CN118047708A - 一种二肽基肽酶iv抑制剂的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

一种二肽基肽酶iv抑制剂的晶型及其制备方法和用途 Download PDF

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CN118047708A CN202410179029.4A CN202410179029A CN118047708A CN 118047708 A CN118047708 A CN 118047708A CN 202410179029 A CN202410179029 A CN 202410179029A CN 118047708 A CN118047708 A CN 118047708A
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Abstract

本发明提供了一种二肽基肽酶IV抑制剂的晶型及其制备方法和用途，所得晶型具有纯度高、晶体颗粒形态规则、粒度大、稳定性好等特点，适于直压制剂工艺，便于药物制剂制备，且制备方法简便，适于工业化放大生产。

Description

一种二肽基肽酶IV抑制剂的晶型及其制备方法和用途
本申请是申请日为2020年12月31日的发明名称为“一种二肽基肽酶IV抑制剂的晶型及其制备方法和用途”的PCT/CN2020/142058号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为202080075230.8。
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂的晶型及其制备方法和用途。
背景技术
化合物I的化学名称为(2S,4S)-1-[2-(1,1-二甲基-3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基氨基)-乙酰基]-4-氟-2-氰基-吡咯烷，结构式如式I所示：
化合物I是一种二肽基肽酶IV(dipetidyl peptidase IV,DPP-IV)抑制剂，可以抑制DPP-IV和DPP-VIII，导致DPP-IV和DPP-VIII不能降解胰高血糖素样肽1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)，从而促进胰岛素分泌、降低血浆葡萄糖浓度并增进胰脏β-细胞的功能，临床上可用于治疗II型糖尿病。
专利CN101970402B公开了化合物I及其制备方法，反应粗产物使用柱层析法分离得到白色固体，未公开其纯度。姜国优等[中国新药杂志，2016年，第25卷第13期，1531页-1534页]对化合物I的合成路线进行了新的探索，使用丙酮重结晶代替柱层析分离得到白色固体，纯度99.5％。两篇现有技术均未在合成和纯化后对于是否存在其它晶型及晶型性质加以探索，更没有对化合物I在后续药品研发过程中可能存在的缺陷进行深入研究。鉴于化合物I在糖尿病的治疗中具有巨大的应用前景，寻求一种具有优异性质的化合物I的晶型成为本领域技术人员亟待解决的问题。
本申请按CN101970402B中的方法制备了化合物I并进行了性质评价，发现，一方面，CN101970402B制备的产品存在晶体颗粒外观形态不规则、粒度小、流动性差的缺陷，使得制剂开发工艺受限于原料的性质；另一方面，柱层析的分离方法也无法在工业上放大使用。按姜国优等[中国新药杂志，2016年，第25卷第13期，1531页-1534页]文章中公开的方法制备的化合物I样品，同样存在粒度小、流动性差的缺陷。
发明内容
【技术问题】
本发明所要解决的一个技术问题是提供一种可直接作为原料药物使用和储存、适于工业化放大生产的化合物I的新晶型。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种晶体颗粒微观形态更加规则且粒度值(D90)更大、可直接作为原料药物使用和长期储存、适于制剂工序化操作、适于工业化放大生产的化合物I的新晶型。
