BRPI0614610A2 - compostos - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS. A presente invenção refere-se a novas formas de sais de vilda- gliptina (LAF237), isto é, formas de sais de (S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil) a- mina] acetil-2-ciano-pirrolidina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS".

A presente invenção refere-se a novas formas de sais de vilda-gliptina (LAF237), isto é, formas de sais de (S)-1[(3-hidróxi-1-adamantil) a-mino] acetil-2-ciano pirrolidina.

WO-A-OO/34241 ensina que 2-ciano pirrolidinas N-substituídassão inibidores de DPP-IV, e por isso são úteis no tratamento de diabetesmellitus dependente não-insulina, artrite, obesidade, osteoporose e aindacondições de tolerância a glicose prejudicada. As 2-ciano pirrolidinas N-substituídas podem existir em base livre ou forma de sal de adição ácida.Um particular composto é (S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil) amino] acetil-2-cianopirrolidina ("vildagliptina" ou "LAF237").

Citação de qualquer documento aqui não é pretendida comouma admissão de que tal documento é técnica anterior pertinente, ou mate-rial considerado para a patenteabilidade de qualquer reivindicação do pre-sente pedido de patente. Qualquer declaração para o conteúdo ou uma datade qualquer documento é baseada na informação disponível para o reque-rente no momento de depósito e não constitui uma admissão para a corre-ção de uma tal declaração.

Sumário da Invenção

A presente invenção refere-se a novas formas de sal de vilda-gliptina (LAF237), isto é, formas sais de (S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil) amino]acetil-2-ciano pirrolidina.

Um primeiro aspecto da invenção é um sal de adição ácida devildagliptina, ou uma sua mistura de sais. O ácido pode ser qualquer ácidofarmaceuticamente aceitável, e exemplos de sais de adição ácida incluem 4-acetamido benzoato, acetato, adipato, alginato, 4-aminossalicilato, ascorba-to, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, butirato, canforato, canfor sulfo-nato, carbonato, cinamato, citrato, ciclamato, ciclopentanopropionato, deca-noato, 2,2-dicloro acetato, digluconato, dodecil sulfato, etano-1,2-dissulfonato, etano sulfonato, formato, fumarato, galactarato, gentisato, glucoheptanoato, gluconato, glucuronato, glutamato, glicerofosfato, glicolato, he-missulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodidrato,2-hidroxietanossulfonato, isobutirato, lactato, Iactobionato1 laurato, malato,maleato, malonato, mandelato, metano sulfonato, naftaleno-1,5-dissulfonato,2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, octanoato, oleato, orotato, oxalato,2-oxoglutarato, palmitato, pamoato, pectinato, per-sulfato, 3-fenil propionato,fosfato, picrato, pidolato (L-piroglutamato), pivalato, propionato, salicilato,sebacato, hidrogeno sebacato, estearato, succinato, sulfato, tanato, tartara-to, hidrogeno tartarato, tiocianato, tosilato, e undecanoato. No caso de áci-dos polibásicos, são incluídos ácidos nos quais todos os prótons ácidos sãoremovidos assim como aqueles onde um ou, por exemplo, no caso de citra-to, dois prótons são removidos, como, por exemplo, no caso de hidrogenosulfato, hidrogeno malonato, hidrogeno fumarato, hidrogeno malato, hidro-geno maleato, hidrogeno tartarato, e hidrogeno galactarato.

Em certas modalidades dos sais descritos, o sal não é um oumais de um cloridrato, metano sulfonato, sulfato, fosfato, citrato, lactato, ouacetato.

Em uma modalidade, é provido um sal de adição ácida de vilda-gliptina onde o ácido e vildagliptina estão substancialmente em estequiome-tria 1:1. O ácido pode ser um ácido monobásico ou polibásico; ácidos polibá-sicos exemplares são dibásicos è tribásicos.

A invenção ainda provê sais de vildagliptina com ácidos polibási-cos onde o ácido polibásico é substancialmente desprotonado simplesmente.

Ainda incluídos na invenção são os sais cloridrato, sulfato oudicarboxilato (por exemplo, um fumarato ou malonato) de vildagliptina.

Em uma modalidade, são providos sais de ácido carboxílico devildagliptina. Em uma classe destes sais, o ácido é um ácido policarboxílicotendo dois ou mais grupos ácido carboxílico. Em uma primeira subclasse, osácidos policarboxílicos nestes sais são substancialmente desprotonadossimplesmente, como por exemplo, no caso de um sal de ácido dicarboxílicotendo uma estequiometria 1:1 de vildagliptina e ácido dicarboxílico. Em umasegunda subclasse, o ácido carboxílico polibásico e a vildagliptina estão emuma estequiometria substancialmene 1:1, independente do número de gru-pos ácido carboxílico no ácido.

Um outro aspecto da invenção é um sal da invenção para usoterapêutico.

Um outro aspecto da invenção é uma formulação farmacêuticacompreendendo um sal da invenção e, opcionalmente, um diluente ou veícu-lo farmaceuticamente aceitável.

Ainda um aspecto da invenção é um produto, isto é, produtocombinação, compreendendo um sal da invenção e um agente terapêuticocomo uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou se-qüencial em terapia.

Um outro aspecto da invenção é o uso de um sal da invenção,para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção deuma doença ou condição selecionada de diabetes mellitus não dependentede insulina, artrite, obesidade, transplante de aloenxerto, osteoporose - cal-citonina, insuficiência cardíaca, metabolismo de glicose prejudicado, ou tole-rância de glicose prejudicada, doenças neurodegenerativas, doenças cardio-vasculares ou renais, e distúrbios neurodegenerativos ou cognitivos, hiper-glicemia, resistência a insulina, distúrbios de lipídeos, dislipidemia, hiperlipi-demia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL, altosníveis de LDL, aterosclerose, restenose vascular, síndrome de intestino irri-tável, doença inflamatória de intestino, pancreatite, retinopatia, nefropatia,neuropatia, síndrome X, hiperandrogenismo ovariano (síndrome de ováriopolicístico), diabetes tipo 2, deficiência de hormônio de crescimento, neutro-penia, distúrbios neuronais, metástase de tumor, hipertrofia prostática benig-na, gengivite, hipertensão e osteoporose.

Um outro aspecto da invenção é o uso de um sal da invenção,para a fabricação de um medicamento para produção de um efeito sedativoou anxiolítico, atenuação de mudanças catabólicas pós-cirúrgicas ou respos-tas hormonais a tensão, redução de mortalidade e morbidez após infartaçãomiocardial, modulação de hiperlipidemia ou condições associadas, ou dimi-nuição de níveis de VLDL, LDL ou Lp(a).Um outro aspecto da invenção é um processo de tratamento ouprevenção de uma doença ou condição em um paciente, que compreendeadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal da in-venção.

Ainda um aspecto da invenção é um processo para preparaçãode um sal da invenção em forma cristalina, que compreende as etapas de:

i) formação de uma solução compreendendo vildagliptina e umácido farmaceuticamente aceitável,

ii) indução de cristalização do sal, e

iii) recuperação de sal vildagliptina cristalino.

Em modalidades do processo, a vildagliptina e o ácido estão emuma estequiometria de 1:1. Sais exemplares são como descritos acima, porexemplo, o ácido pode ser ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou um ácido di-carboxílico. O ácido dicarboxílico é preferivelmente ácido malônico ou ácidofumárico, isto é, o sal é preferivelmente um malonato ou fumarato, respecti-vamente.

Comparados com a base livre, sais da invenção, ou as suasformas amorfas, formas cristais, solvatos, hidratos, e também suas formaspolimorfas, vantajosamente têm uma ou mais propriedades aperfeiçoadas.

Os sais cristalinos de acordo com a invenção podem ser maisestáveis e de melhor qualidade que a base-livre, também durante estocageme distribuição.

Em adição, ambos sais cristalinos e amorfos de acordo com ainvenção podem ter um alto grau de dissociação em água e assim solubili-dade em água substancialmente aperfeiçoada. Estas propriedades são devantagem, uma vez que por um lado o processo de dissolução é mais rápidoe por outro lado uma menor quantidade de água é requerida para tais solu-ções. Sais da invenção também podem conduzir a aumentada disponibilida-de biológica dos sais ou hidratos de sais no caso de formas de dosagemsólidas.

Aperfeiçoadas propriedades físico - químicas de certos sais oucertos hidratos de sais são de grande importância quando produzidos comouma substância farmaceuticamente ativa e quando produzindo, estocando eaplicando preparações galênicas. Desta maneira, partindo com aperfeiçoadaconstância dos parâmetros físicos, uma qualidade mesmo superior das for-mulações pode ser garantida. Alta estabilidade de sais ou hidrato de saltambém rende a possibilidade de obtenção de vantagens econômicas atra-vés de permissão de etapas mais simples de processo serem realizadas du-rante trabalho. A alta cristalinidade de certos hidratos de sais permite o usode uma escolha de processos analíticos, especialmente os vários processosde raios X, para permitir uma análise clara e simples de sua liberação serfeita. Este fator também é de grande importância para a qualidade da subs-tância ativa e suas formas galênicas durante produção, estocagem e admi-nistração para os pacientes. Em adição, complexas provisões para estabili-zação de ingrediente ativo nas formulações galênicas podem ser evitadas.

Uma característica essencial para a qualidade de uma substân-cia ativa pura para os procedimentos físico - químicos como secagem, pe-neiramento, trituração, e nos processos galênicos que são realizados comexcipientes farmacêuticos, por exemplo, em processos de mistura, em gra-nulação, em secagem por atomização, em formação de comprimido, é a ab-sorção de água ou perda de água desta substância ativa dependente detemperatura e a umidade relativa do ambiente em questão. Com certas for-mulações, água livre e ligada é sem dúvida introduzida com excipientes e/ouágua é adicionada à massa de processo por razões associadas com o res-pectivo processo de formulação. Desta maneira, a substância ativa farma-cêutica é exposta a água livre sobre longos períodos de tempo, dependendoda temperatura da diferente atividade (pressão parcial de vapor). Os presen-tes sais podem ser vantajosos em que eles não mostram mensurável absor-ção ou perda de água. Esta propriedade é crucial nos estágios finais de fa-bricação química e também em prática de todos os estágios de processogalênico das diferentes formas de dosagem. Esta excepcional estabilidadesimilarmente beneficia os pacientes através de constante disponibilidade doingrediente ativo.

Sais da invenção também podem ter um aperfeiçoado perfil dedureza de compressão ou dissolução em relação às formas de base livre.Devido sua vantajosa cristalinidade, os sais podem ser apropriados paraprensagem diretamente para formação de correspondentes formulações decomprimido. Um aperfeiçoado perfil de dissolução em forma de comprimidotambém pode ser possível.

Sais da invenção também podem ter um aperfeiçoado perfil far-macocinético, em particular eles são particularmente adaptados para manteruma inibição de 24 horas da enzima dipeptidil peptidase IV ou pelo menos90% ou 95% de inibição da enzima dipeptidil peptidase IV por 24 horas. As-sim, os sais da invenção podem ser particularmente adaptados para desen-volvimento de forma de dosagem unitária farmacêutica, por exemplo, com-primidos, para uma administração uma vez por dia ao paciente. A AUC0-24(área sob a curva de concentração em plasma - tempo a partir de tempozero para 24 horas [ng*h/mL]) e/ou a Cmax (concentração máxima em plas-ma) para vildagliptina pode ser assim aperfeiçoada e adaptada para umaforma de dosagem unitária farmacêutica uma vez por dia.

Sais da invenção, também podem ter uma aperfeiçoada estabili-dade quando contidos em uma formulação compreendendo ainda um ingre-diente ativo. Os sais também podem ter a vantagem de evitar ou reduzir adegradação do ainda ingrediente ativo. Assim, os sais da invenção são parti-cularmente úteis para terapia de combinação e para produção de formula-ções compreendendo ainda um ingrediente ativo, por exemplo, um segundoagente antidiabético tal como metformin, pioglitazona, ou rosiglitazona ou umagente anti-hipertensivo tal como valsartan ou em combinação com uma es-tatina, por exemplo, simvastatina ou pravastatina.

Os sais também podem ter a vantagem de que eles são maiseficazes, menos toxicos, de ação mais longa, têm uma faixa de atividadesmais ampla, mais potentes, produzem menos efeitos colaterais, mais facil-mente absorvidos que, ou têm outras propriedades farmacológicas úteis so-bre, compostos conhecidos na técnica anterior. Tais vantagens também po-dem ocorrer particularmente durante terapia de combinação com ainda umingrediente, por exemplo, um segundo agente antidiabético tal como met-formin, pioglitazona, ou rosiglitazona ou um agente anti-hipertensivo tal co-mo valsartan ou em combinação com uma estatina.

A extensão de proteção inclui produtos contrafeitos ou fraudulen-tos que contêm ou dão a entender conterem um composto da invenção in-dependente de se eles de fato contêm um tal composto e independente dese qualquer tal composto está contido em uma quantidade terapeuticamenteeficaz. Incluídas no escopo de proteção por isso estão embalagens que in-cluem uma descrição ou instruções que indicam que a embalagem contémuma espécie ou formulação farmacêutica da invenção e um produto que éou compreende, ou dà a entender ser ou compreender, uma tal formulaçãoou espécies.

Por toda a descrição e reivindicações deste relatório descritivo, osingular abrange o plural a menos que o contexto de outro modo requeira.Em particular, onde o artigo indefinido é usado, o relatório descritivo é paraser entendido como contemplando pluralidade assim como singularidade, amenos que o contexto requeira de outro modo.

Características, inteiros, compostos, porções químicas ou gru-pos descritos em conjunção com um particular aspecto, modalidade ou e-xemplo da invenção são para serem entendidos aplicáveis a qualquer outroaspecto, modalidade ou exemplo aqui descrito a menos que incompatívelcom o mesmo.

Por toda a descrição e reivindicações deste relatório descritivo,as palavras "compreende" e "contém" e variações das palavras, por exem-plo, "compreendendo" e "compreende", significam "incluindo mas não Iimita-do a", e não são pretendidas (e não) excluírem outras porções, aditivos,componentes, inteiros ou etapas.

