다. 상기 구체적으로 언급된 DPP-4 억제제의 제조는 이와 관련하여 언급된 공보에 기재되어 있다. 특정 DPP-4 억제제의 다형체 결정 변형 및 제형은 각각 제WO 2007/128721호 및 제WO 2007/128724호에 기재되어 있으며, 이의 기재 내용은 이의 전문이 본원에 인용된다. 특정 DPP-4 억제제와 메트포르민 또는 기타 병용 파트너와의 제형은 제WO 2009/121945호에 기술되어 있으며, 이의 기재 내용은 이의 전문이 본원에 인용된다. BI 1356/메트포르민의 이중 고정 병용물의 통상적인 투여 함량은 2.5/500㎎, 2.5/850㎎ 및 2.5/1000㎎이며, 이들은 각각 1일 1회 내지 3회, 특히 1일 2회 투여될 수 있다.

양태 B에 대하여, 양태 B의 DPP-4 억제제에 대한 합성 방법은 과학 문헌 및/또는 공개된 특허 문서, 특히 본원 명세서에서 인용된 문서에 기술되어 있다.

온혈 척추동물, 특히 사람에 있어서의 약제학적 적용을 위해, 본 발명의 화합물은 통상적으로 체중 1kg당 0.001 내지 100㎎, 바람직하게는 체중 1kg당 0.1 내지 15㎎의 투여량으로, 각각의 경우, 1일 1회 내지 4회 사용된다. 이를 위하여, 임의로 기타 활성 물질과 병용된 화합물은 하나 이상의 통상적인 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미세결정성 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로스 또는 지방 물질, 예를 들면, 경질 지방 또는 이들의 적합한 혼합물과 함께 통상적인 갈레닉(galenic) 제제, 예를 들면, 일반 정제 또는 피복정, 캡슐제, 산제, 현탁제 또는 좌제로 혼입될 수 있다.

따라서, 본원 명세서에서 정의된 DPP-4 억제제를 포함하는 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 상기 기술 분야에 기술된 약제학적으로 허용되는 제형 부형제를 사용하여 당업자에 의해 제조된다. 이러한 부형제의 예는 희석제, 결합제, 담체, 충전제, 윤활제, 유동 촉진제, 결정화 지연제, 붕해제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

양태 A에 따르는 화합물에 적합한 희석제의 예는 셀룰로스 분말, 인산수소칼슘, 에리트리톨, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 만니톨, 예비젤라틴화 전분 또는 자일리톨을 포함한다.

양태 A에 따르는 화합물에 적합한 윤활제의 예는, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 칼슘 베헤네이트, 칼슘 스테아레이트, 수소화 피마자유 또는 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

양태 A에 따르는 화합물에 적합한 결합제의 예는 코포비돈(비닐피롤리돈과 기타 비닐 유도체와의 공중합화물), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 예비젤라틴화 전분 또는 저 치환된 하이드록시프로필셀룰로스(L-HPC)를 포함한다.

양태 A에 따르는 화합물에 적합한 붕해제의 예는 옥수수 전분 또는 크로스포비돈을 포함한다.

본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제의 약제학적 제형의 적합한 제조방법은,

분말 혼합물 중의 활성 물질을 적합한 정제화 부형제와 직접 정제화;

적합한 부형제와 과립화 후, 적합한 부형제와 혼합한 다음, 정제화 및 막 피복; 또는

분말 혼합물 또는 과립의 캡슐로의 패킹이다.

적합한 과립화 방법은,

강력 혼합기에서 습윤 과립화 후 유동상 건조;

원-포트(one-pot) 과립화;

유동상 과립화; 또는

적합한 부형제와 건식 과립화(예: 롤러 압축에 의해) 후 정제화 또는 캡슐로의 패킹이다.

본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제의 예시적 조성물은 제1 희석제 만니톨 및 제2 희석제로서 추가의 결합제 특성을 갖는 예비젤라틴화 전분, 결합제 코포비돈, 붕해제 옥수수 전분, 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트를 포함하고, 여기서 코포비돈 및/또는 옥수수 전분은 임의적일 수 있다.

본 발명의 DPP-4 억제제의 투여형, 제형 및 투여에 대한 세부사항에 대하여, 과학 문헌 및/또는 공개된 특허 문서, 특히 본원 명세서에서 인용된 문서를 참조한다.

약제학적 조성물(또는 제형)은 각종 방식으로 패킹시킬 수 있다. 일반적으로, 분배 용품은 약제학적 조성물을 적합한 형태로 함유하는 용기를 포함한다. 정제는 통상적으로 용이한 취급, 분배 및 저장 및 저장 동안 환경과의 연장 접촉시 조성물의 적절한 안정성을 보장하기 위한 적합한 1차 패키지에 패킹된다. 정제를 위한 1차 용기는 병 또는 블리스터 팩일 수 있다.

예를 들면, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 병용물에 적합한 병은 유리 또는 중합체(바람직하게는 폴리프로필렌(PP) 또는 고밀도 폴리에틸렌(HD-PE))로 제조될 수 있고, 스크류 캡으로 밀봉될 수 있다. 스크류 캡에는 어린이들이 내용물에 접근하는 것을 예방하거나 방해하기 위한 어린이 방지 안전 폐쇄(child resistant safety closure)(예: 누름-및-뒤틀림 폐쇄)가 제공될 수 있다. 필요할 경우(예: 고습도 지역에서), 건조제(예: 벤토나이트 점토, 분자체, 또는 바람직하게는 실리카 겔)를 추가로 사용함으로써, 패키징된 조성물의 저장 수명이 연장될 수 있다.