【技术方案】
在探索合乎需要的化合物I的晶型的持续研究的过程中，本申请的发明人进行了缜密的实验，并且已经发现能够解决上述技术问题的晶型，从而完成了本发明。
具体地，本申请提供如下技术方案：
本发明一方面提供了一种DPP-IV抑制剂化合物I晶型，其结构式如下面式I所示：
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射在以下位置有特征峰：8.0±0.2°，8.8±0.2°，14.0±0.2°，17.5±0.2°，19.6±0.2°，21.8±0.2°。
优选地，上述特征峰的相对强度为：
2θ(°) 相对强度(％)
8.0 15～30
8.8 100
14.0 15～40
17.5 60～80
19.6 20～40
21.8 20～55
；
更优选地，上述特征峰的相对强度为：
进一步优选地，上述特征峰的相对强度为：
2θ(°) 相对强度(％)
8.0 17～30
8.8 100
14.0 17～30
17.5 60～80
19.6 20～40
21.8 22～41
。
本发明的一些方案中，所述的DPP-IV抑制剂化合物I晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射在以下位置有特征峰：8.0±0.2°，8.8±0.2°，14.0±0.2°，16.4±0.2°，17.5±0.2°，18.7±0.2°，19.6±0.2°，20.5±0.2°，21.8±0.2°。
优选地，上述特征峰的相对强度为：
2θ(°) 相对强度(％)
8.0 15～30
8.8 100
14.0 15～40
16.4 10～40
17.5 60～80
18.7 10～30
19.6 20～40
20.5 10～25
21.8 20～55
；
更优选地，上述特征峰的相对强度为：
2θ(°) 相对强度(％)
8.0 15～30
8.8 100
14.0 15～30
16.4 10～20
17.5 60～80
18.7 10～20
19.6 20～40
20.5 10～25
21.8 20～41
；
进一步优选地，上述特征峰的相对强度为：
2θ(°) 相对强度(％)
8.0 17～30
8.8 100
14.0 17～30
16.4 10～20
17.5 60～80
18.7 10～20
19.6 20～40
20.5 10～25
21.8 22～41
。
本发明的一些方案中，所述的DPP-IV抑制剂化合物I晶型，使用Cu-Kα辐射，其具有基本上如附图2所示的粉末X-射线衍射图谱。术语“基本上如附图所示”是指基本上纯净的某种晶型其粉末X-射线衍射图谱中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少96％，或至少97％，或至少98％，或至少99％的峰出现在所给出粉末X-射线衍射图谱中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其粉末X-射线衍射图谱中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
本发明的一些方案中，所述DPP-IV抑制剂化合物I晶型的熔点为160～170℃，优选为166～169℃。
本发明的一些方案中，所述DPP-IV抑制剂化合物I的晶体颗粒外形为柱状。
本发明的一些方案中，所述DPP-IV抑制剂化合物I的晶体粒径D90≥165μm，优选为≥170μm，进一步优选为≥180μm，进一步优选为≥220μm，更进一步优选为≥300μm，粒径分布范围为0.9～600μm。
另一方面，本发明还提供上述DPP-IV抑制剂化合物I晶型的制备方法，该方法包括：(1)将粗品加入单一溶剂体系中，加热搅拌至溶解，冷却并搅拌析晶，过滤得该DPP-IV抑制剂化合物I的晶型；或(2)将粗品加入溶剂A加热溶解后，减压浓缩，加入乙酸乙酯，过滤得该DPP-IV化合物I抑制剂的晶型；或(3)将粗品加入溶剂A加热溶解后，减压浓缩，除去部分溶剂，过滤得该DPP-IV化合物I抑制剂的晶型。