Ainda aspectos e modalidades da exposição são mostrados naseguinte descrição e reivindicações.

Descrição de Várias Modalidades

Os seguintes termos e abreviaturas são usados neste relatóriodescritivo:

o termo "sais da invenção" como aqui usado inclui formas amor-fas, formas cristais, solvatos, hidratos, e também as formas polimorfas deum tal sal.

O termo "forma cristalina" como aqui usado inclui referência aformas cristalinas anidras, formas parcialmente cristalinas, misturas de for-mas cristalinas, formas cristalinas hidratos e formas cristalinas solvato.

O termo "hidrato" como aqui discutido refere-se a uma formacristalina contendo uma ou mais moléculas de água em um arranjo periódicotridimensional.

O termo "solvato" como aqui usado refere-se a uma forma crista-lina contendo uma ou mais moléculas de solvente outro que não água emum arranjo periódico tridimensional.

O termo "um composto da invenção" refere-se a um sal da in-venção.

A frase "farmaceuticamente aceitável" é aqui empregada parareferir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosa-gem que são, dentro do escopo de julgamento médico, apropriadas para usoem contato com os tecidos de seres humanos ou animais sem excessivatoxidez, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação,compatível com uma razoável razão de benefício/risco.

Processos para a síntese de vildagliptina são descritos em WO-A-00/34241, os conteúdos do qual são aqui incorporados por referência.

Qualquer referência aqui aos sais de acordo com a invenção épara ser entendida como também referindo-se aos correspondentes solva-tos, tais como hidratos, e modificações polimorfas, e também formas amor-fas, quando apropriado e expediente. Misturas de sais são (i) formas de salsimples de diferentes ânions ou (ii) misturas daquelas formas de sal simplesque existem, por exemplo, na forma de conglomerados.

Os sais da invenção preferivelmente existem em forma isolada eessencialmente pura, por exemplo, em um grau de pureza de >95%, preferi-velmente >98%, mais preferivelmente >99%. A pureza de enantiômero dossais de acordo com a invenção é preferivelmente >98%, mais preferivelmen-te >99%.Os sais podem estar em forma cristalina, parcialmente cristalina,amorfa ou polimorfa. As formas de sal malonato e fumarato de vildagliptinasão especialmente preferidas. Tipicamente, a estequiometria de um sal dainvenção é 1:1.

Os sais podem ser secos. Em modalidades, os sais são anidros.

Os sais podem estar em forma de solvato ou hidrato. Solvatos etambém hidratos dos sais de acordo com a invenção podem estar presentes,por exemplo, como hemi-, mono-, di-, tri-, tetra-, penta-, hexassolvatos ouhidratos, respectivamente. Solventes usados para cristalização, tais comoálcoois, especialmente metanol, etanol, aldeídos, cetonas, especialmenteacetona, ésteres, por exemplo, acetato de etila, podem ser embutidos nagrade de cristal. A extensão na qual um selecionado solvente ou água con-duz a um solvato ou hidrato em cristalização e nas subseqüentes etapas deprocesso ou conduz diretamente à base livre é genericamente imprevisível edepende das combinações de condições de processo e as várias interaçõesentre o composto livre e o solvente selecionado, especialmente água. A res-pectiva estabilidade dos resultantes sólidos cristalinos ou amorfos na formade sais, solvatos e hidratos, assim como os correspondentes solvatos desais ou hidratos de sais, tem de ser determinada por experimentação. Assimnão é possível focalizar unicamente sobre a composição química e a razãoestequiométrica das moléculas no resultante sólido, uma vez que sob estascircunstâncias ambos, sólidos cristalinos diferentes e substâncias amorfasdiferentes podem ser produzidos.

A descrição hidratos de sais para correspondentes hidratos podeser preferida, quando moléculas de água na estrutura cristal são ligadas porfortes forças intermoleculares e pelo que representam um elemento essenci-al de formação de estrutura destes cristais que, em parte, são extraordinari-amente estáveis. Entretanto, moléculas de água também podem existir emcertos látex de cristal que são ligados antes por fracas forças intermolecula-res. Tais moléculas são mais ou menos integradas na estrutura de cristalformando, mas para um menor efeito energético. O teor de água em sólidosamorfos pode, em geral, ser claramente determinado, como em hidratos cris-talinos, mas é pesadamente dependente das condições de secagem e am-bientes. Em contraste, no caso de hidratos estáveis, existem claras razõesestequiométricas entre a substância farmacêutica ativa e a água. Em muitoscasos estas razões não satisfazem completamente o valor estequiométrico,normalmente ele é abordado por menores valores comparado a teoria devi-do certos defeitos de cristais. A razão de moléculas orgânicas para molécu-las de água para a água ligada mais fraca pode variar em uma extensãoconsiderável, por exemplo, estendendo sobre di-, tri- ou tetrahidratos. Poroutro lado, em sólidos amorfos, a classificação de estrutura molecular deágua não é estequiométrica; a classificação pode entretanto também serestequiométrica somente por chance. Em alguns casos, não é possível clas-sificar a exata estequiometria das moléculas de água, uma vez que se for-mam estruturas em camadas, de modo que as moléculas embutidas nãopodem ser determinadas em forma definida.

Assim a invenção também refere-se às propriedades físicas deestado sólido dos compostos da invenção. Estas propriedades podem serinfluenciadas através de controle de condições sob as quais um compostoda invenção é obtido em forma sólida. Propriedades físicas de estado sólidoincluem, por exemplo, a escoabilidade do sólido moído. Escoabilidade afetaa facilidade com a qual o material é manuseado durante processamento emum produto farmacêutico. Quando partículas do composto pulverizado nãofluem umas depois das outras facilmente, um especialista em formulaçãotem de tomar este fato em conta no desenvolvimento de uma formulação decomprimido ou cápsula, que pode necessitar o uso de glidantes como dióxi-do de silício coloidal, talco, amido ou fosfato de cálcio tribásico.

Uma outra importante propriedade de estado sólido de um com-posto farmacêutico é sua taxa de dissolução em fluido aquoso ou sobre abiodisponibilidade do fármaco. A taxa de dissolução de um ingrediente ativoem um fluido de estômago de paciente pode ter conseqüências terapêuticasuma vez que ela impõe um limite superior sobre a taxa na qual um ingredien-te ativo administrado oralmente pode atingir a corrente sangüínea de paciente.Por exemplo, diferentes formas cristais ou formas amorfas domesmo fármaco podem ter substanciais diferenças em tais propriedadesfarmaceuticamente importantes como taxas de dissolução e biodisponibili-dade. Da mesma maneira, diferentes formas amorfas ou cristais podem terdiferentes propriedades de processamento, como hidroscopicidade, escoabi-lidade, e similares, que podem afetar sua adequação como compostos far-macêuticos ativos para produção comercial.

A taxa de dissolução também é uma consideração em formula-ção de xaropes, elixires, e outros medicamentos líquidos. A forma em estadosólido de um composto também pode afetar seu comportamento em com-pactação e sua estabilidade de estocagem.

Estas características físicas práticas são influenciadas pela con-formação e orientação de moléculas na célula unitária, que define uma parti-cular forma polimórfica de uma substância. A forma polimórfica pode originarcomportamento térmico diferente daquele do material amorfo ou uma outraforma polimórfica. Comportamento térmico é medido no laboratório atravésde técnicas como ponto de fusão capilar, análises termogravimétricas (TGA)e calorimetria de exploração diferencial (DSC) e pode ser usado para distin-guir algumas formas polimórficas de outras. Uma particular forma polimórficatambém pode originar distintas propriedades espectroscópicas que podem- ser detectáveis através de cristalografia de raios X, espectrometria de RMN3C de estado sólido e espectrometria de infravermelho. Processo usado pa-ra caracterizar a forma cristal: IV, difração pulverizada de raios X, determina-ção de ponto de fusão.

As formas cristalinas da invenção podem ser identificadas e dife-renciadas por difração de raios X e/ou espectroscopia de infravermelho, ouatravés de qualquer outro meio conhecido na técnica.

Uma modalidade da presente invenção é um sal cloridrato devildagliptina em forma cristalina, caracterizado por um padrão de difração deraios X com picos em cerca de 15,0°, 17,6°, 18,2° e 19,9 +/- 0,3° 2-teta oucom picos em cerca de 6,7o, 13,5°, 15,0°, 16,1°, 17,1°, 17,6o, 17,8°, 18,2°,19,9°, 20,5°, 22,2° e 22,4° +/- 0,3° 2-teta e preferivelmente com picos emcerca de 6,7°, 13,5o, 15,0°, 16,1°, 17,1o, 17,6°, 7,8°, 18,2°, 19,9°, 20,5°,22,2°, 22,4o, 24,5°, 24,8°, 25,4°, 26,7°, 27,1° e 27,9° +/- 0,3° 2-teta. Aindaem uma modalidade da presente invenção o sal cloridrato de vildagliptina emforma cristalina, é caracterizado por um padrão de difração de raio X compicos como essencialmente mostrado na figura 1.

Uma outra modalidade da invenção é um sal hidrogeno fumaratode vildagliptina em forma cristalina, caracterizada por um padrão de difraçãode raio X com picos em cerca de 8,5°, 16,3°, 17,1° e 22,3° +/- 0,3° 2-teta oucom picos em cerca de 7,3°, 8,5°, 2,8°, 3,9°, 15,2°, 15,4°, 6,3°, 17,1°, 18,6°,18,9°, 19,7°, 20,4°, 22,3° e 23,9°, +/- 0,3° 2-teta preferivelmente com picosem cerca de 4,2°, 7,3°, 8,5°, 11,25°, 12,8°, 3,9°, 15,2°, 15,4°, 16,3°, 17,1°,8,6°, 18,9°, 19,7°, 20,4°, 22,3°, 23,9°, 24,6° e 25,8° +/- 0,3° 2-teta. Ainda emuma modalidade da presente invenção o sal hidrogeno fumarato de vildaglip-tina está em forma cristalina, caracterizada por um padrão de raio X compicos como essencialmente mostrado na figura 4.

Ainda uma modalidade da invenção é um sal hidrogeno sulfatode vildagliptina em forma cristalina, caracterizado por um padrão de difraçãode raio X com picos em cerca de 7,3°, 16,6°, 18,2°, e 21,8 +/- 0,3° 2-teta oucom picos em cerca de 7,3°, 14,5°, 15,2°, 16,6°, 18,2°, 20,0°, 20,5°, 21,8°,23,1°, 23,4 e 23,6° +/- 2-teta preferivelmente com picos em cerca de 7,3°,14,5°, 15,2°, 16,6°, 18,2°, 9,6°, 20,0°, 2.0,5°, 2-1,8°, 23,1°, 23,4°, 23,6°, 26,3°e 27,9° +/- 0,3° 2-teta. Ainda em uma modalidade da presente invenção o salhidrogeno sulfato de vildagliptina está em forma cristalina, caracterizada porum padrão de difração de raio X com picos como essencialmente mostradona figura 2.

Ainda uma modalidade da invenção é um sal hidrogeno sulfatode vildagliptina em forma cristalina, caracterizada por um padrão de difraçãode raio X com picos em cerca de 7,1°, 17,7°, 19,9°, e 21,6° +/- 0,3° 2-teta oucom picos em cerca de 7,1°, 14,1°, 16,8°, 17,7°, 18,0°, 19,9°, 21,6°, 23,1° e24,3° +/- 0,3° 2-teta preferivelmente com picos em cerca de 7,1°, 14,1°,16,3°, 16,8°, 17,7°, 18,0°, 19,9°, 20,1°, 21,4°, 21,6°, 23,1°, 24,3°, 27,8° e29,4° +/- 0,3° 2-teta. Ainda em uma modalidade da presente invenção o salhidrogeno sulfato de vildagliptina está em forma cristalina, caracterizada porum padrão de difração de raio X com picos como essencialmente mostradona figura 3.

Ainda uma modalidade da invenção é um sal hidrogeno malona-to de vildagliptina em forma cristalina, caracterizada por um padrão de difra-ção de raio X com picos em cerca de 15,1°, 17,0°, 17,3°, 17,8° e 21,0° +/-0,3° 2-teta ou com picos em cerca de 7,1°, 8,8°, 10,4°, 12,0°, 14,3°, 15,1°,17,0°, 17,3°, 17,8°, 18,6°, 19,0°, 21,0°, 22,0o, 22,9°, 23,3°, 24,5°, 25,0°, e28,4° +/- 0,3° 2-teta preferivelmente com picos em cerca de 7,1°, 8,8°, 10,4°,12,0°, 14,3°, 5,1°, 6,0°, 17,0°, 7,3°, 17,8°, 18,6°, 19,0o, 19,7°, 21,0°, 21,5°,22,0°, 22,9°, 23,3°, 24,5°, 25,0°, 26,2°, 26,6°, 28,0°, 28,4° e 31,7° +/- 0,3° 2-teta. Ainda em uma modalidade da presente invenção um sal hidrogeno ma-Ionato de vildagliptina está em forma cristalina, caracterizada por um padrãode difração de raios X com picos como essencialmente mostrado na figura 5.

Ainda em modalidades, a presente invenção refere-se a formascristalinas de vildagliptina como caracterizadas pelos padrões de raios X pul-verizados providos (como substancialmente mostrados) em Figuras 1,2,3,4, e 5, e Tabela 1.

Como mencionado acima, as formas cristalinas da invenção po-dem ser caracterizadas por difração de raios X. Os padrões de difração deraios X são únicos para as particulares formas cristalinas. Cada forma crista-lina exibe um padrão de difração com um conjunto único de picos de difra-ção que pode ser expresso em ângulos 2 teta, valores de espaçamento-d eintensidade relativas de pico. Ângulos de difração 2 teta e correspondentesvalores de espaçamento representam posições de vários picos no padrão dedifração pulverizada de raios X. Valores de espaçamento D são calculadoscom ângulos 2 teta observados e comprimento de onda de K(al) cobre usan-do a equação de Bragg, uma equação bem-conhecida por aqueles versadosna técnica.

