CN113683607B - 一种特力利汀中间体晶型ii及其制备方法 - Google Patents
一种特力利汀中间体晶型ii及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113683607B CN113683607B CN202111060829.7A CN202111060829A CN113683607B CN 113683607 B CN113683607 B CN 113683607B CN 202111060829 A CN202111060829 A CN 202111060829A CN 113683607 B CN113683607 B CN 113683607B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- degrees
- formula
- minus
- plus
- crystal form
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 20
- ULXKZRPRLJGLDM-JTQLQIEISA-N tert-butyl (2s)-4-oxo-2-(1,3-thiazolidine-3-carbonyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=O)C[C@H]1C(=O)N1CSCC1 ULXKZRPRLJGLDM-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 35
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 19
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 19
- 108010010056 Terlipressin Proteins 0.000 claims description 17
- BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N terlipressin Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CN)CSSC1 BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N 0.000 claims description 17
- 229960003813 terlipressin Drugs 0.000 claims description 17
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 12
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 12
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 7
- TZJZZBNKZLIRBD-ZETCQYMHSA-N (2s)-4-oxo-2-(1,3-thiazolidine-3-carbonyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CC(=O)C[C@H]1C(=O)N1CSCC1 TZJZZBNKZLIRBD-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 25
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- -1 tertbutyl (2S) -4-oxo-2- (3-thiazolidinylcarbonyl) -1-pyrrolidinecarboxylic acid Chemical compound 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPGQQQKGAXDBDN-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-3-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CSCN1 MPGQQQKGAXDBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 208000000857 Hepatic Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本发明所述特力利汀中间体，其化学名称为(2S)‑4‑氧代‑2‑(3‑噻唑烷基羰基)‑1‑吡咯烷羧酸叔丁酯，结构式如式I所示：
Description
技术领域
本发明涉及特力利汀关键中间体晶型II及其制备方法，属于药物和化学技术领域。
背景技术
特力利汀(又名氢溴酸替格列汀片)是一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂。替格列汀通过抑制DPP-4的活性，可以抑制GLP-1分解，并通过增加活性型GLP-1在血液中的浓度进而起到降低血糖的作用。特力利汀由日本田边三菱制药公司研制，2012年9月在日本首次上市；2021年08月06日在中国已经获批。该药每日服药一次，能够有效降低餐后血糖水平和空腹血糖水平。替格列汀用药不需要根据肾脏或肝脏功能不全进行调整，因此可用于广泛的II型糖尿病患者。
特力利汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(CAS:401564-36-1)，结构式如下，本申请发明人研究发现对特力利汀药品的质量控制是关键因素。
现有技术中制备特力利汀的关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯所获得均为混晶，且在后处理结晶过程中出现爆发成核现象，产品粒度细小，晶浆粘稠，导致过滤等后处理困难；同时由于多晶型间的相互转化导致药物制剂溶出过程不稳定。