예를 들면, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 병용물에 적합한 블리스터 팩은 (정제에 의해 파열가능한) 탑 호일(top foil) 및 (정제용 포켓을 함유하는) 기저 파트(bottom part)를 포함하거나 이들로 형성된다. 탑 호일은, 이의 내부 측면(밀봉 측면) 상기 가열 밀봉 중합체 층으로 피복된 금속성 호일, 특히 알루미늄 또는 알루미늄 합금 호일(예: 20 내지 45㎛, 바람직하게는 20 내지 25㎛의 두께를 가짐)을 함유할 수 있다. 기저 파트는 폴리(비닐리덴 클로라이드)(PVDC)로 피복된 다층 중합체 호일(예: 폴리(비닐 클로라이드)(PVC); 또는 폴리(클로로트리플루오로에틸렌)(PCTFE)로 적층된 PVC 호일) 또는 다층 중합체-금속 중합체 호일(예: 저온 형성가능한 적층된 PVC/알루미늄/폴리아미드 조성물)을 함유할 수 있다.

용품은 추가로 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함할 수 있고, 이는 상기 치료 제품의 사용에 대한 표시, 사용, 투여량, 투여, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 함유할 수 있는, 치료 제품의 상업적 패키지에 통상적으로 포함되는 지침을 의미한다. 하나의 양태에서, 라벨 또는 패키지 삽입물은, 조성물이 본원 명세서에서 기술된 목적 중의 어느 하나에 사용될 수 있음을 지시한다.

제1 양태(양태 A)에 대하여, 양태 A에서 본원 명세서에 언급된 DPP-4 억제제의 통상적으로 필요한 투여량은, 정맥내 투여시 0.1 내지 10㎎, 바람직하게는 0.25 내지 5㎎이고, 경구 투여시 0.5 내지 100㎎, 바람직하게는 2.5 내지 50㎎ 또는 0.5 내지 10㎎, 보다 바람직하게는 2.5 내지 10㎎ 또는 1 내지 5㎎이며, 각각의 경우 1일 1회 내지 4회 투여된다. 따라서, 예를 들면, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 투여량은 경구 투여시 1일 환자당 0.5 내지 10㎎, 바람직하게는 2.5 내지 10㎎이거나 1일 환자당 1 내지 5㎎이다.

양태 A에서 본원 명세서에 언급된 DPP-4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물로 제조된 투여형은 활성 성분을 0.1 내지 100㎎의 투여 범위로 함유한다. 따라서, 예를 들면, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 특정 투여 함량은 0.5㎎, 1㎎, 2.5㎎, 5㎎ 및 10㎎이다.

제2 양태(양태 B)에 대하여, 포유동물, 예를 들면, 체중 약 70㎏의 사람에게 투여되는 양태 B에서 본원 명세서에서 언급된 DPP-4 억제제의 용량은 일반적으로 1일 1인당 활성 잔기 약 0.5 내지 약 350㎎, 예를 들면, 약 10 내지 약 250㎎, 바람직하게는 20 내지 200㎎, 보다 바람직하게는 20 내지 100㎎, 또는 1일 1인당 약 0.5 내지 약 20㎎, 바람직하게는 2.5 내지 10㎎이며, 바람직하게는, 예를 들면, 동일한 크기일 수 있는 1 내지 4개의 단일 용량으로 분배된다. 단일 투여 함량은, 예를 들면, DPP-4 억제제 활성 잔기 10, 25, 40, 50, 75, 100, 150 및 200㎎을 포함한다.

DPP-4 억제제 시타글립틴의 투여 함량은 통상적으로 활성 잔기 25 내지 200㎎이다. 시타글립틴의 권장 용량은 1일 1회 활성 잔기(유리 염기 무수물)에 대하여 계산된 100㎎이다. 시타글립틴 유리 염기 무수물(활성 잔기)의 단위 투여 함량은 25, 50, 75, 100, 150 및 200㎎이다. 시타글립틴의 특정 단위 투여 함량(예: 정제당)은 25, 50 및 100㎎이다. 시타글립틴 유리 염기 무수물에 대한 시타글립틴 포스페이트 일수화물의 당량, 즉, 32.13, 64.25, 96.38, 128.5, 192.75 및 257㎎이 각각 약제학적 조성물에 사용된다. 시타글립틴 25 및 50㎎의 조정된 투여량이 신부전 환자에게 사용된다. 시타글립틴/메트포르민의 이중 병용물의 통상적인 투여 함량은 50/500㎎ 및 50/1000㎎이다.

DPP-4 억제제 빌다글립틴의 투여량 범위는 통상적으로 1일 10 내지 150㎎, 특히 25 내지 150㎎, 25 내지 100㎎ 또는 25 내지 50㎎ 또는 50 내지 100㎎이다. 1일 경구 투여량의 특정 예는 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 또는 150㎎이다. 보다 특정 측면에서, 빌다글립틴의 1일 투여량은 25 내지 150㎎ 또는 50 내지 100㎎일 수 있다. 또 다른 보다 특정 측면에서, 빌다글립틴의 1일 투여량은 50㎎ 또는 100㎎일 수 있다. 활성 성분의 적용은 1일 3회 이하, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 발생할 수 있다. 특정 투여 함량은 빌다글립틴 50㎎ 또는 100㎎이다. 빌다글립틴/메트포르민의 이중 병용물의 통상적인 투여 함량은 50/850㎎ 및 50/1000㎎이다.