Um difratômetro mede a intensidade de raios X difratados (con-tagens por segundo, cps) com relação ao ângulo da fonte de raios X. So-mente amostras cristalinas difratam em ângulos bem-definidos, assim finospicos são observados dependendo da natureza da forma cristal. Cada formaproporcionará um padrão de difração único. A intensidade dos picos depen-de do tamanho e forma da partícula, assim é uma propriedade da bateladanão da forma cristal. Os picos de difração (padrão) definem a localização decada átomo dentro da molécula e define a simetria cristal e grupo de espaçopara o dado sistema cristal.

Deve-se ter em mente que leves variações em ângulos 2 tetaobservados ou valores de espaçamento-d são para serem esperados base-ado no específico difratômetro empregado, o analista, e a técnica de prepa-ração de amostra. Mais variação é esperada para as intensidades relativasde pico.

Identificação da exata forma cristal de um composto deve serbaseada principalmente em ângulos 2 teta observados sem importância atri-buída a intensidades relativas de pico. Uma vez que alguma margem de erroé possível na assinalação de ângulos 2 teta e espaçamentos-d, o processopreferido de comparação de padrões de difração pulverizada de raios X demodo a identificar uma particular forma cristalina é sobrepor o padrão dedifração pulverizada de raios X da forma desconhecida sobre o padrão dedifração pulverizada de raios X de uma forma conhecida.

Embora valores de espaçamento-d ou ângulos 2 teta sejam osprocessos primários de identificação de forma cristalina, pode ser desejáveltambém comparar intensidades relativas de pico 5. Como notado acima, in-tensidades relativas de pico podem variar dependendo do específico difra-tômetro empregado e a técnica de preparação de amostra do analista. Asintensidades de pico são reportadas com intensidades relativas à intensida-de de pico do pico mais forte. As intensidades de pico são úteis para contro-le de qualidade, mas não devem ser usadas para identificação de forma cris-tal.

Difração de raios X provê um meio conveniente e prático paradeterminação quantitativa das quantidades relativas de formas cristalinase/ou amorfas em uma mistura sólida. Difração de raios X é adaptável a apli-cações quantitativas porque as intensidades dos picos de difração de umdado composto em uma mistura são proporcionais à fração do correspon-dente pulverizado na mistura. A porcentagem de composição de compostocristalino pode ser determinada em uma composição desconhecida.

Preferivelmente, as medições são feitas sobre o composto emforma pulverizada sólida. Os padrões de difração pulverizada de raios X deuma composição desconhecida podem ser comparados a padrões quantita-tivos conhecidos contendo formas cristalinas puras para identificar a porcen-tagem de razão da forma cristalina. Isto pode ser feito através de compara-ção de intensidades relativas dos picos do padrão de difração da composi-ção pulverizada sólida desconhecida com uma curva de calibração derivadados padrões de difração de raios X de amostras puras conhecidas. A curvapode ser calibrada baseada no padrão de difração pulverizada de raios Xpara o pico mais forte de uma amostra cristalina pura.

Ainda em aspectos, a presente invenção refere-se a sal malona-to de vildagliptina em forma cristalina, caracterizada por um ponto de fusãode 170°C +/- 4°C (obtido, por exemplo, pelo processo de calorimetria de ex-ploração diferencial (DSC), 10 K/minuto).

Ainda em aspectos, a presente invenção refere-se a sal sulfato Ide vildagliptina em forma cristalina, caracterizada por pontos de fusão de130°C e 196°C +/- 4°C (obtidos, por exemplo, através de processo de calo-rimetria de exploração diferencial (DSC), 10 K/minuto).

Ainda em aspectos, a presente invenção refere-se a sal fumara-to de vildagliptina em forma cristalina, caracterizada por ponto de fusão de164°C +/- 4°C (obtido, por exemplo, por processo de calorimetria de explora-ção diferencial (DSC), 10 K/minuto).

Ainda em aspectos, a presente invenção refere-se a sal cloridra-to de vildagliptina em forma cristalina, caracterizada por ponto de fusão de234°C +/- 4°C (obtido, por exemplo, pelo processo de calorimetria de explo-ração diferencial (DSC), 10 K/minuto).

Ainda em aspectos, a presente invenção refere-se a sal sulfato Ilde vildagliptina em forma cristalina, caracterizada por ponto de fusão de1910C +/- 4°C (obtido, por exemplo, pelo processo de calorimetria de expio-ração diferencial (DSC), 10 K/minuto).

Ainda em aspectos, a presente invenção refere-se a sal brometode vildagliptina em forma cristalina, caracterizada por ponto de fusão de170°C +/- 4°C (obtido, por exemplo, pelo processo de calorimetria de explo-ração diferencial (DSC), 10 K/minuto).

Curvas de calorimetria de exploração diferencial (DSC) são ano-tadas usando o sistema Perkin Elmer ou Mettler. O pulverizado mostra umatransição no termograma DSC em 147°C +/- 4°C (processo DSC, 2C/minuto) correspondendo à fusão da substância.

Ainda em aspectos, a presente invenção refere-se a sais aquidescritos de vildagliptina em forma cristalina substancialmente caracterizadapelo padrão de difração de raios X e pontos de fusão DSC aqui descritos.Síntese

Sais da presente invenção podem ser sintetizados a partir dabase livre através de processos químicos convencionais. Geral, tais sais po-dem ser preparados através de reação de forma base livre do vildagliptinacom o apropriado ácido em água ou em um solvente orgânico, ou em umamistura dos dois. O ácido e o vildagliptina são combinados na desejada ra-zão estequiométrica, por exemplo, 1:1; em muitos casos, meios não-aquosos, por exemplo, éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetoni-trila são usados. Como particulares solventes podem ser mencionados sol-ventes orgânicos que são inteira ou parcialmente miscíveis em água, porexemplo, um alcanol tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, buta-nol; acetona, metil etil cetona; acetonitrila; DMF; DMSO. Em exemplos parti-culares, o solvente compreende um álcool, por exemplo, um alcanol, opcio-nalmente em combinação com água. Solventes exemplares são metanol, n-butanol, etanol ou isopropanol. O solvente orgânico, por exemplo, álcool co-mo descrito anteriormente neste parágrafo, é substancialmente seco em al-gumas modalidades.

Da mesma maneira os sais ou hidratos de sais de acordo com ainvenção podem ser obtidos, por exemplo, através de neutralização de vil-dagliptina em forma de base livre com um ácido correspondendo ao respec-tivo ânion. O sal pode ser deixado, ou induzido a, cristalizar. O sal pode serdeixado, ou induzido a, formar um sólido amorfo, opcionalmente antes decristalização. O sal sólido pode ser secado, por exemplo, através de aque-cimento sob pressão reduzida.

Cristalização pode ser efetuada em um solvente orgânico, parti-cularmente um solvente orgânico miscível em água, água ou um meio aquo-so, que consiste em água e pelo menos um solvente que é miscível ou par-cialmente miscível com água, isto é, não muito polar, por exemplo, um alca-nol tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, acetona, metiletil cetona, acetonitrila, DMF, DMSO. A porção alcanol totaliza, por exemplo,cerca de 10 a 90, ou 20 a 70, vantajosamente 30 a 50% em volume. Paramaiores teores de alcanóis, o solvente menos polar também pode estar pre-sente em menores concentrações. Em uma variante preferida, cristalizaçãopode ser otimizada, por exemplo, acelerada, através de adição de pelo me-nos um cristal semente.

Solventes particularmente exemplares para cristalização de saissão n-butanol, etanol e isopropanol.

A título de exemplo, um processo de preparação de sais, inclu-indo suas formas amorfas ou cristalinas, é como se segue.

Para formar o sal, o processo é realizado em um sistema solven-te, no qual os dois reagentes, por exemplo, a base livre e o respectivo ácido,são suficientemente solúveis. É expediente usar um solvente ou mistura desolventes onde o resultante sal é somente levemente solúvel ou insolúvel, demodo a obter cristalização ou precipitação. Uma variante para o sal de acor-do com a invenção pode ser usar um solvente no qual este sal seja muitosolúvel, e subseqüentemente adicionar um anti-solvente, que é um solventeno qual o resultante sal tem somente pobre solubilidade, à solução. Aindauma variante para cristalização de sal consiste em concentração de soluçãode sal, por exemplo, através de aquecimento, se necessário sob pressãoreduzida, ou através de evaporação lenta de solvente, por exemplo, emtemperatura ambiente, ou através de semeadura com a adição de cristaissementes, ou através de estabelecimento de atividade água requerida paraformação de hidrato. Ainda em uma outra variante* um sal amorfo é obtidoda solução de reação, por exemplo, através de remoção de solvente, e o salamorfo é redissolvido em um solvente de cristalização antes de cristalizaçãoser induzida, por exemplo, permitindo ou causando resfriamento de uma so-lução em temperatura elevada, através de concentração de solução ou atra-vés de adição de um anti-solvente.

Os solventes que podem ser usados são, por exemplo, alcanóisC1-5, preferivelmente etanol, isopropanol e n-butanol. Um outro alcanol amencionar é metanol, embora tenha sido verificado que cristalização de salpode não ocorrer em metanol. Como outros solventes podem ser menciona-dos C1-5 dialquil cetonas, preferivelmente acetona. Qualquer um dos solven-tes mencionados anteriormente pode estar em mistura com água.

Os anti-solventes para cristalização de sal podem ser, por e-xemplo, C3.7 alquil nitrilas, especialmente aceto nitrila, ésteres, especialmen-te C1-5 alquil éster de ácido C2-7 alcano carboxílico, tal como acetato de etilaou tetraidrofurano, e C5.8 alcanos, especialmente pentano, hexano ou hepta-no. Destes, t-butil metil éter pode ser particularmente mencionado.

A invenção inclui sais secos, por exemplo, preparados atravésde secagem de sal, apropriadamente em forma cristalina sob pressão redu-zida e/ou temperatura elevada (por exemplo, a 50-60°C e opcionalmente emaproximadamente 1,-5 kPa (15 mbar)). O sal pode ser lavado com um solven-te orgânico, por exemplo, no solvente de cristalização (particularmente nocaso de cristais), antes de secagem.

A serem mencionados particularmente são os processos paraformação de sais da invenção através de dissolução de vildagliptina e o áci-do em estequimetria de 1:1 em um alcanol, particularmente metanol, n-butanol, etanol ou isopropanol. A solução pode estar em temperatura ambi-ente ou temperatura elevada (por exemplo 40-75°C, mais freqüentemente45-70°C). Se um solvente de cristalização é escolhido, o sal pode ser induzi-do a formar cristais no solvente da mistura de reação. Como solventes decristalização podem ser mencionados:Hidrogeno sulfato de vildagliptina: n-butanolHidrogeno malonato de vildagliptina: etanol

Hidrogeno fumarato de vildagliptina: etanol

Cloridrato de vildagliptina: isopropanol.

Como processos de indução de cristalização dos sais acima apartir de correspondentes solventes podem ser mencionados:Hidrogeno sulfato de vildagliptina: semeadura e resfriamento, por exem-plo, para não mais que 5°C, por exemplo, 0-3°C,

Hidrogeno malonato de vildagliptina: semeadura e então manutenção demistura em por exemplo, não mais que25°C, opcionalmente não mais que20°C, e apropriadamente incluindo res-friamento, por exemplo, para não maisque 5°C, por exemplo, 0-3°C.

Hidrogeno fumarato de vildagliptina: semeadura e então manutenção demistura em, por exemplo, não mais que25°C, opcionalmente não mais que20°C, e apropriadamente incluindo res-friamento, por exemplo, para não maisque 5°C, por exemplo, 0-3°C.

Gloridrato de vildagliptina: adição de anti-solvente (especificamen-te t-butil metil éter), opcionalmentecombinado com semeadura e realizadaem uma temperatura de não mais que40°C, por exemplo, de 30°C, ou abaixo.

Brometo de vildagliptina: semeadura e então manutenção demistura em, por exemplo, não mais que25°C, opcionalmente não mais que20°C, e apropriadamente incluindo res-friamento, por exemplo, para não maisque 5°C, por exemplo, 0-3°C.

Se um solvente não-cristalização é usado na reação (por exem-pio, metanol, pelo menos no caso de hidrogeno sulfato de vildagliptina), o salamorfo pode ser redissolvido em, e cristalizado de, um solvente de cristali-zação, por exemplo, o hidrogeno sulfato pode ser cristalizado de n-butanol.

Hidratos podem ser produzidos usando um processo de dissolu-ção e cristalização. O processo de dissolução e cristalização é caracterizadoem que:

(i) a forma base livre e o apropriado ácido são colocados emuma reação em um solvente orgânico, preferivelmente contendo água;

(ii) o sistema solvente é concentrado, por exemplo, através deaquecimento, se necessário sob pressão reduzida e através de semeaduracom cristais de semeadura ou através de evaporação lenta, por exemplo, emtemperatura ambiente, então cristalização ou precipitação é iniciada; e

(iii) o sal obtido é isolado.

No processo de dissolução e cristalização, o sistema solventeorgânico contendo água é vantajosamente misturas de álcoois, como etanole água; ou alquil nitrila, especialmente acetonitrila e água.

Alternativamente, hidratos podem ser produzidos usando umprocesso de cristalização de equilíbrio com água. O processo de cristaliza-ção de equilíbrio é caracterizado em que:

(i) a forma base livre e o apropriado ácido são adicionados a umsolvente orgânico contendo água;

(ii) o solvente é concentrado, por exemplo, através de aqueci-mento, se necessário sob pressão reduzida ou através de evaporação lenta,por exemplo, em temperatura ambiente;

(iii) o resíduo de evaporação é equilibrado com a quantidade re-querida de água através de

(a) suspensão de resíduo de evaporação, que vantajosamenteainda está quente, e que ainda contém alguma água, em um apropriado sol-vente; ou

(b) através de equilíbrio de excesso de água no solvente;

onde em (a) e (b), a água existente ou adicionada está presente em umaquantidade na qual a água dissolve no solvente orgânico e não forma umafase adicional: e

(iv) o sal obtido é isolado.