本发明提供了特力利汀的关键中间体单一新晶型及其制备方法，高纯度的特力利汀的中间体对获得高纯度的特力利汀至关重要，一般制备工艺得到的特力利汀中间体纯度难以制备得到纯度质量满足要求的特力利汀药品或会出现无法与特力利汀的IR标准谱图一致等问题。本申请发明人发现采用柱层析的手段纯化特力利汀中间体成本高，效率低，不利于工业化生产；若采用常规结晶手段纯化，特力利汀中间体很难得到单一晶型，得到均是混晶。为了解决现有技术存在的诸多问题，迫切需要开发出一种可通过结晶法纯化的、化学性质稳定的特力利汀中间体，使得特力利汀纯化变得更加容易简便；因此本发明提供特力利汀的关键中间体单一新晶型及其制备方法，适合工业化生产，则将更加具有市场价值和深远的实用意义。
发明内容
针对以上技术背景，本发明公布了一种具有良好稳定性单一晶型的特力利汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯及其制备方法。
本发明所述的特力利汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯晶型II的制备方法，其目标是可适用于工业化生产，且该方法制备的产品能满足制剂对该化合物稳定性的要求。
本发明所述特力利汀中间体，其化学名称为(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯，结构式如式I所示：
本发明的另一目的在于提供了一种式I化合物特力利汀中间体的晶型II。
本发明提供了一种式I化合物的晶型II，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为7.00±0.2°,9.20±0.2°,13.98±0.2°,21.02±0.2°,22.42±0.2处具有特征峰。
本发明提供了一种式I化合物的晶型II，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为7.00±0.2°,9.20±0.2°,13.98±0.2°,16.24±0.2°,20.16±0.2°,21.02±0.2°,22.42±0.2°,30.22±0.2°处具有特征峰。
优选地，本发明所述式I化合物的晶型II，其X射线粉末衍射图谱在2θ值7.00±0.2°,9.20±0.2°,13.98±0.2°,14.78±0.2°,16.24±0.2°,16.46±0.2°,18.42±0.2°,20.16±0.2°,21.02±0.2°,22.42±0.2°,23.52±0.2°,24.76±0.2°,25.52±0.2°,27.14±0.2°,28.16±0.2°,29.04±0.2°,30.22±0.2°,31.62±0.2°,33.84±0.2°,35.54±0.2°,35.94±0.2°,38.78±0.2°处具有特征峰。
进一步优选地，本发明所述式I化合物的晶型II，晶型II的XRPD图谱与图1一致。
进一步优选地，本发明所述晶型III的热重分析(TGA)图谱如图2所示，其中，所述晶型II在160℃之前有约0.046％的失重，其为无水物，分解温度为约238℃±5℃。
进一步优选地，本发明所述晶型II在偏光显微镜下观测的照片(PLM)如图3所示，其中，晶型II为细长棒状晶体。
本发明还提供了一种特力利汀中间体晶型II的制备方法。
本发明所述制备式I化合物晶型II的方法，包括在10-30℃下，从包含0.1g/ml～0.8g/ml的式(I)化合物的醇溶液中结晶。
本发明所述制备式I化合物晶型II的方法，包括在10-30℃下，从包含0.1g/ml～0.8g/ml的式I化合物的异丙醇溶液中结晶。
本发明优选的技术方案，提供了一种特力利汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯晶型II制备方法，包括如下步骤：
(1)将特力利汀中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯式I原料溶解于一定量异丙醇中，加热至全部溶解后，得到式I异丙醇溶液，保温；
(2)梯度降温析晶；
(3)过滤，真空干燥后得到特力利汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯晶型II。
本发明所述制备式I化合物晶型II的方法，其中特力利汀中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯原料可以为油状或者无定形的式I化合物或式I混晶。
本发明所述制备式I化合物晶型II的方法，其中步骤(1)的式I用量(g)与一定量异丙醇体积(mL)的质量体积比为1：(2-10)g/mL，优选1：(2-8)g/mL，更优选1：(2-5)g/mL。
本发明所述制备I化合物晶型II的方法，其中步骤(1)的加热至50-70℃完成溶解后，优选50-60℃；保温温度为1-3小时，优选1-2小时；
本发明所述制备I化合物晶型II的方法，其中步骤(2)的梯度降温析晶，包含以下方法：
a)以一定速率缓慢降温至40-45℃；保温1h～2h；
b)再以8-10℃/h的速率缓慢降温到终点20℃以下，优选10-20℃，继续保温1h～2h。
本发明所述制备I化合物晶型II的方法，其中步骤(3)的真空干燥所需温度选自35-45℃，优选35-40℃；真空干燥所需时间选自10-48小时，优选10-28小时。
本发明所述制备式I化合物晶型II的方法，其中步骤(2)的梯度降温析晶，a)一定速率为5-20℃/h，优选5-12℃/h，更优选5-10℃/h；
本发明所述制备I化合物晶型II的方法，还可以选择在溶液中添加晶种。
本发明所述制备I化合物晶型II的方法，其中晶种是通过以下方法得到：
优选地，本发明所述晶种的一个典型实例包括：称取大约1g式I化合物加入反应器中，加入2.0m异丙醇，加热至60℃条件下，将样品溶解至清，以8-10℃/h的速率缓慢降温至40℃，保温1h～2h，再以10℃/h的速率缓慢降温到终点10℃，继续保温2h，过滤后，50℃真空干燥16小时，得到式I晶型II,或晶种的来源参考实施例1。