알로글립틴은 1일당 5 내지 250㎎, 임의로 알로글립틴 10 내지 200㎎, 임의로 10 내지 150㎎, 임의로 10 내지 100㎎의 1일 용량(각각의 경우 알로글립틴의 유리 염기 형태의 분자량을 기준으로 함)으로 환자에게 투여될 수 있다. 따라서, 사용될 수 있는 특정 투여량은, 1일당 알로글립틴 10㎎, 12.5㎎, 20㎎, 25㎎, 50㎎, 75㎎ 및 100㎎을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 알로글립틴은 이의 유리 형태로 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서 투여될 수 있다.

삭사글립틴은 1일당 2.5㎎ 내지 100㎎, 임의로 2.5㎎ 내지 50㎎의 1일 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 특정 투여량은, 1일당 삭사글립틴 2.5㎎, 5㎎, 10㎎, 15㎎, 20㎎, 30㎎, 40㎎, 50㎎ 및 100㎎을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 삭사글립틴/메트포르민의 이중 병용물의 통상적인 투여 함량은 2.5/500㎎ 및 2.5/1000㎎이다.

본 발명의 DPP-4 억제제의 특정 양태는 저용량 수준에서, 예를 들면, 1일 환자당 < 100㎎ 또는 < 70㎎, 바람직하게는 < 50㎎, 보다 바람직하게는 < 30㎎ 또는 < 20㎎, 보다 더 바람직하게는 1 내지 10㎎, 특히 1 내지 5㎎(보다 특히 5㎎)(필요한 경우, 동일한 크기일 수 있는 1 내지 4개의 단일 용량, 특히 1 또는 2개의 단일 용량으로 분배됨)의 경구 용량 수준에서 치료학적으로 유효하고, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회(보다 바람직하게는 1일 1회) 경구 투여되고, 유리하게는 식사를 하거나 하지 않고, 하루중 어느 때라도 투여되는, 경구적으로 투여되는 DPP-4 억제제를 의미한다. 따라서, 예를 들면, 1일 경구량 5㎎ BI 1356은 하루중 어느 때라도, 식사를 하거나 하지 않고, 1일 1회 투여 섭생(즉, 1일 1회 5㎎ BI 1356) 또는 1일 2회 투여 섭생(즉, 1일 2회 2.5㎎ BI 1356)으로 제공될 수 있다.

소아 사용을 위한 BI 1356의 특정 1일 경구 용량은 1mg 또는 5mg일 수 있고, 각각은 바람직하게는 1일 1회 경구 투여된다.

본 발명의 의미 내에서 강조되는 특히 바람직한 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(BI 1356으로도 공지됨)이다. BI 1356은 높은 효능, 24시간 작용 지속성 및 넓은 적정 약물 농도를 나타낸다. 12일 동안 1일 1회 다수의 경구 용량 1, 2.5, 5, 또는 10mg의 BI 1356을 수용한 제2형 당뇨병을 앓고 있는 성인 환자에서, BI 1356은 정상 상태를 신속하게 달성하고(예: 모든 투여 그룹에서 치료 2일째 및 5일째 사이에 정상 상태 혈장 수준(13일째에 투여전 혈장 농도의 > 90%)에 도달하고), 축적이 거의 없고(예: 1mg을 초과하는 용량으로 평균 축적 비 R_A _, _AUC ≤ 1.4) DPP-4 억제에 대한 장시간 지속 효과를 보유하고(예: 5mg 및 10mg 용량 수준에서 거의 완전한(>90%) DPP-4 억제, 즉, 각각 정상 상태에서 92.3 및 97.3% 억제, 및 약물 섭취후 24시간 간격 동안 > 80% 억제), 용량 ≥ 2.5mg에서 식후 2시간 혈당 상승에서의 ≥80%으로의 상당한 감소(이미 1일째) 및 투여된 용량의 1% 이하 및 12일째에 약 3-6% 이하로 증가된 1일째에 뇨에 배설된 변하지 않은 모 화합물의 누적량(신장 청소율 CL_R _, _ss는 투여된 경구 용량의 경우 약 14 내지 약 70mL/분, 예를 들면, 5mg 용량의 경우, 신장 청소율는 약 70ml/분이다)과 함께 유리한 약력학적 및 약동학적 프로파일(참조: 이하 표 1)을 나타낸다. 제2형 당뇨병을 앓고 있는 사람에게서, BI 1356은 위약과 같은 안전성 및 내약성을 나타낸다. 약 ≥ 5㎎의 저용량으로, BI 1356은 완전한 24시간의 DPP-4 억제 지속성으로 사실상 1일 1회 경구 약물로서 작용한다. 치료적 경구 용량 수준에서, BI 1356은 주로 간을 통하여 그리고 신장을 통해서는 단지 최소 정도로(투여된 경구 용량의 약 < 7%) 배설된다. BI 1356은 주로 담즙을 통하여 변하지 않고 배설된다. 신장을 통하여 제거되는 BI 1356의 분율은 시간 경과에 따라 그리고 증가된 용량에 따라 매우 약간만 증가하기 때문에, 환자의 신장 기능을 기초로 한 BI 1356의 용량을 변경하는 것이 필요하지 않을 것이다. BI 1356의 비신장 제거는 이의 저 축적 가능성 및 넓은 안정성 마진(margin)과 함께 신부전 및 당뇨병성 신장병증의 높은 유병률을 갖는 환자 집단에 있어서 상당히 유리할 수 있다.