No processo de equilíbrio, o solvente orgânico contendo águavantajosamente compreende misturas de apropriados álcoois, tais como Ci.7alcanóis, especialmente etanol, e água. Um apropriado solvente para equilí-brio é, por exemplo, um éster tal como C1-7 alquil éster de ácido C1-7 alcanocarboxílico, especialmente acetato de etila, ou uma cetona como di-Ci-5 al-quil cetona, especialmente acetona. O processo de equilíbrio é notável, porexemplo, por seus altos rendimentos e notável reprodutibilidade.

Outros solventes apropriados para uso nos procedimentos acimaincluem ésteres, por exemplo, C1.7 alquil ésteres de ácido C1-7 alcano carbo-xílico, especialmente acetato de etila, cetonas, por exemplo, di-Ci-5 alquilcetonas, especialmente acetona, C3.7 alquil nitrilas, especialmente acetonitri-la, ou éteres, por exemplo, di-(Ci-5 alquil) éteres, tal como t-butil metil éter,também tetraidrofurano, ou misturas de solventes.

Através do uso de processo de dissolução e cristalização, ou oprocesso de cristalização de equilíbrio em água, os hidratos definidos, queestão presentes em formas cristalinas e polimorfas, podem ser obtidos re-produtivelmente.

Administração e Formulações Farmacêuticas

Os compostos da invenção normalmente serão administradosoralmente, intravenosamente, subcutaneamente, bucalmente, retalmente,dermicamente, nasalmente, traquealmente, bronquialmente, ou através dequalquer outra rota parenteral, tal como um spray oral ou nasal ou via inala-ção. Os sais podem ser administrados em uma forma de dosagem farma-ceuticamente aceitável. Dependendo do distúrbio e paciente a ser tratado ea rota de administração, as composições podem ser administradas em do-ses variáveis.

Tipicamente, por isso, os compostos farmacêuticos da invençãopodem ser administrados oralmente ou parenteralmente ("parenteralmente"como aqui usado, refere-se a modos de administração que incluem injeção einfusão intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intra-external, subcutâneae intra-articular) a um hospedeiro para obter um efeito inibidor de protease.No caso de animais maiores, tais como seres humanos, os compostos po-dem ser administrados sozinhos ou como composições em combinação comdiluentes, excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

Níveis reais de dosagem de ingredientes ativos nas composi-ções farmacêuticas desta invenção podem ser variados de modo a se obteruma quantidade do composto(s) ativo que é eficaz para obtenção de deseja-da resposta terapêutica para um particular paciente, composições, e modode administração. O nível de dosagem selecionado dependerá de atividadedo particular composto, a rota de administração, a severidade da condiçãosendo tratada e a condição e história médica anterior do paciente sendo tra-tado. Entretanto, está dentro do conhecimento da técnica começar doses docomposto em níveis menores que requerido para obtenção do desejado efei-to terapêutico e aumentar gradualmente a dosagem até o desejado efeito serobtido.

No tratamento, prevenção, controle, melhora, ou redução de ris-co de condições que requerem inibição de atividade de enzima DPP-IV, umapropriado nível de dosagem geralmente será cerca de 0,01 a 500 mg porkg de peso de corpo de paciente por dia que pode ser administrado em do-ses simples ou múltiplas. Preferivelmente, o nível de dosagem será cerca de0,1 a cerca de 250 mg/kg por-dia; mais preferivelmente cerca de 0,5 a cercade 100 mg/kg por dia. Um nível de dosagem apropriado pode ser cerca de0,01 a 250 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a 100 mg/kg por dia, ou cerca de 0,1a 50 mg/kg por dia. Dentro desta faixa a dosagem pode ser 0,05 a 0,5, 0,5 a5, ou 5 a 50 mg/kg por dia. Para administração oral, as composições sãopreferivelmente providas na forma de comprimidos contendo 1,0 a 1000 mili-gramas do ingrediente ativo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0,50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0,800,0, 900,0 e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomá-tico da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos podem ser admi-nistrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, preferivelmente uma ou du-as vezes por dia. O regime de dosagem pode ser ajustado para prover a ó-tima resposta terapêutica.

Ainda de acordo com um aspecto da invenção é assim providauma composição farmacêutica incluindo um composto da invenção, em mis-tura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

Composições farmacêuticas desta invenção para injeção paren-teral apropriadamente compreendem soluções, dispersões, suspensões, ouemulsões estéreis farmaceuticamente aceitáveis assim como pulverizadosestéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreisjusto antes de uso. Exemplos de apropriados de veículos, diluentes, solven-tes ou veículos aquosos e não-aquosos incluem água, etanol, polióis (comoglicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e similares), e suas apropriadasmisturas, óleos vegetais (como óleo de oliva) e ésteres orgânicos injetáveiscomo oleato de etila. Própria fluidez pode ser mantida, por exemplo, atravésde uso de materiais de revestimento como lecitina, através de manutençãodo requerido tamanho de partícula no caso de dispersões e através do usode tensoativos.

Estas composições também podem conter adjuvantes, tais comoagentes conservantes, umectantes, agentes emulsificantes, e agentes dis-persantes. Prevenção da ação de microorganismos pode ser asseguradaatravés de inclusão de vários agentes antibacterianos e antifungos, por e-xemplo, parabeno, cloro butanol, ou ácido fenol sórbico. Também pode serdesejável incluir agentes isotônicos como açúcares ou cloreto de sódio, porexemplo. Prolongada absorção da forma farmacêutica injetável pode serproduzida através de inclusão de agentes (por exemplo, monoestearato dealumínio e gelatina) que retardam absorção.

Em alguns casos, de modo a prolongar o efeito do fármaco, édesejável diminuir a absorção do fármaco a partir de injeção subcutânea ouintramuscular. Isto pode ser realizado através do uso de uma suspensãolíquida de material cristalino ou amorfo com pobre solubilidade em água. Ataxa de absorção do fármaco então depende de sua taxa de dissolução que,por sua vez, pode depender de tamanho de cristal e forma cristalina. Alterna-tivamente, absorção retardada de uma forma de fármaco administrado pa-renteralmente é realizada através de dissolução ou suspensão de fármacoem um veículo óleo.

Formas depósito injetáveis são apropriadamente fabricadas a-través de formação de matrizes microencapsuladas do fármaco em políme-ros biodegradáveis, por exemplo, polilactídeo - poliglicolídeo. Dependendoda razão de fármaco para polímero e a natureza do polímero particular em-pregado, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos deoutros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos).Formulações injetáveis depósitos também podem ser preparadas através decolocação de fármaco em Iipossomas ou microemulsões que são compatí-veis com tecidos de corpo. As formulações injetáveis podem ser esteriliza-das, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactériasou através de incorporação de agentes esterilizantes na forma de composi-ções sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água esté-ril ou outros meios injetáveis estéreis justo antes de uso.

Formas de dosagem sólida para administração oral incluem cáp-sulas, comprimidos, pílulas, pulverizados e grânulos. Em tais formas de do-sagem sólida, o composto ativo é tipicamente misturado com pelo menos umexcipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável, inerte, tal como citrato desódio ou fosfato de dicálcio e/ou um ou mais: a) materiais de enchimento oudiluidores como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico;-b) Iigantes tais como carbóxi metil celulose, alginatos, gelatina, polivinil pirro-lidona, sacarose e acácia; c) umectantes como glicerol; d) agentes desinte-grantes como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca,ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; e) agentes de retardode solução como parafina; f) aceleradores de absorção como compostos deamônio quaternário; g) agentes umectantes como álcool cetílico e monoes-tearato de glicerol; h) absorventes como argila caolin e bentonita e i) lubrifi-cantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietile-no glicóis sólidos, Iauril sulfato de sódio e suas misturas. No caso de cápsu-las, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreenderagentes tamponantes. Composições sólidas de um tipo similar também po-dem ser empregadas como materiais de enchimento e cápsulas de gelatinaenchidas, duras, usando excipientes tais como Iactose ou açúcar de leiteassim como polietileno glicol de alto peso molecular, por exemplo.

Apropriadamente, formulações orais contêm um auxiliar de dis-solução. O auxiliar de dissolução não é limitado a sua identidade tanto quan-to seja farmaceuticamente aceitável. Exemplos incluem agentes tensoativosnão-iônicos, como ésteres de ácido graxo de sacarose, ésteres de ácido gra-xo de glicerol, ésteres de ácido graxo de sorbitano (por exemplo, trioleato desorbitano), polietileno glicol, óleo de mamona hidrogenado polioxietileno,ésteres de ácido graxo de sorbitano polioxietileno, alquil éteres de polioxieti-leno, alquil éteres de metóxi polioxietileno, alquil fenil éteres de polioxietile-no, ésteres de ácido graxo de polietileno glicol, polioxietileno alquil aminas,polioxietileno alquil tioéteres, copolímeros de polioxietileno polioxipropileno,ésteres de ácido graxo de glicerol polioxietileno, ésteres de ácido graxo depentaeritritol, ésteres de ácido monograxo de propileno glicol, ésteres deácido monograxo de polioxietileno propileno glicol, ésteres de ácido graxo depolioxietileno sorbitol, alquilol amidas de ácido graxo, e oxidos de alquil ami-na; ácido de bile e seus sais (por exemplo, ácido quenodesoxicólico, ácidocólico, ácido desoxicólico, ácido desidrocólico e seus sais, e seus conjuga-dos de glicina ou taurina); agentes tensoativos tônicos, como Iauril sulfato desódio, sabões de ácido graxo, sulfonatos de alquila, fosfatos de alquila, éterfosfatos, sais de ácido graxo de aminoácidos básicos; sabão de trietanola-mina, e sais de alquil amônio quaternários; e agentes tensoativos anfotéri-cos, como betaínas e sais de ácido amino carboxílico.

As formas de dosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsu-las, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e conchastais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem-conhecidosna técnica de formulação farmacêutica. Eles opcionalmente podem conteragentes opacificantes e também podem ser de uma composição de modoque liberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) somente, ou preferivelmente, emuma certa parte do trato intestinal, e/ou em maneira retardada. Exemplos decomposições de revestimento incluem substâncias poliméricas e ceras.Os compostos ativos também podem estar em forma microen-capsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes mencionadosacima. Os compostos ativos podem estar em forma finamente dividida, porexemplo, eles podem ser micronizados.

Formas de dosagem líquida para administração oral incluememulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente acei-táveis. Em adição aos compostos ativos, as formas de dosagem líquida po-dem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como águaou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes como álcooletílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzíli-co, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetil formami-da; óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho,germe, oliva, mamona, e sésamo), glicerol, álcool tetraidro furfurílico, polieti-leno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e suas misturas. Além dediluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantestais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, a-gentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes. Suspensões, em adiçãoaos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão, tais como álco-ois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano,celulose microcristalina, meta hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar, etragacanto e suas misturas.

Composições para administração retal ou vaginal são preferi-velmente supositórios que podem ser preparados através de mistura decompostos desta invenção com apropriados excipientes ou veículos não-irritantes como manteiga de cacau, polietileno glicol, ou uma cera supositórioque é sólida em temperatura ambiente mas líquida em temperatura de corpoe por isso funde no reto ou cavidade vaginal e libera o composto ativo.

Compostos da presente invenção também podem ser adminis-trados na forma de lipossomas. As presentes composições em forma de Ii-possoma podem conter, em adição a um composto da presente invenção,estabilizadores, conservantes, excipientes e similares. Os lipídeos preferidossão os fosfolipídeos e as fosfatidil colinas (lecitinas), naturais e sintéticos.Processos para formação de Iipossomas são conhecidos na técnica.

Formas de dosagens para administração tópica de um compostodesta invenção incluem pulverizados, espargimentos, pomadas e inalantes.O composto ativo é misturado sob condições estéreis com um veículo far-maceuticamente aceitável e quaisquer conservantes necessários, tampõesou propelentes que possam ser requeridos. Formulações oftálmicas, poma-das oculares, pulverizados e soluções também são contempladas como es-tando dentro do escopo desta invenção.

Vantajosamente, os compostos da invenção podem ser oralmen-te ativos, ter rápido início de atividade e baixa toxidez. ..

Um composto da invenção está preferivelmente na forma de umcomprimido, preferivelmente um obtenível por compressão direta. Um, dois,três ou mais diluentes podem ser selecionados. Exemplos de materiais deenchimento farmaceuticamente aceitáveis e diluentes farmaceuticamenteaceitáveis incluem, mas não são limitados a, açúcar de confeiteiro, açúcarcompressível, dextratos, dextrina, dextrose, lactose, manitol, celulose micro-cristalina, celulose pulverizada, sorbitol, sacarose, e talco. O material de en-chimento e/ou diluente, por exemplo, pode estar presente em uma quantida-de de cerca de 15% a cerca de 40% em peso da composição. Os diluentespreferidos incluem celulose microcristalina. Celulose microcristalina apropri-ada terá um tamanho-de partícula médio de cerca de 20 rim a cerca de 200nm. Celulose microcristalina é disponível de vários fornecedores. Celulosemicrocristalina apropriada inclui Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH103, Avicel PH 105 e Avicel PH 200, fabricadas por FMC Corporation. Parti-cularmente preferida na prática desta invenção é Avicel PH 102. Preferivel-mente a celulose microcristalina está presente em uma formulação de com-primido em uma quantidade de cerca de 25% a cerca de 70% em peso.

Um outro diluente é lactose. Preferivelmente, a lactose é tritura-da para ter um tamanho de partícula médio de entre cerca de 50 μιη e cercade 500 μιτι antes de formulação. A lactose está presente na formulação decomprimido em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 40% em peso.

Um, dois, três ou mais desintegrantes podem ser selecionados.Exemplos de desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas nãosão limitados a, amidos; argilas; celuloses; alginatos; gomas; polímeros reti-culados, por exemplo, polivinil pirrolidona reticulada, cálcio carbóxi metil ce-lulose reticulada e sódio carbóxi metil celulose reticulada; polissacarídeos desoja; e goma guar. O desintegrante, por exemplo, pode estar presente emuma quantidade de cerca de 2% a cerca de 20%, em peso da composição.Típicos desintegrantes incluem derivados de amido e sais de carbóxi metilcelulose. Amido glicolato de sódio é o desintegrante preferido para esta for-mulação. Preferivelmente o desintegrante está presente na formulação decomprimido em uma quantidade de cerca de 0% a cerca de 10% em peso, epode ser de cerca de 1% a cerca de 4% em peso.