本发明所述的特力利汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯晶型II的制备方法具有操作简便、产率高、可选择性稳定地获得II结晶、利于工业化生产等优点。所制备的产品经研究显示，本发明得到式I化合物晶型II不仅纯度高，而且稳定性好；可以在适合工业化的条件下制造特力利汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯晶型II，同时降低与其他晶形共存的可能性，且粒度较小且粒度分布均匀，长期存储理化性质稳定，对后续制剂的制备及存储具有重要意义。因此，本发明基于对重要溶剂的筛选且采用程序降温(梯度降温析晶)技术对养晶温度及时间进行精准控制所获得的，具有显著的工业应用价值。
附图说明
图1为本发明所述的特力利汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯晶型II的X-射线粉末衍射(XPRD)图谱；
图2为本发明所述的特力利汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯晶型II的热重分析(TGA)图谱；
图3为本发明所述的特力利汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯晶型II的偏光显微镜照片；
图4为对比实施例爆析产品的偏光显微镜照片；
图5为本发明实施例2自制所述的特力利汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯晶型I的X-射线粉末衍射(XPRD)图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，以下用实施例对本发明的技术方案进行详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。
XPRD谱图是在DX-21700BH衍射仪上采集得的，所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
管电压：40仟伏特(kV)
管电流：40毫安培(mA)
狭缝：2#散射狭缝：1°，3#防散射狭缝：1°，4#接收狭缝：0.3mm。
扫描模式：步进
步进角度：0.02°，采样时间：1s；
扫描范围：自3.0至40.0度
TGA谱是在TA Instruments Discovery TGA 55仪器上采集得到的，所述的热重分析的方法参数如下：
扫描速率：10℃/分钟
保护气体：氮气
偏光显微镜(PLM):南京江南永新光学有限公司，XPL-2型透反偏光显微镜
对比实施例
特力利汀中间体式I化合物(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的粗品精制工艺选择在异丙醇中冷却结晶。具体方法，特力利汀中间体式I化合物，加入特力利汀中间体式I化合物质量克数的6倍体积量异丙醇，加热至50℃溶清，保温1h，然后10℃/h缓慢降温至40℃，保温1h～2h，再15℃/h缓慢降温到终点温度0～5℃，继续保温2h，过滤，干燥。将得到产品使用偏光显微镜拍出附图4照片显示：爆析产品的偏光显微镜照片中产品形态为细小针状或粉末、无规则现状图。表明早期工艺温度操作范围为，结晶过程后期，往往出现爆发成核现象，产品粒度细小，晶浆粘稠，导致过滤等后处理困难。
在进行350kg级生产时，在过滤操作剩余70kg时，发现釜内样品形状发生改变，浆液粘稠，不易过滤。与此同时，发现最终产品特力利汀IR检测结果也不符合质量标准中的要求。
实施例1：
特力利汀中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯晶型II的制备
实施例1.1
取特力利汀中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯粗品20g(66.6mmol，1.0eq，HPLC纯度98.50％)于反应瓶中，加入40mL异丙醇溶液，开启搅拌，速度150rpm，加热至70℃，搅拌至溶清，保温1h；边搅拌，边降温至40℃(降温幅度为每10分钟约1.67℃)，保温1h～2h，继续降温至10℃(降温幅度为每10分钟1.5℃)，保温2h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥16h，得18.2g得白色固体晶型II，收率91％，HPLC纯度99.89％。
所述晶型II使用Cu-Kα射线测量得到图1的X-射线粉末衍射谱图；其X射线粉末衍射图谱在2θ值7.00±0.2°,9.20±0.2°,13.98±0.2°,14.78±0.2°,16.24±0.2°,16.46±0.2°,18.42±0.2°,20.16±0.2°,21.02±0.2°,22.42±0.2°,3.52±0.2°,24.76±0.2°,25.52±0.2°,27.14±0.2°,28.16±0.2°,29.04±0.2°,30.22±0.2°,31.62±0.2°,33.84±0.2°,35.54±0.2°,35.94±0.2°,38.78±0.2°处具有特征峰。
所述晶型II的热重分析(TGA)图谱如图2所示，其中，所述晶型II在160℃之前有约0.046％的失重，其为无水物，分解温度为约238℃。
所述晶型II偏光显微镜下观测的照片(PLM)如图3所示，其中，晶型II为细长棒状晶体。
实施例1.2
取特力利汀中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯粗品20g(66.6mmol，1.0eq)于反应瓶中，加入36mL异丙醇溶液，开启搅拌，速度160rpm，加热至70℃，搅拌至溶清，保温1h；边搅拌，边降温至40℃(降温幅度为每10分钟约1.67℃)，保温1h～2h，继续降温至10℃(降温幅度为每10分钟1.5℃)，保温1h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥26h，得18.8g类白色固体晶型II，收率94％，HPLC纯度99.90％。
所制得晶体的使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1.1相同。
实施例1.3