[표 1]

정상 상태(12일째)에서 BI 1356의 약동학적 파라미터의 기하 평균(gMean) 및 편차의 기하 계수(gCV)

* 중앙값 및 범위[min-max]

NC는 정량화의 하한치 이하의 대부분의 값으로서 계산되지 않음.

상이한 대사 기능 장애가 종종 동시에 발생함에 따라, 다수의 상이한 활성 성분들을 서로 병용하는 것이 매우 흔히 지시된다. 따라서, 진단된 기능적 장애에 따라, DPP-4 억제제가 각각의 장애에 대하여 통상적인 활성 물질, 예를 들면, 기타 항당뇨병성 물질, 특히 혈당 수준 또는 혈중 지질 수준을 저하시키거나, 혈중 HDL 수준을 상승시키거나, 혈압을 저하시키거나 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료에 지시되는 활성 물질로부터 선택된 하나 이상의 활성 물질과 병용되는 경우, 개선된 치료 결과가 수득될 수 있다.

상기 언급된 DPP-4 억제제는- 이의 단일 요법에서의 용도 외에- 개선된 치료 결과가 수득될 수 있으므로, 기타 활성 물질과 함께 사용될 수도 있다. 이러한 병용 요법은 물질의 자유 병용물로서 또는 고정된 병용물 형태로, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제로 제공될 수 있다. 이에 대하여 필요한 병용 파트너의 약제학적 제형은 약제학적 조성물로서 상업적으로 입수될 수 있거나 통상적인 방법을 사용하여 숙련가에 의하여 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물로서 상업적으로 입수될 수 있는 활성 물질은 선행 기술 분야에서 다수의 부분에, 예를 들면, 매년 발간하는 약물 목록인, 연방 약제 산업 협회(the federal association of the pharmaceutical industry)의 "Rote Liste®", 또는 "Physicians' Desk Reference"로 공지된 매년 개정되는 처방약에 대한 제조자의 정보 편찬물에 기술되어 있다.

항당뇨병성 병용 파트너의 예는 메트포르민; 설포닐우레아, 예를 들면, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리보르누리드 및 글리클라지드; 나테글리니드; 레파글리니드; 티아졸리딘디온, 예를 들면, 로시글리타존 및 피오글리타존; PPAR 감마 조절제, 예를 들면, 메타글리다제; PPAR-감마 효능제, 예를 들면, GI 262570; PPAR-감마 길항제; PPAR-감마/알파 조절제, 예를 들면, 테사글리타자르, 무라글리타자르, 알레글리타자르, 인데글리타자르 및 KRP297; PPAR-감마/알파/델타 조절제; AMPK-활성제, 예를 들면, AICAR; 아세틸-CoA 카복실라제(ACC1 및 ACC2) 억제제; 디아실글리세롤-아세틸트랜스퍼라제(DGAT) 억제제; 췌장 베타 세포 GCRP 효능제, 예를 들면, SMT3-수용체-효능제 및 GPR119; 11β-HSD-억제제; FGF19 효능제 또는 유사체; 알파-글루코시다제 차단제, 예를 들면, 아카르보스, 보글리보스 및 미글리톨; 알파2-길항제; 인슐린 및 인슐린 유사체, 예를 들면, 사람 인슐린, 인슐린 리스프로, 인슐린 글루실린, r-DNA-인슐린아스파르트, NPH 인슐린, 인슐린 디테미르, 인슐린 아연 현탁액 및 인슐린 글라르긴; 위 억제 펩타이드(GIP); 아밀린 또는 아밀린 유사체(예: 프람린티드 또는 다바린티드); GLP-1 및 GLP-1 유사체, 예를 들면, 엑센딘-4, 예를 들면, 엑세나티드, 엑세나티드 LAR, 리라글루티드, 타스포글루티드, 릭시세나티드(AVE-0010), LY-2428757(GLP-1의 PEGylated 버젼), LY-2189265(IgG4-Fc 중쇄에 결합된 GLP-1 유사체), 세마글루티드 또는 알비글루티드; SGLT2-억제제, 예를 들면, 다파글리플로진, 세르글리플로진(KGT-1251), 아티글리플로진, 카나글리플로진 또는 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-4-플루오로페닐]-D-글루시톨; 단백질 티로신-포스파타제의 억제제(예: 트로두스퀘민); 글루코스-6-포스파타제의 억제제; 프럭토스-1,6-비스포스파타제 조절제; 글리코겐 포스포릴라제 조절제; 글루카곤 수용체 길항제; 포스포에놀피루베이트카복시키나제(PEPCK) 억제제; 피루베이트 데하이드로게나제키나제(PDK) 억제제; 티로신-키나제의 억제제(50㎎ 내지 600㎎), 예를 들면, PDGF-수용체-키나제(참조: EP-A 제564409호, 제WO 98/35958호, US 제5093330호, 제WO 2004/005281호 및 제WO 2006/041976호); 글루코키나제 활성제를 포함한 글루코키나제/조절 단백질 조절제; 글리코겐 신타제 키나제 억제제; SH2-도메인 함유 이노시톨 5-포스파타제 제2형(SHIP2)의 억제제; IKK 억제제, 예를 들면, 고용량 살리실레이트; JNK1 억제제; 단백질 키나제 C-세타 억제제; 베타 3 효능제, 예를 들면, 리토베그론, YM 178, 솔라베그론, 탈리베그론, N-5984, GRC-1087, 라파베그론, FMP825; 알도스리덕타제 억제제, 예를 들면, AS 3201, 제나레스타트, 피다레스타트, 에팔레스타트, 라니레스타트, NZ-314, CP-744809 및 CT-112; SGLT-1 또는 SGLT-2 억제제; KV 1.3 채널 억제제; GPR40 조절제; SCD-1 억제제; CCR-2 길항제; 도파민 수용체 효능제(브로모크립틴 메실레이트[사이클로세트]); 시르투인 자극제; 및 기타 DPP IV 억제제이다.

메트포르민은 일반적으로 약 100 내지 500㎎ 또는 200 내지 850㎎(1일 1회 내지 3회)의 다양한 투여 섭생을 사용하여 1일 약 500㎎ 내지 2000㎎, 2500㎎ 이하로 변하는 용량으로, 또는 약 300 내지 1000㎎ 1일 1회 또는 2회로 제공되거나, 지연 방출 메트포르민은 약 100 내지 1000㎎ 또는 바람직하게는 500 내지 1000㎎ 1일 1회 또는 2회 또는 약 500 내지 2000㎎ 1일 1회의 용량으로 제공된다. 특정한 투여 함량은 메트포르민 하이드로클로라이드 250, 500, 625, 750, 850 및 1000㎎일 수 있다.

10세 내지 16세 어린이의 경우, 메트포르민의 권장된 출발 용량은 1일 1회 500mg이다. 이 용량이 적합한 결과를 생성하지 못하면, 용량을 1일 2회 500mg으로 증가시킬 수 있다. 분배 용량(예: 2 또는 3개 분할 용량)으로 제공되는, 주당 500mg의 증분으로 최대 1일 용량 2000mg으로 추가로 증가시킬 수 있다.

피오글리타존의 투여량은 통상적으로 1일 1회 약 1 내지 10㎎, 15㎎, 30㎎ 또는 45㎎이다.

로시글리타존은 통상적으로 1일 1회(또는 2회로 분배되어) 4 내지 8㎎의 용량(통상적인 투여 함량은 2, 4 및 8㎎이다)으로 제공된다.

글리벤클라미드(글리부리드)는 통상적으로 1일 1회(또는 2회로 분배되어) 2.5-5 내지 20㎎의 용량(통상적인 투여 함량은 1.25, 2.5 및 5㎎이다)으로 제공되거나, 미분된 글리벤클라미드는 1일 1회(또는 2회로 분배되어) 0.75-3 내지 12㎎의 용량(통상적인 투여 함량은 1.5, 3, 4.5 및 6㎎이다)으로 제공된다.

글리피지드는 통상적으로 1일 1회 2.5 내지 10-20㎎(또는 2회로 분배되어 40㎎ 이하)의 용량(통상적인 투여 함량은 5 및 10㎎이다)으로 제공되거나, 서방출 글리벤클라미드는 1일 1회 5 내지 10㎎(20㎎ 이하)의 용량(통상적인 투여 함량은 2.5, 5 및 10㎎이다)으로 제공된다.

글리메피리드는 통상적으로 1일 1회 1-2 내지 4㎎(8㎎ 이하)의 용량(통상적인 투여 함량은 1, 2 및 4㎎이다)으로 제공된다.

글리벤클라미드/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 1.25/250㎎ 내지 1일 2회 10/1000㎎의 용량(통상적인 투여 함량은 1.25/250, 2.5/500 및 5/500㎎이다)으로 제공된다.

글리피지드/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 2회 2.5/250 내지 10/1000㎎의 용량(통상적인 투여 함량은 2.5/250, 2.5/500 및 5/500㎎이다)으로 제공된다.

글리메피리드/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 2회 1/250 내지 4/1000㎎의 용량으로 제공된다.

로시글리타존/글리메피리드의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 또는 2회 4/1㎎ 내지 1일 2회 4/2㎎의 용량(통상적인 투여 함량은 4/1, 4/2, 4/4, 8/2 및 8/4㎎이다)으로 제공된다.

피오글리타존/글리메피리드의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 30/2 내지 30/4㎎의 용량(통상적인 투여 함량은 30/4 및 45/4㎎이다)으로 제공된다.

로시글리타존/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 2회 1/500 내지 4/1000㎎의 용량(통상적인 투여 함량은 1/500, 2/500, 4/500, 2/1000 및 4/1000㎎이다)으로 제공된다.

피오글리타존/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 또는 2회 15/500㎎ 내지 1일 3회 15/850㎎의 용량(통상적인 투여 함량은 15/500 및 15/850㎎이다)으로 제공된다.

비-설포닐우레아 인슐린 분비촉진제 나테글리니드는 통상적으로 식사와 함께 60 내지 120㎎의 용량(1일 360㎎ 이하, 통상적인 투여 함량은 60 및 120㎎이다)으로 제공되고; 레파글리니드는 통상적으로 식사와 함께 0.5 내지 4㎎의 용량(1일 16㎎ 이하, 통상적인 투여 함량은 0.5, 1 및 2㎎이다)으로 제공된다. 레파글리니드/메트포르민의 이중 병용물은 1/500 및 2/850㎎의 투여 함량으로 사용 가능하다.

아카르보스는 통상적으로 식사와 함께 25 내지 100㎎의 용량으로 제공된다. 미글리톨은 통상적으로 식사와 함께 25 내지 100㎎의 용량으로 제공된다.

혈중 지질 수준을 저하시키는 병용 파트너의 예는 HMG-CoA-리덕타제 억제제, 예를 들면, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴 및 로수바스타틴; 피브레이트, 예를 들면, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 에토피브레이트 및 에토필린클로피브레이트; 니코틴산 및 이의 유도체, 예를 들면, 아시피목스; PPAR-알파 효능제; PPAR-델타 효능제; 아실-조효소 A의 억제제; 콜레스테롤아실트랜스퍼라제(ACAT; EC 2.3.1.26), 예를 들면, 아바시미베; 콜레스테롤 재흡수 억제제, 예를 들면, 에제티미브; 담즙산에 결합하는 물질, 예를 들면, 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 콜레세벨람; 담즙산 수송 억제제; HDL 조절 활성 물질, 예를 들면, D4F, 역 D4F, LXR 조절 활성 물질 및 FXR 조절 활성 물질; CETP 억제제, 예를 들면, 토르세트라피브, JTT-705(달세트라피브) 또는 제WO 2007/005572호로부터의 화합물 12(아나세트라피브); LDL 수용체 조절제; MTP 억제제(예: 로미타피드); 및 ApoB100 안티센스 RNA이다.

아토르바스타틴의 투여량은 통상적으로 1일 1회 1 내지 40㎎ 또는 10 내지 80㎎이다.

혈압을 저하시키는 병용 파트너의 예는 베타-차단제, 예를 들면, 아테놀롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 메토프롤롤 및 카르베딜올; 이뇨제, 예를 들면, 하이드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 크시파미드, 푸로세미드, 피레타니드, 토라세미드, 스피로노락톤, 에플레레논, 아밀로리드 및 트리암테렌; 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 암로디핀, 니페디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 라시디핀, 레르카니피딘, 마니디핀, 이스라디핀, 닐바디핀, 베라파밀, 갈로파밀 및 딜티아젬; ACE 억제제, 예를 들면, 라미프릴, 리시노프릴, 실라자프릴, 퀴나프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 포시노프릴 및 트란돌라프릴; 뿐만 아니라 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 예를 들면, 텔미사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄 및 에프로사르탄이다.

텔미사르탄의 투여량은 통상적으로 1일 20 내지 320㎎ 또는 40 내지 160㎎이다.

혈중 HDL 수준을 증가시키는 병용 파트너의 예는 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질(CETP) 억제제; 내피 리파제의 억제제; ABC1의 조절제; LXR알파 길항제; LXR베타 효능제; PPAR-델타 효능제; LXR알파/베타 조절제 및 아포지단백 A-I의 발현 및/또는 혈장 농도를 증가시키는 물질이다.

비만 치료용 병용 파트너의 예는 시부트라민; 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트); 알리자임(세틸리스타트); 덱스펜플루라민; 악소킨; 카나비노이드 수용체 1 길항제, 예를 들면, CB1 길항제 리모노반트; MCH-1 수용체 길항제; MC4 수용체 효능제; NPY5 및 NPY2 길항제(예: 벨네페리트); 베타3-AR 효능제, 예를 들면, SB-418790 및 AD-9677; 5HT2c 수용체 효능제, 예를 들면, APD 356(로르카세린); 미오스타틴 억제제; Acrp30 및 아디포넥틴; 스테로일 CoA 디새튜라제(SCD1) 억제제; 지방산 신타제(FAS) 억제제; CCK 수용체 효능제; 그렐린 수용체 조절제; Pyy 3-36; 오렉신 수용체 길항제; 및 테소펜신; 및 이중 병용물 부프로피온/날트렉손, 부프로피온/조니사미드, 토피라메이트/펜테르민 및 프람린티드/메트렐렙틴이다.

죽상동맥경화증 치료용 병용 파트너의 예는 포스포리파제 A2 억제제; 티로신-키나제의 억제제(50㎎ 내지 600㎎), 예를 들면, PDGF-수용체-키나제(참조: EP-A 제564409호, 제WO 98/35958호, US 제5093330호, 제WO 2004/005281호 및 제WO 2006/041976호); oxLDL 항체 및 oxLDL 백신; apoA-1 Milano; ASA; 및 VCAM-1 억제제이다.

본 발명은 본원 명세서에 기술된 특정 양태에 의하여 범위가 제한되지 않는다. 본원 명세서에 기술된 것 이외의 본 발명의 다양한 변형이 본 명세서로부터 당업자에게 자명해질 수 있다. 이러한 변형은 첨부된 특허청구범위의 범위 내에 속하도록 의도된다.

본원 명세서에서 인용된 모든 특허 출원은 이의 전문이 참조로 인용된다.

본 발명의 추가의 양태, 특성 및 이점은 다음 실시예로부터 명백해질 것이다. 다음의 실시예는 예로써 본 발명의 원리를 제한하지 않고 설명하고자 한다.

실시예

강력하고 선택적인 DPP -4 억제제인 BI 1356은 메트포르민 요법에도 불구 하고 부적절하게 조절되는 제2형 당뇨병 환자에게 안전하고 유효하다.

강력하고 선택적인 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제 BI　1356(1, 5 또는 10mg qd)의 효능 및 안전성은 부적절하게 조절되는 메트포르민 치료되는(MET, 1일 ≥1g) 성인 제2형 당뇨병 환자(T2DM; 베이스라인 7.5-10.0%에서 HbA1c)에게 시험했다. 효과는 12주 랜덤화 이중 맹검 연구에서 위약(PBO) 또는 개방 라벨 글리메피리드(GLIM; 1 내지 3mg qd)의 추가물과 비교했다. 메트포르민 이외의 항당뇨병 약제를 6주 동안 중단하였다(환자의 34.7%).

제1 종점은 이전 항당뇨병 약제에 대해 조정된 HbA1c에서 베이스라인으로부터 변화했다. 333명의 환자(평균 베이스라인 HbA1c 8.3%; 공복 혈당[FPG] 185mg/dL)를 BI　1356, PBO 또는 개방-라벨 GLIM에 무작위화했다. 12주 후, BI　1356 치료는 HbA1c(BI　1356 1mg, n=65, -0.39%; 5mg, n=66, -0.75%; 10mg, n=66, -0.73%)에서 상당한 위약 보정된 평균 감소를 유발했다. GLIM을 수용한 환자는 12주에 HbA1c에서 약간 큰 평균 PBO 보정된 감소를 입증한다(n=64, -0.90%). 12주에 BI　1356을 사용하여 베이스라인으로부터 FPG의 감소는 통계학적으로 중요하다(1mg, -19mg/dL; 5mg, -35mg/dL; 10mg, -30mg/dL). 따라서, 용량-반응 관계가 HbA1c 및 FPG에 대해 입증되어 5mg의 BI　1356에서 효과 안정기에 도달했다. 이 용량에서, 12주에 환자들 중의 80%를 초과하는 환자에서 최저치에서 >80% DPP-4 억제가 달성되었다.

전체로, 106명의 환자(43.1%)는 모든 치료에 걸쳐 유사한 발병률과 함께 유해 사례(AE)를 경험했다. 가장 빈번하게 기록된 에피소드는 비인두염(7.5%), 설사(3.3%) 및 오심(3.0%)이었다. 약물 관련 저혈당증은 BI　1356 또는 PBO로는 발생하지 않았지만, GLIM을 수용한 3명의 환자에게서는 발생했다. 10명의 환자(3.7%)는 심각한 AE를 경험했지만, 이들 사례 중 어떤 것도 약물 관련된 것으로 간주되지 않았다.

MET 단독에 대해 T2DM이 부적절하게 조절되는 환자에 있어서 MET에 대한 BI 1356의 추가는 임상적으로 관련되고 통계학적으로 중요한 HbA1c 감소를 달성했다. BI　1356 1, 5, 및 10mg 및 MET의 병용 치료는 충분히 허용되었고(tolerated), 어떠한 저혈당증의 경우도 보고되지 않았다. AE의 발병률은 BI 1356 및 PBO와 필적할 만했다.

강력하고 선택적인 DPP -4 억제제인 BI 1356은 치료학적 및 20배 수프라치 료학적 용량( supratherapeutic dose)으로 제공될 경우, QT 구간을 연장시키지 않는다.

강력하고 선택적인 디펩티딜 펩티다제-4 억제제 BI 1356의 철저한 QT 연구는 5mg(치료학적 용량) 및 100mg을 사용하여 건강한 성인 여성 및 남성 대상에게 수행했다.

연구는 포지티브 대조군으로서 개방-라벨 목시플록사신(400mg)을 사용하는 무작위화 되고 단일 용량의 위약 조절된 이중 맹검 포-웨이 크로스오버 연구(four-way crossover study)였다. 10초 지속 기간의 3중 12-납 심전도(ECG)를 모든 대상에게 투여 전 및 각 치료 후 24시간 동안 여러 시점에서 기록했다. 제1 파라미터는 대상-특이적 심박수 보정된 QT 구간(QTcl)이었다.

44명의 대상을 병적에 넣었고, 이중 26명(59.1%)은 남성이었다. 평균 나이는 36.4세(범위: 22 내지 48세)였다. 단일 경구 투여 후 최대 gMean 농도는 5mg BI 1356의 경우 7.05nM(28.5% gCV)이고, 100mg BI 1356의 경우 267nM(66.6% gCV)였다.

위약과 비교하여 BI 1356의 베이스라인(1 내지 4시간)으로부터 조정된 평균 QTcl 변화의 단측 95% 신뢰도 구간의 상한치는 각각 0.5ms(5mg) 및 -0.9ms(100mg)이며, 평균 추산치는 각각 -1.1 및 -2.5ms이었다. 24시간 관찰 기간에 걸쳐, 위약과 비교된 베이스라인으로부터 조정된 QTcl 변화에 대한 단측 95% 신뢰도 구간의 최대 상한치는 두 용량에 대해 2.5ms 이하였고, 따라서 충분히 10ms의 비열등성 마진(non-inferiority margin) 이하였다. 실험의 분석 감도는 양측 90% 신뢰도 구간의 하한치 8.1ms와 함께 목시플록사신과 위약 사이의 QTcl 차이의 가장 큰 추산 효과 크기가 10.5ms인 것으로 제시되었다.

심박수 또는 기타 ECG 파라미터에서 주목할 만한 변화는 없었고, 종합적으로 안전성 평가는 모든 치료에 대해 유사한 결과를 수득했다.

요약하면, BI 1356의 치료학적(5mg) 및 수프라치료학적(100mg) 용량의 단일 용량 투여는 QT 구간을 연장시키지 않았다. 수프라치료학적 용량은 치료학적 용량 5mg의 투여 후 수득된 농도보다 약 38배 더 높은 최대 혈장 농도를 유발하여 DPP-4 억제제 부류 내에서 BI 1356의 독특한 안전성 프로파일에 대한 추가의 지지를 제공했다.

Claims

소아 환자의 대사 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한 화학식 I 또는 화학식 II 또는 화학식 III 또는 화학식 IV의 DPP-4 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
화학식 I

화학식 II

화학식 III

화학식 IV

상기 화학식 I 내지 IV에서,
R1은 ([1,5]나프티리딘-2-일)메틸, (퀴나졸린-2-일)메틸, (퀴녹살린-6-일)메틸, (4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸, 2-시아노-벤질, (3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸, (3-시아노-피리딘-2-일)메틸, (4-메틸-피리미딘-2-일)메틸 또는 (4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸이고,
R2는 3-(R)-아미노-피페리딘-1-일, (2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노 또는 (2-(S)-아미노-프로필)-메틸아미노이다.
제1항에 있어서, 소아 제2형 당뇨병을 치료하고/하거나 예방하기 위한, DPP-4 억제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 제2형 당뇨병을 앓고 있는 소아 환자의 혈당 조절(예: HbA1c 및/또는 FPG 수준)을 향상시키기 위한, DPP-4 억제제.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가로, 메트포르민 및/또는 인슐린과 병용하여 사용하기 위한, DPP-4 억제제.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 메트포르민 단독요법에도 불구하고 부적절한 혈당 조절을 갖는 소아 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 향상시키기 위한, DPP-4 억제제.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 메트포르민 단독요법에도 불구하고 부적절한 혈당 조절을 갖는 소아 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 향상시키기 위한 것이고, 상기 DPP-4 억제제가 메트포르민과 병용하여 사용되는(예: 1일 총량 500 내지 2000mg 메트포르민 하이드로클로라이드, 예를 들면, 1일 1회 또는 2회 500mg, 850mg 또는 1000mg), DPP-4 억제제.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 메트포르민 단독요법에도 불구하고 부적절한 혈당 조절을 갖는 소아 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 향상시키기 위한 것이고, 상기 DPP-4 억제제가 메트포르민에 대한 추가물(add-on)로서 사용되는, DPP-4 억제제.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 메트포르민 단독요법에도 불구하고 부적절한 혈당 조절을 갖는 소아 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 향상시키기 위한 것이고, 상기 DPP-4 억제제가 메트포르민의 대체물로서 사용되는, DPP-4 억제제.
제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 소아 제2형 당뇨병 환자에게 사용하기 위한 것이고, 상기 소아 환자가 바람직하게는 10 내지 17세 또는 10 내지 18세 미만의 청소년기 환자인, DPP-4 억제제.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 상기 환자에게 1일 1mg의 양으로 경구 투여되는, DPP-4 억제제.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 상기 환자에게 1일 5mg의 양으로 경구 투여되는, DPP-4 억제제.
제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 상기 환자에게 1일 1회 경구 투여되는, DPP-4 억제제.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 메트포르민 요법에 부적합하거나 메트포르민에 대한 불내성 또는 금기에 기인하여 감소된 용량의 메트포르민 요법을 필요로 하는, 예를 들면, 신장 손상된 환자인, DPP-4 억제제.
제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 비만과 관련되고/되거나, 인슐린 내성과 또는 임의로 고혈압, 흑색 극세포증, 이상 지질혈증, 다낭성 난소 질환, 안드로겐과잉증 및/또는 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD)을 갖는 대사 증후군과 관련되는 소아 제2형 당뇨병 환자인, DPP-4 억제제.
투여된 경구 용량의 10% 미만, 바람직하게는 7% 이하가 신장을 통해 배출됨을 특징으로 하는, 당뇨병 환자의 경구 치료 용도용 DPP-4 억제제.
제15항에 있어서, 주로, 담즙을 통해 변하지 않고 배출됨을 특징으로 하는, DPP-4 억제제.
제15항 또는 제16항에 있어서, 투여된 경구 용량의 80% 초과, 바람직하게는 90% 이상이 모 약물로서 변하지 않고 배출됨을 특징으로 하는, DPP-4 억제제.
제15항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 주요 대사산물이 약리학적으로 불활성임을 특징으로 하는, DPP-4 억제제.
제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 DPP-4 억제제가 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴인, DPP-4 억제제.