本发明的一些方案中，上述制备方法中，方法(1)中所述单一溶剂选自乙醇、异丙醇、四氢呋喃，优选为乙醇；优选地，所述加热的温度为20℃～回流温度，优选为50℃～回流温度；优选地，所述析晶的温度为-10～50℃，优选为0～50℃，进一步优选为30～50℃；优选地，所述粗品与单一溶剂之间的质量体积比为1:5～50，优选为1:5～30。
或者，优选地，上述制备方法中，方法(1)中所述单一溶剂选自乙醇、无水乙醇、异丙醇、四氢呋喃，优选为乙醇，更优选为无水乙醇；优选地，所述加热的温度为20℃～回流温度，优选为50℃～回流温度；优选地，所述析晶的温度为-10～50℃，优选为0～50℃，进一步优选为30～50℃；优选地，所述粗品与单一溶剂之间的质量体积比为1:5～50，优选为1:5～30。
本发明的一些方案中，上述制备方法中，方法(2)和方法(3)中所述溶剂A选自甲醇、二氯甲烷、乙腈，优选为甲醇、二氯甲烷；优选地，所述粗品和溶剂A的质量体积比为1:1～10，优选为1:2～5；优选地，所述加热温度为20℃～回流温度，优选为20～40℃；优选地，减压浓缩至2/3体积～1/6体积，优选为1/2体积～1/6体积，进一步优选为1/3体积～1/6体积，进一步优选为1/4体积～1/6体积，更进一步优选为1/5体积，具体地，减压浓缩的程度为浓缩至瓶中剩余的溶液的体积为原始加入的溶剂A的体积的2/3体积～1/6体积，优选为1/2体积～1/6体积，进一步优选为1/3体积～1/6体积，进一步优选为1/4体积～1/6体积，更进一步优选为1/5体积。
本发明的一些方案中，上述制备方法，在得到DPP-IV抑制剂化合物I结晶之前还进一步包括分离步骤，所述分离步骤包括采用过滤、离心等适宜的方法将所得化合物I结晶从结晶液中分离出来。
本发明的一些方案中，从去除产品中游离溶剂考虑，在分离步骤后，还包括溶剂洗涤步骤，例如乙酸乙酯、正己烷、环己烷等，以及干燥步骤，干燥方法可采用任何适宜的已知方法，优选为减压(真空)干燥。具体的干燥条件是，例如，温度优选40～60℃，更优选为50～60℃；压力优选为真空度>0.090MPa；干燥时间优选为5～20h，更优选为5～8h。无论采用何种干燥手段，都以所得产品中溶剂残留量符合质量标准为宜。本发明中所述的DPP-IV抑制剂化合物I粗品，采用CN101970402B中公开的已知方法进行制备，也可使用其它现有技术中公开的任何已知方法进行制备。
本发明另一方面还提供一种药物组合物，包含上述DPP-IV抑制剂化合物I晶型，任选地，所述药物组合物还可包含其他治疗组分，所述其它治疗组分是指治疗糖尿病的其它活性成分或药物，如胰岛素、二甲双胍或其药学上可接受的盐及磺酰脲类和/或噻唑烷二酮类降糖药，优选为二甲双胍或其药学上可接受的盐，更优选为盐酸二甲双胍。优选的，所述其他治疗组分能与DPP-IV抑制剂化合物I产生协同作用。任选地，所述化合物I晶型与其它治疗组分以单一制剂或组合制剂形式给药。
本发明另一方面还提供一种药物组合物，包含上述DPP-IV抑制剂化合物I晶型及药学上可接受的载体，任选地，所述药物组合物还可包含其他治疗组分，所述其它治疗组分是指治疗糖尿病的其它活性成分或药物，如胰岛素、二甲双胍或其药学上可接受的盐及磺酰脲类和/或噻唑烷二酮类降糖药，优选为二甲双胍或其药学上可接受的盐，更优选为盐酸二甲双胍。优选的，所述其他治疗组分能与DPP-IV抑制剂化合物I产生协同作用。任选地，所述化合物I晶型与其它治疗组分以单一制剂或组合制剂形式给药。
上述药物组合物制成临床接受的制剂，例如口服制剂、注射制剂、局部给药制剂、外用制剂等。所述口服制剂优选固体制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂等。这些制剂可采用本领域一般技术人员公知的辅料，采用常规的药物制剂的制备技术制得。
本发明另一方面还提供了上述DPP-IV抑制剂化合物I晶型或包含其的药物组合物在制备DPP-IV抑制剂药物，尤其是治疗II型糖尿病药物中的应用。
本发明另外一方面还提供了上述DPP-IV抑制剂化合物I晶型或包含其的药物组合物，用于治疗II型糖尿病。
本发明再另一方面还提供了一种治疗II型糖尿病的方法，包括向有需要的患者或受试者给予上述DPP-IV抑制剂化合物I晶型或包含其的药物组合物。
上述的“受试者”和“患者”包括动物界的所有成员，包括但不限于，哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、猫、猴子、狗、马、猪等)和人。
本发明的DPP-IV抑制剂化合物I晶型的有益效果在于：(1)本发明的DPP-IV抑制剂化合物I的晶型可直接作为原料药物使用，制备过程所采用的仪器、设备和操作也均无特殊和苛刻的要求，更适合于工业化放大生产；(2)本发明的DPP-IV抑制剂化合物I的晶型的晶体颗粒微观形态更加规则且粒度值(D90)更大，适于制剂工序化操作，特别是直接压缩制片工艺，可极大地简化制剂的制备过程；(3)本发明的DPP-IV抑制剂化合物I的晶型还具备优良的稳定性，在影响因素试验、加速实验和长期稳定性试验中，被考察的晶型未发生晶型转变，且最大单杂、含量、水分等均无明显变化，更适宜作为原料药物储存。
附图说明
图1：制备例1所得化合物I样品的晶体颗粒外观形态图。
图2：实施例1所得化合物I晶型的粉末X-射线衍射图。
图3：实施例1所得化合物I晶型的晶体颗粒外观形态图。
图4：实施例3所得化合物I晶型的晶体颗粒外观形态图。
图5：对比例1所得化合物I样品的晶体颗粒外观形态图。
具体实施方式
1、以下实施例中所得样品粉末X-射线衍射图谱检测条件如下：
设备名称：D/MAX-2500X-射线衍射仪
靶：Cu(40KV，150mA)
阶跃角：0.02°
扫描范围：1.5～40.0°。
2、以下实施例中所得样品粒度检测条件如下：
设备名称：马尔文激光粒度测定仪(马尔文2000)
测定方法：干法
遮光度：0.5％～5％
测定气压：2.0bar
测量时间：背景测量时间10s，样品测量时间7s。
3、以下实施例中所得样品晶体外形的观测条件如下：
设备名称：Olympus显微镜(microscope frame wit CX31)
捕抓分辨率：3072*2048
设置比例尺：1
选择标尺：4X
设置线条宽度：2。
下面通过部分实施例对本发明进行详细说明，但本发明并不限于下述实施例。对于本领域技术人员显而易见的修改意图落入本发明权利要求的范围内。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。除非另行定义，否则文中所使用的所有专业与科学用语的意义与本领域技术人员所熟悉的意义相同。
本发明的化合物I粗品可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
制备例1：化合物I粗品的制备(参照CN101970402B方法制备)
将碳酸钾(110g，800mmol)加至溶于无水四氢呋喃(1000mL)中的3-氨基-3-甲基-1-吡咯烷-1-基-丁-1-酮三氟醋酸(56g，200mmol)搅拌溶液中。于室温下搅拌1小时后，藉由硅藻土过滤该混合物，再用乙酸乙酯(1000mL)清洗。将(2S,4S)-1-(2-溴乙酰基)-4-氟代-2-氰基-吡咯烷(24g，100mmol)加至滤液中，并于氮气室温下，搅拌该反应混合物12小时。于减压条件下，除去大部分的溶剂，而残留物则利用CH2Cl2(4000mL)及H2O(1000mL)进行分相。水层再利用CH2Cl2(2000mL)进行萃取。合并的有机层以硫酸镁进行干燥，再进行过滤，并于减压条件下浓缩，以获得稠油状的粗产物。利用层析法(硅胶，4％-10％CH3OH/CH2Cl2梯度)，纯化该油状粗产物，以获得白色固体的化合物(24g，总产率74％，液相纯度99.5％，熔点：163.1～164.4℃)。取样品进行粒度检测，样品粉末粒度D90为145.487μm。样品粉末颗粒外观形态见附图1，无规则。
实施例1化合物I晶型的制备
将按照制备例1方法制备的化合物I粗品(10g，30.83mmol)加入60mL甲醇中，于25±5℃搅拌下溶解，减压浓缩出约40mL甲醇，停止减压浓缩，于25±5℃搅拌1h，降温至0～5℃继续析晶1h过滤，固体用乙酸乙酯洗涤。真空干燥得白色晶状粉末6.74g。收率67.4％，液相纯度99.88％，熔点166.3-167.8℃。取样品进行X-射线粉末衍射，显示为晶型固体，结果见表1，谱图见附图2。取样品进行粒度检测，晶体粒度测试结果见表2。晶体颗粒外观形态见附图3，显示为柱状晶体。
表1实施例1所得的化合物I晶型粉末-X射线衍射峰数据
序号 2θ角度(°) 相对强度 序号 2θ角度(°) 相对强度
1 8.020 17.0％ 8 18.741 19.2％
2 8.822 100.0％ 9 19.699 31.4％
3 14.047 17.8％ 10 20.491 10.6％
4 14.639 5.8％ 11 21.875 24.1％
5 15.970 6.9％ 12 23.130 8.5％
6 16.365 15.4％ 13 26.010 9.1％
7 17.566 74.6％
注：表中呈现数据为相对峰强度＞5％的衍射峰。
表2实施例1所得的化合物I晶型的粒度测试结果
D10(μm) D50(μm) D90(μm)
12.103 101.174 316.909
实施例2化合物I晶型的制备
将按照制备例1方法制备的化合物I粗品(10g，30.83mmol)加入50mL二氯甲烷中，于室温搅拌下溶解。减压浓缩出40mL二氯甲烷，加入乙酸乙酯50mL，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤。真空干燥得白色晶状粉末7.30g。收率73.0％，液相纯度99.7％，熔点167.0～168.2℃。取样品进行粒度检测，晶体粒度测试结果见表3。晶体颗粒外观形态为柱状晶体。
表3实施例2所得的化合物I晶型的粒度测试结果
D10(μm) D50(μm) D90(μm)
12.138 64.452 181.096
实施例3化合物I晶型的制备
将按照制备例1方法制备的化合物I粗品(20g，61.65mmol)加入160mL无水乙醇中，加热至回流溶清，降温至30℃，继续搅拌1h。过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得11.56g白色晶状粉末，收率57.8％，液相纯度99.9％，熔点为166.7～167.9℃。取样品进行X-射线粉末衍射，显示为晶型固体，结果见表4。取样品进行粒度检测，晶体粒度测试结果见表5。晶体颗粒外观形态见附图4，显示为柱状晶体。
表4实施例3所得的化合物I晶型粉末-X射线衍射特征峰数据
序号 2θ角度(°) 相对强度 序号 2θ角度(°) 相对强度
1 7.981 18.8％ 7 18.664 14.2％
2 8.764 100.0％ 8 19.630 20.8％
3 13.993 20.9％ 9 20.449 13.3％
4 15.908 5.1％ 10 21.844 24.3％
5 16.298 10.6％ 11 25.994 6.5％
6 17.517 65.3％
注：表中呈现数据为相对峰强度＞5％的衍射峰。
表5实施例3所得的化合物I晶型的粒度测试结果
D10(μm) D50(μm) D90(μm)
8.019 43.457 168.990
实施例4化合物I晶型的制备
将按照制备例1方法制备的化合物I粗品(20g，61.65mmol)加入160mL无水乙醇中，加热至回流溶清，降温至0℃，继续搅拌1h。过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得16.04g白色晶状粉末，收率80.2％，液相纯度99.8％，熔点为168.1～169.4℃，所有单杂低于0.1％。取样品进行粒度检测，晶体粒度测试结果见表6。晶体颗粒外观形态显示为柱状晶体。
表6实施例4所得的化合物I晶型的粒度测试结果