取特力利汀中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯20g(66.6mmol，1.0eq)于反应瓶中，加入40mL异丙醇溶液，加热至70℃，开启搅拌，速度150rpm，搅拌至溶清，保温1h；边搅拌，边降温至40℃(降温幅度为每10分钟1.5℃)，保温1h～2h，继续降温至10℃(降温幅度为每10分钟1.5℃)，保温1h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥18h，得18.9g类白色固体晶型II，收率94％，HPLC纯度99.85％。
所制得晶体的使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1.1相同。
实施例1.4
取特力利汀中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯20g(66.6mmol，1.0eq)于反应瓶中，加入45mL异丙醇溶液，开启搅拌，速度165rpm，加热至60℃，搅拌至溶清，保温1h；边搅拌，边降温至40℃(降温幅度为每10分钟约1.67℃)，保温1h～2h，继续降温至20℃(降温幅度为每10分钟1.5℃)，保温1h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥10h，得17.8g类白色固体晶型II，收率89％，HPLC纯度99.89％。
所制得晶体的使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1.1相同。
实施例1.5
取特力利汀中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯20g(66.6mmol，1.0eq)于反应瓶中，加入45mL异丙醇溶液，开启搅拌，速度200rpm，加热至70℃，搅拌至溶清，保温1h；边搅拌，边降温至60℃(降温幅度为每10分钟约1.67℃)，加1‰晶种(来源于上实施例1.1)，保温0.5～1h，继续降温至10℃(降温幅度为每10分钟1.5℃)，保温1h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥10h，得18.6g白色固体晶型II，收率93％，HPLC纯度99.89％。
所制得晶体的使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1.1相同。
实施例2
特力利汀原料中间体命名为I晶型(自制)
晶型I通过以下路线制备：
向釜内投入35.0g中间体1，再加入280g的二氯甲烷，降温至-5～0℃，滴加16.2g三乙胺，滴毕控温0～5℃搅拌1h，再滴入20.5g特戊酰氯，0～5℃保温2h。控温-5～5℃加入21.0g噻唑烷盐酸盐，搅拌0.5h，滴加23.1g三乙胺，滴毕保温搅拌1.5h，搅拌结束后，加入140g水，搅拌至溶清，静置分层，有机层加入140g 3.75％盐酸溶液洗涤，再用140g 5.66％碳酸氢钠溶液洗涤，再用140g水洗涤，有机相浓缩至干后加异丙醇210mL，浓缩至约70mL,氮气保护，再加异丙醇105mL，升温至60～70℃搅拌1～2小时，迅速降温至3～5℃搅拌1小时，抽滤，50～60℃烘干后得产品，收率＝75.8％，得到特力利汀原料中间体I晶型，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图5所示。
实施例3
稳定性实验
目标晶型Form II在粗品(质量克数)5～6倍体积量(mL)的异丙醇中于不同温度下打浆不少于20h，过滤，取固体样品测定XRPD对比晶型。
结果显示，目标晶型Form II在异丙醇溶液中10～20℃范围内均为稳定的晶型II。
实施例4
竞争打浆实验
饱和溶液中等比混合目标晶型(命名为Form II)和晶型Form I，在异丙醇溶液中，不同温度下打浆，不同时间段取固体样品，测XRPD。
结果显示，20℃及20℃以下，随着时间的推移，晶型I消失，全部转化为晶型II，说明实验温度范围内异丙醇中晶型II比晶型I更稳定。
实施例5
研磨干燥对晶型的影响
将不同晶型的物料研磨不同程度再干燥，考察研磨和干燥前后，产品晶型的变化。
结果显示，研磨和干燥，晶型II可以稳定存在。
实施例6
晶种对结晶过程及晶型的影响
结晶终点温度选定为20℃,结晶过程控制降温速率为10℃/h，缓慢降温,中控XRPD考察晶型。同条件下，对比考察了加晶种与不加晶种对结晶过程的影响。晶种来源与实施例1.1。
结果显示，快速降温不利于获得目标晶型II，结晶终点温度控制在10℃～20℃，速率控制在10℃/h，晶型的制备工艺更稳定。加晶种和不加晶种，经过同样的结晶过程，均得到目标晶型产品(晶型II)，在实验误差范围内，收率和有关物质相当；但是外观有差别，结晶过程引入晶种，产品外观更白，粒度分布更加均匀，流动性相对较好。
Claims (10)
1.一种特力利汀中间体晶型II，结构式如式I所示：
该晶型II其X射线粉末衍射图谱在2θ值为7.00±0.2°,9.20±0.2°,13.98±0.2°,16.24±0.2°,
20.16±0.2°,21.02±0.2°,22.42±0.2°,30.22±0.2°处具有特征峰；
晶型II在偏光显微镜下观测的照片如图3所示，其中，晶型II为细长棒状晶体。
2.根据权利要求1所述的特力利汀中间体晶型II，其特征在于，所述的晶型II，其X射线粉末衍射图谱在2θ值7.00±0.2°,9.20±0.2°,13.98±0.2°,14.78±0.2°,16.24±0.2°,16.46±0.2°,
18.42±0.2°,20.16±0.2°,21.02±0.2°,22.42±0.2°,23.52±0.2°,24.76±0.2°,25.52±0.2°,27.14±0.2°,28.16±0.2°,29.04±0.2°,30.22±0.2°,31.62±0.2°,33.84±0.2°,35.54±0.2°,35.94±0.2°,38.78±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的特力利汀中间体晶型II，其特征在于，所述的晶型II的XRPD图谱如图1所示。