Um, dois, três ou mais lubrificantes podem ser selecionados.Exemplos de lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis e glidantes farma-ceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, sílica coloidal,trissilicato de magnésio, amidos, talco, fosfato de cálcio tribásico, estearatode magnésio, estearato de alumínio, estearato de cálcio, carbonato de mag-nésio, óxido de magnésio, polietileno glicol, celulose pulverizada, e celulosemicrocristalina.

O lubrificante, por exemplo, pode estar presente em uma quanti-dade de cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso da composição; enquanto, oglidante, por exemplo, pode estar presente em uma quantidade de cerca de0,1% a cerca de 10% em peso. Tais lubrificantes são comumente incluídosna mistura de comprimido final em quantidades usualmente de menos que1% em peso. O componente lubrificante pode ser hidrofóbico ou hidrofílico.Exemplos de tais lubrificantes incluem ácido esteárico, talco e estearato demagnésio. Estearato de magnésio reduz a fricção entre a parede de cossine-te ("die wall") e mistura de comprimido durante a compressão e ejeção doscomprimidos. O lubrificante preferido, estearato de magnésio é também em-pregado na formulação. Preferivelmente, o lubrificante está presente na for-mulação de comprimido em uma quantidade de cerca de 0,25% a cerca de6%. Outros lubrificantes possíveis incluem talco, polietileno glicol, sílica eóleos vegetais endurecidos. Em uma modalidade opcional da invenção, olubrificante não está presente na formulação, mas é espargido sobre os cos-sinetes ou as punções antes que sendo adicionado diretamente à formulação.

Outros convencionais materiais de enchimento ou veículos, taiscomo, amido de milho, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, estearato de cál-cio, estearato de magnésio, ácido esteárico, mono- e diestearato de glicerila,sorbitol, manitol, gelatina, gomas naturais ou sintéticas, como carbóxi metilcelulose, metil celulose, alginato, dextrano, goma acácia, goma caraia, gomade feijão de alfarroba, tragacanto e similares, diluentes, aglutinantes, lubrifi-cantes, desintegrantes, corantes e agentes flavorizantes podem ser opcio-nalmente empregados.

Exemplos de aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis inclu-em, mas não limitados a, amidos; celuloses e seus derivados, por exemplo,celulose microcristalina, hidroxipropil celulose, hidróxi etil celulose e hidroxil-propilmetil celulose; sacarose; dextrose; xarope de milho; polissacarídeos; egelatina. O algutinante, por exemplo, pode estar presente em uma quantida-de de cerca de 10% a cerca de 40% em peso da composição.

Exemplos adicionais de excipientes úteis são descritos noHandbook of pharmaceutical excipients, 3rd edition, editado por A.H. Kibbe,publicado por: American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN:0-917330-96-X, ou Handbook of Pharmaceutical Excipients (4th edition), edi-tado por Raymond C Rowe - Publicante: Science and Practice que são aquiincorporados por referência.

Formulações preferidas compreendendo os sais e cristais aquidescritos são descritas no pedido de patente WO 2005/067976 e são aquiincorporadas por referência.

A invenção também provê composições como aqui descritascompreendendo entre 20 e 200 mg, preferivelmente entre 20 e 160 mg, pre-ferivelmente entre 25 e 150 mg, de um composto da invenção.

Dosagem preferida para a forma de base livre de vildagliptinaestá entre 25 e 200 mg, mais preferivelmente entre 50 e 150 mg ou entre 50e 100 mg. Mais preferivelmente 50 mg ou 100 mg ou 150 mg. Assim, a for-ma de dosagem preferida de acordo com a presente invenção contêm a cor-respondente montagem de composto na forma de seu sal, isto é, o mesmonúmero de mois ou mmols (número de moléculas de vildagliptina). A quanti-dade final dependerá do peso do correspondente sal.

A invenção também prove composições, formas de dosagemunitária farmacêutica, combinações, ou usos, como aqui descritos compre-endendo entre 20 e 200 mg, preferivelmente entre 20 e 160 mg, de um com-posto da invenção. Preferivelmente entre 20 e 200 mg de um composto dainvenção são administrados diariamente ao paciente.

Uma formulação, combinação, forma de dosagem de unidadefarmacêutica, ou indicação como descrito anteriormente onde o sal de vilda-gliptina é selecionado do grupo consistindo em hidrogeno malonato de vilda-gliptina e hidrogeno fumarato de vildagliptina, ou em qualquer caso uma suaforma cristal.

As presentes razões foram obtidas em uma base seca para ospresentes compostos e diluentes. A forma de dosagem unitária é qualquertipo de forma de dosagem farmacêutica como cápsulas, comprimidos, grânu-los, comprimidos mascáveis, etc.

Preferivelmente a presente invenção refere-se a uma composi-ção farmacêutica compreendendo:

(a) 20-40% ou 20-35% em peso em uma base de peso seco deum composto da invenção;

(b) 40-95%, preferivelmente 62-78% em peso em uma base depeso seco de um diluente farmaceuticamente aceitável.

(c) 0-10% ou 1-6% em peso em uma base seca de um desinte-grante farmaceuticamente aceitável; e opcionalmente

(d) 0,1-10% ou 0,25-6% em peso em uma base em peso secode um lubrificante farmaceuticamente aceitável.

Preferivelmente as composições aqui descritas compreendem:

i) um ou dois diluentes selecionados de celulose microcristalinae Iactose

ii) os dois diluentes celulose microcristalina e lactose,iii) 25-70% preferivelmente 35-55% em peso em uma base secade uma celulose microcristalina farmaceuticamente aceitável, ou

iv) 25-70%, preferivelmente 35-55% em peso em uma base empeso seca de uma celulose microcristalina farmaceuticamente aceitável e 5-40%, preferivelmente 18-35% de lactose.

Mais preferivelmente a composição farmacêutica compreende olubrificante farmaceuticamente aceitável (d).

No presente pedido de patente a referência a um "desintegrante"ou "diluente" farmaceuticamente aceitável, significa pelo menos um desinte-grante ou pelo menos um diluente, uma mistura de, por exemplo, 2 ou 3 de-sintegrantes ou 2 ou 3 diluentes também é coberta.

Diluentes preferidos são celulose microcristalina ou lactose oupreferivelmente uma combinação de celulose microcristalina e lactose, de-sintegrante preferido é amido glicolato de sódio, e lubrificante preferido éestearato de magnésio.

Os particulares componentes na composição preferida são osseguintes:

(a) 20-35% em peso em uma base seca de um composto da in-venção;

(b) 25-70% preferivelmente 35-55% ou 45-50% em peso emuma base seca de uma celulose microcristalina farmaceuticamente aceitá-vel;

(c) 5-40%, preferivelmente 18-35% em peso em uma base secade uma lactose farmaceuticamente aceitável;

(d) 0-10%, preferivelmente 1-4% em peso em uma base seca deum amido glicolato de sódio farmaceuticamente aceitável;

(e) 0,25-6%, preferivelmente 0,5-4% em peso em uma base se-ca de estearato de magnésio.

Excipientes adicionais convencionais podem ser opcionalmenteadicionados às formulações aqui descritas tais como os materiais de enchi-mento ou veículos sólidos convencionais descritos acima.

Os novos compostos e composições descritos acima são parti-cularmente adaptados para a produção de comprimidos farmacêuticos, porexemplo, comprimidos de compressão ou preferivelmente comprimidos decompressão direta, pequenas cápsulas ou cápsulas e provêm as necessá-rias características físicas, perfis de liberação de fármaco e dissolução comorequerido por alguém de conhecimento físico necessário comum na técnica.Por isso em uma modalidade adicional, a presente invenção refere-se a usode qualquer um dos compostos e formulações descritos acima para a fabri-cação de comprimidos farmacêuticos, pequenas cápsulas ou cápsulas emparticular para granulação, compressão direta e granulação seca (golpes oucompactação com rolo). Em particular os comprimidos obtidos com os com-postos e formulações descritos acima especialmente quando processadosna forma de comprimidos ou comprimidos de compressão direta, podem terproblemas de friabilidade muito baixa, baixa segregação de pulverizados natremonha durante compressão direta, boa compressibilidade, coesividade ecapacidade de escoamento da combinação pulverizada, resistência de rup-tura muito boa, aperfeiçoada robustez de fabricação, ótimas razões de es-pessura de comprimido para peso de comprimido, menos água na formula-ção especialmente comprimido de compressão direta, bom tempo de desin-tegração dispersão DT de acordo com a British Phamacopoeia 1988, boaqualidade de dispersão. As vantagens descritas dos compostos e composi-ções reivindicados também são muito úteis, por exemplo, para compactaçãocom rolo ou granulação úmida ou para encher cápsulas.

No desenvolvimento das composições farmacêuticas aqui des-critas, a requerente verificou que os comprimidos, especialmente comprimi-do de compressão direta é particularmente vantajoso se:

i) as partículas compreendendo um composto da invenção têmuma distribuição de tamanho de partícula de menos que 250 μιη, preferivel-mente entre 10 a 250 μηι, e/ou

ii) o teor de água do comprimido em menos que 10% após 1semana a 25°C e 60% de umidade ambiente (RH), e/ou

iii) razão de espessura de comprimido para peso de comprimidoé de 0,002 a 0,06 mm/mg.Assim, em uma modalidade (a), a presente invenção refere-se acomposições/formulações farmacêuticas, ou comprimidos de compressão,preferivelmente comprimidos farmacêuticos de compressão direta, onde adispersão contém partículas compreendendo um composto da invenção (salou sua forma cristal) e onde pelo menos 40%, preferivelmente 60%, maispreferivelmente 80%, mesmo mais preferivelmente 90% da distribuição detamanho de partícula no comprimido é menos que 250 μηι ou preferivelmen-te entre 10 a 250 μιτι. Preferivelmente as partículas contêm uma das formascristais de sal aqui reivindicadas.

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas, oucomprimidos de compressão, preferivelmente comprimidos farmacêuticos decompressão direta, onde a dispersão contém partículas compreendendo umcomposto da invenção, e onde pelo menos 40%, preferivelmente 60%, maispreferivelmente 80%, mesmo mais preferivelmente 90% da distribuição detamanho de partículas no comprimido é maior que 10 μιη.

O termo "onde pelo menos 40%", preferivelmente 60%, maispreferivelmente 80%, mesmo mais preferivelmente 90%" significa pelo me-nos 40%, preferivelmente pelo menos 60%, mais preferivelmente pelo me-nos 80%, mesmo mais preferivelmente pelo menos 90%. O termo "onde pelomenos 25%, preferivelmente 35% e mais preferivelmente 45%" significa pelomenos 25%, preferivelmente pelo menos 35% e mais preferivelmente pelomenos 45%.

Em particular a presente invenção refere-se a comprimidos decompressão, preferivelmente comprimidos farmacêuticos de compressãodireta, onde a dispersão contém partículas compreendendo um composto dainvenção, e onde pelo menos 25%, preferivelmente 35% e mais preferivel-mente 45% da distribuição de tamanho de partículas no comprimido estáentre 50 a 150 μιτι.

Em uma outra modalidade (b), esta invenção refere-se a umcomprimido de compressão, preferivelmente um comprimido farmacêutico decompressão direta onde a dispersão contém partículas compreendendo umcomposto da invenção, e onde a razão de espessura de comprimido parapeso de comprimido é de 0,002 a 0,06 mm/mg, preferivelmente de 0,01 a0,03 mm/mg.

A combinação das modalidades acima (a) e (b), proporcionacomprimidos de compressão, preferivelmente comprimidos de compressãodireta, com boas características de compactação. Assim, esta invenção refe-re-se também a um comprimido de compressão, preferivelmente um com-primido de compressão direta onde a dispersão contém partículas compre-endendo um composto da invenção, e onde:

i) pelo menos 40%, preferivelmente 60%, mais preferivelmente80%, mesmo mais preferivelmente 90% da distribuição de tamanho de partí-culas no comprimido está entre 10 a 250 μιη, e

ii) razões de espessura de comprimido para peso de comprimidode 0,002 a 0,06 mm/mg ou de 0,01 a 0,03 mm/mg, e opcionalmente (preferi-velmente),

iii) o teor de água do comprimido é menos que 10% após 1 se-mana a 25°C e 60% de RH preferivelmente onde;

i) pelo menos 25%, preferivelmente 35% e mais preferivelmente45% da distribuição de tamanho de partículas no comprimido estão entre 50βΙδΟμηι, e

ii) razões de espessura de comprimido para peso de comprimidosão de 0,002 a 0,06 mm/mg ou de 0,01 a 0,03 mm/mg, e opcionalmente(preferivelmente),

iii) o teor de água do comprimido é menos que 10%, preferivel-mente 5%, após 1 semana a 25°C e 60% RH.

Em uma modalidade muito preferida, as três modalidades descri-tas acima, isto é, comprimidos de compressão e comprimidos de compres-são direta contêm as composições farmacêuticas aqui descritas.

Preferivelmente as partículas compreendem mais de 60% de umcomposto da invenção, mais preferivelmente mais que 90% ou 95% e mes-mo mais preferivelmente mais que 98% do composto. Partículas alternati-vamente podem ser formadas através de microgranulação, um processobem-conhecido na técnica, e conterem até 40% de um excipiente farmaceu-ticamente aceitável.

Foi verificado que a selecionada distribuição de tamanho de par-tícula do ingrediente ativo é particularmente importante para prover a melhorcompactação dos comprimidos. Assim, em uma adicional modalidade prefe-rida, a distribuição de tamanho de partícula dos excipientes selecionados (b),(c) e/ou (d) é similar à distribuição de tamanho de partícula das partículascompreendendo o presente composto. O termo "similar" significa que a dis-tribuição de tamanho de partícula do excipiente no comprimido está entre 5 e400 μιη, ou entre 10 e 300 μιη, preferivelmente entre 10 a 250 μιη. Os exci-pientes preferidos com uma distribuição de tamanho de partícula adaptadapodem ser escolhidos a partir de, por exemplo, Handbook of PharmaceuticalExcipients (4th edition), editado por Raymond C Rowe, Publicante: Scienceand Practice.