D10(μm) D50(μm) D90(μm)
16.293 71.874 220.06
对比例1：化合物I的制备
参照文献“中国新药杂志，2016年，第25卷第13期，1531页-1534页”中公开的方法制备，得白色固体2.2g，样品粉末粒度D90为67.237μm，熔点：163.4～164.7℃。样品粉末颗粒外观形态图见附图5。
实施例5：不同样品对制剂直压工艺的影响
为考察上述产品是否符合制剂工序化操作的要求，比较了制备例1、对比例1、实施例1～4对制剂直压工艺的影响。结果见表7。
表7化合物I不同样品对制剂直压工艺的影响
注：制剂组分及重量百分比如下：微晶纤维素(66.55％)、羧甲淀粉钠(1.0％)、硬脂酸镁(1.2％)，余量为化合物I晶体；预混：将化合物I与微晶纤维素、羧甲淀粉钠进行混合，得到预混物；总混：将预混物与硬脂酸镁进行混合。
因此，在以上制备例、对比例和实施例中，实施例1-4所得晶型(粒径≥165μm)符合制剂直压工艺的要求，而制备例1及对比例1(粒径＜150μm)则不能符合制剂工艺要求。
实施例6：影响因素试验
取实施例1化合物I晶型样品适量，分别在高温(40℃±2℃、60℃±2℃)、高湿(92.5％RH、75％RH)、光照(4500Lx±500Lx)条件下放置5天、10天，实验结果见表8。
表8化合物I晶型样品在不同条件下的实验数据结果
分别取实施例3的化合物I晶型样品、制备例1及对比例1获得的样品适量，分别在高温(40℃±2℃、60℃±2℃)、高湿(92.5％RH、75％RH)、光照(4500Lx±500Lx)条件下放置5天、10天，实验结果见表9-10。
表9实施例3的化合物I晶型样品在不同条件下的实验数据结果
表10制备例1和对比例1获得的样品在不同条件下的实验数据结果
影响因素试验结果表明：同制备例1和对比例1的样品相比，本发明实施例1和实施例3所得化合物I晶型的样品在0天时的最大单杂和总杂含量均更低，即样品纯度更高，更适于直接作为原料药使用；实施例1和实施例3所得样品在高温(40℃±2℃、60℃±2℃)、高湿(92.5％RH、75％RH)、光照(4500Lx±500Lx)条件下放置10天后，与0天数据比较，各项检测指标均无显著性变化，表明这两个实施例所得样品的性质稳定，适于作为原料药进行贮存。
实施例7：加速试验
取实施例1和3化合物I晶型样品适量，置于药用低密度聚乙烯袋+聚酯/铝/聚乙烯复合袋中，在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％条件下放置6个月，分别于第0、1、2、6个月末取样，实验结果见表11。将6个月后的实施例1的样品进行粉末X-射线衍射分析，观察与0天晶型是否一致，实验结果见表12。
表11实施例1和3所得样品加速试验稳定性实验数据结果
表12实施例1结晶样品放置6个月后粉末-X射线衍射数据
序号 2θ角度(°) 相对强度 序号 2θ角度(°) 相对强度
1 7.975 25.1％ 9 19.645 36.5％
2 8.762 100.0％ 10 20.448 22.8％
3 13.991 28.7％ 11 21.807 40.5％
4 14.700 10.3％ 12 23.267 15.6％
5 15.884 7.2％ 13 25.951 10.4％
6 16.313 15.8％ 14 27.039 5.7％
7 17.515 75.1％ 15 28.115 5.9％
8 18.686 26.2％
注：表中呈现数据为相对峰强度＞5％的衍射峰。
加速试验结果表明：实施例1和实施例3晶型样品在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月后，样品外观无变化，有关物质无显著增长，且晶型未发生变化，样品稳定性较好，采用的包装对本品的稳定性无明显影响，适于作为原料药进行贮存。
实施例8：长期试验
取实施例1和3化合物I晶型样品适量，置于药用低密度聚乙烯袋+聚酯/铝/聚乙烯复合袋中，在温度25℃±2℃、相对湿度为60％±5％条件下放置36个月，分别于第0、1、3、6、12、18、24、34、36个月末取样，实验结果见表13。