4.根据权利要求1或2所述的特力利汀中间体晶型II，其特征在于，所述晶型II的热重分析TGA图谱如图2所示，其中，所述晶型II在160℃之前有约0.046％的失重，其为无水物，分解温度为238℃±5℃。
5.一种如权利要求1-3之一所述的特力利汀中间体晶型II制备方法，包括如下步骤：
(1)将特力利汀中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯式I原料溶解于一定量的异丙醇中，加热至全部溶解后，得到式I异丙醇溶液，保温；
(2)梯度降温析晶；
(3)过滤，真空干燥后得到特力利汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯晶型II；所述的步骤(1)的式I用量g与一定量异丙醇体积mL的质量体积比为1：(2-10)g/mL；
所述的步骤(1)的加热至50-70℃完成溶解；所述的步骤(1)的保温时间为1-3小时；
所述的其中步骤(3)的真空干燥所需温度选自35-45℃；真空干燥所需时间选自10-48小时；
所述的步骤(2)的梯度降温析晶，包含以下方法：
a)以一定速率缓慢降温至40-45℃；保温1h～2h；一定速率为5-12℃/h；
b)再以8-10℃/h的速率缓慢降温到10-20℃。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)的式I用量g与一定量异丙醇体积mL的质量体积比为1：(2-8)g/mL。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)的式I用量g与一定量异丙醇体积mL的质量体积比为1：(2-5)g/mL。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)的加热至50-60℃完成溶解；所述的步骤(1)的保温时间为1-2小时。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的其中步骤(3)的真空干燥所需温度选自35-40℃；真空干燥所需时间选自10-28小时。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)的梯度降温析晶，步骤a)中一定速率为5-10℃/h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111060829.7A CN113683607B (zh) | 2021-09-09 | 2021-09-09 | 一种特力利汀中间体晶型ii及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111060829.7A CN113683607B (zh) | 2021-09-09 | 2021-09-09 | 一种特力利汀中间体晶型ii及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113683607A CN113683607A (zh) | 2021-11-23 |
| CN113683607B true CN113683607B (zh) | 2023-10-27 |
Family
ID=78585903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111060829.7A Active CN113683607B (zh) | 2021-09-09 | 2021-09-09 | 一种特力利汀中间体晶型ii及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113683607B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105085510A (zh) * | 2015-09-11 | 2015-11-25 | 沧州那瑞化学科技有限公司 | 一种(s)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法 |
| CN109503567A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-03-22 | 常州吉恩药业有限公司 | 一种特力列汀中间体的工业化生产方法 |
| JP2019147763A (ja) * | 2018-02-27 | 2019-09-05 | 田辺三菱製薬株式会社 | プロリンアミド化合物の製造方法 |
| CN110294748A (zh) * | 2019-07-25 | 2019-10-01 | 浙江沙星科技有限公司 | 一种替格列汀关键中间体的合成方法 |
| CN110724138A (zh) * | 2019-10-21 | 2020-01-24 | 山东邹平大展新材料有限公司 | 一种(2s)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的合成方法 |
-
2021
- 2021-09-09 CN CN202111060829.7A patent/CN113683607B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105085510A (zh) * | 2015-09-11 | 2015-11-25 | 沧州那瑞化学科技有限公司 | 一种(s)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法 |
| JP2019147763A (ja) * | 2018-02-27 | 2019-09-05 | 田辺三菱製薬株式会社 | プロリンアミド化合物の製造方法 |
| CN109503567A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-03-22 | 常州吉恩药业有限公司 | 一种特力列汀中间体的工业化生产方法 |
| CN110294748A (zh) * | 2019-07-25 | 2019-10-01 | 浙江沙星科技有限公司 | 一种替格列汀关键中间体的合成方法 |