Tamanho de partícula de fármaco é controlado por cristalização,secagem e/ou moagem/peneiramento. Tamanho de partícula também podeser triturado usando compactação com rolo e moagem/peneiramento. Pro-dução de tamanho de partícula correto é bem-conhecida e descrita na técni-ca tal como em "Pharmaceutical dosage forms: volume 2, 2nd edition, Ed.:H.A. Liberman, L. Lachman, J.B. Schwartz (Chapter3: Size Reduction)".

Distribuição de tamanho de partícula pode ser medida usandoanálises de peneira, espectroscopia de correlação de fóton ou difração delaser (padrão internacional ISO 13320-1), ou zona de sensibilidade eletrôni-ca, obstrução de luz, sedimentação ou microscopia os quais são procedi-mentos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Peneiramento éum dos processos mais antigos de classificação de pulverizados através dedistribuição de tamanho de partícula. Tais processos são bem-conhecidos edescritos na técnica tal como em qualquer livro texto de química analítica oupela publicação de United States Pharmacopeia (USP) USP-NF (2004 - ca-pítulo 786 - (The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville,MD)) que descreve os padrões vigentes de US Food and Drug Administrati-on (FDA). As técnicas usadas são, por exemplo, descritas em Pharmaceuti-cal dosage forms: volume 2, 2nd edition, Ed.: H. A. Lieberman, L. Lachman,J.B. Schwartz é um bom exemplo. Ele também menciona (página 187) pro-cessos adicionais: zona de sensibilidade eletrônica, obstrução de luz, per-meação de ar, e sedimentação em gás ou líquido.

Em uma medição de peneira de jato de ar de tamanho de partí-cuia, ar é puxado para cima, através de uma peneira, a partir de uma fendarotatória de modo que material sobre a peneira é fluidizado. Ao mesmo tem-po uma pressão negativa é aplicada ao fundo da peneira, que remove aspartículas finas para um dispositivo de coleta. Análises de tamanho e deter-minação de tamanho de partícula médio são realizadas através de remoçãode partículas da extremidade fina da distribuição de tamanho através de usode peneiras simples consecutivamente. Vide também "Particle Size Measu-rement", 5th Ed., ρ 178, vol. 1; T. Allen, Chapman & Hall, London, UK, 1997,para mais detalhes. Para aqueles versados na técnica, a medição de tama-nho como tal é assim de caráter convencional.

Teor de água do comprimido pode ser medido usando o proces-so de perda de secagem ou processo de Karl-Fischer que são processosbem-conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, teor de á-gua pode ser medido por perda na secagem através de termogravimetria).Tais processos são bem-conhecidos e descritos na técnica tal como emqualquer livro texto de química analítica (J.A. Dean, Analytical ChemistryHandbook, Section 19, McGraw-HiII, New York, 1995) ou pela publicação deUnited States Pharmacopeia USP-NF (2004) que descreve padrões vigentesde US Food and Drug Administration (FDA) (2004 - USP - Chapter 921).

Espessura de comprimido é mensurável usando uma régua, ca-libre vernier, um medidor de parafuso, ou qualquer processo eletrônico paramedir dimensões. Tomou-se a espessura de comprimido em mm e dividimospor peso de comprimido em mg para obter a razão. Tais processos são bem-conhecidos e descritos na técnica tal como em qualquer livro texto de quími-ca analítica ou pela United States Pharmacopeia (USP) USP-NF (2004) quedescreve padrões vigentes de US Food and Drug Administration (FDA).

Ainda uma vantagem das formulações e comprimidos da inven-ção é que devido às características dos compostos da invenção, o resultantecomprimido terá um menor tempo de dissolução e assim o fármaco pode serabsorvida na corrente sangüínea muito mais rápido. Além disso, os temposde dispersão mais rápidos e dispersões relativamente finas obtidas com oscompostos da invenção também são vantajosos para comprimidos engolí-veis. Assim, formulações e comprimidos de acordo com a invenção podemser apresentados para dispersão em água e também para serem engolidosdiretamente.

O processo de espátula para medir a taxa de dissolução de fár-maco (% de liberação) é usado com 1000 mL de HCI a 0,01 N. Tais proces-sos são bem-conhecidos e descritos na técnica como em qualquer livro textode química analítica ou pela United States Pharmacopeia (USP) USP-NF(2004 Capítulo 711) que descreve padrões vigentes de US Food and DrugAdministration (FDA).

Processos para preparação dos comprimidos aqui descritos, oupartículas dos compostos da invenção são descritos no pedido de patenteWO 2005/067976 que é aqui incorporado por referência. As partículas po-dem ser obtidas seguindo o processo de exemplo 7 descrito em WO2005/067976.

Em uma outra modalidade, a presente invenção cobre cápsulacompreendendo as composições farmacêuticas descritas acima, e preferi-velmente onde;

i) pelo menos 60%, preferivelmente 80% e mais preferivelmente90% das partículas compreendendo um composto da invenção na cápsulatêm uma distribuição de tamanho de partícula entre 10 a 500 μιη,

ii) o teor de água do comprimido é menos que 10% após 1 se-mana a 25°C e 60% RH.

Mais preferivelmente, cápsula compreendendo as composiçõesfarmacêuticas descritas acima, e preferivelmente onde;

i) pelo menos 40%, preferivelmente 60%, mais preferivelmente80%, mesmo mais preferivelmente 90% das partículas compreendendo umcomposto da invenção na cápsula têm uma distribuição de tamanho de par-tícula de menos que 250 μητι, preferivelmente entre 10 a 250 μηι,ii) o teor de água do comprimido é menos que 5% após 1 sema-na a 25°C e 60% RH.

O produto final é preparado na forma de comprimidos, cápsulasou similares através de emprego de maquinário convencional de formaçãode comprimidos ou similar.

Terapias de Combinação

Os compostos da invenção podem ser administrados em combi-nação com um ou mais agentes terapêuticos. Da mesma maneira, a inven-ção provê uma composição farmacêutica compreendendo um agente adicio-nal. A invenção também provê um produto, isto é, produto combinação,compreendendo um composto da invenção e um agente; como uma prepa-ração combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial em terapia.

Em particular, uma composição ou produto da invenção aindapode compreender um agente terapêutico selecionado de agentes antidiabé-ticos, agentes hipolipidêmicos, agentes antiobesidade ou reguladores deapetite, agentes anti-hipertensivos, agentes de aumento de HDL, modulado-res de absorção de colesterol, análogos e miméticos de Apo-Al, inibidoresde trombina, inibidores de aldosterona, inibidores de agregação de plaqueta,estrogênio, testosterona, moduladores de receptor seletivo de estrogênio,moduladores de receptor seletivo de androgênio, agentes quimioterapêuti-cos, e moduladores de receptor de 5-HT3 ou 5-HT4; ou seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplos de agentes antidiabéticos incluem insulina, derivadose miméticos de insulina; secretagogos de insulina, por exemplo, sulfonil uréi-as (por exemplo, glipizida, gliburida ou amarila); Iigantes de receptor de sul-foniluréia insulinotrópica, por exemplo, meglitinidas (por exemplo, nateglinidaou repaglinida); sensibilizadores de insulina, por exemplo, inibidores de pro-teína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B) (por exemplo, PTP-112); inibidores deGSK3 (glicogênio sintase cinase-3), por exemplo, SB-517955, SB-4195052,SB-216763, NN-57-05441 ou NN-57-05445; Iigantes RXR, por exemplo,GW-0791 ou AGN-194204; inibidores de co-transportador de glicose depen-dente de sódio, por exemplo, T-1095; inibidores de glicogênio fosforilase A,por exemplo, BAY R3401; biguanidas, por exemplo, metformin; inibidores dealfa-glucosidase, por exemplo, acarbose; GLP-1 (peptídeo-1 similar a gluca-gon), análogos e miméticos de GLP-1, por exemplo, exendin-4; inibidores deDPPIV (dipeptidil peptidase IV), por exemplo, DPP728, MK-0431, saxaglipti-na ou GSK23A; rompedores AGE; e derivados de tiazolidona, por exemplo,glitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-oxazol-4H'lmetóxi]benzenossulfonil}-2,3-diidro-1H-indol-2-carboxílico (composto 4 de Exemplo 19 de WO 03/043985) ou um agonistade PPAR tipo não-glitazona (por exemplo, GI-262570); ou seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplos de agentes hipolipidêmicos incluem inibidores de 3-hidróxi-3-metil-glutaril coenzima A reductase (HMG-CoA), por exemplo, Io-vastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastati-na, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina ou ri-vastatina; inibidores de esqualeno sintase; Iigantes FXR (farnesóide X recep-tor); Iigantes LXR (fígado X receptor); colestiramina; fibratos; ácido nicotíni-co; e aspirina; ou seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplos de agentes antiobesidade/reguladores de apetitte in-cluem fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenflu-ramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol,fentermina, fendimetrazina, dietil propion, fluoxetina; bupropion, topiramato,dietil propion, benzfetamina, fenil propanol amina ou ecopipam, efedrina,pseudoefedrina, e antagonistas de receptor de canabinóide, por exemplo,rimonabnat; ou seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplos de agentes anti-hipertensivos incluem diuréticos dealça, por exemplo, ácido etacrínico, furosemida ou torsemida; diuréticos, porexemplo, derivados de tiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida ou amilorida;inibidores de enzima de conversão de angiotensina (ACE)1 por exemplo, be-nazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, qui-napril, ramipril ou trandolapril; inibidores de bomba de membrana Na-K-ATPase, por exemplo, digoxina; inibidores de neutralendopeptidase (NEP),por eemplo, tiorfan, terteo-tiorfan ou SQ29072; inibidores de ECE, por e-xemplo, SLV306; inibidores de ACE/NEP duais, por exemplo, omapatrilat,sampatrilat ou fasidotril; antagonistas de angiotensina II, por exemplo, can-desartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan ou valsartan; inibido-res de renina, por exemplo, aliskiren, terlakiren, ditekiren, RO-66-1132 ouRO-66-1168; bloqueadores de receptor b-adrenérgico, por exemplo, acebu-tolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propanolol, sotalolou timolol; agentes inotrópicos, por exemplo, digoxina, dobutamina ou milri-nona; bloqueadores de canal de cálcio, por exemplo, amlodipina, bepridil,diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina, ou vera-pamil; antagonistas de receptor de aldosterona; e inibidores de aldosteronasintase; ou seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplos de moduladores de absorção de colesterol incluemZetia e KT6-971, Ou seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitá-veis.

Exemplos de inibidores de aldosterona incluem anastrazol, fa-drazol e eplerenona, ou seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente acei-táveis.

Exemplos de inibidores de agregação de plaquetas incluem aspi-rina ou bissulfato de clopidogrel, ou seus sais ou pró-fármacos farmaceuti-camente aceitáveis.

Exemplos de agentes- quimioterapêuticos incluem compostosdiminuindo a atividade de proteína cinase, por exemplo, inibidores de tirosinacinase receptor de PDGF (por exemplo, imatinib ou 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-triflúor-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida), ou seus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplos de moduladores de receptor de 5-HT3 ou 5-HT4 inclu-em tegaserod, hidrogeno maleato de tegaserod, cisapride ou cilansetron, ouseus sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.

A razão em peso do composto da presente invenção para o(s)ainda ingrediente(s) ativo(s) pode ser variada e dependerá da dose eficaz decada ingrediente. Geralmente, uma dose eficaz de cada será usada. Assim,por exemplo, quando um composto da presente invenção é combinado comum outro agente, a razão em peso do composto da presente invenção para ooutro agente geralmente variará de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, pre-ferivelmente cerca de 200:1 a cerca de 1:200.

Combinações de um composto da presente invenção e outrosingredientes ativos geralmente também estarão dentro da faixa mencionadaanteriormente, mas em cada caso, uma dose eficaz de cada ingrediente de-ve ser usada.

Em tais combinações o composto da presente invenção e outrosingredientes ativos podem ser administrados separadamente ou em conjun-ção. Em adição, a administração de um elemento pode ser antes de, simul-tânea a, ou subseqüente à administração de outro agente(s).

Uma combinação como descrita acima, compreendendo:

i) um sal de vildagliptina selecionado do grupo consistindo emhidrogeno malonato de vildagliptina e hidrogeno fumarato de vildagliptina, ouem qualquer caso uma sua forma cristal, e

ii) um inibidor de HMG-CoA reductase selecionado do grupoconsistindo em simvastatina, pravastatina e fluvastatina.

Uma combinação como descrita acima, compreendendo:

i) um sal de vildagliptina selecionado do grupo consistindo emhidrogeno malonato de vildagliptina e hidrogeno fumarato de vildagliptina, ouem qualquer caso uma sua forma cristal, e

ii) um composto antidiabético preferivelmente selecionado dogrupo consistindo em metformin, sulfoniluréias, tiazolidonas, e insulina.

Uma combinação como descrita acima, compreendendo:

i) um sal de vildagliptina selecionado do grupo consistindo emhidrogeno malonato de vildagliptina, e hidrogeno fumarato de vildagliptina,ou em qualquer caso uma sua forma cristal, e

ii) um agente antiobesidade preferivelmente selecionado de an-tagonistas de receptor de canabinóide como rimonabant.

Uma combinação como descrita acima, compreendendo:

i) um sal de vildagliptina selecionado do grupo consistindo emhidrogeno malonato de vildagliptina e hidrogeno fumarato de vildagliptina, ouem qualquer caso uma sua forma cristal, e

ii) um agente anti-hipertensivo preferivelmente selecionado dogrupo consistindo em benazepril, valsartan, aliskiren, amlodipina e hidroclo-rotiazida.

Uso

Compostos da invenção podem ser úteis na terapia de uma vari-edade de doenças e condições.

Em particular, os compostos da invenção podem ser úteis notratamento ou prevenção de uma doença ou condição selecionada de diabe-tes mellitus dependente não-insulina, artrite, obesidade, transplante de alo-enxerto, osteoporose, insuficiência cardíaca, metabolismo de glicose preju-dicado, ou tolerância à glicose prejudicada, doenças neurodegenerativas(por exemplo, mal de Alzheimer, ou mal de Parkinson), doenças cardiovas-culares ou renais (por exemplo, cardiomiopatia diabética, hipertrofia ventricu-lar esquerda ou direita, espessamento mediai hipertrófico em artérias e/ouem vasos grandes, hipertrofia de vasculatura mesentérica ou hipertrofia me-sanglial), distúrbios neurodegenerativos ou cognitivos, hiperglicemia, resis-tência à insulina, distúrbios de lipídeo, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigli-ceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL1ateroscleroses, restenose vascular, síndrome de intestino irritável, doença- inflamatória de intestino (por exemplo, mal de Crohn ou colite ulcerativa),pancreatite, retinopatia, nefropatia, neuropatia, síndrome X, hiperandroge-nismo ovariano (síndrome ovariana policística), diabetes tipo 2, deficiênciade hormônio de crescimento, neutropenia, distúrbios neuronais, metástasede tumor, hipertrofia prostática benigna, gengivite, hipertensão e osteoporo-se.

Os compostos também podem ser úteis em produção de um e-feito sedativo ou anxiolítico, atenuando mudanças catabólicas pós-cirurgiaou respostas hormonais a tensão, redução de mortalidade e morbidez apósinfartação miocardial, modulação de hiperlipidemia ou condições associadas;e diminuição de níveis de VLDL, LDL ou Lp(a).

Os compostos também podem ser particularmente úteis para otratamento ou prevenção de distúrbios neurodegenerativos ou cognitivos,devido a uma melhor distribuição em tecido de cérebro. Transporte de vilda-gliptina através da barreira de sangue-cérebro via um composto da invenção(forma sal de vildagliptina) é útil para obtenção de tratamento ou prevençãoeficaz de distúrbios neurodegenerativos ou cognitivos.

Assim a invenção também refere-se a;

- uso dos compostos da invenção para aperfeiçoamento de con-centração de ingrediente ativo (isto é, vildagliptina ou seus sais) nos tecidosde cérebro, isto é, para aperfeiçoar a capacidade de cruzar a barreira desangue - cérebro,

- o uso dos compostos da invenção para transporte de vildaglip-tina através de barreira de sangue - cérebro,

- um processo para transporte de vildagliptina através de barrei-ra de sangue - cérebro, onde o paciente é administrado com uma quantida-de terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.

Uso como descrito acima onde o sal de vildagliptina é seleciona-do do grupo consistindo em hidrogeno malonato de vildagliptina e hidrogenofumarato de vildagliptina, ou em qualquer caso sua forma cristal.

Exemplos

Os seguintes exemplos ilustram a invenção.

Os seguintes sais foram usados no programa de seleção:

<table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table>

Preparação de sais de LAF237

Procedimento:

1. 90,9 mg de substância de fármaco são dissolvidos em 2 ml_de etanol a 40°C.

2. Quantidade equimolar de contra-íon é dissolvida em etanol a 40°C.

3. As duas soluções são misturadas.

Exemplo 1: Sal de cloridrato de vildaqliptina

4,0 g de base LAF237 (13,18 mmols) foram dissolvidos em 24mL de isopropanol a 70°C. Então 1,36 g de ácido clorídrico (solução 37% emágua) (13,80 mmols) foram adicionados em gotas em aproximadamente 5minutos. A solução foi deixada resfriar. Semeadura a 30°C foi seguida pelaadição de 5 mL de éter t-butil metílico em taxa de fluxo constante em apro-ximadamente 10 minutos. A resultante suspensão espessa foi agitada emtemperatura ambiente por 3 horas e então filtrada, os cristais foram lavadoscom 10 mL de isopropanol e secados a 60°C/1,5 kPa (15 mbar) por 20 horas.

Rendimento: 4,40 g de pulverizado branco (93,8%).

Análise Elementar:

Calc.: 60,08% C; 7,71% H; 12,36% N; 9,42% O; 10,43% Cl

Encontrada.: 60,03% C; 7,88% H; 12,33% N; 9,69% O; 10,36% Cl

Exemplo 2: Sal de hidroaeno sulfato (!) de vildaqliptina

0,614 g de base LAF237 (2,023 mmols) e 0,209 g de ácido sulfú-rico (ensaio 95%) (2,023 mmols) foram dissolvidos em 10 mL de metanol emtemperatura ambiente. A resultante solução foi concentrada a 40°C em vá-cuo. 0,50 g do resíduo amorfo obtido foi então dissolvido em 5 mL de n-butanol a 50°C. A solução foi deixada resfriar sob agitação. Cristalizaçãoocorreu lentamente. A suspensão foi agitada por 19 horas em temperaturaambiente e filtrada. Os cristais foram lavados com 2 mL de n-butanol e se-cados a 50°C/aproximadamente 1,5 kP (15 mbar) por 20 h.

Rendimento: 0,41 g do composto título foi obtido.

Análise Elementar:

Calc.: 50,86% C; 6,78% H; 10,47% N; 7,99% S; 23,91% O

Encontrada.: 50,64% C; 6,68% H; 10,44% N; 7,81 % S; 23,97% O

Exemplo 3: Sal de hidroqeno sulfato (II) de vildaaliptina

13,0 g de base LAF237 (42,84 mmols) foram dissolvidos em 120mL de n-butanol a 60°C. 4,33 g de ácido sulfúrico (ensaio 95%) (41,94mmols) foram então adicionados em gotas em cinco minutos. A resultantesolução foi deixada resfriar lentamente. Cristalização ocorreu após semea-dura a 32°C. A suspensão foi agitada 5 horas em temperatura ambiente eentão resfriada para 3°C. A mistura foi ainda agitada a 0-3°C por 17 horas, asuspensão foi filtrada. Os cristais foram lavados com 50 mL de n-butanol aO0C e secada a 50°C/1,5 kPa (15 mbar) por 20 horas.

Rendimento: 13,70 g de pulverizado branco (81,3%)

Análise Elementar:

Calc.: 50,86% C; 6,78% H; 10,47% N; 7,99% S; 23,91% O

Encontrada.: 50,89% C; 6,71% H; 10,43% N; 7,90% S; 24,02 O

Exemplo 4: Sal hidrogeno fumarato de vildaaliptina

13,0 g de base LAF237 (42,84 mmols) e 4,88 g de ácido fumári-co (41,99 mmols) foram dissolvidos em 150 mL de etanol a 50°C. A soluçãofoi deixada resfriar. Cristalização ocorreu após semeadura a 42°C. A sus-pensão foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente e então uma horaadicional a aproximadamente 3°C. O resultante precipitado foi filtrado. Oscristais coletados foram lavados com 50 mL de etanol frio e secados a50°C/1,5 kPa (15 mbar) por 20 horas.

Rendimento: 17,10 g (97,1%)Análise Elementar:

Calc.: 59,87% C; 6,92% H; 9,88% N; 23,32% O

Encontrada.: 59,71% C; 6,97% H; 10,03% N; 23,43% O

Exemplo 5: Sal hidroaeno malonato de vildaqliptina

13,0 g de base LAF237 (42,84 mmols) e 4,37 g de ácido malôni-co (41,99 mmols) foram dissolvidos em 150 mL de etanol a 45°C. A soluçãofoi deixada resfriar. Cristalização ocorreu após semeadura a 33°C. A sus-pensão foi agitada 4 horas em temperatura ambiente e então por uma horaadicional em aproximadamente 3oC. O resultante precipitado foi filtrado. Oscristais coletados foram lavados com 50 mL de etanol frio e secados a50°C/1,5 kPa (15 mbar) por 20 horas.

Rendimento: 15,05 g de cristais brancos (88%)

Análise elementar:

Calc.: 58,95% C; 7,17% H; 10,31% N; 23,56% O

Encontrada.: 58,96% C; 7,16% H; 10,46% N; 23,71% O

Exemplo 6: Difração de raios X

A estrutura de cada um dos cristais de Exemplos 1 a 5 foi de-terminada por difração de raios X. O difratômetro pulverizado usado foi o tipoXDS 2000 ou X1, Scintag, Santa Clara, USA.

Procedimento:

- A substância teste foi colocada em um retentor de espécime. Opadrão de difração de raios X é anotado entre 2o e 35° (2 teta) com radiaçãoCu Ka.

As medições foram realizadas em cerca de 45 kV e 40 mA sobas seguintes condições:

Taxa de exploração: 0,5° (2 teta)/minuto

Incremento de interruptor: 0,02°

Fendas (da esquerda para direita): 2, 3, 0,3, 0,2 mm

As posições de todas as linhas no padrão de difração de raios Xda substância teste com aquelas no padrão de difração de raios X da subs-tância referência foram comparadas. O padrão de difração de raios X dasubstância teste corresponde à substância referência se as posições e in-tensidades relativas das bandas fortes e fortes médias são congruentes, enenhum pico adicional ou fundo amorfo aparece em comparação à substân-cia referência.

Difratogramas pulverizados de raios X dos cristais de Exemplos1 a 5 são mostrados nas Figuras 1 a 5, respectivamente. Uma lista das ban-das significantes é provida na Tabela 1.<table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table>Exemplo 7:

Estabilidade de material de volume com excipientes por 2 semanas a50°C/75° r.h.

Sumário:

Todas as três formas mostram pequena diferença em valores deensaio entre as amostras t0 e 50°C. Todas as formas mostram alguma insta-bilidade sob condições úmidas independente da mistura excipiente. Na pre-sença de mistura A, todas as formas de sais comportaram-se similarmentecom relação à % de impurezas totais; entretanto, em termos de % de perdaem valor de ensaio, a base livre exibiu grandes perdas que não podem serreconciliadas com o nível de impurezas. A base livre em mistura A foi repeti-da duas vezes e em ambos os casos existiram resultados anômalos comuma aparente falta de balanço de massa. Isto pode ser indicativo de um pro-blema de extração da base livre com algum componente(s) em mistura A, oupossivelmente impurezas não detectadas. Em adição, reação de transesteri-ficação do grupo hidroxila de LAF237 com cutina, um triglicerídeo (óleo demamona hidrogenado) também pode explicar o baixo valor de ensaio. Amaior reatividade da base livre pode ser devida a maior solubilidade mútuadestas duas fases comparadas aos sais. Adicionais estudos são requeridospara confirmação desta hipótese.

Procedimento Para-Misturas Secas:

25 mg de substância de fármaco base foram pesados em tubode amostra e aproximadamente 2,5 gramas de mistura A ou 25 mg de Iacto-se foram adicionados ao tubo. Ajustes de peso foram feitos para cada sal.

Uma preparação de amostra por condição e uma injeção poramostra.

Controles:

Um controle da substância fármaco com os excipientes será pre-parado e analisado como um ponto de dado de tempo zero e para testar aeficiência de extração de substância fármaco dos excipientes.Resultados de ensaio de HPLC (padrão externo) Após 2 semanas em condição de temperatura/umidade indicada

<table>table see original document page 52</column></row><table>

* O valor de ensaio original para a amostra a 50°C de Base Livre em mistura

A não foi consistente com os níveis de pureza das amostras 50/75 e tO, nema amostras comparáveis dos outros sais, de modo que a Base Livre em Mis-tura A foi repetida para todas as condições e os dados na tabela são da se-gunda análise.

Mistura A: (oral) manitol/Avicei PH 102/Cutina HR 57:38:5 (m/m/m)

O descrito acima experimenta uma melhor estabilidade do sal deHCI ou sal de fumarato ou suas formas cristais reivindicadas que a base livrede vildagliptina. O sal de malonato também pode mostrar estabilidade aper-feiçoada.

O exemplo 7 é um exemplo não-limitativo mostrando a vantagemdos novos sais e suas formas cristais desenvolvidos e reivindicados.Exemplo 8:

Decomposição Forçada:

Sumário:

Todas as formas de sais mostraram boa estabilidade de volumesem perdas significantes em ensaio após os três dias a 80°C. LAF237 tam-bém exibiu boa estabilidade sob condições ácidas em temperatura ambiente.

A base livre em água, entretanto, provou ser muito instável com completadegradação do fármaco após 3 dias. A base livre em água é básica e degra-dação procede como se em solução básica. A mesma principal impureza foiobservada na amostra de peróxido com somente 3% do LAF237 permane-cendo após três dias.

Estudo de Racemizacão:

O fármaco no estado sólido para ambos a base livre e cloretonão mostrou sinais de racemização. Na solução, o sal de cloreto em águaem ambos ambiente e 80°C também não mostrou sinal de racemização. Abase livre em água degradou quimicamente e detecção de racemização nãofoi possível.

Nota:

Dissolução de substância de fármaco de base livre em água nãoé recomendada porque a substância de fármaco de base livre é básica eaumentará o pH de soluções não-tamponadas. Por isso, para evita degrada-ção sempre dissolver a substância de fármaco de base livre em uma soluçãotamponada na faixa ácida. Assim, os sais de LAF237 reivindicados são, porexemplo, muito mais adaptados para a produção de comprimidos através deprocesso de granulação úmida.

Procedimento:

Pesar 25 mg de substância de fármaco em um tubo de ensaio eadicionar 5 mL de apropriada solução.

Uma preparação de amostra por condição e uma injeção poramostra.

Diluir amostra para 1 mg/mL com água para análises de HPLC.

Todas as formas de sais foram testadas em volume e água.<table>table see original document page 54</column></row><table>

Os sais de cloreto de fumarato permanecem estáveis em água a80°C após 3 dias. O sal malonato também pode mostrar uma melhor estabi-lidade que a base livre.

Nota:

O processo de HPLC usado para a decomposição forçada teveuma fase móvel com um pH de 2,5 em cujo caso o produto de degradaçãoácida elui após o produto de degradação de amida. Se o processo de gradi-ente mais novo é selecionado então a ordem de eluição do produto de de-gradação ácida e o produto de degradação de amida é reversa, com o pro-duto de degradação ácida eluindo primeiro cerca de 1,8 minuto e o produtode degradação de amida eluindo em segundo cerca de 2,5 minutos. Somen-te as amostras de estabilidade estendida (3 meses) foram analisadas comprocesso de HPLC gradiente.

Claims (53)

1. Sal de vildagliptina e um ácido farmaceuticamente aceitávelem uma estequiometria de 1:1.

2. Sal de acordo com a reivindicação 1, que é um sal de A-acetamidobenzoato, acetato, adipato, alginato, 4-aminossalicilato, ascorbato,aspartato, benzenossulfonato, benzoato, butirato, canforato, canforsulfonato,carbonato, cinamato, citrato, ciclamato, ciclopentanopropionato, decanoato,-2,2-dicloro acetato, digluconato, dodecil sulfato, etano-1,2-dissulfonato, eta-nossulfonato, formato, fumarato, galactarato, gentisato, glucoheptanoato,gluconato, glucuronato, glutamato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato,heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidróxietanossulfonato, isobutirato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato,malonato, mandelato, metano sulfonato, naftaleno-1,5-dissulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, octanoato, oleato, orotato, oxalato, 2-oxoglutarato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato,fosfato, picrato, pidolato (L-piroglutamato), pivalato, propionato, salicilato,sebacato, hidrogeno sebacato, estearato, succinato, sulfato, tanato, tartara-to, hidrogeno tartarato, tiocianato, tosilato, ou undecanoato.

3. Sal de acordo com a reivindicação 1, que é um sal de cloridra-to, sulfato ou dicarboxilato de vildagliptina.

4. Sal de vildagliptina que é um 4-acetamidobenzoato, acetato,adipato, alginato, 4-aminossalicilato, ascorbato, aspartato, benzenossulfona-to, benzoato, butirato, canforato, canforsulfonato, carbonato, cinamato, citra-to, ciclamato, ciclopentanopropionato, decanoato, 2,2-dicloro acetato, diglu-conato, dodecil sulfato, etano-1,2-di-sulfonato, etanossulfonato, formato, fu-marato, galactarato, gentisato, glucoheptanoato, gluconato, glucuronato, glu-tamato, glicerofosfato, glicolato, hemi-sulfato, heptanoato, hexanoato, hipura-to, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, isobutirato, lac-tato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanos-sulfonato, naftaleno-1,5-di-sulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitra-to, octanoato, oleato, orotato, oxalato, 2-oxoglutarato, palmitato, pamoato,pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pidolato (L-piroglutamato), pivalato, propionato, salicilato, sebacato, hidrogeno sebaca-to, estearato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, hidrogeno tartarato, tiocia-nato, tosilato, ou undecanoato.

5. Sal de cloridrato, sulfato ou dicarboxilato de vildagliptina.

6. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que o sal é um salcloridrato.

7. Sal de acordo com a reivindicação 6, em que o sal está emforma cristalina e é caracterizado por um padrão de difração de raios X compicosi) em cerca de.15,0°, 17,6°, 18,2° e 19,9° +/- 0,3° 2-teta, ouii) em cerca de 6,7°, 13,5°, 16,0°, 16,1o, 17,1°, 17,6°, 17,8°,-18,2°, 19,9°, 20,5°, 22,2° e 22,4° +/- 0,3° 2-teta, ouiii) em cerca de 6,7°, 13,5o, 15,0°, 16,1°, 7,1 7,6°, 17,8°, 18,2°,-19,9°, 20,5°, 22,2°, 22,4°, 24,5°, 24,8°, 25,4°, 26,7°, 27,1° e 27,9° +/- 0,3° 2-teta, ouiv) como essencialmente mostrado na figura 1.

8. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que o sal é um salde hidrogeno sulfato.

9. Sal de acordo com a reivindicação 8, em que o sal está emforma cristalina e é caracterizado por um padrão de difração de raios X compicosi) em cerca de 7,3°, 16,6°, 18,2°, e 21,8° +/- 0,3° 2-teta, ouii) em cerca de 7,3°, 14,5°, 15,2°, 16,6°, 18,2°, 20,0°, 20,5o,-21,8°, 23,1 23,4° e 23,6° +/- 0,3° 2-teta, ouiii) em cerca de 7,3°, 14,5°, 15,2°, 16,6o, 18,2°, 19,6°, 20,0°,-20,5°, 21,8°, 23,1°, 23,4°, 23,6°, 26,3° e 27,9° +/- 0,3° 2-teta, ouiv) como essencialmente mostrado na figura 2.

10. Sal de acordo com a reivindicação 8, em que o sal está emforma cristalina e é caracterizado por um padrão de difração de raios X compicosi) em cerca de 7,1°, 17,7°, 19,9°, e 21,6° +/- 0,3° 2-teta, ouii) em cerca de 7,1°, 14,1°, 16,8°, 17,7°, 18,0°, 19,9°, 21,6o,-23,1 ° e 24,3° +/- 0,3° 2-teta, ouiii) em cerca de 7,1o, 14,1°, 16,3°, 16,8°, 17,7°, 18,0°, 9,9°, 20,1°,-21,4o, 21,6°, 23,1°, 24,3°, 27,8° e 29,4° +/- 0,3° 2-teta, ouiv) como essencialmente mostrado na figura 3.

11. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que o sal é um salde hidrogeno fumarato.

12. Sal de acordo com a reivindicação 11, em que o sal está emforma cristalina e é caracterizado por um padrão de difração de raios X compicosi) em cerca de 8,5°, 16,3°, 17,1 ° e 22,3° +/- 0,3° 2-teta, ouii) em cerca de 7,3°, 8,5°, 12,8°, 13,9°, 15,2°, 15,4°, 16,3°, 17,1°,-8,6°, 18,9°, 19,7°, 20,4°, 22,3° e 23,9°, +/- 0,3° 2-teta, ouiii) em cerca de 4,2°, 7,3o, 8,5°, 11,25°, 12,8°, 13,9°, 15,2°, 15,4°,-16,3°, 17,1°, 8,6°, 8,9°, 19,7°, 20,4°, 22,3°, 23,9°, 24,6° e 25,8° +/- 0,3° 2-teta, ouiv) como essencialmente mostrado na figura 4.

13. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que o sal é um salhidrogeno malonato.

14. Sal de acordo com a reivindicação 13, em que o sal está emforma cristalina e é caracterizado por um padrão de difração de raios X compicosi) em cerca de 15,1°, 17,0°, 17,3°, 17,8° e 21,0° +/- 0,3° 2-teta,ouii) em cerca de 7,1°, 8,8°, 10,4°, 12,0°, 14,3°, 5,1°, 7,0°, 17,3°,-7,8°, 18,6°, 19,0°, 21,0°, 22,0°, 22,9°, 23,3°, 24,5v25,0°, e 28,4° +/- 0,3° 2-teta, ouiii) em cerca de 7,1°, 8,8°, 10,4°, 12,0°, 14,3°, 15,1°, 16,0°, 17,0°,-17,3°, 17,8v18,6°, 19,0°, 19,7°, 21,0°, 21,5°, 22,0°, 22,9°, 23,3°, 24,5°, 25,0°,-26,2°, 26,6°, 28,0°, 28,4° e 31,7° +/- 0,3° 2-teta, ouiv) como essencialmente mostrado na figura 2.

15. Sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5,em forma cristalina, parcialmente cristalina, amorfa ou polimorfa.

16. Sal cloridrato de vildagliptina, em forma cristalina, parcial-mente cristlaina, amorfa ou polimorfa.

17. Sal de acordo com qualquer uma das reivindicações anterio-res, na forma de um solvato.

18. Sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12,na forma de um hidrato, por exemplo, um tetraidrato ou hexaidrato.

19. Sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16,que é seco.

20. Sal de acordo com a reivindicação 19, que é anidro.

21. Solução compreendendo um sal como definido em qualqueruma das reivindicações anteriores.

22. Solução de acordo com a reivindicação 21, que é não-aquosa.

23. Solução de acordo com a reivindicação 22, em que o solven-te é um alcanol.

24. Solução de acordo com a reivindicação 21, que é aquosa.

25. Sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20,para uso em terapia.

26. Formulação farmacêutica compreendendo um sal como defi-nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20.

27. Formulação de acordo com a reivindicação 26, que aindacompreende um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

28. Formulação de acordo com a reivindicação 26 ou 27, queainda compreende um agente terapêutico selecionado de agentes antidiabé-ticos, agentes hipolipidêmicos, agentes antiobesidade ou de regulação deapetite, agentes anti-hipertensivos, agentes de aumento de HDL, modulado-res de absorção de colesterol, análogos e miméticos de Apo-Al, inibidoresde trombina, inibidores de aldosterona, inibidores de agregação de plaqueta,estrogênio, testosterona, moduladores de receptor seletivo de estrogênio,moduladores de receptor seletivo de androgênio, agentes quimioterapêuti-cos, e moduladores de receptor 5-HT3 ou 5-HT4; ou sais ou pró-fármacosfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

29. Formulação de acordo com a reivindicação 28, em que o a-gente é tegaserod, imatinib, metformin, um derivado tiazolidona, um Iigantede receptor sulfoniluréia, aliskiren, valsartan, orlistat ou uma statina, ou saisou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

30. Formulação de acordo com a reivindicação 28, em que o ag-nete é selecionado do grupo consistindo em valsartan, simvastatina, pravas-tatina, fluvastatina, insulina, pioglitazona, rosiglitazona, e rimonabant.

31. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações-26 a 30, compreendendo entre 20 e 200 mg de um sal de acordo com qual-quer uma das reivindicações 1 a 20.

32. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações-26 a 31, em que o sal de vildagliptina é selecionado do grupo consistindo nosal de hidrogeno malonato e o sal hidrogeno fumarato, ou em qualquer casouma sua forma cristal.

33. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações-26 a 32, em que a dispersão contém partículas compreendendo um sal co-mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 e em que pelo me-nos 40%, ou pelo menos 60%, ou pelo menos 80%, ou pelo menos 90% dadistribuição de tamanho de partículas no comprimido é menos que 250 μιηou preferivelmente entre 10 a 250 μπι.

34. Formulação de acordo com a reivindicação 33, que é umcomprimido ou um comprimido farmacêutico prensado direto.

35. Produto compreendendo um sal como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 20 e um agente como definido em qualquer umadas reivindicações 28, 29, e 30, como uma preparação combinada para usosimultâneo, separado ou seqüencial em terapia.

36. Produto de acordo com a reivindicação 35, compreendendoentre 20 e 200 mg de um sal como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 20.

37. Produto de acordo com a reivindicação 35 ou 36, em que osal de vildagliptina é selecionado do grupo consistindo no sal de hidrogenomalonato e o sal de hidrogeno fumarato, ou em qualquer caso uma formacristal do mesmo.

38. Uso de um sal como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 20, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ouprevenção de uma doença ou condição selecionada de diabetes melitus nãodependente de insulina, artrite, obesidade, transplante de aloenxerto, calci-tonina - osteoporose, insuficiência cardíaca, metabolismo de glicose prejudi-cado ou tolerância à glicose prejudicada, doenças neurodegenerativas, do-enças cardiovasculares ou renais, e distúrbios neurodegenerativos ou cogni-tivos, hiperglicemia, resistência à insulina, distúrbios de lipídeos, dislipidemi-a, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixos níveis deHDL, altos níveis de LDL, aterosclerose, restenose vascular, síndrome deintestino irritável, pancreatite, retinopatia, nefropatia, neuropatia, síndrome X,hiperandrogenismo ovariano (síndrome de ovário policístico), diabetes tipo 2,deficiência de hormônio de crescimento, neutropenia, distúrbios neuronais,metástase de tumor, hipertrofia prostática benigna, gengivite, hipertensão eosteoporose.

39. Uso de um sal como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 20, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ouprevenção de distúrbios neurodegenerativos ou cognitivos.

40. Uso de um sal como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 20, para aperfeiçoamento de concentração de ingrediente ativonos tecidos de cérebro.

41. Uso de um sal como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 20, para transporte de vildagliptina através de barreira de sangue-cérebro.

42. Método para transporte de vildagliptina através de barreirade sangue - cérebro, em que o paciente é administrado com uma quantida-de terapeuticamente eficaz de um sal como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 20.

43. Método de tratamento ou prevenção de uma doença ou con-dição em um paciente, que compreende administração de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um sal como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 20.

44. Método de acordo com a reivindicação 43, em que a doençaou condição é como definida em qualquer uma das reivindicações 38 ou 39.

45. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 41ou método como defindio em qualquer uma das reivindicações 42 a 44, emque o sal de vildagliptina é selecionado do grupo consistindo no sal de hi-drogeno malonato e o sal de hidrogeno fumarato, ou em qualquer caso umaforma cristal do mesmo.

46. Processo para preparação de um sal como definido emqualquer das reivindicações 1 a 20 em forma cristalina, que compreende asetapas de:i) formação de uma solução compreendendo vildagliptina e umácido farmaceuticamente aceitável,ii) indução de cristalização do sal, eiii) recuperação de sal de vildagliptina cristalino.

47. Processo de acordo com a reivindicação 46, em que o sol-vente é metanol, n-butanol, etanol ou isopropanol.

48. Processo de acordo com a reivindicação 46 ou 47, em quecristalização é induzida pela adição de um anti-solvente à solução.

49. Processo de acordo com a reivindicação 46 ou 47, em quecristalização é induzida por resfriamento, opcionalmente combinado comsemeadura.

50. Processo de acordo com a reivindicação 46 ou 47, em quecristalização é induzida através de recuperação de sal amorfo da solução dereação, redissolução de sal em um solvente de cristalização, e indução decristalização no dito solvente.

51. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-46 a 50, em que o dito sal recuperado é secado.

52. Processo de acordo com a reivindicação 51, em que o salrecuperado é secado por aquecimento sob pressão reduzida.

53. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 41ou reivindicação 45 ou processo como definido em qualquer uma das reivin-dicações 42 a 44 ou reivindicação 45, em que entre 20 e 200 mg de um salcomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 são administradosdiariamente ao paciente.