表13实施例1和3所得样品加速试验稳定性实验数据结果
注：/为未检测。
长期试验结果表明：实施例1和实施例3晶型样品在温度25℃±2℃、相对湿度为60％±5％的条件下放置36个月后，样品外观无明显变化，有关物质无显著增长，且晶型未发生变化，样品稳定性较好，采用的包装对本品的稳定性无明显影响，适于作为原料药进行长期贮存。
综上，本发明化合物I晶型稳定性好，可直接作为原料药物使用和长期储存，晶体颗粒围观形态规则且粒度值(D90)更大，适于制剂工序化操作，且纯化工艺适合工业上放大生产，为化合物I药物的制备提供了一种新途径。

Claims (7)

1.一种DPP-IV抑制剂的晶型，所述DPP-IV抑制剂具有以下结构式：
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射在以下位置有特征峰：8.0±0.2°，8.8±0.2°，14.0±0.2°，17.5±0.2°，19.6±0.2°，21.8±0.2°；并且所述抑制剂的结晶粒径D90为≥165μm；
优选地，特征峰的相对强度具有如下特征：
2θ(°) 相对强度(％) 8.0±0.2° 15～30 8.8±0.2° 100 14.0±0.2° 15～40 17.5±0.2° 60～80 19.6±0.2° 20～40 21.8±0.2° 20～55
和/或，优选地，特征峰的相对强度具有如下特征：
2θ(°) 相对强度(％) 8.0±0.2° 15～30 8.8±0.2° 100 14.0±0.2° 15～30 17.5±0.2° 60～80 19.6±0.2° 20～40 21.8±0.2° 20～41
和/或，优选地，特征峰的相对强度具有如下特征：
2θ(°) 相对强度(％) 8.0±0.2° 17～30 8.8±0.2° 100 14.0±0.2° 17～30 17.5±0.2° 60～80 19.6±0.2° 20～40 21.8±0.2° 22～41
和/或，优选地，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射在以下位置有特征峰：8.0±0.2°，8.8±0.2°，14.0±0.2°，16.4±0.2°，17.5±0.2°，18.7±0.2°，19.6±0.2°，20.5±0.2°，21.8±0.2°；
和/或，优选地，特征峰的相对强度具有如下特征：
2θ(°) 相对强度(％) 8.0±0.2° 15～30 8.8±0.2° 100 14.0±0.2° 15～40 16.4±0.2° 10～40 17.5±0.2° 60～80 18.7±0.2° 10～30 19.6±0.2° 20～40 20.5±0.2° 10～25 21.8±0.2° 20～55
和/或，优选地，特征峰的相对强度具有如下特征：
2θ(°) 相对强度(％) 8.0±0.2° 15～30 8.8±0.2° 100 14.0±0.2° 15～30 16.4±0.2° 10～20 17.5±0.2° 60～80 18.7±0.2° 10～20 19.6±0.2° 20～40 20.5±0.2° 10～25 21.8±0.2° 20～41
和/或，优选地，特征峰的相对强度具有如下特征：
2θ(°) 相对强度(％) 8.0±0.2° 17～30 8.8±0.2° 100 14.0±0.2° 17～30 16.4±0.2° 10～20 17.5±0.2° 60～80 18.7±0.2° 10～20 19.6±0.2° 20～40 20.5±0.2° 10～25 21.8±0.2° 22～41
和/或，优选地，使用Cu-Kα辐射，其具有基本上如附图2所示的粉末X-射线衍射图谱；
和/或，优选地，所述晶型的熔点为166～169℃；
和/或，优选地，所述DPP-IV抑制剂的晶体颗粒外形为柱状；
和/或，优选地，所述抑制剂的结晶粒径D90为≥170μm；
和/或，优选地，所述抑制剂的结晶粒径D90为≥180μm；
和/或，优选地，所述抑制剂的结晶粒径D90为≥220μm；
和/或，优选地，所述抑制剂的结晶粒径D90为≥300μm。
2.一种如权利要求1所述的DPP-IV抑制剂的晶型的制备方法，具体为：(1)将粗品加入单一溶剂体系中，加热搅拌至溶解，冷却并搅拌析晶，过滤得该DPP-IV抑制剂的晶型；或(2)将粗品加入溶剂A加热溶解后，减压浓缩，加入乙酸乙酯，过滤得该DPP-IV抑制剂的晶型；或(3)将粗品加入溶剂A加热溶解后，减压浓缩，除去部分溶剂，过滤得该DPP-IV抑制剂的晶型；
其中，
在所述方法(1)中，所述单一溶剂选自乙醇、异丙醇、四氢呋喃；所述加热的温度为20℃～回流温度；或
在所述方法(2)或方法(3)中，所述溶剂A选自甲醇、二氯甲烷、乙腈；所述加热温度为20℃～回流温度；所述减压浓缩为减压浓缩至2/3体积～1/6体积；
优选地，方法(1)中所述单一溶剂选自乙醇。
和/或，优选地，方法(1)中所述单一溶剂选自无水乙醇。
和/或，优选地，方法(1)中所述加热的温度为50℃～回流温度。
和/或，优选地，方法(1)中所述析晶的温度为-10～50℃。
和/或，优选地，方法(1)中所述析晶的温度为0～50℃。
和/或，优选地，方法(1)中所述析晶的温度为30～50℃。
和/或，优选地，方法(1)中所述粗品与单一溶剂之间的质量体积比为1:5～50。
和/或，优选地，方法(1)中所述粗品与单一溶剂之间的质量体积比为1:5～30。
和/或，优选地，方法(2)和方法(3)中所述溶剂A为二氯甲烷或甲醇。
和/或，优选地，方法(2)和方法(3)中所述粗品和溶剂A的质量体积比为1:1～10。
和/或，优选地，方法(2)和方法(3)中所述粗品和溶剂A的质量体积比为1:2～5。
和/或，优选地，方法(2)和方法(3)中所述加热温度为20～40℃。
和/或，优选地，方法(2)和方法(3)中减压浓缩至1/2体积～1/6体积。
和/或，优选地，方法(2)和方法(3)中减压浓缩至1/3体积～1/6体积。
和/或，优选地，方法(2)和方法(3)中减压浓缩至1/4体积～1/6体积。
和/或，优选地，方法(2)和方法(3)中减压浓缩至1/5体积。
3.一种药物组合物，包含如权利要求1所述的DPP-IV抑制剂的晶型，任选地，所述药物组合物还可包含其它治疗组分，所述其它治疗组分是指治疗糖尿病的其它活性成分或药物，选自胰岛素、二甲双胍或其药学上可接受的盐及磺酰脲类和/或噻唑烷二酮类降糖药；
优选地，所述的药物组合物，包含如权利要求1所述的DPP-IV抑制剂的晶型及药学上可接受的载体，任选地，所述药物组合物还可包含其它治疗组分，所述其它治疗组分是指治疗糖尿病的其它活性成分或药物，选自胰岛素、二甲双胍或其药学上可接受的盐及磺酰脲类和/或噻唑烷二酮类降糖药；
和/或，优选地，所述其它治疗组分为二甲双胍或其药学上可接受的盐；更优选地，所述其它治疗组分为盐酸二甲双胍。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物制成临床接受的制剂，所述制剂包括口服制剂、注射制剂、局部给药制剂和外用制剂；优选地，所述制剂为口服制剂；更优选地，所述口服制剂为口服固体制剂；还更优选地，所述口服固体制剂为片剂、胶囊和颗粒剂；和/或，所述口服固体制剂为片剂和胶囊，优选地，所述口服固体制剂为片剂。
5.如权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于，所述DPP-IV抑制剂的晶型与其它治疗组分以单一制剂或组合制剂形式给药。
6.如权利要求1所述的DPP-IV抑制剂的晶型、或权利要求2所述的方法制备的DPP-IV抑制剂的晶型、或权利要求3或4所述的药物组合物在制备DPP-IV抑制剂药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述DPP-IV抑制剂药物为治疗II型糖尿病的药物。
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