| CN110724138A (zh) * | 2019-10-21 | 2020-01-24 | 山东邹平大展新材料有限公司 | 一种(2s)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的合成方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 张克立等编著.《高等院校本科生化学系列教材 无机合成化学》.2004,第234-236页. * |
| 甄汉深，贡济宇编.《药物分析学》.2017,第37-38页. * |
| 赵临襄.结晶理论和结晶势.《化学制药工艺学》.2015, * |
| 赵临襄主编.《化学制药工艺学》.2015,第404页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113683607A (zh) | 2021-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6081763B2 (ja) | ダサチニブ多形体およびその調製プロセス | |
| KR100353783B1 (ko) | 마그네슘오메프라졸 | |
| EA022756B1 (ru) | Кристаллические формы элтромбопага и их применение | |
| KR20210015924A (ko) | 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-n-(메틸-d3) 피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태 | |
| CA2554888A1 (en) | Rosiglitazone phosphate and polymorphic forms | |
| KR102522895B1 (ko) | Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 | |
| EP3820881B1 (en) | Novel polymorphic forms of cyclo (-his-pro) | |
| CN113683607B (zh) | 一种特力利汀中间体晶型ii及其制备方法 | |
| CN111848420A (zh) | 一种盐酸艾司洛尔的新晶型及制备方法 | |
| EP3617191B9 (en) | Method for manufacturing diastereomer of citric acid derivative | |
| JP2008174551A (ja) | ラベプラゾールナトリウムの結晶形態 | |
| CA2670207A1 (en) | Process for preparing a crystalline form of candesartan cilexetil | |
| CN113336741B (zh) | 雷贝拉唑钠无水物晶型及其制备方法 | |
| TW201917117A (zh) | 一種炔基吡啶類脯胺醯羥化酶抑制劑的晶型及其製備方法 | |
| TWI680983B (zh) | 一種鈉－葡萄糖共同轉運蛋白２抑制劑的ｌ－脯胺酸複合物、其一水合物及晶體 | |
| CN114008023B (zh) | 索吡溴铵的晶型及其制备方法 | |
| WO2017167949A1 (en) | Crystalline forms of bilastine | |
| EP3484471B1 (en) | Method for producing a polymorphic form of 3-[5-amino-4-(3- cyanobenzoyl)-pyrazol-1-yl]-n-cyclopropyl-4-methylbenzamide | |
| AU2019365166A1 (en) | Crystal form of maleate of tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor | |
| US20240158378A1 (en) | Solid forms of a 4h-pyran-4-one structured cyp11a1 inhibitor | |
| KR20010043942A (ko) | 아목시실린의 결정질 염의 제조 방법 | |
| WO2021136491A1 (zh) | 一种二肽基肽酶iv抑制剂的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN115746004A (zh) | 一种阿普唑仑一水合物晶型及其制备方法 | |
| RU2792728C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЫ 3-[5-АМИНО-4-(3-ЦИАНОБЕНЗОИЛ)ПИРАЗОЛ-1-ил]-N-ЦИКЛОПРОПИЛ-4-МЕТИЛБЕНЗАМИДА | |
| WO2022184977A1 (en) | Solid forms of a 4h-pyran-4-one structured cyp11a1 inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 243000 No. 1107, North Section of Tianmen Avenue, Cihu High tech Zone, Ma'anshan City, Anhui Province Applicant after: Anhui Haoyuan Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 243000 No. 1669, North Section of Huolishan Avenue, Cihu High-tech Zone, Ma'anshan City, Anhui Province Applicant before: Anhui Haoyuan Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |