JP6081763B2 - ダサチニブ多形体およびその調製プロセス - Google Patents
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Description
関連出願に対するクロスリファレンス
本発明は、２００７年１０月２３日付け米国仮出願特許第６０／９９９，９９８号；２００７年１２月２０日付け第６１／００８，６９９号；２００８年１月４日付け第６１／０１９，１０６号；２００８年３月２４日付け第６１／０３９，０１１号；２００８年４月１日付け第６１／０４１，３８４号；２００８年５月１２日付け第６１／０５２，５１３号；２００８年５月２２日付け第６１／０５５，３０９号；２００８年５月２９日付け第６１／０５６，８７６号；２００８年６月１２日付け第６１／０６１，０５４号；２００８年６月１８日付け第６１／０７３，６２８号；２００８年７月１０日付け第６１／０７９，５４８号；２００８年７月１４日付け第６１／０８０，３８２；および２００８年８月２５日付け第６１／０９１，６０７号の利益を請求するものである。これらの出願の内容は本明細書に参照により援用される。
本発明は、２００７年１０月２３日付け米国仮出願特許第６０／９９９，９９８号；２００７年１２月２０日付け第６１／００８，６９９号；２００８年１月４日付け第６１／０１９，１０６号；２００８年３月２４日付け第６１／０３９，０１１号；２００８年４月１日付け第６１／０４１，３８４号；２００８年５月１２日付け第６１／０５２，５１３号；２００８年５月２２日付け第６１／０５５，３０９号；２００８年５月２９日付け第６１／０５６，８７６号；２００８年６月１２日付け第６１／０６１，０５４号；２００８年６月１８日付け第６１／０７３，６２８号；２００８年７月１０日付け第６１／０７９，５４８号；２００８年７月１４日付け第６１／０８０，３８２；および２００８年８月２５日付け第６１／０９１，６０７号の利益を請求するものである。これらの出願の内容は本明細書に参照により援用される。
本発明は、ダサチニブの多形体、その調製プロセスおよびその医薬組成物に関する。
ＢＭＳ−３５４８２５としても知られている、
という化学構造を有する化合物であるダサチニブ、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］−２−メチル−４−ピペリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボキシアミドは、Bristol-Myer Squibbが製造し、Sprycel（登録商標）の商標名で販売されている薬物である。ダサチニブは、イマチニブ治療後の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）およびフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）を患う患者において使用するために承認された経口２重ＢＣＲ／ＡＢＬおよびＳｒｃファミリーチロシンキナーゼ阻害物質である。それについては、転移性黒色腫において使用するための査定も行われている。
ダサチニブの調製については、米国特許第６，５９６，７４６Ｂ１号（US6,596,746B1）の中で記述されており、そこではこのプロセスは、
という構造式の化合物１を、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンと８０℃で反応させることによって行なわれている。
文献中では、複数の結晶性形態が記述されており、これらは、形態Ｈ１−７、ＢＵ−２、Ｅ２−１、Ｎ−６、Ｔ１Ｈ１−７およびＴ１Ｅ２−１と呼称されている。結晶性ダサチニブ一水和物（Ｈ１−７）およびブタノール溶媒和物（ＢＵ−２）は、その調製プロセスと同様、国際公開第２００５／０７７９４５Ａ２号（WO2005/077945A2）中で記述されている。さらに、国際公開第２００５／０７７９４５Ａ２号（WO2005/077945A2）の継続出願である米国特許第２００６／０００４０６７Ａ１号（US2006/0004067A1）も同様に、２つのエタノール溶媒和物（Ｅ２−１；Ｔ１Ｅ−２）および２つの無水形態（Ｎ−６；Ｔ１Ｈ１−７）について記述している。
本発明は、ダサチニブの新規の形態の調製について記述している。
異なる結晶性形態の発生である多形性は、一部の化合物および化合物錯体の特性である。ダサチニブのような単一化合物は、全く異なる結晶構造および融点、Ｘ線回折パターン、赤外線吸収フィンガープリント、および固体ＮＭＲスペクトルなどの物理的特性を有するさまざまな結晶性形態を発生させる可能性がある。１つの結晶性形態は、別の結晶性形態の熱挙動とは異なる熱挙動を発生させるかもしれない。熱挙動は、毛細管融点、熱重量分析（「ＴＧＡ」）および示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）ならびに結晶性形態中の溶媒含有量といったような、多形形態を識別するために用いられてきた技術により実験室内で測定することができる。
異なる結晶性形態の物理的特性の差は、バルク固体内の隣接する分子または錯体の配向および分子間相互作用の結果としてもたらされる。したがって、多形体は、同じ化合物または錯体のその他の結晶性形態と比較した場合に全く異なる有利な物理的特性を有しながらも同じ分子式を共有する全く異なる固体である。
医薬組成物の最も重要な物理的特性は、水溶液中のその溶解度、特に患者の胃液中のその溶解度である。例えば、胃腸管を通した吸収が緩慢である場合、患者の胃または腸の中の条件に対して不安定である薬物がゆっくりと溶解してそれが有害な環境内で蓄積しないようにすることが往々にして好ましい。同じ医薬組成物の異なる結晶性形態または多型は、異なる水溶解度を有することができ、まさに有するとの報告もある。
薬学的に有用な化合物の新しい多形形態および溶媒和物の発見は、医薬品の性能特性を改善するための新たな機会を提供する。それは、例えば、標的とする放出プロフィールまたはその他の所望の特性をもつ薬物の医薬製剤などを設計する上で製剤科学者が利用可能な材料のレパートリを広げる。したがって、ダサチニブの付加的な固体形態に対するニーズが存在する。
一実施形態において、本発明は、ダサチニブのｎ−プロパノールジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」溶媒和物、ダサチニブのＤＭＳＯ溶媒和物、ダサチニブのヘミテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）溶媒和物、ダサチニブの２−メチル−テトラヒドロフラン（「２−メチルＴＨＦ」）溶媒和物、ダサチニブのヘミ１，４−ジオキサン溶媒和物、ダサチニブのピリジン溶媒和物、ダサチニブのトルエン溶媒和物、ダサチニブのメチルイソブチルケトン（「ＭＩＢＫ」）溶媒和物、ダサチニブのモノアセトン溶媒和物、ダサチニブのイソ−プロパノール（「ＩＰＡ」）−ＤＭＳＯ溶媒和物、ダサチニブの２−ブタノール−ＤＭＳＯ溶媒和物、ダサチニブのＩＰＡ−ＤＭＦ溶媒和物、ダサチニブのＩＰＡ溶媒和物、ダサチニブのｎ−プロパノール−ＤＭＦ溶媒和物、ダサチニブのｎ−プロパノール溶媒和物、ダサチニブの２−ブタノール−ＤＭＦ溶媒和物、ダサチニブの２−ブタノール溶媒和物、ダサチニブのｎ−ブタノール−ＤＭＳＯ溶媒和物、ダサチニブのＤＭＦ−水溶媒和物、ダサチニブのＤＭＦ溶媒和物、ダサチニブのメチルイソプロピルケトン（「ＭＩＰＫ」）溶媒和物、ダサチニブのジメトキシエタン溶媒和物、ダサチニブのセロソルブ溶媒和物、ダサチニブのメチルアセテート溶媒和物、ダサチニブのメタノール溶媒和物、ダサチニブのエチルアセテート溶媒和物、ダサチニブの２−ペンタノール溶媒和物、ダサチニブのジメチルカーボ−ネート溶媒和物、ダサチニブのイソプロピルアセテート溶媒和物、ダサチニブのエチレングリコール溶媒和物、ダサチニブのジクロロメタン溶媒和物、ダサチニブのメチルホルメート溶媒和物、ダサチニブのｔｅｒｔ−ブタノール溶媒和物、ダサチニブのジメトキシエタン溶媒和物、ダサチニブのメチルエチルケトン（「ＭＥＫ」）溶媒和物、ダサチニブのモノクロロベンゼン溶媒和物、ダサチニブのプロピレングリコールモノエチルエーテル（「ＰＧＭＥ」）溶媒和物、ダサチニブのグリセロール溶媒和物、ダサチニブのシクロペンチルメチルエーテル溶媒和物、ダサチニブのメチルｔｅｒｔブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）溶媒和物、ダサチニブのアミルアルコール溶媒和物、ダサチニブのグリセロールホルマール溶媒和物からなる群から選択されるダサチニブの溶媒和物を包含する。
一実施形態において、本発明は、６．０、１１．９、１２．０、１４．９、１７．９、１８．３、１８．８、２１．４、２２．９、２４．２および２４．７±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１８に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、約１３９．２および１２７．６±０．２ｐｐｍでシグナルを有する固体13ＣＮＭＲスペクトル；最低の化学シフトを示すシグナルと１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内の別のシグナルとの間の約１４．２および２．６±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体13ＣＮＭＲスペクトル；および
セル寸法：
セル長ａ １４．９９４２（５）Å
セル長ｂ ８．４５４３４（２２）Å
セル長ｃ ２２．６２２８（１６）Å
セル角度アルファ ９０．０°
セル角度ベータ ９５．８９０（４）°
セル角度ガンマ ９０．０°
セル体積 ２８５２．６７（２１）Å3
対称セル設定 単斜
対称空間群名 Ｐ２1／ｃ；
図９６に記されている通りのＰＸＲＤパターンおよび計算上のＰＸＲＤパターン、
にほぼ等しいシンクロトロン粉末回折データを用いた結晶構造決定により決定されるパラメータを伴う単位セル、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＩＰＡ溶媒和物を包含する。この形態を形態Ａ３と呼ぶことができる。
セル寸法：
セル長ａ １４．９９４２（５）Å
セル長ｂ ８．４５４３４（２２）Å
セル長ｃ ２２．６２２８（１６）Å
セル角度アルファ ９０．０°
セル角度ベータ ９５．８９０（４）°
セル角度ガンマ ９０．０°
セル体積 ２８５２．６７（２１）Å3
対称セル設定 単斜
対称空間群名 Ｐ２1／ｃ；
図９６に記されている通りのＰＸＲＤパターンおよび計算上のＰＸＲＤパターン、
にほぼ等しいシンクロトロン粉末回折データを用いた結晶構造決定により決定されるパラメータを伴う単位セル、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＩＰＡ溶媒和物を包含する。この形態を形態Ａ３と呼ぶことができる。
別の実施形態において、本発明は、６．０、１１．９、１２．０、１４．９、１７．９、１８．３、１８．８、２１．４、２２．９、２４．２および２４．７±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１８に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびその組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＩＰＡ溶媒和物の調製プロセスにおいて、ＩＰＡおよび水の混合物からダサチニブを結晶化させるステップを含むプロセスを包含する。
一実施形態において、本発明は、６．０、１２．０、１５．０、１８．０、１８．３、１８．９、２１．２、２１．５、２２．９、２４．１および２４．６±０．１° ２θからなる群から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤ、図１１に記されている通りの粉末ＸＲＤパターンおよびその組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするイソプロパノール（「ＩＰＡ」）−ＤＭＳＯ溶媒和物を包含する。ピーク位置は、シリコン内部標準を用いて較正される。
別の実施形態において、本発明は、６．０、１２．０、１５．０、１８．０、１８．３、１８．９、２１．２、２１．５、２２．９、２４．１および２４．６±０．１° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１１に記されている通りの粉末ＸＲＤパターンおよびその組合せからなる群から選択されたデータを特徴とするダサチニブのイソプロパナール（「ＩＰＡ」）−ＤＭＳＯ溶媒和物の調製プロセスにおいて、ＤＭＳＯ中で化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンを約７６℃〜約８５℃の温度で反応させてダサチニブを含む溶液を得ることおよびＩＰＡを添加して前記結晶性形態を含む懸濁液を得ることにより、構造式１の化合物、
という構造式のＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、
という構造式のＮ−エチルジイソプロピルアミン、およびＤＭＳＯとＩＰＡの混合物を含む混合物からダサチニブを結晶化させるステップを含むプロセスを包含する。
一実施形態において、本発明は、６．０、１１．８、１８．２、２０．８、２３．８、２４．３および２５．５±０．１° ２θからなるリストから選択される位置に任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１１８に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、約１３９．５および１２７．９±０．２ｐｐｍでシグナルを有する固体13ＣＮＭＲスペクトル；および、最低の化学シフトを示すシグナルと１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内の別のシグナルの間の約１４．４および２．８±０．１ｐｐｍという化学シフト差を有する固体13ＣＮＭＲスペクトル；およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＩＰＡ−ＤＭＳＯ溶媒和物を包含する。ピーク位置は、シリコン内部標準を用いて較正される。
別の実施形態において、本発明は、約６．０、２０．８および２４．３±０．１° ２θでピークを有するＰＸＲＤパターン、図１１８に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＩＰＡ−ＤＭＳＯ溶媒和物の調製プロセスにおいて、ＤＭＳＯ中で化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンを約６５℃〜約７５℃の温度で反応させてダサチニブを含む溶液を得ることおよびＩＰＡを添加して前記結晶性形態を含む懸濁液を得ることにより、化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、およびＤＭＳＯとＩＰＡの混合物を含む混合物からダサチニブを結晶化させるステップ含むプロセスを包含する。
一実施形態において、本発明は、７．２、１１．９、１４．４、１６．５、１７．３、１９．１、２０．８、２２．４、２３．８、２５．３および２９．１±０．２° ２θからなる群から選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とする、無水ダサチニブを包含する。
別の実施形態において、本発明は、７．２、１１．９、１４．４、１６．５、１７．３、１９．１、２０．８、２２．４、２３．８、２５．３および２９．１±０．２° ２θからなる群から選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とする、無水ダサチニブの調製プロセスにおいて、化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンおよびＤＭＳＯ、メタノールおよび水の混合物を含む混合物からダサチニブを結晶化させるステップを含むプロセスを包含する。
別の実施形態において、本発明は、７．２、１１．９、１４．４、１６．５、１７．３、１９．１、２０．８、２２．４、２３．８、２５．３および２９．１±０．２° ２θからなる群から選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とする、無水ダサチニブの調製プロセスにおいて、エタノールおよび水を含む混合物からダサチニブを結晶化させるステップを含むプロセスを包含する。
さらに別の実施形態において、本発明は、７．２、１１．９、１４．４、１６．５、１７．３、１９．１、２０．８、２２．４、２３．８、２５．３および２９．１±０．２° ２θからなる群から選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とする、無水ダサチニブの調製プロセスにおいて、メタノール中のダサチニブの乳白色溶液を提供するステップおよび前記結晶性形態を沈殿させて懸濁液を得るステップを含むプロセスを包含する。
別の実施形態において、本発明は、６．０、１１．９、１２．０、１４．９、１７．８、１８．３、１８．７、２１．４、２２．９、２４．２および２４．７±０．２° ２θからなる群の中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１に記されている通りの粉末ＸＲＤパターンおよびその組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＤＭＳＯ溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、６．１、１１．８、１５．１、１６．６、１８．２、１９．３、２０．８、２１．６、２３．０、２３．８、２４．３、２４．８および２５．５±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の３つピークを有するＰＸＲＤパターン、図３に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、約１３９．１および１２８．１±０．２ｐｐｍでシグナルを有する固体13ＣＮＭＲスペクトル；最低の化学シフトを示すシグナルと１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内の別のシグナルとの間で約１３．９および２．９±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体13ＣＮＭＲスペクトルからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＤＭＳＯ溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１１．８、１２．２、１４．８、１８．３、１８．６、２１．５、２１．８、２４．５、２５．０および２６．１からなる群から選択、図４に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＴＨＦ溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、６．０、１１．７、１２．８，１３．２、１７．５、１８．０、１８．４、２０．２、２２．８、２６．３および２７．０±０．２° ２θからなる群の中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図５に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブの２−メチル−ＴＨＦ溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、６．０、１２．０、１４．９、１７．９、１８．２、１８．８、２０．８、２１．２、２２．８、２４．１、２４．１、２４．６および２５．７±０．２° ２θからなる群の中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図６に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブの１，４−ジオキサン溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１１．７、１２．３、１４．０、１８．３、２１．４、２２．０、２２．７、２４．７および２５．２±０．２° ２θからなる群の中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図７に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのピリジン溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、６．０、１２．０、１５．０、１５．４、１６．９、１９．３、２１．３、２１．７、２３．４、２４．１、および２４．８±０．２° ２θからなる群の中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図８に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのトルエン溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．８、１０．２、１１．４、１２．５、１７．３、１７．８、２０．０、２１．９、２２．６、２５．８および２６．２±０．２° ２θからなる群の中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図９に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＭＩＢＫ溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１１．７、１２．３、１４．７、１７．６、１８．５、２１．４、２２．１、２２．８、２４．７および２５．２±０．２° ２θからなる群の中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１０に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのモノアセトン溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、６．０、１２．０、１４．９、１７．９、１８．２、１８．９、２１．１、２２．８、２４．０、２４．５、２５．６および２６．１±０．２° ２θからなる群の中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１２に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブの２−ブタノール−ＤＭＳＯ溶媒和物を包含する。
本発明は、非晶質ダサチニブを包含する。
本発明は、図１６に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、図９９に記されている通りの粉末ＸＲＤパターンおよびその組合せからなる群から選択されるデータを特徴とする非晶質ダサチニブを包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１１．８、１２．０、１４．９、１７．８、１８．２、１８．７、２１．４、２２．８、２４．２、および２４．７±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１７に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＩＰＡ−ＤＭＦ溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１１．８、１２．２、１４．９、１７．７、１８．３、１８．６、２１．４、２１．７、２４．４および２４．９±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１９に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのｎ−プロパノール−ＤＭＦ溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１１．８、１２．１、１４．９、１７．８、１８．３、１８．７、２１．５、２１．６、２２．８、２４．３および２４．８±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２０に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのｎ−プロパノール溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１１．７、１２．０、１４．７、１７．６、１８．１、１８．６、２１．４、２２．６、２４．１、２４．６および２５．７±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２１に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブの２−ブタノール−ＤＭＦ溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１１．８、１２．０、１４．７、１７．７、１８．１、１８．７、２１．３、２２．６、２４．１および２４．６±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２２に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブの２−ブタノール溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１１．９、１２．０、１４．８、１７．８、１８．２、１８．７、２１．３、２２．７、２４．１および２４．６±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２３に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのｎ−ブタノール−ＤＭＳＯ溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．４、１０．８、１２．１、１４．８、１６．４、２１．４、２２．１、２４．２、２４．８および２５．４±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２４に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＤＭＦ−水溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．８、１１．５、１２．３、１４．６、１７．３、１８．２、２１．２、２２．１、２２．６、２４．７および２５．２±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２５に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＤＭＦ溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．７、１２．０、１４．６、１８．０、１８．２、２２．４および２４．６±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２６に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＭＩＰＫ溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．７、６．０、１１．４、１６．８、１９．７および２４．１±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２７に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのジメトキシエチレン溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．５、１１．１、１１．６、１５．７、１６．８および２３．４±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２８に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのセロソルブ溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１１．８、１２．１、１４．８、１７．７、１８．２および２１．６±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２９に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのメチルアセテート溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、７．１、１１．９、１２．７、１４．３、１６．０、１９．１および２１．６±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図３０に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのメタノール溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、６．０、８．９、１１．８、１２．４、１６．１、２２．３および２５．４±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図３１に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのエチルアセテート溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．６、１１．３、１７．１、１７．３および２１．９±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図３２に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブの２−ペンタノール溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、１２．１、１７．３、１８．３、２４．５、２４．７および２６．５±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図３３に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのジメチルカーボネート溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．８、１０．３、１２．３、１７．３、２１．９および２４．４±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図３４に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのイソプロピルアセテート溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．９、７．１、１１．８、１４．４、１４．８、１８．３および２２．９±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図３６に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのジクロロメタン溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、６．０、７．１、１１．９、１４．３、１６．０、２４．２および２５．１±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図３７に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのメチルホルメート溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１１．８、１２．０、１５．０、１７．７、１８．１および２６．３±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図３８に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのｔｅｒｔ−ブタノール溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、６．１、１２．１、１５．３、２１．０、２３．１および２４．４±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図３９に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのジメトキシエタン溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１２．２、１４．７、１５．１、２１．７、２４．５および２４．９±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図４０に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＭＥＫ溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、６．２、１２．４、１５．８、１８．７、２３．６および２６．８±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図４１に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのモノクロロベンゼン溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．７、１１．５、１７．０、１７．４、２２．０、２３．１、および２４．３±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図４２に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＰＧＭＥ溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．８、１４．６、１７．５、２１．１、２２．４、２３．９および２４．３±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図４４に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのシクロペンチルメチルエーテル溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．８、１０．０、１９．２、１９．６、２２．４、２５．７および２６．１±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図４５に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＭＴＢＥ溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．６、１０．４、１１．２、２１．７、２３．１および２６．１±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図４６に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのアミルアルコール溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、１２．５、１３．６、１６．２、２１．７および２５．６±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図４７に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのジメチルカーボネート溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、７．５、１２．３、１４．７および１６．４±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図４８に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのエチレングリコール溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、約５．１および１０．２±０．２° ２θにあるピークおよび６．０、２０．３、２０．５、２３．５および２６．８±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図９７に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブの無水形態を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１２．０、１５．３、１７．９、２４．３および２６．２±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図９８に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのモノクロロベンゼン溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、１２．０、１６．７、１９．１、２１．０、２１．６、２３．０および２４．５±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１０９に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのジメチルカーボネート溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、１０．１、１２．１、１２．７、１７．５、１７．９、１９．９および２５．９±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１１０に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのメチルイソプロピルケトン（「ＭＩＰＫ」）溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．６、１０．３、１１．３、２２．３および２６．１±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１１１に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのモノクロルベンゼン溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１１．８、１７．８、１８．６、２０．５、２３．８および２４．３±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１２５に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのグリセロールホルマール溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、約６．４および１４．０±０．２° ２θにあるピークおよび６．４、１２．７、１４．０、１９．０、２１．７および２５．０±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１３１に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブの結晶性形態からなる群から選択される結晶性ダサチニブを包含する。
さらに別の実施形態において、本発明は、上述のダサチニブの多形体の少なくとも１つおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を包含する。
１つの実施形態において、本発明は同様に、本発明のプロセスにしたがって調製されるダサチニブの上述の多形体の少なくとも１つおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物をも包含する。
別の実施形態において、本発明は、上述のダサチニブの多形体の少なくとも１つおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の調製プロセスを包含する。
別の実施形態において、本発明は、イマチニブ治療後の慢性骨髄性白血病およびフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病の治療方法において、必要としている患者に対し上述のダサチニブ多形体の少なくとも１つを含む医薬組成物を投与するステップを含む方法を包含する。
本発明の一実施形態は、医薬組成物の製造を目的とする本発明のダサチニブの上述の結晶性形態の使用を提供している。
本発明は、ダサチニブの多形体、前記多形体の調製プロセス、およびその医薬組成物に関する。
本明細書で使用される「室温」という用語は、約２０℃〜約３０℃の間、好ましくは約２５℃の温度を意味する。
本明細書で使用されている「一晩」という用語は、約１１時間〜約１３時間の間の時間、好ましくは約１２時間を意味する。
別段の定義のない限り、本明細書で使用する「Ｎ−６」という用語は、ダサチニブの結晶性形態に言及している場合、およそ６．９、１２．４、１３．２、１３．８、１６．８、１７．２、２１．１、２４．４、２４．９および２７．８±０．２° ２θにある° ２θで表わした特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示すダサチニブの無水形態を意味する。
別段の定義のない限り、本明細書で使用する「Ｈ１−７」という用語は、ダサチニブの結晶性形態に言及している場合、およそ４．６、９．２、１１．２、１３．８、１５．２、１７．９、１９．５、２３．１、２３．６、２５．９および２８．０±０．２° ２θにある° ２θで表わした特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示すダサチニブの一水和物形態を意味する。
別段の定義のない限り、本明細書で使用する「ＢＵ−２」という用語は、ダサチニブの結晶性形態に言及している場合、およそ５．９、１１．７、１２．０、１４．７、１７．６、１８．１、１８．６、２１．３、２４．１および２４．６±０．２° ２θにある° ２θで表わした特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示すダサチニブの溶媒和物を意味する。
別段の定義のない限り、本明細書で使用する「Ｔ１Ｅ２−１」という用語は、およそ７．２、１１．９、１４．３、１６．０、１８．７、１９．１、２０．７、２１．５、２４．２および２５．０±０．２° ２θにある° ２θで表わした特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示すダサチニブの溶媒和物形態を意味する。
本明細書で使用する「グリセロールホルマール溶媒和物」という用語は、共に環構造内に２個の酸素原子を有しアルコール基で置換された環状エーテル化合物である５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンおよび４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（６０：４０）の混合物を意味する。
１つの実施形態において、本発明は、ダサチニブのｎ−プロパノールジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」溶媒和物、ダサチニブのＤＭＳＯ溶媒和物、ダサチニブのヘミテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）溶媒和物、ダサチニブの２−メチル−テトラヒドロフラン（「２−メチルＴＨＦ」）溶媒和物、ダサチニブのヘミ１，４−ジオキサン溶媒和物、ダサチニブのピリジン溶媒和物、ダサチニブのトルエン溶媒和物、ダサチニブのメチルイソブチルケトン（「ＭＩＢＫ」）溶媒和物、ダサチニブのモノアセトン溶媒和物、ダサチニブのイソ−プロパノール（「ＩＰＡ」）−ＤＭＳＯ溶媒和物、ダサチニブの２−ブタノール−ＤＭＳＯ溶媒和物、ダサチニブのＩＰＡ−ＤＭＦ溶媒和物、ダサチニブのＩＰＡ溶媒和物、ダサチニブのｎ−プロパノール−ＤＭＦ溶媒和物、ダサチニブのｎ−プロパノール溶媒和物、ダサチニブの２−ブタノール−ＤＭＦ溶媒和物、ダサチニブの２−ブタノール溶媒和物、ダサチニブのｎ−ブタノール−ＤＭＳＯ溶媒和物、ダサチニブのＤＭＦ−水溶媒和物、ダサチニブのＤＭＦ溶媒和物、ダサチニブのメチルイソプロピルケトン（「ＭＩＰＫ」）溶媒和物、ダサチニブのジメトキシエタン溶媒和物、ダサチニブのセロソルブ溶媒和物、ダサチニブのメチルアセテート溶媒和物、ダサチニブのメタノール溶媒和物、ダサチニブのエチルアセテート溶媒和物、ダサチニブの２−ペンタノール溶媒和物、ダサチニブのジメチルカーボ−ネート溶媒和物、ダサチニブのイソプロピルアセテート溶媒和物、ダサチニブのエチレングリコール溶媒和物、ダサチニブのジクロロメタン溶媒和物、ダサチニブのメチルホルメート溶媒和物、ダサチニブのｔｅｒｔ−ブタノール溶媒和物、ダサチニブのジメトキシエタン溶媒和物、ダサチニブのメチルエチルケトン（「ＭＥＫ」）溶媒和物、ダサチニブのモノクロロベンゼン溶媒和物、ダサチニブのプロピレングリコールモノエチルエーテル（「ＰＧＭＥ」）溶媒和物、ダサチニブのグリセロール溶媒和物、ダサチニブのシクロペンチルメチルエーテル溶媒和物、ダサチニブのメチルｔｅｒｔブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）溶媒和物、ダサチニブのアミルアルコール溶媒和物、ダサチニブのグリセロールホルマール溶媒和物からなる群から選択されるダサチニブの溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、６．０、１１．９、１２．０、１４．９、１７．９、１８．３、１８．８、２１．４、２２．９、２４．２および２４．７±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１８に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、約１３９．２および１２７．６±０．２ｐｐｍでシグナルを有する固体13ＣＮＭＲスペクトル；１２．５±１．０ｐｐｍで最低の化学シフトを示すシグナルと１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内の別のシグナルとの間の約１４．２および２．６±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する固体13ＣＮＭＲスペクトル；
セル寸法：
セル長ａ １４．９９４２（５）Å
セル長ｂ ８．４５４３４（２２）Å
セル長ｃ ２２．６２２８（１６）Å
セル角度アルファ ９０．０°
セル角度ベータ ９５．８９０（４）°
セル角度ガンマ ９０．０°
セル体積 ２８５２．６７（２１）Å3
対称セル設定 単斜
対称空間群名 Ｐ２1／ｃ；
図９６に記されている通りのＰＸＲＤパターンおよび計算上のＰＸＲＤパターン、
にほぼ等しいシンクロトロン粉末回折データを用いた結晶構造決定により決定されるパラメータを伴う単位セル、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＩＰＡ溶媒和物を包含する。１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内で最低の化学シフトを示すシグナルは、標準的に約１２５±１ｐｐｍにある。この形態を形態Ａ３と呼ぶことができる。
セル寸法：
セル長ａ １４．９９４２（５）Å
セル長ｂ ８．４５４３４（２２）Å
セル長ｃ ２２．６２２８（１６）Å
セル角度アルファ ９０．０°
セル角度ベータ ９５．８９０（４）°
セル角度ガンマ ９０．０°
セル体積 ２８５２．６７（２１）Å3
対称セル設定 単斜
対称空間群名 Ｐ２1／ｃ；
図９６に記されている通りのＰＸＲＤパターンおよび計算上のＰＸＲＤパターン、
にほぼ等しいシンクロトロン粉末回折データを用いた結晶構造決定により決定されるパラメータを伴う単位セル、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＩＰＡ溶媒和物を包含する。１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内で最低の化学シフトを示すシグナルは、標準的に約１２５±１ｐｐｍにある。この形態を形態Ａ３と呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、６．０、１１．９、１２．０、１４．９、１７．９、１８．３、１８．８、２１．４、２２．９、２４．２および２４．７±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態Ａ３と呼ばれるダサチニブのＩＰＡ溶媒和物を包含する。
ダサチニブのＩＰＡ溶媒和物は同様に、約６．０および１７．９±０．２° ２θにあるピークと、１１．９、１４．９、２１．４、２４．２および２４．７±０．２° ２θからなる群から選択される位置にある任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とすることができる。このピーク位置はシリコン内部標準を用いて較正されている。
形態Ａ３と呼ばれる上述のダサチニブのＩＰＡ溶媒和物はさらに、約６．０、１１．９、１２．０、１４．９、１７．９および１８．３±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約１１．９、１２．０、２１．４、２２．９および２４．７±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン、ＧＣにより測定して約９重量％〜約１３重量％のＩＰＡ含有量からなる群から選択されるデータを特徴とすることができる。好ましくは、ＩＰＡ含有量は、ＧＣで測定して約１０重量％〜１２重量％である。ＩＰＡ溶媒和物中のＩＰＡの理論上の含有量は標準的に約１１重量％である。
さらに、結晶性ダサチニブ形態Ａ３は、約１５重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満の結晶性ダサチニブ形態Ｎ−６およびＨ１−７または任意のその他形態を有する。
標準的に、形態Ａ３中の形態Ｎ−６の量は、６．９、１３．２、１３．８および１６．８ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定され、形態Ａ３中の形態Ｈ１−７の量は、４．６、９．２、１１．２、１５．２、および１９．５ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定される。
形態Ａ３の利点は、バルク材料の濾過または注入などのより容易な処理を可能にする結晶のサイズおよび形状にある。結晶は、標準的に平板形状を有する約５０μｍ〜約３００μｍのサイズを有する。標準的な結晶は、図１２８に記されている。
ダサチニブの形態Ａ３は、ＩＰＡと水の混合物からダサチニブを結晶化させることを含むプロセスによって調製可能である。
結晶化には、ＩＰＡと水の混合物中のダサチニブ溶液を提供するステップ、および前記結晶性形態を沈殿させて懸濁液を得るステップが含まれている。
好ましくは、溶液は、ダサチニブ、ＩＰＡおよび水を組合せることおよびこの組合せを加熱することによって提供される。好ましくは、加熱はおよそ還流温度までである。
好ましくは、沈殿は、溶液を冷却することによって得られる。好ましくは、冷却は、約２０℃〜約０℃、好ましくは、約５℃〜約０℃の温度までである。
ダサチニブの形態Ａ３の調製プロセスは、前記形態を回収するステップをさらに含むことができる。回収は例えば懸濁液を濾過し乾燥させることによって行うことができる。
別の実施形態において、本発明は、６．０、１２．０、１５．０、１８．０、１８．３、１８．９、２１．２、２１．５、２２．９、２４．１および２４．６±０．１° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１１に記されている通りの粉末ＸＲＤパターンおよびその組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＩＰＡ−ＤＭＳＯ溶媒和物を包含する。ピーク位置は、シリコン内部標準を用いて較正される。この形態を形態Ａ２と呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、６．０、１２．０、１５．０、１８．０、１８．３、１８．９、２１．２、２１．５、２２．９、２４．１および２４．６±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする、形態Ａ２と呼ばれるダサチニブのＩＰＡ−ＤＭＳＯ溶媒和物を包含する。
形態Ａ２と呼ばれる上述のダサチニブのＩＰＡ−ＤＭＳＯ溶媒和物は、約６．０、１２．０、１５．０，２１．２および２４．６±０．１° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン、ＧＣにより測定して約６〜９重量％のＩＰＡ含有量とＧＣにより測定して約３〜５重量％のＤＭＳＯ含有量からなる群から選択されるデータをさらに特徴とする。
さらに、結晶性ダサチニブ形態Ａ２は、約１５重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満の結晶性ダサチニブ形態Ｎ−６を有する。
標準的に、形態Ａ２中の形態Ｎ−６の量は、６．９、１３．２、１３．８および１６．８ｄｅｇ±０．１° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定される。
形態Ａ２は、ＤＭＳＯ中で化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンを約７６℃〜約８５℃の温度で反応させてダサチニブを含む溶液を得ることおよびＩＰＡを添加して前記結晶性形態を含む懸濁液を得ることにより、
という構造式の化合物１、
という構造式のＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、
という構造式のＮ−エチルジイソプロピルアミン、およびＤＭＳＯとＩＰＡの混合物を含む混合物からダサチニブを結晶化させるステップを含むプロセスによって調製可能である。
好ましくは、ＤＭＳＯ中での化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、およびＮ−エチルジイソプロピルアミンの混合物の反応は、約７６℃〜約８５℃の温度、より好ましくは約８０℃〜約８５℃の温度、最も好ましくは約８０℃で行なわれる。好ましくは、反応は、撹拌時点で行なわれる。好ましくは、撹拌は、約１時間〜約２時間行なわれる。
好ましくは、ＩＰＡを約８０℃の温度で添加し、懸濁液を得る。標準的には、懸濁液を冷却して、沈殿した結晶性形態の収量を増大させる。好ましくは、冷却は、およそ室温から約０℃まで、より好ましくは約２０℃〜約１０℃までである。
ダサチニブの形態Ａ２の調製プロセスはさらに、前記結晶性形態を回収するステップを含み得る。回収は例えば懸濁液を濾過し乾燥させることにより行なうことができる。
別の実施形態において、本発明は、６．０、１１．８、１８．２、２０．８、２３．８、２４．３および２５．５±０．１° ２θからなる群から選択される位置に任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１１８に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、約１３９．５および１２７．９±０．２ｐｐｍでシグナルを有する固体13ＣＮＭＲスペクトル；および、１２５±１．０ｐｐｍで最低の化学シフトを示すシグナルと１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内の別のシグナルの間の約１４．４および２．８±０．１ｐｐｍという化学シフト差を有する固体13ＣＮＭＲスペクトル；およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＩＰＡ−ＤＭＳＯ溶媒和物を包含する。１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内で最低の化学シフトを示すシグナルは標準的に約１２５±１ｐｐｍである。ピーク位置は、シリコン内部標準を用いて較正される。この形態を形態Ａ２１と呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約６．０および２０．８±０．１° ２θにあるピークおよび１１．８、１８．２、２３．８、２４．３および２５．５±０．２° ２θからなる群から選択される位置にある任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態Ａ２１と呼ばれるダサチニブのＩＰＡ−ＤＭＳＯ溶媒和物を包含する。
形態Ａ２と呼ばれる上述のダサチニブのＩＰＡ−ＤＭＳＯ溶媒和物は、約６．０、２０．８、２３．９、２４．３、および２５．５±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約１１．９、１８．２、２０．８、２３．９および２４．３±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；ＧＣにより測定して約５〜７重量％のＩＰＡ含有量およびＧＣにより測定して約５〜７重量％のＤＭＳＯ含有量からなる群から選択されるデータをさらに特徴とし得る。
さらに、結晶性ダサチニブ形態Ａ２１は、約１５重量％未満、約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満の結晶性ダサチニブ形態すなわちＮ−６およびＨ１−７または他の任意の形態を有する。
標準的に、形態Ａ２１中の形態Ｎ−６の量は、６．９、１３．２および１６．８ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定され、形態Ａ２１中の形態Ｈ１−７の量は、４．６、９．２、１１．２、１５．２および１９．５ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤによって測定される。
形態Ａ２１の利点は、バルク材料の濾過または注入などのより容易な処理を可能にする結晶のサイズおよび形状にある。結晶は、標準的に細長い平板形状を有する約５０μｍ〜約２００μｍのサイズを有する。形態Ａ２１の標準的な結晶は、図１２９に記されている。
形態Ａ２は、ＤＭＳＯ中で化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンを約６５℃〜約７５℃の温度で反応させてダサチニブを含む溶液を得ることおよびＩＰＡを添加して前記結晶性形態を含む懸濁液を得ることにより、化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、およびＤＭＳＯとＩＰＡの混合物を含む混合物からダサチニブを結晶化させるステップを含むプロセスによって調製可能である。
好ましくは、ＤＭＳＯ中での化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、およびＮ−エチルジイソプロピルアミンの混合物の反応は、約６５℃〜約７５℃の温度、より好ましくは約７０℃で行なわれる。好ましくは、反応は、撹拌時点で行なわれる。好ましくは、撹拌は、約３時間行なわれる。
好ましくは、ＩＰＡを約７０℃〜約７５℃、より好ましくは約７０℃の温度で添加し、懸濁液を得る。標準的には、懸濁液を冷却して、沈殿した結晶性形態の収量を増大させる。好ましくは、冷却は、およそ室温から約０℃まで、より好ましくは約２０℃〜約１０℃までである。
好ましくは懸濁液は、回収ステップに先だって撹拌される。好ましくは、撹拌は、約０．５〜約２時間、好ましくは約１時間である。
ダサチニブの形態Ａ２１の調製プロセスは、前記結晶性形態を回収するステップをさらに含むことができる。回収は例えば懸濁液を濾過し乾燥させることによって行うことができる。
一実施形態において、本発明は、７．２、１１．９、１４．４、１６．５、１７．３、１９．１、２０．８、２２．４、２３．８、２５．３および２９．１±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２に記されている通りの粉末ＸＲＤパターンおよびその組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブの無水形態を包含する。この形態を、形態Ｂと呼ぶことができる。
ダサチニブの上述の形態Ｂは同様に、約７．２および１４．４±０．２° ２θにあるピークおよび１１．９、１６．５、１７．３、１９．１、２２．４および２５．３±０．２° ２θからなる群から選択される位置にある任意の３つのピークをも特徴とし得る。ピーク位置は、シリコン内部標準を用いて較正される。
形態Ｂと呼ばれるダサチニブの上述の無水形態は、さらに、約７．２、１１．９、１４．４、１６．５および２５．３±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約７．５、１４．４、１６．５、１９．１および２２．４±０．２でピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約７．２、１４．４、１６．５、１９．１および２５．３±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン、ＫＦにより測定された約０．５重量％の含水量；およびＧＣにより測定して約０．５重量％の残留溶媒含有量からなる群から選択されるデータを特徴とし得る。
さらに、結晶性ダサチニブ形態Ｂは、約１５重量％未満、約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満の結晶性ダサチニブ形態すなわちＮ−６およびＨ１−７または他の任意の形態を有する。
標準的に、形態Ｂ中の形態Ｎ−６の量は、６．９、１２．４、１３．２、１３．８および２４．４ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定され、形態Ｂ中の形態Ｈ１−７の量は、４．６、９．２、１５．２および１９．６ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤによって測定される。
さらに、無水形態Ｂは、約２０℃以下の温度で比較的安定している。実施例９１および９２の中で例証されているように、形態Ｎ６は、約２０℃〜約０℃の温度で２日間スラリー化された時点で形態Ｂへと転換される。
形態Ｂは、化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンおよびＤＭＳＯ、メタノールおよび水の混合物を含む混合物からダサチニブを結晶化させるステップを含むプロセスによって調製可能である。
標準的に、結晶化には、ＤＭＳＯ中で化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンを反応させてダサチニブを含む溶液を得るステップ、前記溶液にまずメタノール次に水を添加することで第２の溶液を得るステップ、および前記結晶性形態を沈殿させて懸濁液を得るステップが含まれる。
好ましくは、ＤＭＳＯ中における化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンの反応は、約４０℃〜約１５０℃、より好ましくは約４０℃〜約１００℃、最も好ましくは約６０℃〜約６５℃の温度で行なわれる。好ましくは、反応は、撹拌時点で行なわれる、好ましくは撹拌は約２時間行なわれる。
好ましくは、メタノールと水は、約６０℃〜約６５℃の温度で添加される。
好ましくは、沈殿は、溶液を冷却することによって行なわれる。好ましくは、冷却は約５℃〜約０℃の温度まで行なわれる。
ダサチニブの形態Ｂの調製プロセスはさらに、前記結晶性形態を回収するステップを含み得る。回収は例えば懸濁液を濾過し乾燥させることにより行なうことができる。
形態Ｂは、エタノールおよび水を含む混合物からダサチニブを結晶化させるステップを含む別のプロセスによっても調製可能である。
標準的に、結晶化は、エタノールと水の混合物中のダサチニブの溶液を提供するステップおよび前記結晶性形態を沈殿させて懸濁液を得るステップを含む。
好ましくは、溶液は、ダサチニブとエタノールと水の混合物とを組合せ、この組合せを加熱することによって提供される。好ましくは、加熱は約７５℃〜約８０℃の温度までである。好ましくは、結晶性形態を沈殿させる前に追加量の水を加えて溶液を得る。好ましくは、追加量の水は、溶液を得るように約７５℃〜約８０℃の温度で添加される。
好ましくは、結晶性形態を沈殿させる前に溶液を維持することができる。好ましくは溶液は約７０℃の温度で維持される。好ましくは、溶液は約１時間維持される。
好ましくは、約５℃〜約１０℃の温度まで第２の溶液を冷却することで、沈殿が行なわれる。好ましくは、約１．５時間〜約４時間にわたり、より好ましくは約２時間、冷却を行なうことができる。
標準的には、沈殿した結晶性形態の収量を増大させるために、さらに懸濁液を維持することができる。好ましくは、懸濁液を、約５℃〜約０℃の温度でさらに維持することができる。
形態Ｂは、メタノール中に乳白色溶液を提供するステップおよび前記結晶性形態を沈殿させて懸濁液を得るステップを含む別のプロセスによっても調製可能である。
好ましくは、乳白色溶液は、ダサチニブとメタノールを組合せ、この組合せを加熱することによって提供される。好ましくは、加熱は、約６５℃の温度までである。
好ましくは乳白色溶液は約６５℃の温度に維持される。好ましくは、溶液は約１時間維持される。
好ましくは、沈殿は、乳白色溶液を約５℃〜約０℃の温度まで冷却することによって行なわれる。好ましくは、冷却を約１．５時間〜約４時間にわたり、より好ましくは約１時間行なうことができる。
ダサチニブの形態Ｂの調製プロセスはさらに、前記結晶性形態を回収するステップを含むことができる。この回収は、例えば、懸濁液を濾過し乾燥させることによって行なうことができる。
別の実施形態において、本発明は、６．０、１１．９、１２．０、１４．９、１７．８、１８．３、１８．７、２１．４、２２．９、２４．２および２４．７±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのｎ−プロパノール−ＤＭＳＯ溶媒和物を包含する。この形態を形態Ｋ２と呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、６．０、１１．９、１２．０、１４．９、１７．８、１８．３、１８．７、２１．４、２２．９、２４．２および２４．７±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする、形態Ｋ２と呼ばれるダサチニブのｎ−プロパノール−ＤＭＳＯ溶媒和物を包含する。
形態Ｋ２と呼ばれる上述のダサチニブのｎ−プロパノール−ＤＭＳＯ溶媒和物は、さらに、約６．０、１２．０、１４．９、１７．８および１８．３±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；１１．９、１２．０、２１．４、２２．９および２４．７±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン、ＧＣにより測定された標準的に９重量％のｎ−プロパノール含有量、およびＧＣにより測定された標準的に５重量％のＤＭＳＯ含有量からなる群から選択されるデータを特徴とし得る。
さらに、結晶性ダサチニブ形態Ｋ２は、約１５重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満の結晶性ダサチニブ形態Ｎ−６を有する。
標準的に、形態Ｋ２中の形態Ｎ−６の量は、６．９、１２．４、１３．８および１６．８ｄｅｇ±０．２° ２θからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定される。
形態Ｋ２は、
という構造式の化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンおよびＤＭＳＯとｎ−プロピルアルコールの混合物を含む混合物からダサチニブを結晶化させるステップを含むプロセスによって調製可能である。
標準的に、結晶化には、ＤＭＳＯ中で構造式１の化合物、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンを反応させてダサチニブを含む溶液を得るステップ、および前記溶液にｎ−プロピルアルコールを添加して結晶性形態を含む懸濁液を得るステップが含まれる。
好ましくは、ＤＭＳＯ中における化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンの混合物の反応は、約４０℃〜約１５０℃、より好ましくは約４０℃〜約１００℃、最も好ましくは約６０℃〜約８０℃の温度で行なわれる。
好ましくは、反応時間は約１〜約２時間である。好ましくは、反応が約６０℃で行なわれる場合、反応時間は約２時間かかり、約８０℃で行なわれる場合、反応時間は約１時間かかる。
好ましくは、反応は、撹拌時点で行なわれる。好ましくは撹拌は、反応温度に応じて約１時間〜約３時間、より好ましくは約２．７５時間行なわれる。
好ましくは、ｎ−プロパノールは、約８０℃の温度で添加される。
標準的に、懸濁液は、沈殿した結晶性形態の収量を増大させるように冷却される。好ましくは冷却はおよそ室温までである。
好ましくは、冷却はゆっくりと、より好ましくは約９０分間にわたり行なうことができる。
ダサチニブの形態Ｋ２の調製プロセスはさらに、前記結晶性形態を回収するステップを含むことができる。この回収は、例えば、懸濁液を濾過し乾燥させることによって行なうことができる。
別の実施形態において、本発明は、６．１、１１．８、１５．１、１６．６、１８．２、１９．３、２０．８、２１．６、２３．０、２３．８、２４．３、２４．８および２５．５±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図３に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン；約１３９．１および１２８．１±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体13ＣＮＭＲスペクトル；１２５±１．０ｐｐｍで最低の化学シフトを示すシグナルと１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内の別のシグナルの間の約１３．９および２．９±０．１ｐｐｍという化学シフト差を有する固体13ＣＮＭＲスペクトルおよびこれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするＤＭＳＯ溶媒和物を包含する。１００〜１８０ｐｐｍの化学シフト範囲内で最低の化学シフトを示すシグナルは、標準的に約１２５±１ｐｐｍにある。この形態を形態Ｃと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、６．１、１１．８、１５．１、１６．６、１８．２、１９．３、２０．８、２１．６、２３．０、２３．８、２４．３、２４．８および２５．５±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする、形態Ｃと呼ばれるダサチニブのＤＭＳＯ溶媒和物を包含する。
ダサチニブの上述のＤＭＳＯ溶媒和物は同様に、約６．１および２０．８±０．２° ２θにあるピークおよび、１１．８、１５．１、１８．２、１９．３および２３．８±０．２° ２θからなる群から選択される位置にある任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンをも特徴とすることができる。ピーク位置は、シリコン内部標準を用いて較正される。
形態Ｃと呼ばれるダサチニブの上述のＤＭＳＯ溶媒和物はさらに、約６．１、１１．８、１５．１、１８．２および２４．３±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約６．１、１５．１、１８．２、２４．３および２５．５±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約１１．８、１５．１、１８．２、１９．３および２４．３±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；およびＧＣで測定して約１１重量％〜約１３重量％、好ましくは約１２重量％のＤＭＳＯ含有量；およびＫＦで測定して約１重量％の含水量からなる群から選択されるデータをさらに特徴とし得る。
さらに、結晶性ダサチニブ形態Ｃは、約１５重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満の結晶性ダサチニブ形態Ｎ−６およびＨ１−７を有する。
標準的には、形態Ｃ中の形態Ｎ−６の量は、６．９、１３．３および２１．２ｄｅｇ±０．２° ２θからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定され、形態Ｃ中の形態Ｈ１−７の量は、４．６、９．２、１１．２、１３．８および１９．６ｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤによって測定される。
形態Ｃは、化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンおよびＤＭＳＯと水の混合物を含む混合物からダサチニブを結晶化させるステップを含むプロセスによって調製可能である。
結晶化には、ＤＭＳＯ中で化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンを反応させてダサチニブを含む溶液を得るステップ、および前記結晶性形態沈殿させて懸濁液を得るステップが含まれる。
好ましくは、ＤＭＳＯ中の化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンの混合物の反応は、約４０℃〜約１５０℃、より好ましくは約４０℃〜約１００℃、最も好ましくは約４０℃〜約６０℃の温度で行なわれる。好ましくは、反応は、撹拌時点で行なわれる。好ましくは撹拌は約１時間〜約４時間、好ましくは約２時間〜約３時間行なわれる。
好ましくは、水は約４０℃〜約６０℃の温度で添加されて第２の溶液を提供する。
好ましくは、沈殿は、第２の溶液を冷却することによって行なわれる。好ましくは、冷却は、約５℃〜約０℃の温度までである。
任意には、結晶性形態を沈殿させる前に、第２の溶液をさらに維持することができる。好ましくは、第２の溶液は、約４０℃〜約６０℃、好ましくは約５０℃〜約６０℃の温度にさらに維持される。好ましくは、第２の溶液は約３０分間さらに維持される。
ダサチニブの形態Ｃの調製プロセスは、さらに、前記結晶性形態の回収ステップを含むことができる。例えば、懸濁液を濾過し乾燥させることにより回収を行なうことができる。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１１．８、１２．２、１４．８、１８．３、１８．６、２１．５、２１．８、２４．５、２５．０および２６．１±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図４に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＴＨＦ溶媒和物を包含する。この形態を形態Ｄと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、５．９、１１．８、１２．２、１４．８、１８．３、１８．６、２１．５、２１．８、２４．５、２５．０および２６．１±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態Ｄと呼ばれるダサチニブのＴＨＦ溶媒和物を包含する。
形態Ｄと呼ばれるダサチニブの上述のＴＨＦは、約５．９、１２．２、１４．８、２５．０および２６．１±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約５．９、１８．３、２１．８、２４．５および２６．１±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン、およびＧＣで測定して約７重量％〜約９重量％、好ましくは約８重量％のＴＨＦ含有量からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
さらに、結晶性ダサチニブ形態Ｄは、約１５重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満の結晶性ダサチニブ形態Ｎ−６を有する。
標準的には、形態Ｄ中の形態Ｎ−６の量は、６．９、１３．２、１３．８、１６．８および２１．１ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定される。
形態Ｄは、構造式１の化合物、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、およびＴＨＦを含む混合物からダサチニブを結晶化させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
結晶化には、ＴＨＦ中で化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンを反応させてダサチニブを含む溶液を得るステップおよび、前記結晶性形態を沈殿させて懸濁液を得るステップが含まれる。
好ましくは、ＴＨＦ中での化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンの混合物の反応は、還流温度で行なわれる。好ましくは反応は約８時間行なわれる。
好ましくは、沈殿は溶液を冷却することにより行なわれる。好ましくは、冷却は約５℃〜約０℃の温度までである。
ダサチニブの形態Ｄの調製プロセスはさらに、前記結晶性形態を回収するステップを含むことができる。回収は、例えば懸濁液を濾過し、乾燥させることによって行なうことができる。
別の実施形態において、本発明は、６．０、１１．７、１２．８、１３．２、１７．５、１８．０、１８．４、２０．２、２２．８、２６．３および２７．０±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図５に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブの２−メチル−ＴＨＦ溶媒和物を包含する。この形態を形態Ｅと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、６．０、１１．７、１２．８、１３．２、１７．５、１８．０、１８．４、２０．２、２２．８、２６．３および２７．０±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態Ｅと呼ばれるダサチニブの２−メチル−ＴＨＦ溶媒和物を包含する。
形態Ｅと呼ばれるダサチニブの上述の２−メチル−ＴＨＦは、約６．０、１１．７、１７．５、２０．２および２６．３±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約６．０、１１．７、１８．０、２０．２および２２．８±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン、およびＧＣで測定して約３％〜約５％、好ましくは約４％の２−メチル−ＴＨＦ含有量からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
さらに、結晶性ダサチニブ形態Ｅは、約１５重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満の結晶性ダサチニブ形態Ｎ−６を有する。
標準的には、形態Ｅ中の形態Ｎ−６の量は、６．９、１２．４、１６．８、２１．１、２４．４および２４．９ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定される。
形態Ｅは、構造式１の化合物、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、および２−メチル−ＴＨＦを含む混合物からダサチニブを結晶化させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
結晶化には、２−メチル−ＴＨＦ中で化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンを反応させてダサチニブを含む溶液を得るステップおよび、前記結晶性形態を沈殿させて懸濁液を得るステップが含まれる。
好ましくは、２−メチル−ＴＨＦ中での化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンの反応は、還流温度で行なわれる。好ましくは反応は約２時間〜約４時間、好ましくは約３時間行なわれる。
好ましくは、沈殿は溶液を冷却することにより行なわれる。好ましくは、冷却は約５℃〜約０℃の温度までである。
ダサチニブの形態Ｅの調製プロセスはさらに、前記結晶性形態を回収するステップを含むことができる。回収は、例えば懸濁液を濾過し、乾燥させることによって行なうことができる。
別の実施形態において、本発明は、６．０、１２．０、１４．９、１７．９、１８．２、１８．８、２０．８、２１．２、２２．８、２４．１、２４．１、２４．６および２５．７±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図６に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブの１，４−ジオキサン溶媒和物を包含する。この形態を形態Ｆと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、６．０、１２．０、１４．９、１７．９、１８．２、１８．８，２０．８、２１．２、２２．８、２４．１、２４．１、２４．６および２５．７±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態Ｆと呼ばれるダサチニブの１，４−ジオキサン溶媒和物を包含する。
形態Ｆと呼ばれるダサチニブの上述の１，４−ジオキサン溶媒和物は、約６．０、１２．０、１４．９、２４．１および２４．６±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約６．０、１４．９、１７．９、１８．８および２１．２±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン、およびＧＣで測定して約１０％〜約１２％、好ましくは約１１％の１，４−ジオキサン含有量からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
さらに、結晶性ダサチニブ形態Ｆは、約１５重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満の結晶性ダサチニブ形態Ｎ−６を有する。
標準的には、形態Ｆ中の形態Ｎ−６の量は、６．９、１２．４、１３．２、１３．８および１６．８ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定される。
形態Ｆは、構造式１の化合物、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、および１，４−ジオキサンを含む混合物からダサチニブを結晶化させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
沈殿には、１，４−ジオキサン中で化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンを反応させて前記結晶性ダサチニブを含む懸濁液を得るステップが含まれる。
好ましくは、１，４−ジオキサン中での化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンの混合物の反応は、還流温度で行なわれる。好ましくは反応は約２時間〜約４時間、より好ましくは約３時間行なわれる。
標準的には、沈殿した結晶性形態の収量を増大させるように懸濁液を冷却することができる。好ましくは、懸濁液を約５℃〜約０℃の温度で冷却する。
ダサチニブの形態Ｆの調製プロセスはさらに、前記結晶性形態を回収するステップを含むことができる。回収は、例えば懸濁液を濾過し、乾燥させることによって行なうことができる。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１１．７、１２．３、１４．０、１８．３、２１．４、２２．０、２２．７、２４．７および２５．２±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図７に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのピリジン溶媒和物を包含する。この形態を形態Ｇと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、５．９、１１．７、１２．３、１４．０、１８．３、２１．４、２２．０、２２．７、２４．７および２５．２±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態Ｇと呼ばれるダサチニブのピリジン溶媒和物を包含する。
形態Ｇと呼ばれるダサチニブの上述のピリジン溶媒和物は、約５．９、１２．３、１４．０、２４．７および２５．２±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約５．９、１２．３、１４．０、２２．４および２５．２±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン、およびＧＣで測定して約４重量％〜約６重量％、好ましくは約５重量％のピリジンン含有量からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
さらに、結晶性ダサチニブ形態Ｇは、約１５重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満の結晶性ダサチニブ形態Ｎ−６を有する。
標準的には、形態Ｇ中の形態Ｎ−６の量は、６．９、１３．２および１６．８ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定される。
形態Ｇは、構造式１の化合物、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、およびピリジンとアセトンンの混合物およびピリジンとエチルアセテートの混合物からなる群から選択される溶媒を含む混合物からダサチニブを結晶化させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
結晶化には、ピリジン中で化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンを反応させてダサチニブを含む溶液を得るステップおよび、アセトンまたはエチルアセテートを添加して前記結晶性形態を含む懸濁液を得るステップが含まれる。
好ましくは、ピリジン中での化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンの混合物の反応は、約８０℃〜約１００℃、より好ましくは約９０℃〜約１００℃の温度で行なわれる。好ましくは、反応は、撹拌時点で行なわれる。好ましくは撹拌は、約２．５〜約５時間、より好ましくは約２．５〜約３時間行なわれる。
好ましくは、アセトンまたはエチルアセテートは、約９０℃〜約１００℃の温度で添加され、懸濁液を提供する。
標準的には、沈殿した結晶性形態の収量を増大させるように懸濁液を冷却することができる。好ましくは懸濁液を室温まで冷却する。
ダサチニブの形態Ｇの調製プロセスはさらに、前記結晶性形態を回収するステップを含むことができる。回収は、例えば懸濁液を濾過し、乾燥させることによって行なうことができる。
別の実施形態において、本発明は、６．０、１２．０、１５．０、１５．４、１６．９、１９．３、２１．３、２１．７、２３．４、２４．１および２４．８±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図８に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのトルエン溶媒和物を包含する。この形態を形態Ｅと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、６．０、１２．０、１５．０、１５．４、１６．９、１９．３、２１．３、２１．７、２３．４、２４．１および２４．８±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態Ｈと呼ばれるダサチニブのトルエン溶媒和物を包含する。
形態Ｈと呼ばれるダサチニブの上述のトルエンは、約６．０、１２．０、１５．４、２１．７および２４．８±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約６．０、１２．０、１５．４、２４．１および２４．８±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン、およびＧＣで測定して約５重量％〜約７重量％、好ましくは約６重量％のトルエン含有量からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
さらに、結晶性ダサチニブ形態Ｈは、約１５重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満の結晶性ダサチニブ形態Ｎ−６を有する。
標準的には、形態Ｈ中の形態Ｎ−６の量は、６．９および１３．８ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定される。
形態Ｈは、構造式１の化合物、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、およびトルエンを含む混合物からダサチニブを沈殿させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
沈殿には、トルエン中で化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンを反応させて結晶性ダサチニブを含む懸濁液を得るステップが含まれる。
好ましくは、トルエン中での化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンの混合物の反応は、還流温度で行なわれ、好ましくは還流温度は約１１０℃〜約１１１℃である。好ましくは反応は約８時間〜約１２時間、より好ましくは約９時間行なわれる。
標準的には、沈殿した結晶性形態の収量を増大させるように懸濁液を冷却することができる。好ましくは懸濁液を約５℃〜約０℃の温度で冷却する。
ダサチニブの形態Ｈの調製プロセスはさらに、前記結晶性形態を回収するステップを含むことができる。回収は、例えば懸濁液を濾過し、乾燥させることによって行なうことができる。
別の実施形態において、本発明は、５．８、１０．２、１１．４、１２．５、１７．３、１７．８、２０．０、２１．９、２２．６、２５．８および２６．２±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図９に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＭＩＢＫ溶媒和物を包含する。この形態を形態Ｉと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、５．８、１０．２、１１．４、１２．５、１７．８、２０．０、２１．９、２２．６、２５．８および２６．２±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態Ｉと呼ばれるダサチニブのＭＩＢＫ溶媒和物を包含する。
形態Ｉと呼ばれるダサチニブの上述のＭＩＢＫ溶媒和物は、約５．８、１０．２、１７．３、２０．０および２５．８±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約５．８、１０．２、２０．０、２２．６および２５．８±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン、およびＧＣで測定して約８重量％〜約１０重量％、好ましくは約９重量％のＴＨＦ含有量からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
さらに、結晶性ダサチニブ形態Ｉは、約１５重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満の結晶性ダサチニブ形態Ｎ−６を有する。
標準的に、形態Ｄ中の形態Ｎ−６の量は、６．９、１３．２、１３．８、１６．８、２１．１および２４．４ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定される。
形態Ｉは、構造式１の化合物、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、およびピリジンとＭＩＢＫの混合物を含む混合物からダサチニブを結晶化させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
結晶化には、ピリジン中で化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンを反応させてダサチニブを含む溶液を得るステップおよび、ＭＩＢＫを添加して前記結晶性形態を含む懸濁液を得るステップが含まれる。
好ましくは、ピリジン中の化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンの混合物の反応は、約８０℃〜約１００℃、より好ましくは約１００℃の温度で行なわれる。好ましくは、反応は撹拌時点で行なわれる。好ましくは、撹拌は、反応温度に応じて約２．５時間〜約５時間、より好ましくは約２．５時間行なわれる。
好ましくは、ＭＩＢＫを約１００℃の温度で添加して懸濁液を得る。
標準的には、沈殿した結晶性形態の収量を増大させるように懸濁液を冷却することができる。好ましくは、懸濁液をおよそ室温〜約０℃の温度、より好ましくはおよそ室温まで冷却する。
ダサチニブの形態Ｉの調製プロセスはさらに、前記結晶性形態を回収するステップを含むことができる。回収は、例えば懸濁液を濾過し、乾燥させることによって行なうことができる。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１１．７、１２．３、１４．７、１７．６、１８．５、２１．４、２２．１、２２．８、２４．７および２５．２±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１０に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのモノアセトン溶媒和物を包含する。この形態を形態Ｊと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、５．９、１１．７、１２．３、１４．７、１７．６、１８．５、２１．４、２２．１、２２．８、２４．７および２５．２±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態Ｊと呼ばれるダサチニブのモノアセトン溶媒和物を包含する。
形態Ｊと呼ばれるダサチニブの上述のモノアセトン溶媒和物は、約５．９、１１．７、１２．３、１４．７および１７・６±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；およびＧＣで測定して約８重量％〜約１０重量％、好ましくは約９重量％のアセトン含有量およびＫａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒで測定して最高０．５重量％の含有量からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
さらに、結晶性ダサチニブ形態Ｊは、約１５重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満の結晶性ダサチニブ形態Ｎ−６を有する。
標準的には、形態Ｊ中の形態Ｎ−６の量は、６．９、１３．２、１３．８、１６．８および２４．４ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定される。
形態Ｊは、化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、およびＤＭＳＯとアセトンの混合物およびＤＭＦとアセトンの混合物からなる群から選択される溶媒を含む混合物からダサチニブを結晶化させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
結晶化には、ＤＭＳＯ中またはＤＭＦ中で化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンを反応させてダサチニブを含む溶液を得るステップおよび、アセトンを添加して前記結晶性形態を含む懸濁液を得るステップが含まれる。
好ましくは、ＤＭＳＯ中またはＤＭＦ中での化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンの混合物の反応は、約４０℃〜約１５０℃の温度で行なわれる。好ましくは、ＤＭＳＯとの反応は、約４０℃〜約１５０℃の温度、約４０℃〜約１００℃、より好ましくは約６０℃〜約８０℃で行なわれる。好ましくは、ＤＭＦとの反応は、約９０℃〜約１００℃の温度で行なわれる。好ましくは反応は撹拌時点で行なわれる。好ましくは、撹拌は約１時間〜約３時間行なわれる。好ましくは、ＤＭＳＯ中の反応は約１時間〜約２時間撹拌される。好ましくは、ＤＭＦとの反応は約２．５時間〜約３時間撹拌される。
好ましくは、アセトンは、約６０℃〜約１００℃の温度で添加され、懸濁液を提供する。
標準的には、沈殿した結晶性形態の収量を増大させるように懸濁液を冷却する。好ましくは、冷却はおよそ室温までである。
任意には、溶媒混合物がＤＭＳＯとアセトンである場合、懸濁液に水を加えて、第２の溶液を得ることができる。好ましくは、約６０℃〜約８０℃の温度で水を加える。好ましくは、第２の溶液を冷却して前記懸濁液を得る。好ましくは冷却は、約５℃〜約０℃の温度までである。
ダサチニブの形態Ｊの調製プロセスは、さらに、前記結晶性形態の回収ステップを含むことができる。例えば、懸濁液を濾過し乾燥させることにより回収を行なうことができる。
別の実施形態において、本発明は、６．０、１２．０、１４．９、１７．９、１８．２、２１．１、２２．８、２４．０、２４．５、２５．６および２６．１±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１２に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブの２−ブタノール−ＤＭＳＯ溶媒和物を包含する。この形態を形態Ｌ２と呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、６．０、１２．０、１４．９、１７．９、１８．２、１８．９、２１．１、２２．８、２４．０、２４．５、２５．６および２６．１±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態Ｌ２と呼ばれるダサチニブの２−ブタノール−ＤＭＳＯ溶媒和物を包含する。
形態Ｌ２と呼ばれるダサチニブの上述の２−ブタノール−ＤＭＳＯ溶媒和物は、約６．０、１２．０、１４．９、２１．１および２４．５±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約１４．９、１７．９、２１．１、２４．０および２４．９±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン、ＧＣにより測定されて標準的に約９％〜約１１％、好ましくは約１０％の２−ブタノール含有量およびＧＣで測定して約４％〜約６％、好ましくは約５重量％のＤＭＳＯ含有量からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
さらに、結晶性ダサチニブ形態Ｌ２は、約１５重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満の結晶性ダサチニブ形態Ｎ−６を有する。
標準的には、形態Ｌ２中の形態Ｎ−６の量は、６．９、１３．２、１３．８および１６．８ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定される。
形態Ｌ２は、化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、およびＤＭＳＯと２−ブタノールの混合物を含む混合物からダサチニブを結晶化させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
結晶化には、ＤＭＳＯ中で化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンを反応させてダサチニブを含む溶液を得るステップ、２−ブタノールを添加するステップおよび、前記結晶性形態を沈殿させて前記結晶性形態を含む懸濁液を得るステップが含まれる。
好ましくは、ＤＭＳＯ中での化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンの混合物の反応は、約４０℃〜約１５０℃、より好ましくは約４０℃〜約１００℃、より好ましくは約６０℃〜約８０℃、最も好ましくは約８０℃〜約８５℃の温度で行なわれる。好ましくは反応は、反応温度に応じて約１時間〜約２時間行なわれる。
好ましくは、２−ブタノールは約８０℃〜約８５℃の温度で添加され、第２の溶液を提供する。
好ましくは、沈殿は、第２の溶液を冷却することによって誘発される。好ましくは、冷却は、約５℃〜約０℃の温度までである。
ダサチニブの形態Ｌ２の調製プロセスはさらに、前記結晶性形態を回収するステップを含むことができる。回収は、例えば懸濁液を濾過し、乾燥させることによって行なうことができる。
同様に本発明により記述されているのは、５．５、１０．８、１６．０、２２．３、２５．４および２７．１±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態Ｍと呼ばれるダサチニブの水和物形態と、５．９、１１．７、１２．３、１４．０、１８．３、２１．４、２２．０、２２．７、２４．７および２５．２±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態Ｇと呼ばれるピリジン溶媒和物との混合物である。
形態Ｍと呼ばれるダサチニブの水和物形態と形態Ｇと呼ばれるピリジン溶媒和物との混合物は、図１３に記されている通りの粉末ＸＲＤパターンを特徴とする。
形態Ｍは、約５．５、１６．０、２２．３、２５．４および２７．１±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターンをさらに特徴とし得る。
形態Ｍと呼ばれるダサチニブの水和物形態と形態Ｇと呼ばれるピリジン溶媒和物との混合物は、ＫＦで測定して約３重量％の含水量およびＧＣで測定して約６重量％〜約８重量％好ましくは約７重量％のピリジン含有量をさらに特徴とし得る。
さらに、結晶性ダサチニブ形態Ｍは、約１５重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満の結晶性ダサチニブ形態Ｎ−６およびＨ１−７を有する。
標準的には、形態Ｍ中の形態Ｎ−６の量は、６．９、１３．２、１３．８および１６．８ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定され、形態Ｍ中の形態Ｈ１−７の量は、４．６、１１．２、１５．２、１８．０および１９．５ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤによって測定される。
形態ＧおよびＭの混合物は、化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンおよびピリジンと水の混合物を含む混合物からダサチニブを結晶化させるステップを含むプロセスによって調製可能である。
結晶化には、ピリジン中で化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンを反応させてダサチニブを含む溶液を得るステップ、および水を添加して前記結晶性形態混合物を含む懸濁液を得るステップが含まれる。
好ましくは、ピリジン中の化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンの混合物の反応は、約８０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約８０℃の温度で行なわれる。好ましくは、反応は反応温度に応じて約２．５時間〜約５時間、より好ましくは約３時間〜約４時間行なわれる。
好ましくは、水は約８０℃の温度で添加され、懸濁液を提供する。
標準的には、結晶性形態の沈殿された混合物の収量を増大させるように、懸濁液を冷却する。好ましくは、冷却はおよそ室温までである。
ダサチニブの結晶性形態ＧおよびＭの混合物の調製プロセスはさらに、前記結晶性形態の混合物を回収するステップを含むことができる。回収は例えば、懸濁液を濾過し乾燥させることによって行なうことができる。
本発明は、非晶質ダサチニブを包含する。
本発明は、図１６に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、図９９に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、図３５に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、図４３に記されている通りの粉末ＸＲＤパターンおよびその組合せからなる群から選択されたデータを特徴とする非晶質ダサチニブを包含している。
さらに、結晶性ダサチニブ非晶質形は、約１５重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満の結晶性ダサチニブ形態Ｎ−６およびＨ１−７を有する。
標準的に、非晶質形中の形態Ｎ−６の量は、６．９、１２．４、１３．２、１３．８、１６．８、２１．１、２４．４および２４．９ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定され、非晶質形中の形態１−７の量は、４．６、９．２、１１．２、１５．２、１８．０および１９．５ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤによって測定される。
ダサチニブの非晶質形態は、ＤＭＦ中で化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンを反応させてダサチニブを含む溶液を得るステップ、溶液を冷却するステップ、および水を添加して前記非晶質形態を含む懸濁液を得るステップを含むプロセスによって調製可能である。
好ましくは、ＤＭＦ中の化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンの混合物の反応は、約９０℃〜約１００℃の温度、好ましくは約９０℃の温度で行なわれる。好ましくは、反応は約２．５時間〜約３時間、より好ましくは約２．５時間行なわれる。
好ましくは、冷却は約０℃の温度までである。
好ましくは、水は約０℃の温度で添加され、懸濁液を提供する。
ダサチニブの非晶質形態の調製プロセスはさらに、前記形態を回収するステップを含むことができる。回収は例えば、懸濁液を濾過し乾燥させることによって行なうことができる。
非晶質ダサチニブは同様に、１，２−ジクロロベンゼン、プロピレングリコールまたはその混合物からなる群から選択される溶媒中にダサチニブ形態Ａ２１を懸濁させるステップを含むプロセスによっても調製可能である。
好ましくは、懸濁液は、約５０℃の温度まで加熱される。好ましくは、懸濁液は約６時間この温度で維持される。
加熱された懸濁液は次に冷却され、一晩維持される。好ましくは、加熱した懸濁液は冷却され、約２５℃の温度で維持される。
次に、溶媒を蒸発させることで懸濁液から非晶質形態を回収することができる。好ましくは、溶媒はおよそ室温で除去される。好ましくは、溶媒は大気圧で除去される。
好ましくは、非晶質形態は大気圧、好ましくはおよそ室温で好ましくは一晩の間維持される。
図３５に記されている通りの非晶質形は、エチレングリコール中にダサチニブの形態Ａ２１を懸濁させるステップを含むプロセスによって調製可能である。
好ましくは、懸濁液は、約４０℃〜約６０℃の温度まで、好ましくは約５０℃まで加熱される。好ましくは、懸濁液は、この温度で約４時間〜約１２時間、好ましくは約６時間維持される。
加熱された懸濁液は次に冷却され、一晩維持される。好ましくは、加熱した懸濁液は冷却され、約１５℃〜約３０℃、好ましくは約２５℃の温度で維持される。
次に、溶媒を蒸発させることで懸濁液から非晶質形を回収することができる。好ましくは、溶媒はおよそ室温で除去される。好ましくは、溶媒は大気圧で除去される。
好ましくは、非晶質形態は大気圧、好ましくはおよそ室温で好ましくは一晩の間維持される。
図４３に記されている通りの非晶質形は、グリセロール中にダサチニブの形態２１を懸濁させるステップを含むプロセスによって調製可能である。
好ましくは、プロセスはさらに懸濁液を、約４０℃〜約６０℃の温度まで、好ましくは約５０℃まで加熱するステップを含む。好ましくは、懸濁液は、この温度で約４時間〜約１２時間、好ましくは約６時間維持される。
加熱された懸濁液は次に冷却され、一晩維持される。好ましくは、加熱した懸濁液は冷却され、約１５℃〜約３０℃、好ましくは約２５℃の温度で維持される。
次に、溶媒を蒸発させることで懸濁液から非晶質形を回収することができる。好ましくは、溶媒はおよそ室温で除去される。好ましくは、溶媒は大気圧で除去される。
好ましくは、溶媒の除去は、非晶質形を大気圧好ましくはおよそ室温に、好ましくは一晩の間維持することによって行なわれる。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１１．８、１２．０、１４．９、１７．８、１８．２、１８．７、２１．４、２２．８、２４．２および２４．７±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１７に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＩＰＡ−ＤＭＦ溶媒和物を包含する。この形態を形態Ａ１と呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、５．９、１１．８、１２．０、１４．９、１７．８、１８．２、１８．７、２１．４、２２．８、２４．２および２４．７±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態Ａ１と呼ばれるダサチニブのＩＰＡ−ＤＭＦ溶媒和物を包含する。
形態Ａ１と呼ばれるダサチニブの上述のＩＰＡ−ＤＭＦ溶媒和物は、約５．９、１１．８、１４．９、１７．８および１８．２±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約１１．８、１１．８、２１．４、２２．８および２４．７±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン、ＧＣで測定して約８重量％〜約１０重量％、好ましくは約９重量％のＩＰＡ含有量およびＧＣで測定して約２重量％〜約４重量％、好ましくは約３重量％のＩＰＡ含有量からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
さらに、結晶性ダサチニブ形態Ａ１は、約１５重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満の結晶性ダサチニブ形態Ｎ−６を有する。
標準的には、形態Ｄ中の形態Ａ１の量は、６．９、１３．２、１３．８および１６．８ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定される。
ダサチニブの形態Ａ１は、構造式１の化合物、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、およびＤＭＦおよびＩＰＡを含む混合物からダサチニブを結晶化させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
結晶化には、ＤＭＦ中で化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンを反応させてダサチニブを含む溶液を得るステップおよび、ＩＰＡを添加して前記結晶性形態を含む懸濁液を得るステップが含まれる。
好ましくは、ＤＭＦ中での化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンの混合物の反応は、約９０℃〜約１００℃、好ましくは約９０℃の温度で行なわれる。好ましくは反応は約２．５時間〜約４時間、より好ましくは約２．５時間行なわれる。
好ましくは、ＩＰＡは約１００℃の温度で添加され、懸濁液を提供する。
標準的には、沈殿した結晶性形態の収量を増大させるように、懸濁液を冷却する。好ましくは、冷却は約０℃、好ましくは約２０℃〜約０℃までである。
ダサチニブの形態Ａ１の調製プロセスはさらに、前記形態を回収するステップを含むことができる。回収は例えば、懸濁液を濾過し乾燥させることによって行なうことができる。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１１．８、１２．２、１４．９、１７．７、１８．３、１８．６、２１．４、２１．７、２４．４および２４．９±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１９に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのｎ−プロパノール−ＤＭＦ溶媒和物を包含する。この形態を形態Ｋ１と呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、５．９、１１．８、１２．２、１４．９、１７．７、１８．３、１８．６、２１．４、２１．７、２４．４および２４．９±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態Ｋ１と呼ばれるダサチニブのｎ−プロパノール−ＤＭＦ溶媒和物を包含する。
形態Ｋ１と呼ばれるダサチニブの上述のｎ−プロパノール−ＤＭＦ溶媒和物は、約５．９、１１．８、１２．２、１４．９、１７．７および１８．３±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約１１．８、１２．２、２１．４、２２．７および２４．９±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン、ＧＣで測定して約８重量％〜約１０重量％、好ましくは約９重量％のｎ−プロパノール含有量およびＧＣで測定して約２％〜約４％、好ましくは約３重量％のＩＰＡ含有量からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
さらに、結晶性ダサチニブ形態Ｋ１は、約１５重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満の結晶性ダサチニブ形態Ｎ−６を有する。
標準的には、形態Ｄ中の形態Ｋ１の量は、６．９、１３．８および２１．１ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定される。
ダサチニブの形態Ｋ１は、化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、およびＤＭＦおよびｎ−プロパノールの混合物を含む混合物からダサチニブを結晶化させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
結晶化には、ＤＭＦ中で化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンを反応させてダサチニブを含む溶液を得るステップおよび、ｎ−プロパノールを添加して前記結晶性形態を含む懸濁液を得るステップが含まれる。
好ましくは、ＤＭＦ中での化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンの混合物の反応は、約９０℃〜約１００℃、より好ましくは約１００℃の温度で行なわれる。好ましくは反応は約２．５時間〜約４時間、より好ましくは約２．５時間行なわれる。
好ましくは、ｎ−プロパノールは約１００℃の温度で添加され、懸濁液を提供する。
標準的には、結晶性形態の沈殿された混合物の収量を増大させるように、懸濁液を冷却する。好ましくは、冷却は約２０℃〜約０℃、より好ましくはおよそ室温までである。
ダサチニブの形態Ｋ１の調製プロセスはさらに、前記形態の回収するステップを含むことができる。回収は例えば、懸濁液を濾過し乾燥させることによって行なうことができる。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１１．８、１２．１、１４．９、１７．８、１８．３、１８．７、２１．５、２１．６、２２．８、２４．３および２４．８±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２０に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのｎ−プロパノール溶媒和物を包含する。この形態を形態Ｋ３と呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、５．９、１１．８、１２．１、１４．９、１７．８、１８．３、１８．７、２１．５、２１．６、２２．８、２４．３および２４．８±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態Ｋ３と呼ばれるダサチニブのｎ−プロパノール溶媒和物を包含する。
形態Ｋ３と呼ばれるダサチニブの上述のｎ−プロパノール溶媒和物は、約５．９、１１．８、１２．１、１４．９、１７．８および１８．３±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約１１．８、１２．１、２１．５、２２．８および２４．８±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン、およびＧＣで測定して約１０重量％〜約１２重量％、好ましくは約１１重量％のｎ−プロパノール含有量からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
さらに、結晶性ダサチニブ形態Ｋ３は、約１５重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満の結晶性ダサチニブ形態Ｎ−６およびＨ１−７を有する。
標準的には、形態Ｋ３中の形態Ｎ−６の量は、６．９、１２．４、１３．８、１６．８および２１．１ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定され、形態Ｋ３中の形態Ｈ１−７の量は、４．６、９．２、１１．２、１５．２および１９．５ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定される。
ダサチニブの形態Ｋ３は、ｎ−プロパノールおよび水を含む混合物からダサチニブを結晶化させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
結晶化には、ｎ−プロパノールと水の混合物中のダサチニブ溶液を提供するステップおよび、前記結晶性形態を沈殿させて懸濁液を得るステップが含まれる。
好ましくは、溶液は、ダサチニブ、ｎ−プロパノールおよび水を組合せることおよび組合せを加熱することによって提供される。好ましくは、加熱は、およそ還流温度までである。
好ましくは、沈殿は、溶液を冷却することによって得られる。好ましくは、冷却は約２０℃〜約０℃の温度まで、より好ましくは約５℃〜約０℃の温度までである。
ダサチニブの形態Ｋ３の調製プロセスは、さらに前記形態の回収ステップを含むことができる。回収は例えば、懸濁液を濾過し乾燥させることによって行なうことができる。
ダサチニブの形態Ｋ３は、ｎ−プロパノール中にダサチニブの形態Ａ２１を懸濁させるステップを含むプロセスによっても調製可能である。
好ましくは、懸濁液は約４０℃〜約６０℃、好ましくは約５０℃まで加熱される。好ましくは懸濁液はこの温度に約４〜約８時間、好ましくは約６時間維持される。
好ましくは、加熱された懸濁液はその後冷却され、約１０時間〜約１４時間、好ましくは一晩維持される。好ましくは、加熱された懸濁液は冷却され、約２０℃〜約３０℃、好ましくは約２５℃の温度で維持される。
次に、溶媒を蒸発させることによって懸濁液から形態Ｋ３を回収することができる。好ましくは、溶媒は、およそ室温で除去される。好ましくは、溶媒は大気圧で除去される。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１１．７、１２．０、１４．７、１７．６、１８．１、１８．６、２１．４、２２．６、２４．１、２４．６および２５．７±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２１に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブの２−ブタノール−ＤＭＦ溶媒和物を包含する。この形態を形態Ｌ１と呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、５．９、１１．７、１２．０、１４．７、１７．６、１８．１、１８．６、２１．４、２２．６、２４．１、２４．６および２５．７±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態Ｌ１と呼ばれるダサチニブのｎ−ブタノール−ＤＭＦ溶媒和物を包含する。
形態Ｌ１と呼ばれるダサチニブの上述の２−ブタノール−ＤＭＦは、約５．９、１２．０、１４．７および１７．６±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約１１．７、１２．０、２１．４、２２．６および２４．６±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン、ＧＣで測定して約１０重量％〜約１２重量％、好ましくは約１重量％の２−ブタノール含有量、およびＧＣで測定して約２重量％〜約４重量％、好ましくは約３重量％のＤＭＦ含有量からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
さらに、結晶性ダサチニブ形態Ｌ１は、約１５重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満の結晶性ダサチニブ形態Ｎ−６およびＨ１−７を有する。
標準的には、形態Ｌ１中の形態Ｎ−６の量は、６．９、１３．３、１３．８および１６．８ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定される。
ダサチニブの形態Ｌ１は、化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、およびＤＭＦと２−ブタノールの混合物を含む混合物からダサチニブを結晶化させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
結晶化には、ＤＭＦ中で化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンを反応させてダサチニブを含む溶液を得るステップおよび、２−ブタノールを添加して前記結晶性形態を含む懸濁液を得るステップが含まれる。
好ましくは、ＤＭＦ中での化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンの混合物の反応は、約９０℃〜約１００℃、より好ましくは約１００℃までの温度で行なわれる。好ましくは、反応は約２．５時間〜約４時間、より好ましくは約４時間行なわれる。
好ましくは、２−ブタノールが約１００℃の温度で添加され、懸濁液を提供する。
標準的には、沈殿した結晶性形態の収量を増大させるように、懸濁液を冷却する。好ましくは、冷却は約２０℃〜約０℃、より好ましくは約５℃〜０℃の温度までである。
ダサチニブの形態Ｌ１の調製プロセスはさらに、前記形態を回収するステップを含むことができる。回収は例えば、懸濁液を濾過し乾燥させることによって行なうことができる。
１つの実施形態において、本発明は、５．９、１１．８、１２．０、１４．７、１７．７、１８．１、１８．７、２１．３、２２．６、２４．１および２４．６±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２２に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブの２−ブタノール溶媒和物を包含する。この形態を形態Ｌ３と呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、５．９、１１．８、１２．０、１４．７、１７．７、１８．１、１８．７、２１．３、２２．６、２４．１および２４．６±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態Ｌ３と呼ばれるダサチニブの２−ブタノール溶媒和物を包含する。
形態Ｌ３と呼ばれるダサチニブの上述の２−ブタノール溶媒和物は、約５．９、１２．０、１４．７、１７．７および１８．７±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約１１．８、１２．０、２１．３、２２．６および２４．６±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン、およびＧＣで測定して約１２重量％〜約１４重量％、好ましくは約１３重量％の２−ブタノール含有量からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
さらに、結晶性ダサチニブ形態Ｌ３は、約１５重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満の結晶性ダサチニブ形態Ｎ−６およびＨ１−７を有する。
標準的に、形態Ｌ３中の形態Ｎ−６の量は、６．９、１３．３、１３．８および１６．８ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定され、形態Ｌ３中の形態Ｈ１−７の量は、４．６、１１．２、１５．２および１９．５ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定される。
ダサチニブの形態Ｌ３は、２−ブタノールおよび水を含む混合物からダサチニブを結晶化させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
結晶化には、２−ブタノールと水の混合物中のダサチニブの溶液を提供するステップおよび、前記結晶性形態を沈殿させて懸濁液を得るステップが含まれる。
好ましくは、溶液は、ダサチニブと２−ブタノールを組合せること、この組合せを加熱することおよび水を添加することによって提供される。好ましくは、ダサチニブと２−ブタノールの組合せは、懸濁液を提供する。好ましくは、懸濁液は、およそ還流の温度まで加熱される。その後、加熱した懸濁液に水を加えて溶液を得る。
好ましくは、前記結晶性形態の沈殿に先立ち、溶液をさらに維持する。好ましくは溶液をおよそ還流温度でさらに維持する。好ましくは、溶液は、約２０分〜約６０分間、より好ましくは約１時間さらに維持される。
好ましくは、沈殿は、溶液を冷却することによって得られる。好ましくは、冷却は、約２０℃〜約０℃、より好ましくは約５℃〜約０℃の温度までである。
ダサチニブの形態Ｌ３の調製プロセスは、さらに、前記形態の回収ステップを含むことができる。例えば、懸濁液を濾過し乾燥させることにより回収を行なうことができる。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１１．９、１２．０、１４．８、１７．８、１８．２、１８．７、２１．３、２２．７、２４．１および２４．６±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２３に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのｎ−ブタノール−ＤＭＳＯ溶媒和物を包含する。この形態を形態Ｎ２と呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、５．９、１１．９、１２．０、１４．８、１７．８、１８．２、１８．７、２１．３、２２．７、２４．１および２４．６±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態Ｎ２と呼ばれるダサチニブのｎ−ブタノール−ＤＭＳＯ溶媒和物を包含する。
形態Ｎ２と呼ばれるダサチニブの上述のｎ−ブタノール−ＤＭＳＯは、約５．９、１２．０、１４．８、１７．８および１８．７±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約１１．９、１２．０、２１．３、２２．７および２４．６±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン、ＧＣで測定して約１０％のｎ−ブタノール含有量およびＧＣで測定して約５％［できれば範囲を記されたい］のＤＭＳＯの含有量からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
さらに、結晶性ダサチニブ形態Ｎ２は、約１５重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満の結晶性ダサチニブ形態Ｎ−６を有する。
標準的には、形態Ｎ２中の形態Ｎ−６の量は、６．９、１３．３、１３．８および１６．８ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定される。
ダサチニブの形態Ｎ２は、化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、およびＤＭＳＯとｎ−ブタノールの混合物を含む混合物からダサチニブを結晶化させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
結晶化には、ＤＭＳＯ中で化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンを反応させてダサチニブを含む溶液を得るステップ、ｎ−ブタノールを添加するステップおよび、前記結晶性形態を沈殿させて懸濁液を得るステップが含まれる。
好ましくは、ＤＭＳＯ中での化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンの混合物の反応は、約４０℃〜約１５０℃の温度、より好ましくは約４０℃〜約１００℃、より好ましくは約６０℃〜約８０℃、最も好ましくは約８０℃〜約８５℃で行なわれる。好ましくは反応は、反応温度に応じて約１時間〜約２時間行なわれる。
好ましくは、２−ブタノールは約８０℃〜約８５℃の温度で添加されて第２の溶液を提供する。
好ましくは、沈殿は、第２の溶液を冷却することによって達成される。好ましくは、冷却は、約２０℃〜約０℃、より好ましくは約５℃〜約０℃の温度までである。
ダサチニブの形態Ｎ２の調製プロセスは、さらに、前記形態の回収ステップを含むことができる。例えば、懸濁液を濾過し乾燥させることにより回収を行なうことができる。
別の実施形態において、本発明は、５．４、１０．８、１２．１、１４．８、１６．４、２１．４、２２．１、２４．２、２４．８および２５．４±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２４に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＤＭＦ−水溶媒和物を包含する。この形態を形態Ｐと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、５．４、１０．８、１２．１、１４．８、１６．４、２１．４、２２．１、２４．２、２４．８および２５．４±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態Ｐと呼ばれるダサチニブのＤＭＦ−水溶媒和物を包含する。
形態Ｐと呼ばれるダサチニブの上述のＤＭＦ−水溶媒和物は、約５．４、１０．８、１２．１、１６．４および２５．４±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約５．４、１２．１、１６．４、２４．２および２５．４±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン、ＫＦで測定して約６％〜約９％の含水量、およびＴＧＡで測定して約１１重量％〜約１３重量％、好ましくは約１２重量％のＤＭＦ含有量からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態Ｐは、ＤＭＦ中にダサチニブを溶解させるステップおよび溶液と水を混和させて前記結晶性形態を含む懸濁液を得るステップを含むプロセスにより調製可能である。
好ましくは、溶解は、約１００℃で行なわれる。好ましくは、溶液に水が添加される。好ましくは、水の添加は、約１００℃で行なわれる。
標準的には、沈殿した結晶性形態の収量を増大させるため、懸濁液を冷却する。好ましくは、冷却はおよそ室温までである。
結晶性形態Ｐの調製プロセスは、さらに、懸濁液からの前記結晶性形態の回収ステップを含むことができる。例えば、懸濁液を濾過し、濾過済生成物を乾燥させることにより回収を行なうことができる。
別の実施形態において、本発明は、５．８、１１．５、１２．３、１４．６、１７．３、１８．２、２１．２、２２．１、２２．６、２４．７および２５．２±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２５に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＴＨＦ溶媒和物を包含する。この形態を形態Ｑと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、５．８、１１．５、１２．３、１４．６、１７．３、１８．２、２１．２、２２．１、２２．６、２４．７および２５．２±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の５つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態Ｑと呼ばれるダサチニブのＤＭＦ溶媒和物を包含する。
形態Ｑと呼ばれるダサチニブの上述のＤＭＦ溶媒和物は、約５．８、１２．３、１４．６、１８．２および２５．２±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約５．８、１２．３、１４．６、１７．３および２２．６±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；ＫＦで測定して約１％の含水量、およびＴＧＡで測定して約１１重量％〜約１３重量％、好ましくは約１２重量％のＤＭＦ含有量からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態Ｑは、大気圧で約７０℃の温度までダサチニブ形態Ｐを加熱するステップを含むプロセスによって調製可能である。
別の実施形態において、本発明は、５．７、１２．０、１４．６、１８．０、１８．２、２２．４および２４．６±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２６に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＭＩＰＫ溶媒和物を包含する。この形態を形態ＡＡと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約１４．６および２４．６±０．２° ２θにあるピークおよび５．７、１２．０、１８．０、１８．２および２２．４±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態ＡＡと呼ばれるダサチニブのＭＩＰＫ溶媒和物を包含する。
形態ＡＡと呼ばれるダサチニブの上述のＭＩＰＫ溶媒和物は、約５．７、１２．０、１４．６、１８．０および１８．２±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約１４．６、１８．０、１８．２、２２．４および２４．６±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；およびＴＧＡにより測定される約１５重量％の乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＡＡは、約５０℃の温度で約６時間メチル−イソプロピルケトン中にダサチニブの形態Ａ２１を懸濁させるステップおよびおよそ一晩の間約２５℃の温度まで懸濁液を冷却させるステップを含むプロセスによって調製可能である。
形態ＡＡは、このとき溶媒を蒸発させることによって懸濁液から回収可能である。好ましくは、溶媒はおよそ室温で除去される。好ましくは溶媒は大気温で除去される。
好ましくは、形態ＡＡは大気圧で、好ましくはおよそ室温で、好ましくは一晩の間維持される。
別の実施形態において、本発明は、５．７、６．０、１１．４、１６．８、１９．７および２４．１±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２７に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのジメトキシエチレン溶媒を包含する。この形態を形態ＡＢと呼ぶことができる。
別の実施形態において、本発明は、約５．７および１１．４±０．２° ２θにあるピークおよび６．０、１６．８、１９．７および２４．１±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態ＡＢと呼ばれるダサチニブのジメトキシエタン溶媒和物を包含する。
形態ＡＢと呼ばれるダサチニブの上述のジメトキシエタン溶媒和物は、約５．７、６．０、１１．４、１９．７および２４．１±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約５．７、１１．４、１６．８、１９．７および２４．１±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；およびＴＧＡで測定して約１４％〜約１６％、好ましくは約１５重量％の乾燥時重量損失からなる群から選択データをさらに特徴とすることができる。
形態ＡＢは、ジメトキシエタン中にダサチニブの形態Ａ２１を懸濁させることを含むプロセスにより調製可能である。
好ましくは、懸濁液は、約４０℃〜約６０℃の温度、好ましくは約５０℃まで加熱される。好ましくは、懸濁液は、約４時間〜約１２時間、好ましくは約６時間この温度に維持される。
加熱された懸濁液は、その後冷却され一晩の間維持される。好ましくは、加熱された懸濁液は、約１５℃〜約３０℃、好ましくは約２５℃の温度で冷却され維持される。
形態ＡＢは、このとき溶媒を蒸発させることによって懸濁液から回収可能である。好ましくは、溶媒はおよそ室温で除去される。好ましくは溶媒は大気圧で除去される。
好ましくは、形態ＡＢは大気圧で、好ましくはおよそ室温で、好ましくは一晩の間維持される。
別の実施形態において、本発明は、５．５、１１．１、１１．６、１５．７、１６．８および２３．４±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２８に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのセロソルブ溶媒和物を包含する。この形態を形態ＡＣと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約５．５および１１．１±０．２° ２θにあるピークおよび１１．６、１５．７、１６．８および２３．４±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態ＡＣと呼ばれるダサチニブのセロソルブ溶媒和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、図２８に記されている通りの粉末ＸＲＤパターンを特徴とする形態ＡＣと呼ばれるダサチニブのセロソルブ溶媒和物を包含する。
形態ＡＣと呼ばれるダサチニブの上述のセロソルブ溶媒和物は、約５．５、１１．６、１５．７および１６．８±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約１１．１、１１．６、１６．８および２３．４±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；およびＴＧＡで測定して約４０重量％〜約５０重量％、好ましくは約４５％の乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＡＣは、セロソルブ中にダサチニブの形態Ａ２１を懸濁させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
好ましくは、懸濁液は、約４０℃〜約６０℃の温度、好ましくは約５０℃まで加熱される。好ましくは、懸濁液は、約４時間〜約１２時間、好ましくは約６時間この温度に維持される。
加熱された懸濁液は、その後冷却され一晩の間維持される。好ましくは、加熱された懸濁液は、約１５℃〜約３０℃、好ましくは約２５℃の温度で冷却され維持される。
形態ＡＣは、このとき溶媒を蒸発させることによって懸濁液から回収可能である。好ましくは、溶媒はおよそ室温で除去される。好ましくは溶媒は大気圧で除去される。
好ましくは、形態ＡＣは大気圧で、好ましくはおよそ室温で、好ましくは一晩の間維持される。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１１．８、１２．１、１４．８、１７．７、１８．２および２１．６±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図２９に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのメチルアセテート溶媒和物を包含する。この形態を形態ＡＤと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約１２．１および２１．６±０．２° ２θにあるピークおよび５．９、１１．８、１４．８、１７．７および１８．２±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態ＡＤと呼ばれるダサチニブのメチルアセテート溶媒和物を包含する。
形態ＡＤと呼ばれるダサチニブの上述のメチルアセテート溶媒和物は、約５．９、１２．１、１４．８および１７．７±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約１２．１、１４．８、１８．２および２１．６±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；およびＴＧＡで測定して約９重量％〜約１１重量％、好ましくは約１０％の乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＡＤは、セロソルブ中にダサチニブの形態Ａ２１を懸濁させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
好ましくは、懸濁液は、約４０℃〜約６０℃の温度、好ましくは約５０℃まで加熱される。好ましくは、懸濁液は、約４時間〜約１２時間、好ましくは約６時間この温度に維持される。
加熱された懸濁液は、その後冷却され一晩の間維持される。好ましくは、加熱された懸濁液は、約１５℃〜約３０℃、好ましくは約２５℃の温度で冷却され維持される。
形態ＡＤは、このとき溶媒を蒸発させることによって懸濁液から回収可能である。好ましくは、溶媒はおよそ室温で除去される。好ましくは溶媒は大気圧で除去される。
好ましくは、形態ＡＤは大気圧で、好ましくはおよそ室温で、好ましくは一晩の間維持される。
別の実施形態において、本発明は、７．１、１１．９、１２．７、１４．３、１６．０、１９．１および２１．６±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図３０に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのメタノール溶媒和物を包含する。この形態を形態ＡＥと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約７．１および１４．３±０．２° ２θにあるピークおよび１１．９、１２．７、１６．０、１９．１および２１．６±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態ＡＥと呼ばれるダサチニブのメタノール溶媒和物を包含する。
形態ＡＥと呼ばれるダサチニブの上述のメタノール溶媒和物は、約７．１、１１．９、１６．０、１９．１および２１．６±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約７．１、１２．７、１４．３、１６．０および１９．１±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；およびＴＧＡで測定して約２重量％〜約４重量％、好ましくは約３％の乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＡＥは、メタノール中のダサチニブ溶液を提供するステップおよび約５℃〜約０℃の温度まで冷却することによって前記結晶性形態を沈殿させて懸濁液を得るステップを含むプロセスによって調製可能である。
形態Ａ２１はメタノール中に溶解させられ、溶液は加熱される。
好ましくは、溶液は約６０℃〜約７０℃、好ましくは約６５℃の温度まで加熱される。好ましくは、溶液は、約０．５時間〜約２時間、好ましくは約１時間、この温度に維持される。
加熱された溶液はその後冷却され、一晩維持される。好ましくは、加熱された溶液は冷却され、約５℃の温度に維持される。
形態ＡＥは、沈殿した結晶性形態を濾過しそれをメタノールで洗浄することにより、懸濁液から回収可能である。
形態ＡＥは同様に、ＤＭＳＯ中のダサチニブ溶液を提供するステップ、溶液を第１の懸濁液へと変換するステップおよび第１の懸濁液をメタノールと組合せて、前記結晶性形態を含む第２の懸濁液を提供するステップを含むプロセスによっても調製可能である。
好ましくは、ダサチニブは、約４０℃〜約６０℃、好ましくは約５０℃の温度でＤＭＳＯ中に溶解させられて溶液を提供する。溶液は、好ましくは約６０℃〜約７０℃の温度まで、好ましくは約６５℃まで溶液を加熱することにより、第１の懸濁液へと変換される。
好ましくは、メタノールが第１の懸濁液に添加されて、第２の懸濁液を提供する。
次に第２の溶液を冷却する。好ましくは、冷却は、約０℃〜約５℃の温度までである。
形態ＡＥはこのとき、第２の懸濁液を濾過し濾過された沈殿物をメタノールで洗浄することによって回収可能である。
別の実施形態において、本発明は、６．０、８．９、１１．８、１２．４、１６．１、２２．３および２５．４±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図３１に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのエチルアセテート溶媒和物を包含する。この形態を形態ＡＦと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約８．９および１２．４±０．２° ２θにあるピークおよび６．０、１１．８、１６．１、２２．３および２５．４±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態ＡＦと呼ばれるダサチニブのエチルアセテート溶媒和物を包含する。
形態ＡＦと呼ばれるダサチニブの上述のエチルアセテート溶媒和物は、約６．０、８．９、１１．８、１６．１および２５．４±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約８．９、１１．８、１２．４、１６．１および２２．３±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；およびＴＧＡで測定して約９重量％〜約１１重量％、好ましくは約１０％の乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＡＦは、エチルアセテート中にダサチニブの形態Ａ２１を懸濁させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
好ましくは、懸濁液は、約４０℃〜約６０℃の温度、好ましくは約５０℃まで加熱される。好ましくは、懸濁液は、約４時間〜約１２時間、好ましくは約６時間この温度に維持される。
加熱された懸濁液は、その後冷却され一晩の間維持される。好ましくは、加熱された懸濁液は、約１５℃〜約３０℃、好ましくは約２５℃の温度で冷却され維持される。
形態ＡＦは、このとき溶媒を蒸発させることによって懸濁液から回収可能である。好ましくは、溶媒はおよそ室温で除去される。好ましくは溶媒は大気圧で除去される。
好ましくは、形態ＡＦは大気圧で、好ましくはおよそ室温で、好ましくは一晩の間維持される。
別の実施形態において、本発明は、５．６、１１．３、１７．１、１７．３および２１．９±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図３２に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブの２−ペンタノール溶媒和物を包含する。この形態を形態ＡＧと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約５．６、１１．３、１７．１、１７．３および２１．９±０．２° ２θにあるピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態ＡＧと呼ばれるダサチニブの２−ペンタノール溶媒和物を包含する。
形態ＡＧと呼ばれるダサチニブの上述の２−ペンタノール溶媒和物は、約５．６、１１．３、１７．１および１７．３±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約５．６、１１．３、１７．１および２１．９±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；およびＴＧＡで測定して、第１に約５２％、第２に約６％という２段階での乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＡＧは、２−ペンタノール中にダサチニブの形態Ａ２１を懸濁させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
好ましくは、懸濁液は、約４０℃〜約６０℃の温度、好ましくは約５０℃まで加熱される。好ましくは、懸濁液は、約４時間〜約１２時間、好ましくは約６時間この温度に維持される。
加熱された懸濁液は、その後冷却され一晩の間維持される。好ましくは、加熱された懸濁液は、約１５℃〜約３０℃、好ましくは約２５℃の温度で冷却され維持される。
形態ＡＧは、このとき溶媒を蒸発させることによって懸濁液から回収可能である。好ましくは、溶媒はおよそ室温で除去される。好ましくは溶媒は大気圧で除去される。
好ましくは、形態ＡＧは大気圧で、好ましくはおよそ室温で、好ましくは一晩の間維持される。
別の実施形態において、本発明は、１２．１、１７．３、１８．３、２４．５、２４．７および２６．５±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図３３に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのジメチルカーボネート溶媒和物を包含する。この形態を形態ＡＩと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約１８．３および２４．７±０．２° ２θにあるピークおよび１２．１、１７．３、２４．５および２６．５±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態ＡＩと呼ばれるダサチニブのジメチルカーボネート溶媒和物を包含する。
形態ＡＩと呼ばれるダサチニブの上述のジメチルカーボネート溶媒和物は、約１２．１、１７．３、１８．３および２６．５±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約２４．５および２４．７±０．２° ２θで２重ピークを有する粉末ＸＲＤパターン；およびＴＧＡで測定して、第１に約６６％そして第２に約１３％という２段階での乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＡＩは、約５０℃の温度で約６時間にわたりジメチルカーボネート中にダサチニブの形態Ａ２１を懸濁させるステップおよびおよそ一晩の間約２５℃の温度まで懸濁液を冷却するステップを含むプロセスによって調製可能である。
形態ＡＩは、このとき溶媒を蒸発させることによって懸濁液から回収可能である。好ましくは、溶媒はおよそ室温で除去される。好ましくは溶媒は大気圧で除去される。
好ましくは、形態ＡＩは大気圧で、好ましくはおよそ室温で、好ましくは一晩の間維持される。
別の実施形態において、本発明は、５．８、１０．３、１２．３、１７．３、２１．９および２４．４±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図３４に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのイソプロピルアセテート溶媒和物を包含する。この形態を形態ＡＪと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約１２．３および１７．３±０．２° ２θにあるピークおよび５．８、１０．３、２１．９および２４．４±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態ＡＪと呼ばれるダサチニブのイソプロピルアセテート溶媒和物を包含する。
形態ＡＪと呼ばれるダサチニブの上述のイソプロピルアセテート溶媒和物は、約１０．３、１２．３、１７．３および２１．９±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約５．８、１２．３、２１．９および２４．４±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；およびＴＧＡで測定して第１に約６％そして第２に約４％という２段階での乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＡＪは、イソプロピルアセテート中にダサチニブの形態Ａ２１を懸濁させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
好ましくは、懸濁液は、約４０℃〜約６０℃の温度、好ましくは約５０℃まで加熱される。好ましくは、懸濁液は、約４時間〜約１２時間、好ましくは約６時間この温度に維持される。
加熱された懸濁液は、その後冷却され一晩維持される。好ましくは、加熱された懸濁液は、約１５℃〜約３０℃、好ましくは約２５℃の温度で冷却され維持される。
形態ＡＪは、このとき溶媒を蒸発させることによって懸濁液から回収可能である。好ましくは、溶媒はおよそ室温で除去される。好ましくは溶媒は大気圧で除去される。
好ましくは、形態ＡＪは大気圧で、好ましくはおよそ室温で、好ましくは一晩の間維持される。
別の実施形態において、本発明は、５．９、７．１、１１．８、１４．４、１４．８、１８．３および２２．９±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図３６に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのジクロロメタン溶媒和物を包含する。この形態を形態ＡＬと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約７．１および１４．４±０．２° ２θにあるピークおよび５．９、１１．８、１４．８、１８．３および２２．９±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態ＡＬと呼ばれるダサチニブのジクロロメタン溶媒和物を包含する。
形態ＡＬと呼ばれるダサチニブの上述のジクロロメタン溶媒和物は、約５．９、７．１、１４．４、１８．３および２２．９±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約７．１、１１．８、１４．４、１４．８および１８．３±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；およびＴＧＡで測定して約１０重量％〜約１２重量％、好ましくは約１１％の乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＡＬは、ジクロロメタン中にダサチニブの形態Ａ２１を懸濁させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
好ましくは、懸濁液は、約２５℃〜約４０℃の温度、好ましくは約３０℃まで加熱される。好ましくは、懸濁液は、約４時間〜約１２時間、好ましくは約６時間この温度に維持される。
加熱された懸濁液は、その後冷却され一晩維持される。好ましくは、加熱された懸濁液は、約１０℃〜約２５℃、好ましくは約２５℃の温度で冷却され維持される。
形態ＡＬは、このとき溶媒を蒸発させることによって懸濁液から回収可能である。好ましくは、溶媒はおよそ室温で除去される。好ましくは溶媒は大気圧で除去される。
好ましくは、形態ＡＬは大気圧で、好ましくはおよそ室温で、好ましくは一晩の間維持される。
別の実施形態において、本発明は、６．０、７．１、１１．９、１４．３、１６．０、２４．２および２５．１±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図３７に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのメチルホルメート溶媒和物を包含する。この形態を形態ＡＭと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約７．１および１６．０±０．２° ２θにあるピークおよび６．０、１１．９、１４．３、２４．２および２５．１±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態ＡＭと呼ばれるダサチニブのメチルホルメート溶媒和物を包含する。
形態ＡＭと呼ばれるダサチニブの上述のメチルホルメート溶媒和物は、約６．１、７．１、１１．９、１４．３および１６．０±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約７．１、１４．３、１６．０、２４．２および２５．１±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；およびＴＧＡで測定して、第１に約３％そして第２に約８％という２段階での乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＡＭは、メチルホルメート中にダサチニブの形態Ａ２１を懸濁させることを含むプロセスにより調製可能である。
好ましくは、懸濁液は、約２５℃〜約４０℃の温度、好ましくは約３０℃まで加熱される。好ましくは、懸濁液は、約４時間〜約１２時間、好ましくは約６時間この温度に維持される。
加熱された懸濁液は、その後冷却され一晩維持される。好ましくは、加熱された懸濁液は、約１０℃〜約２５℃、好ましくは約２５℃の温度で冷却され維持される。
形態ＡＭは、このとき溶媒を蒸発させることによって懸濁液から回収可能である。好ましくは、溶媒はおよそ室温で除去される。好ましくは溶媒は大気圧で除去される。
好ましくは、形態ＡＭは大気圧で、好ましくはおよそ室温で、好ましくは一晩の間維持される。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１１．８、１２．０、１５．０、１７．７、１８．１および２６．３±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図３８に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブの溶媒和物を包含する。この形態を形態ＡＮと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約１１．８および１８．１±０．２° ２θにあるピークおよび５．９、１２．０、１５．０、１７．７および２６．３±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態ＡＮと呼ばれるダサチニブのｔｅｒｔ−ブタノール溶媒和物を包含する。
形態ＡＮと呼ばれるダサチニブの上述のｔｅｒｔ−ブタノール溶媒和物は、約１１．８、１２．０、１７．７、１８．１および２６．３±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約５．９、１２．０、１５．０、１７．７および１８．１±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；およびＴＧＡで測定して約１２重量％〜約１５重量％、好ましくは約１３％の乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＡＮは、ｔｅｒｔ−ブタノール中にダサチニブの形態Ａ２１を懸濁させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
好ましくは、プロセスにはさらに、懸濁液を約４０℃〜約６０℃の温度、好ましくは約５０℃まで加熱するステップが含まれる。好ましくは、懸濁液は、約４時間〜約１２時間、好ましくは約６時間この温度に維持される。
加熱された懸濁液は、その後冷却され一晩の間維持される。好ましくは、加熱された懸濁液は、約１５℃〜約３０℃、好ましくは約２５℃の温度で冷却され維持される。
形態ＡＮは、このとき溶媒を蒸発させることによって冷却済み懸濁液から回収可能である。好ましくは、溶媒はおよそ室温で除去される。好ましくは溶媒は大気圧で除去される。
好ましくは、溶媒の除去は、形態ＡＮを大気圧で、好ましくはおよそ室温で、好ましくは一晩の間維持することによって行われる。
別の実施形態において、本発明は、６．１、１２．１、１５．３、２１．０、２３．１および２４．４±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図３９に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのジメトキシエタン溶媒和物を包含する。この形態を形態ＡＰと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約２１．０および２４．４±０．２° ２θにあるピークおよび６．１、１２．１、１５．３および２３．１±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態ＡＰと呼ばれるダサチニブのジメトキシエチレン溶媒和物を包含する。
形態ＡＰと呼ばれるダサチニブの上述のジメトキシエタン溶媒和物は、約６．１、１２．１、１５．３、２１．０および２４．４．０±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約６．１、１５．３、２１．０、２３．１および２４．４±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；およびＴＧＡで測定して約１０重量％〜約１２重量％、好ましくは約１１％の乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＡＰは、結晶性ダサチニブ形態ＡＢを乾燥させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
好ましくは、乾燥は約５０℃〜約６０℃、好ましくは約５５℃の温度で、好ましくは一晩の間行われる。
別の実施形態において、本発明は、５．９、１２．２、１４．７、１５．１、２１．７、２４．５および２４．９±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図４０に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＭＥＫ溶媒和物を包含する。この形態を形態ＡＱと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約１４．７および２４．９±０．２° ２θにあるピークおよび５．９、１２．２、１５．１、２１．７および２４．５±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態ＡＱと呼ばれるダサチニブのＭＥＫ溶媒和物を包含する。
形態ＡＱと呼ばれるダサチニブの上述のＭＥＫ溶媒和物は、約５．９、１２．２、１４．７、２１．７および２４．５±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約１２．２、１５．１、２１．７、２４．５および２４．９±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；およびＴＧＡで測定して約９重量％〜約１１重量％、好ましくは約１０％の乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＡＱは、ＭＥＫ中にダサチニブの形態Ａ２１を懸濁させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
好ましくは、プロセスにはさらに懸濁液を、約４０℃〜約６０℃の温度、好ましくは約５０℃まで加熱するステップが含まれる。好ましくは、懸濁液は、約４時間〜約１２時間、好ましくは約６時間この温度に維持される。
加熱された懸濁液は、その後冷却され一晩の間維持される。好ましくは、加熱された懸濁液は、約１５℃〜約３０℃、好ましくは約２５℃の温度で冷却され維持される。
形態ＡＱは、このとき溶媒を蒸発させることによって冷却済み懸濁液から回収可能である。好ましくは、溶媒はおよそ室温で除去される。好ましくは溶媒は大気圧で除去される。
好ましくは、懸濁液の除去は、形態ＡＢを大気圧で、好ましくはおよそ室温で、好ましくは一晩の間維持することによって行われる。
別の実施形態において、本発明は、６．２、１２．４、１５．８、１８．７、２３．６および２６．８±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図４１に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのモノクロロベンゼン溶媒和物を包含する。この形態を形態ＡＲと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約１２．４および１５．８±０．２° ２θにあるピークおよび６．２、１８．７、２３．６および２６．８±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態ＡＲと呼ばれるダサチニブのモノクロロベンゼン溶媒和物を包含する。
形態ＡＲと呼ばれるダサチニブの上述のモノクロロベンゼン溶媒和物は、約６．２、１２．４、１５．８、１８．７および２３．６±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約１２．４、１５．８、１８．７、２３．６および２６．８±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；およびＴＧＡで測定して、第１に約３０％そして第２に約６％という２段階での乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＡＲは、約５０℃の温度で約６時間にわたりモノクロロベンゼン中にダサチニブの形態Ａ２１を懸濁させるステップおよび約２５℃の温度でおよそ一晩の間懸濁液を冷却するステップ含むプロセスにより調製可能である。
形態ＡＲは、このとき溶媒を蒸発させることによって冷却済み懸濁液から回収可能である。好ましくは、溶媒はおよそ室温で除去される。好ましくは溶媒は大気圧で除去される。
好ましくは、溶媒の除去は、形態ＡＲを大気圧で、好ましくはおよそ室温で、好ましくは一晩の間維持することによって行われる。
別の実施形態において、本発明は、５．７、１１．５、１７．０、１７．４、２２．０、２３．１および２４．３±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図４２に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＰＧＭＥ溶媒和物を包含する。この形態を形態ＡＳと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約１１．５および２３．１±０．２° ２θにあるピークおよび５．７、１７．０、１７．４、２２．０および２４．３±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態ＡＳと呼ばれるダサチニブのＰＧＭＥ溶媒和物を包含する。
形態ＡＳと呼ばれるダサチニブの上述のＰＧＭＥ溶媒和物は、約５．７、１１．５、１７．０、１７．４および２３．１±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約１１．５、１７．０、２２．０、２３．１および２４．４±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；およびＴＧＡで測定して約１２重量％〜約１５重量％、好ましくは約１４％の乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＡＳは、ＰＧＭＥ中にダサチニブの形態Ａ２１を懸濁させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
好ましくは、プロセスにはさらに懸濁液を、約４０℃〜約６０℃の温度、好ましくは約５０℃まで加熱するステップが含まれる。好ましくは、懸濁液は、約４時間〜約１２時間、好ましくは約６時間この温度に維持される。
加熱された懸濁液は、その後冷却され一晩の間維持される。好ましくは、加熱された懸濁液は、約１５℃〜約３０℃、好ましくは約２５℃の温度で冷却され維持される。
形態ＡＳは、このとき溶媒を蒸発させることによって懸濁液から回収可能である。好ましくは、溶媒はおよそ室温で除去される。好ましくは溶媒は大気圧で除去される。
好ましくは、溶媒の除去は形態ＡＳを大気圧で、好ましくはおよそ室温で、好ましくは一晩の間維持することによって行われる。
別の実施形態において、本発明は、５．８、１４．６、１７．５、２１．１、２２．４、２３．９および２４．３±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図４４に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのシクロペンチルメチルエーテル溶媒和物を包含する。この形態を形態ＡＵと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約１７．５および２３．９±０．２° ２θにあるピークおよび５．８、１４．６、２１．１、２２．４および２４．３±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態ＡＵと呼ばれるダサチニブのシクロペンチルメチルエーテル溶媒和物を包含する。
形態ＡＵと呼ばれるダサチニブの上述のシクロペンチルメチルエーテル溶媒和物は、約１４．６、１７．５、２１．１，２２．４および２４．３±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約５．８、１４．６、２１．１、２２．４および２３．９±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；および約９重量％〜約１１重量％、好ましくは約１０％というＴＧＡによる乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＡＵは、シクロペンチルメチルエーテル中にダサチニブの形態Ａ２１を懸濁させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
好ましくは、プロセスにはさらに懸濁液を、約４０℃〜約６０℃の温度、好ましくは約５０℃まで加熱するステップが含まれる。好ましくは、懸濁液は、約４時間〜約１２時間、好ましくは約６時間この温度に維持される。
加熱された懸濁液は、その後冷却され一晩維持される。好ましくは、加熱された懸濁液は、約１５℃〜約３０℃、好ましくは約２５℃の温度で冷却され維持される。
形態ＡＵは、このとき溶媒を蒸発させることによって懸濁液から回収可能である。好ましくは、溶媒はおよそ室温で除去される。好ましくは溶媒は大気圧で除去される。
好ましくは、溶媒の除去は、形態ＡＢを大気圧で、好ましくはおよそ室温で、好ましくは一晩の間維持することによって行われる。
別の実施形態において、本発明は、５．８、１０．０、１９．２、２２．４、２５．７および２６．１±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図４５に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのＭＴＢＥ溶媒和物を包含する。この形態を形態ＡＶと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約１０．０および２２．４±０．２° ２θにあるピークおよび５．８、１９．２、１９．６、２５．７および２６．１±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態ＡＶと呼ばれるダサチニブのＭＴＢＥ溶媒和物を包含する。
形態ＡＶと呼ばれるダサチニブの上述のＭＴＢＥ溶媒和物は、約５．８、１０．０、１９．６、２５．７および２６．１±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約１０．０、１９．２、２２．４、２５．７および２６．１±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；および約７重量％〜約９重量％、好ましくは約８％というＴＧＡによる乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＡＶは、ＭＴＢＥ中にダサチニブの形態Ａ２１を懸濁させることを含むプロセスにより調製可能である。
好ましくは、プロセスにはさらに懸濁液を、約４０℃〜約６０℃の温度、好ましくは約５０℃まで加熱するステップが含まれる。好ましくは、懸濁液は、約４時間〜約１２時間、好ましくは約６時間この温度に維持される。
加熱された懸濁液は、その後冷却され一晩維持される。好ましくは、加熱された懸濁液は、約１５℃〜約３０℃、好ましくは約２５℃の温度で冷却され維持される。
形態ＡＶは、このとき溶媒を蒸発させることによって懸濁液から回収可能である。好ましくは、溶媒はおよそ室温で除去される。好ましくは溶媒は大気圧で除去される。
好ましくは、溶媒の除去は、形態ＡＶを大気圧で、好ましくはおよそ室温で、好ましくは一晩維持することによって行われる。
別の実施形態において、本発明は、５．６、１０．４、１１．２、２１．７．２３．１および２６．１±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図４６に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのアミルアルコール溶媒和物を包含する。この形態を形態ＡＨと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約１０．４および１１．２±０．２° ２θにあるピークおよび５．６、２１．７、２３．１および２６．１±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態ＡＨと呼ばれるダサチニブのアミルアルコール溶媒和物を包含する。
形態ＡＨと呼ばれるダサチニブの上述のアミルアルコール溶媒和物は、約５．６、１０．４、２１．７、２３．１よび２６．１±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約１６．８および１７．０±０．２° ２θで２重ピークを有する粉末ＸＲＤパターン；およびＴＧＡで測定して第１に約７２％そして第２に約３％という２段階での乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＡＨは、アミルアルコール中にダサチニブの形態Ａ２１を懸濁させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
好ましくは、プロセスにはさらに懸濁液を、約４０℃〜約６０℃の温度、好ましくは約５０℃まで加熱するステップが含まれる。好ましくは、懸濁液は、約４時間〜約１２時間、好ましくは約６時間この温度に維持される。
加熱された懸濁液は、その後冷却され一晩維持される。好ましくは、加熱された懸濁液は、約１５℃〜約３０℃、好ましくは約２５℃の温度で冷却され維持される。
形態ＡＨは、このとき溶媒を蒸発させることによって懸濁液から回収可能である。好ましくは、溶媒はおよそ室温で除去される。好ましくは溶媒は大気圧で除去される。
好ましくは、溶媒の除去は、形態ＡＨを大気圧で、好ましくはおよそ室温で、好ましくは一晩の間維持することによって行われる。
別の実施形態において、本発明は、１２．５、１３．６、１６．２、２１．７および２５．６±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図４７に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのジメチルカーボネート溶媒和物を包含する。この形態を形態ＡＹと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約１２．５、１３．６、１６．２、２１．７および２５．６±０．２° ２θにあるピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とするジメチルカーボネート溶媒和物を包含する。
形態ＡＹと呼ばれるダサチニブの上述のジメチルカーボネート溶媒和物は、約１３．６、１６．２、２１．７および２５．６±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約１２．５、１３．６、１６．２および２５．６±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；および約８重量％〜約１０重量％、好ましくは約９％というＴＧＡによる乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＡＹは、ダサチニブ形態ＡＩを乾燥させるステップを含むプロセスにより調製可能である。
好ましくは、乾燥は、約５０℃〜約６０℃、好ましくは約５５℃の温度で、好ましくは一晩の間行なわれる。
１つの実施形態において、本発明は、７．５、１２．３、１４．７および１６．４±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図４８に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのエチレングリコール溶媒和物を包含する。この形態を形態ＡＷと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約７．５、１２．３、１４．７および１６．４±０．２° ２θでピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とするダサチニブのエチレングリコール溶媒和物を包含する。
形態ＡＷと呼ばれるダサチニブの上述のエチレングリコール溶媒和物は、約７．５、１２．３および１６．４±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約７．５、１４．７および１６．４±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；および約８５％〜約９０％、好ましくは約９０重量％というＴＧＡによる乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＡＷと呼ばれるダサチニブの上述のエチレングリコール溶媒和物は、微量の非晶質ダサチニブを含有していてよい。
形態ＡＷは、ダサチニブ形態ＡＫを乾燥するステップを含むプロセスによって調製可能である。
好ましくは、乾燥は、約５０℃〜約６０℃、好ましくは約５５℃の温度で、好ましくは一晩の間行なわれる。
１つの実施形態において、本発明は、約５．１および１０．２±０．２° ２θにあるピークおよび５．１、６．０、１０．２、２０．３、２０．５、２３．５および２６．８±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図９７に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブの無水形態を包含する。この形態を、形態ＢＡと呼ぶことができる。
形態ＢＡと呼ばれるダサチニブの上述の無水形態は、約５．１、６．０、１０．２、２３．５および２６．８±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約２０．３および２０．５±０．２° ２θで２重ピークを有する粉末ＸＲＤパターン；および約２重量％以下のＴＧＡによる乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＢＡは、ダサチニブの非晶質形態を乾燥させるステップを含むプロセスによって調製可能である。
好ましくは、乾燥は、約５０℃〜約６０℃、好ましくは約５５℃の温度で、好ましくは一晩の間行なわれる。
１つの実施形態において、本発明は、５．９、１２．０、１５．３、１７．９、２４．３および２６．２±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図９８に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのモノクロロベンゼン溶媒和物を包含する。この形態を形態ＢＢと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約１５．３および２６．２±０．２° ２θにあるピークおよび５．９、１２．０、１７．９および２４．３±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする、形態ＢＢと呼ばれるダサチニブのモノクロロベンゼン溶媒和物を包含する。
形態ＢＢと呼ばれるダサチニブの上述のモノクロロベンゼン溶媒和物は、約５．９、１２．０、１５．３、１７．９および２４．３±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約１２．０、１５．３、１７．９、２４．３および２６．２±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；および約９重量％〜約１１重量％、好ましくは約１０重量％というＴＧＡによる乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＢＢは、ダサチニブ形態ＡＲ、ダサチニブ形態ＢＪまたはそれらの混合物を乾燥するステップを含むプロセスによって調製可能である。
好ましくは、乾燥は、約５０℃〜約６０℃、好ましくは約５５℃の温度で、好ましくは一晩の間行なわれる。
１つの実施形態において、本発明は、１２．６、１６．７、１９．１、２１．０、２１．６、２３．０および２４．５±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１０９に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのジメチルカーボネート溶媒和物を包含する。この形態を、形態ＢＤと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約１６．７および２１．６±０．２° ２θにあるピークおよび１２．０、１９．１、２１．０、２３．０および２４．５±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とする形態ＢＤと呼ばれるダサチニブのジメチルカーボネート溶媒和物を包含する。
形態ＢＤと呼ばれるダサチニブの上述のジメチルカーボネート溶媒和物は、約１６．７、１９．１、２１．０、２３．０および２４．５±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約１２．０、１９．１、２１．０、２１．６および２４．５±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；および、約２５℃〜約６７℃の温度で約１．３重量％のＴＧＡによる乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＢＤは、約４時間約５０℃の温度でジメチルカーボネート中にダサチニブの形態Ａ２１を懸濁させるステップおよび約３日間、約２５℃の温度まで懸濁液を冷却するステップを含むプロセスによって調製可能である。
形態ＢＤはこのとき、溶媒を蒸発させ乾燥させることによって懸濁液から回収可能である。好ましくは、溶媒は約２日間にわたり除去される。
好ましくは、乾燥は、約５０℃〜約６０℃、好ましくは約５５℃の温度で、好ましくは一晩の間行なわれる。
１つの実施形態において、本発明は、１０．１、１２．１、１２．７、１７．５、１７．９、１９．９および２５．９±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１１０に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのメチルイソプロピルケトン（「ＭＩＰＫ」）溶媒和物を包含する。この形態を、形態ＢＧと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約１０．１および１２．７±０．２° ２θにあるピークおよび１２．１、１７．５、１７．９、１９．９および２５．９±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とするダサチニブのメチルイソプロピルケトン（「ＭＩＰＫ」）溶媒和物を包含する。
形態ＢＧと呼ばれるダサチニブの上述のメチルイソプロピルケトン溶媒和物は、約１２．１、１２．７、１７．９、１９．９および２５．９±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約１０．１、１２．１、１７．５、１９．９および２５．９±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；および、ＴＧＡで測定して第１に約２重量％、第２に約７重量％そして第３に第６重量％という３段階での乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＢＧは、約４時間約５０℃の温度でメチルイソプロピルケトン（「ＭＩＰＫ」）中にダサチニブの形態Ａ２１を懸濁させるステップおよび約３日間、約２５℃の温度まで懸濁液を冷却するステップを含むプロセスによって調製可能である。
形態ＢＧはこのとき、溶媒を蒸発させ乾燥させることによって懸濁液から回収可能である。好ましくは、溶媒は約２日間にわたり除去される。
好ましくは、乾燥は、約５０℃〜約６０℃、好ましくは約５５℃の温度で、好ましくは一晩の間行なわれる。
１つの実施形態において、本発明は、５．６、１０．３、１１．３、１７．３、２２．３および２６．１±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１１１に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのモノクロルベンゼン溶媒和物を包含する。この形態を、形態ＢＪと呼ぶことができる。
好ましい実施形態において、本発明は、約１０．３および１７．３±０．２° ２θにあるピークおよび５．６、１１．３、２２．３および２６．１±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とするダサチニブのモノクロルベンゼン溶媒和物を包含する。
形態ＢＪと呼ばれるダサチニブの上述のモノクロロベンゼン溶媒和物は、約５．６、１０．３、１７．３、２２．３および２６．１±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約５．６、１０．３、１１．３、１７．３および２６．１±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；および約７３重量％のＴＧＡによる乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
形態ＢＪは、約４時間約５０℃の温度でモノクロロベンゼン中にダサチニブの形態Ａ２１を懸濁させるステップおよび約３日間、約２５℃の温度まで懸濁液を冷却するステップを含むプロセスによって調製可能である。
形態ＢＪはこのとき、溶媒を蒸発させることによって懸濁液から回収可能である。好ましくは、溶媒は約２日間にわたり除去される。
１つの実施形態において、本発明は、５．９、１１．８、１７．８、１８．６、２０．５、２３．８および２４．３±０．２° ２θからなるリストから選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターンを特徴とするダサチニブのグリセロールホルマール溶媒和物を包含する。
１つの実施形態において、本発明は、約１７．８および２３．８±０．２° ２θにあるピークおよび５．９、１１．８、１７．８、１８．６、２０．５、２３．８および２４．３±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１２５に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブのグリセロールホルマール溶媒和物を包含する。この形態を形態ＢＬと呼ぶことができる。
形態ＢＬと呼ばれるダサチニブの上述のグリセロールホルマール溶媒和物は、約５．９、１７．８、１８．６、２３．８および２４．３±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約１１．８、１７．８、１８．６、２０．５および２３．８±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；および１００〜２１０℃の温度範囲内でＴＧＡによる約１５重量％〜約１７重量％、好ましくは約１６重量％の乾燥時重量損失、からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
ダサチニブの形態ＢＬは、グリセロールホルマールからダサチニブを結晶化するステップを含むプロセスによって調製可能である。
結晶化には、グリセロールホルマール中のダサチニブの溶液を提供するステップおよび前記結晶性形態を沈殿させて懸濁液を得るステップが含まれる。
好ましくは、溶液は、ダサチニブとグリセロールホルマールを組合せ、この組合せを加熱することによって提供される。好ましくは加熱は、約１２０℃〜約１４０℃、好ましくは約１３０℃までである。
好ましくは、沈殿は、溶液を冷却することによって得られる。好ましくは、冷却は、約１０℃〜約２５℃の温度、好ましくは約２０℃までである。
ダサチニブの形態ＢＬの調製方法は、前記形態を回収するステップをさらに含むことができる。回収は例えば、懸濁液を濾過し、洗浄し乾燥させることによって行なうことができる。
１つの実施形態において、本発明は、約６．４および１４．０±０．２° ２θにあるピークおよび６．４、１２．７、１４．０、１９．０、２１．７および２５．０±０．２° ２θからなるリストの中から選択される任意の３つのピークを有するＰＸＲＤパターン、図１３１に記されている通りの粉末ＸＲＤパターン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるデータを特徴とするダサチニブを包含する。この形態を形態ＢＭと呼ぶことができる。
形態ＢＭと呼ばれる上述のダサチニブは、約６．４、１２．７、１４．０、１９．０および２５．０±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；約６．４、１２．７、１４．０、１９．０および２１．７±０．２° ２θでピークを有する粉末ＸＲＤパターン；およびＴＧＡにより約１重量％以下の乾燥時重量損失からなる群から選択されるデータをさらに特徴とすることができる。
さらに、結晶質ダサチニブ形態ＢＭは、約１５重量％未満、１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満の結晶性ダサチニブ形態Ｎ−６およびＨ１−７またはその混合物を有する。
標準的には、形態ＢＭ中の形態Ｎ−６の量は、６．９、１７．３、２１．１および２４．４ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定され、形態ＢＭ中の形態Ｈ１−７の量は、４．６、９．２、１２．３、１５．２、１７．９、１８．４、１９．６および２１．２ｄｅｇ±０．２° ２θにあるピークからなる群から選択される任意のピークを用いてＰＸＲＤにより測定される。
ダサチニブの形態ＢＭは、メタノール中のダサチニブ溶液を提供するステップ、および約０℃〜約−１５℃の温度まで冷却することによって前記結晶性形態を沈殿させて懸濁液を得るステップを含むプロセスによって調製可能である。
好ましくは、溶液は、ダサチニブとメタノールを組合せ、この組合せを加熱することによって提供される。好ましくは、加熱は、約６０℃〜約７０℃、好ましくは約６４℃〜６５℃までである。
好ましくは、沈殿は、溶液を冷却することによって得られる。好ましくは、冷却は約０℃〜約−１５℃の温度までである。
ダサチニブの形態ＢＭを調製するためのプロセスは、さらに前記形態を回収するステップを含むことができる。回収は、例えば、懸濁液を濾過し乾燥させることによって行なうことができる。
本発明は同様に、ＤＭＦ中で化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンを反応させてダサチニブを含む溶液を得るステップ、水を加えて沈殿物を得るステップおよび冷却して結晶性形態Ｈ１−７を得るステップを含む、結晶性形態Ｈ１−７の調製プロセスをも提供している。
好ましくは、ＤＭＦ中の化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンの混合物の反応は、約９０℃〜約１００℃の温度、より好ましくは約１００℃の温度で行なわれる。好ましくは、反応は約２．５時間〜約４時間、より好ましくは約２．５時間行なわれる。
好ましくは、約１００℃の温度で水が添加される。
好ましくは、冷却は約２５℃〜約１０℃の温度、より好ましくはおよそ室温までである。
ダサチニブの形態Ｈ１−７形の調製プロセスは、前記形態の回収ステップをさらに含むことができる。回収は、例えば懸濁液を濾過し乾燥させることによって行なうことができる。
別の実施形態において、本発明は、図１０６に記されている通りの粉末ＸＲＤパターンを特徴とするダサチニブの純粋結晶性形態Ｔ１Ｅ２−１を包含する。
ダサチニブの結晶性形態Ｔ１Ｅ２−１に関して本明細書で使用される「純粋結晶性」という用語は、約５重量％未満、約２重量％未満、より好ましくは約１重量％未満の結晶性ダサチニブジエタノレートを含有するダサチニブの結晶性形態Ｔ１Ｅ２−１に対応する。
結晶性Ｔ１Ｅ２−１中の結晶性ダサチニブジエタノレートの含有量は、約６．０℃±０．２° ２θにあるピークを用いてＰＸＲＤによって測定される。
純粋結晶性形態Ｔ１Ｅ２−１は、結晶性形態Ｋ２、結晶性形態Ａ１およびそれらの混合物からなる群から選択される結晶性ダサチニブをエタノールと混合するステップを含むプロセスによって調製可能である。
好ましくは、混合は、およそ室温で行なわれる。好ましくは、得られた混合物は撹拌される。好ましくは、撹拌は、約２時間〜約６時間、好ましくは約４時間行なわれる。
純粋結晶性形態Ｔ１Ｆ２−１の調製プロセスは、前記形態を回収するステップをさらに含むことができる。回収は、例えば懸濁液を濾過することにより行なうことができる。
本発明は同様に、エタノールと水の混合物中のダサチニブの溶液を提供し、純粋結晶性形態Ｔ１Ｅ２−１を沈殿させて懸濁液を得る、純粋結晶性形態Ｔ１Ｅ２−１の別の調製プロセスをも提供する。
好ましくは、溶液は、エタノール中にダサチニブを懸濁させ、懸濁液を加熱し、水を添加してこの溶液を得ることによって提供される。好ましくは、懸濁させられたダサチニブは、ダサチニブの結晶性形態Ｌ２すなわちダサチニブ２−ブタノール、結晶性形態ＢＵ−２すなわちｎ−ブタノール溶媒和物または結晶性ダサチニブｎ−プロパノレートである。
好ましくは、加熱は約７０℃〜約９０℃、好ましくは約８０℃の温度までである。
任意には、結晶性形態の沈殿に先立ち、溶液に播種することができる。好ましくは、出発材料が形態ＢＵ−２である場合、得られる溶液には無水ダサチニブが播種される。好ましくは、溶液には、Ｎ−６無水ダサチニブが播種される。
好ましくは、沈殿は、約５℃未満〜約０℃の温度、より好ましくは約５℃〜約０℃まで溶液を冷却することによって行なわれる。
純粋結晶性形態Ｔ１Ｅ２−１の調製プロセスはさらに、この形態の回収ステップを含むことができる。回収は、例えば懸濁液を濾過し乾燥することによって行なうことができる。
本発明は、エタノールおよび水を含む混合物中にダサチニブ形態Ａ２１を懸濁させるステップを含む純粋結晶性形態Ｔ１Ｅ２−１の付加的な調製プロセスを提供する。
好ましくは、ダサチニブ形態Ａ２１を、約２５℃〜約７５℃の温度、より好ましくは約７５℃で前記溶媒混合物中に懸濁させる。
好ましくは、懸濁液は、約０．５時間〜約２時間、好ましくは約１時間、上述の温度で維持される。
純粋結晶性形態Ｔ１Ｅ２−１の調製プロセスはさらにこの形態の回収ステップを含むことができる。回収は例えば加熱済み懸濁液を冷却し懸濁液を濾過することにより行なうことができる。
好ましくは、冷却は、約５℃〜約−１０℃の温度まで、好ましくは約５℃までである。
本発明は同様に、構造式１の化合物、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンおよびＤＭＳＯとエタノールの混合物を含む混合物からダサチニブを結晶化するステップを含む結晶性形態Ｔ１Ｅ２−１の調製プロセスをも提供している。
結晶化には、ＤＭＳＯ中で化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンを反応させてダサチニブを含む溶液を得るステップ、エタノールを添加するステップおよび前記結晶性形態を沈殿させて懸濁液を得るステップが含まれる。
好ましくは、ＤＭＳＯ中の化合物１、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンの混合物の反応は、約４０℃〜約１５０℃の温度、より好ましくは約４０℃〜約１００℃、最も好ましくは約６０℃〜約８０℃で行なわれる。好ましくは、反応は、反応温度に応じて約１時間〜約２時間行なわれる。
好ましくは、エタノールが約６０℃〜約８０℃の温度で添加され、第２の溶液を提供する。任意には、エタノールを添加後、水を添加して第３の溶液を提供することができる。好ましくは、約６０℃〜約８０℃の温度で水が添加される。
好ましくは、冷却は、約２５℃〜約１０℃の温度、より好ましくはおよそ室温までである。
ダサチニブの形態Ｔ１Ｅ２−１の調製プロセスは、さらに、この形態の回収ステップを含むことができる。回収は例えば、懸濁液を濾過し乾燥することによって行なうことができる。
本発明は同様に、ダサチニブの形態Ｐを乾燥させるステップを含む結晶性形態Ｎ−６の調製プロセスをも提供する。
好ましくは、乾燥は、約２００℃の温度で行なわれる。
本発明は、ダサチニブの形態Ａ３を加熱するステップを含む純粋結晶性形態Ｎ−６の付加的な調製プロセスを提供する。
好ましくは、加熱は、約２００℃〜約２１０℃の温度まで、より好ましくは２０８℃である。
好ましくは、乾燥は、約１５分間行なわれる。
ダサチニブの上述の形態は、医薬組成物を調製するために使用可能である。好ましくは、処方される多形体は、結晶性形態Ａ３、Ａ２１、Ｂ、Ｃおよび非晶質、より好ましくは形態Ａ３、Ａ２１およびＢからなる群から選択される。
さらに別の実施形態において、本発明は、上述のダサチニブの多形体のうちの少なくとも１つおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を包含する。
本発明は同様に、本発明のプロセスにしたがって調製されたダサチニブの上述の多形体のうちの少なくとも１つ、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物をも包含する。
別の実施形態において、本発明は、上述のダサチニブの多形体のうちの少なくとも１つ、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の調製プロセスを包含する。
別の実施形態において、本発明は、イマチニブ治療後の慢性骨髄性白血病およびフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病の治療方法において、前述のダサチニブ多形体の少なくとも１つを含む医薬組成物を、それを必要としている患者に対して投与するステップを含む方法を包含する。
本発明の１つの実施形態は、医薬組成物の製造のための本発明のダサチニブの上述の結晶性形態の使用を提供している。
ＰＸＲＤ
ＸＲＤ回折を、Ｘ線粉末回折計、Philips X’pert Pro粉末回折計、ＣｕＫα放射線、λ＝１．５４１８Å上で実施した。X’ Celerator検出器有効長（２シータ）＝２．１２２°、実験室温度２２〜２５℃、ゼロバックグラウンド試料保持器。分析に先立ち、乳鉢および乳棒を用いて試料を穏やかにすりつぶして細かい粉末を得た。すりつぶした試料を、試料保持器のキャビティ内にぴったりはめ、試料の表面をカバーグラスで平滑化した。
ＸＲＤ回折を、Ｘ線粉末回折計、Philips X’pert Pro粉末回折計、ＣｕＫα放射線、λ＝１．５４１８Å上で実施した。X’ Celerator検出器有効長（２シータ）＝２．１２２°、実験室温度２２〜２５℃、ゼロバックグラウンド試料保持器。分析に先立ち、乳鉢および乳棒を用いて試料を穏やかにすりつぶして細かい粉末を得た。すりつぶした試料を、試料保持器のキャビティ内にぴったりはめ、試料の表面をカバーグラスで平滑化した。
シリコン内部標準を用いてピーク位置を較正し、試料調製物の影響を排除することができる。内部標準は、２８．４４° ２θにある定義済み位置での回折を有する。内部標準を試料と混合することができ、このときＰＸＲＤが得られ、前述の内部標準回折ピークの現位置が決定される。回折の現位置と２８．４４° ２θというその公称値の間の差を計算する。次に関連する全ての試料ピークの現位置をこの差を用いて再度計算して、試料回折の真の位置を得る。
13ＣＮＭＲ
ＣＰ／ＭＡＳ13ＣＮＭＲ測定を、Bruker Avance ５００ＮＭＲ ＵＳ／ＷＢ分光計にて、４−ｍｍＺｒＯ２回転子内で行なった。マジック角回転（ＭＡＳ）速度は１０ｋＨｚであった。本明細書で使用される「13ＣＮＭＲ化学シフト」という用語は、以上で規定した条件下で測定されたシフトを意味するが、これらのシフトは、計器によってわずかに異なる可能性があり、使用される異なる計器設定および較正に起因して高磁場または低磁場のいずれかにシフトし得る。それでも、個々のピークのシーケンスは同一のままである。
ＣＰ／ＭＡＳ13ＣＮＭＲ測定を、Bruker Avance ５００ＮＭＲ ＵＳ／ＷＢ分光計にて、４−ｍｍＺｒＯ２回転子内で行なった。マジック角回転（ＭＡＳ）速度は１０ｋＨｚであった。本明細書で使用される「13ＣＮＭＲ化学シフト」という用語は、以上で規定した条件下で測定されたシフトを意味するが、これらのシフトは、計器によってわずかに異なる可能性があり、使用される異なる計器設定および較正に起因して高磁場または低磁場のいずれかにシフトし得る。それでも、個々のピークのシーケンスは同一のままである。
ＤＳＣ
ＤＳＣ測定を、示差走査熱量計ＤＳＣ８２３ｅ（Mettle Toledo）上で実施した。試料調製のために、ＰＩＮを伴う４０μｌ入りのＡｌ製るつぼを使用した。試料の通常の重量は１．５〜３．５ｍｇであった。プログラム：温度範囲２５℃〜２５０℃、１０℃／分。
ＤＳＣ測定を、示差走査熱量計ＤＳＣ８２３ｅ（Mettle Toledo）上で実施した。試料調製のために、ＰＩＮを伴う４０μｌ入りのＡｌ製るつぼを使用した。試料の通常の重量は１．５〜３．５ｍｇであった。プログラム：温度範囲２５℃〜２５０℃、１０℃／分。
ＫＦによる含水量
Karl Fischer滴定装置ＴＩＴＲＡＮＤＯ ８４１、ソフトウェアTiamo 1.1（Metrohm）により、含水量を決定した。決定に用いられた溶液：Hydranal Composite 2（Riedel de Haen）。試料採取：１００ｍｇ、反復２回。
Karl Fischer滴定装置ＴＩＴＲＡＮＤＯ ８４１、ソフトウェアTiamo 1.1（Metrohm）により、含水量を決定した。決定に用いられた溶液：Hydranal Composite 2（Riedel de Haen）。試料採取：１００ｍｇ、反復２回。
ＴＧＡ
ＤＳＣ測定を、示差走査熱量計ＤＳＣ８２３ｅ（Mettle Toledo）上で実施した。試料調製のために、７０μｌ入りのアルミナ製るつぼを使用した。試料の通常の重量は７〜１３ｍｇであった。プログラム：温度範囲２５℃〜２５０℃、１０℃／分；または２５℃〜３５０℃、１０℃／分。
ＤＳＣ測定を、示差走査熱量計ＤＳＣ８２３ｅ（Mettle Toledo）上で実施した。試料調製のために、７０μｌ入りのアルミナ製るつぼを使用した。試料の通常の重量は７〜１３ｍｇであった。プログラム：温度範囲２５℃〜２５０℃、１０℃／分；または２５℃〜３５０℃、１０℃／分。
ＧＣ
残留溶媒を、ヘッドスペース試料採取を用いてガスクロマトグラフィにより決定した。ヘッドスペース計器ＨＰ７６９４と、ＦＩＤ検出器を備えたガスクロマトグラフＡ６８９０（Agilentテクノロジー）。
残留溶媒を、ヘッドスペース試料採取を用いてガスクロマトグラフィにより決定した。ヘッドスペース計器ＨＰ７６９４と、ＦＩＤ検出器を備えたガスクロマトグラフＡ６８９０（Agilentテクノロジー）。
結晶構造決定
波長０．８０８０９（８）Åのシンクロトロン放射を用いて、粉末回折パターンを測定した。毎分１５度で４〜４１° ２θ、したがって１回の走査につき３分、ステップサイズ０．００４度でデータを収集した。粉末回折からの結晶構造決定は、ＦＯＸプログラムを用いて解決した。
波長０．８０８０９（８）Åのシンクロトロン放射を用いて、粉末回折パターンを測定した。毎分１５度で４〜４１° ２θ、したがって１回の走査につき３分、ステップサイズ０．００４度でデータを収集した。粉末回折からの結晶構造決定は、ＦＯＸプログラムを用いて解決した。
ＭＩＢＫおよびピリジン：
Ｎ−メチルピロリドン０．５ｍｌを伴う５０．０ｍｇ量の試料を２０ｍｌ入りのヘッドスペースバイアル中で混合し、ヘッドスペースオーブン（８０℃）内での平衡化（３０分間）の後、１ｍｌの蒸気相をＧＣ内に注入する。ＧＣカラム：Equity−５：３０ｍ×０．５３ｍｍＩＤ×５μｍ（５％−フェニルメチルポリシロキサン）；インジェクタ温度：２００℃、スプリット１：４；ＦＩＤ検出器温度：２５０℃；ＧＣオーブン：４０℃（１０分）から毎分１０℃で１２０℃まで（０分）、毎分４０℃で２２０℃まで（２分）、Ｈｅ：２３ｋＰａ（４０℃）、３３ｃｍ／分、定流量。
Ｎ−メチルピロリドン０．５ｍｌを伴う５０．０ｍｇ量の試料を２０ｍｌ入りのヘッドスペースバイアル中で混合し、ヘッドスペースオーブン（８０℃）内での平衡化（３０分間）の後、１ｍｌの蒸気相をＧＣ内に注入する。ＧＣカラム：Equity−５：３０ｍ×０．５３ｍｍＩＤ×５μｍ（５％−フェニルメチルポリシロキサン）；インジェクタ温度：２００℃、スプリット１：４；ＦＩＤ検出器温度：２５０℃；ＧＣオーブン：４０℃（１０分）から毎分１０℃で１２０℃まで（０分）、毎分４０℃で２２０℃まで（２分）、Ｈｅ：２３ｋＰａ（４０℃）、３３ｃｍ／分、定流量。
その他の溶媒：
Ｎ−メチルピロリドン０．５ｍｌを伴う５０．０ｍｇ量の試料を２０ｍｌ入りのヘッドスペースバイアル中で混合し、ヘッドスペースオーブン（９０℃）内での平衡化（２０分間）の後、１ｍｌの蒸気相をＧＣ内に注入する。ＧＣカラム：ＲＥＳ−ＳＯＬＶ（高速ＧＣ用6242 Agilent）：３０ｍ×０．５３ｍｍＩＤ×１μｍ（９４％−メチルポリシロキサン、６％−シアノプロピル）；インジェクタ温度：２２０℃、スプリット１：４；ＦＩＤ検出器温度：２５０℃；ＧＣオーブン：４０℃（４．２分）から毎分２５℃で１８０℃まで（０分）、Ｈｅ：２４ｋＰａ（４０℃）、３５ｃｍ／分、定流量、４．８ｍｌ。
Ｎ−メチルピロリドン０．５ｍｌを伴う５０．０ｍｇ量の試料を２０ｍｌ入りのヘッドスペースバイアル中で混合し、ヘッドスペースオーブン（９０℃）内での平衡化（２０分間）の後、１ｍｌの蒸気相をＧＣ内に注入する。ＧＣカラム：ＲＥＳ−ＳＯＬＶ（高速ＧＣ用6242 Agilent）：３０ｍ×０．５３ｍｍＩＤ×１μｍ（９４％−メチルポリシロキサン、６％−シアノプロピル）；インジェクタ温度：２２０℃、スプリット１：４；ＦＩＤ検出器温度：２５０℃；ＧＣオーブン：４０℃（４．２分）から毎分２５℃で１８０℃まで（０分）、Ｈｅ：２４ｋＰａ（４０℃）、３５ｃｍ／分、定流量、４．８ｍｌ。
実施例１：ダサチニブ形態Ｋ１の調製手順
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の化合物１（３９４．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３９０．６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３４８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、２．７５時間１００℃で撹拌した。凝縮器を通してｎ−プロピルアルコール（１０ｍｌ）をゆっくりと添加し、１０分間穏やかな還流を維持した。反応混合物を室温まで冷却した。１時間後に生成物を濾過し、ｎ−ＰｒＯＨ（２倍）で洗浄し、フィルタ上で乾燥させた。収量：３５０ｍｇ。
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の化合物１（３９４．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３９０．６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３４８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、２．７５時間１００℃で撹拌した。凝縮器を通してｎ−プロピルアルコール（１０ｍｌ）をゆっくりと添加し、１０分間穏やかな還流を維持した。反応混合物を室温まで冷却した。１時間後に生成物を濾過し、ｎ−ＰｒＯＨ（２倍）で洗浄し、フィルタ上で乾燥させた。収量：３５０ｍｇ。
実施例２：ダサチニブ形態Ｋ２の調製手順
ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の化合物１（５９１．４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３９０．６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５２５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間８０℃で撹拌した。生成物は、約５ｍｌのｎ−プロピルアルコールの添加後に沈殿し始めた。さらに１ｍｌのｎ−プロピルアルコールを添加し、懸濁液を５分間８０℃で撹拌し、ゆっくりと室温まで冷却した。生成物を室温で一晩撹拌した後濾過し、ｎ−プロピルアルコールで洗浄し（２回）、フィルタ上で減圧下にて４０℃で６時間乾燥させた。収量：６４０ｍｇ。
ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の化合物１（５９１．４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３９０．６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５２５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間８０℃で撹拌した。生成物は、約５ｍｌのｎ−プロピルアルコールの添加後に沈殿し始めた。さらに１ｍｌのｎ−プロピルアルコールを添加し、懸濁液を５分間８０℃で撹拌し、ゆっくりと室温まで冷却した。生成物を室温で一晩撹拌した後濾過し、ｎ−プロピルアルコールで洗浄し（２回）、フィルタ上で減圧下にて４０℃で６時間乾燥させた。収量：６４０ｍｇ。
実施例３：ダサチニブ形態Ｋ２の調製手順
ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の化合物１（５．９１ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３．９１ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（５．２５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を６０分間８０℃で撹拌した。ｎ−プロピルアルコール（４６ｍｌ）をゆっくりと添加し、温度を８０℃に維持した。生成物は、所与の量のｎ−ＰｒＯＨが添加された後沈殿し始めた。懸濁液を１０分間８０℃で撹拌し、その後９０分間ゆっくりと室温まで冷却し、２０分間室温で撹拌した。懸濁液を１０℃まで冷却し、１５分後生成物を濾過し、イソプロピルアルコール（３×１０ｍｌ）で洗浄し、フィルタ上で乾燥させた。収量：５．１８ｇ。
ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の化合物１（５．９１ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３．９１ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（５．２５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を６０分間８０℃で撹拌した。ｎ−プロピルアルコール（４６ｍｌ）をゆっくりと添加し、温度を８０℃に維持した。生成物は、所与の量のｎ−ＰｒＯＨが添加された後沈殿し始めた。懸濁液を１０分間８０℃で撹拌し、その後９０分間ゆっくりと室温まで冷却し、２０分間室温で撹拌した。懸濁液を１０℃まで冷却し、１５分後生成物を濾過し、イソプロピルアルコール（３×１０ｍｌ）で洗浄し、フィルタ上で乾燥させた。収量：５．１８ｇ。
実施例４：ダサチニブ形態Ｂの調製手順
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の化合物１（０．４５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．３０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３０ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間６０〜６５℃で撹拌した。この温度でＭｅＯＨ（３５ｍｌ）をゆっくりと添加し、続いてＨ2Ｏ（５５ｍｌ）を添加した。溶液を０〜５℃までゆっくりと冷却した。沈殿した生成物を濾過し、ＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）で洗浄し、フィルタ上で乾燥させた。収量：０．４２ｇ。
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の化合物１（０．４５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．３０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３０ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間６０〜６５℃で撹拌した。この温度でＭｅＯＨ（３５ｍｌ）をゆっくりと添加し、続いてＨ2Ｏ（５５ｍｌ）を添加した。溶液を０〜５℃までゆっくりと冷却した。沈殿した生成物を濾過し、ＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）で洗浄し、フィルタ上で乾燥させた。収量：０．４２ｇ。
実施例５：ダサチニブ形態Ｂの調製手順
ダサチニブブタノレート（形態ＢＵ−２、１．００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（２２ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物中において７５〜８０℃で加熱して、完全に溶解させた。水を同じ温度で添加した（８ｍｌ）。溶液を７０℃まで冷却し、１時間７０℃に維持した。温度を２時間にわたり７０℃から５℃まで低下させ、０〜５℃の間に２時間維持した。生成物を濾過し、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１．２×１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下において４０℃で８時間乾燥させた。収量：０．６１ｇ。
ダサチニブブタノレート（形態ＢＵ−２、１．００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（２２ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物中において７５〜８０℃で加熱して、完全に溶解させた。水を同じ温度で添加した（８ｍｌ）。溶液を７０℃まで冷却し、１時間７０℃に維持した。温度を２時間にわたり７０℃から５℃まで低下させ、０〜５℃の間に２時間維持した。生成物を濾過し、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１．２×１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下において４０℃で８時間乾燥させた。収量：０．６１ｇ。
実施例６：ダサチニブ形態Ｃの調製手順
ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の化合物１（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．４９ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．２６ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で３時間撹拌した。Ｈ2Ｏを同じ温度でゆっくりと添加した。溶液を０〜５℃までゆっくりと冷却した。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧下において６時間４０℃で乾燥させた。収量：０．４０ｇ。
ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の化合物１（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．４９ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．２６ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で３時間撹拌した。Ｈ2Ｏを同じ温度でゆっくりと添加した。溶液を０〜５℃までゆっくりと冷却した。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧下において６時間４０℃で乾燥させた。収量：０．４０ｇ。
実施例７：ダサチニブ形態Ｃの調製手順
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の化合物１（０．４５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．３ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３０ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間６０℃で撹拌した。Ｈ2Ｏ（４ｍｌ）をゆっくりと添加し、溶液を３０分間６０℃で加熱した。溶液をゆっくりと０〜５℃まで冷却した。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、フィルタ上で乾燥させた。収量：０．３９ｇ。
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の化合物１（０．４５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．３ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３０ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間６０℃で撹拌した。Ｈ2Ｏ（４ｍｌ）をゆっくりと添加し、溶液を３０分間６０℃で加熱した。溶液をゆっくりと０〜５℃まで冷却した。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、フィルタ上で乾燥させた。収量：０．３９ｇ。
実施例８：ダサチニブ形態Ｄの調製手順
ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中の化合物１（０．２１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．３６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１７ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を８時間還流させた。溶液を０〜５℃までゆっくりと冷却した。生成物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、減圧下において４０℃で乾燥させた。収量：０．２９ｇ。
ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中の化合物１（０．２１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．３６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１７ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を８時間還流させた。溶液を０〜５℃までゆっくりと冷却した。生成物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、減圧下において４０℃で乾燥させた。収量：０．２９ｇ。
実施例９：ダサチニブ形態Ｅの調製手順
２−メチル−ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中の化合物１（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．５２ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．２６ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流させた。溶液をゆっくりと０〜５℃まで冷却した。生成物を濾過し、２−メチル−ＴＨＦで洗浄し、フィルタ上で乾燥させた。収量：０．４５ｇ。
２−メチル−ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中の化合物１（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．５２ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．２６ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流させた。溶液をゆっくりと０〜５℃まで冷却した。生成物を濾過し、２−メチル−ＴＨＦで洗浄し、フィルタ上で乾燥させた。収量：０．４５ｇ。
実施例１０：ダサチニブ形態Ｆの調製手順
ジオキサン（１．０ｍｌ）中の化合物１（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．４９ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．２６ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流させた。懸濁液をゆっくりと０〜５℃まで冷却した。生成物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、フィルタ上で乾燥させた。収量：０．４３ｍｇ。
ジオキサン（１．０ｍｌ）中の化合物１（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．４９ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．２６ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流させた。懸濁液をゆっくりと０〜５℃まで冷却した。生成物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、フィルタ上で乾燥させた。収量：０．４３ｍｇ。
実施例１１：ダサチニブ形態Ｇの調製手順
ピリジン（２ｍｌ）中の化合物１（３９４．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２６０．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で３時間撹拌した。穏やかな還流を維持しながら同じ温度で凝縮器を通して撹拌溶液に対してアセトン（７ｍｌ）をゆっくり添加した。懸濁液を室温まで冷却し、１時間後に生成物を濾過し、アセトンで洗浄し（３回）、フィルタ上で乾燥させた。収量：５５０ｍｇ。
ピリジン（２ｍｌ）中の化合物１（３９４．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２６０．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で３時間撹拌した。穏やかな還流を維持しながら同じ温度で凝縮器を通して撹拌溶液に対してアセトン（７ｍｌ）をゆっくり添加した。懸濁液を室温まで冷却し、１時間後に生成物を濾過し、アセトンで洗浄し（３回）、フィルタ上で乾燥させた。収量：５５０ｍｇ。
実施例１２：ダサチニブ形態Ｇの調製手順
ピリジン（２ｍｌ）中の化合物１（３９４．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２６０．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２．５時間撹拌した。同じ温度で、撹拌溶液に対して凝縮器を通してエチルアセテート（６ｍｌ）を添加した。懸濁液を撹拌し、５分間還流させ、その後ゆっくりと室温まで冷却した。生成物を３時間後に濾過し、エチルアセテートで洗浄し（２回）、フィルタ上で乾燥させた。収量：６６０ｍｇ。
ピリジン（２ｍｌ）中の化合物１（３９４．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２６０．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２．５時間撹拌した。同じ温度で、撹拌溶液に対して凝縮器を通してエチルアセテート（６ｍｌ）を添加した。懸濁液を撹拌し、５分間還流させ、その後ゆっくりと室温まで冷却した。生成物を３時間後に濾過し、エチルアセテートで洗浄し（２回）、フィルタ上で乾燥させた。収量：６６０ｍｇ。
実施例１３：ダサチニブ形態Ｈの調製手順
トルエン（６ｍｌ）中の化合物１（０．３４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．５５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．２９ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を９時間還流させた。懸濁液をゆっくりと０〜５℃まで冷却した。生成物を濾過し、トルエンで洗浄し、フィルタ上で乾燥させ、次に減圧下において６時間４０℃で乾燥させた。収量：０．４３ｇ。
トルエン（６ｍｌ）中の化合物１（０．３４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．５５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．２９ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を９時間還流させた。懸濁液をゆっくりと０〜５℃まで冷却した。生成物を濾過し、トルエンで洗浄し、フィルタ上で乾燥させ、次に減圧下において６時間４０℃で乾燥させた。収量：０．４３ｇ。
実施例１４：ダサチニブ形態Ｉの調製手順
ピリジン（２ｍｌ）中の化合物１（３９４．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２６０．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の混合物を２．５時間１００℃で撹拌した。メチルイソブチルケトン（７ｍｌ）を同じ温度で撹拌溶液に添加した。懸濁液をゆっくりと室温まで冷却した。１時間後に生成物を濾過し、メチルイソブチルケトンで洗浄し（２回）、フィルタ上で乾燥させた。収量：６６０ｍｇ。
ピリジン（２ｍｌ）中の化合物１（３９４．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２６０．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の混合物を２．５時間１００℃で撹拌した。メチルイソブチルケトン（７ｍｌ）を同じ温度で撹拌溶液に添加した。懸濁液をゆっくりと室温まで冷却した。１時間後に生成物を濾過し、メチルイソブチルケトンで洗浄し（２回）、フィルタ上で乾燥させた。収量：６６０ｍｇ。
実施例１５：ダサチニブ形態Ｊの調製手順
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の化合物１（０．４５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．３０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３０ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間６０〜６５℃で撹拌した。この温度でゆっくりとアセトン（２０ｍｌ）を添加し、続いてＨ2Ｏ（３０ｍｌ）を添加した。溶液を０〜５℃までゆっくりと冷却した。生成物を濾過し、アセトン（５ｍｌ）で洗浄し、フィルタ上で乾燥させ、次に減圧下において６時間４０℃で乾燥させた。収量：０．４４ｇ。
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の化合物１（０．４５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．３０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３０ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間６０〜６５℃で撹拌した。この温度でゆっくりとアセトン（２０ｍｌ）を添加し、続いてＨ2Ｏ（３０ｍｌ）を添加した。溶液を０〜５℃までゆっくりと冷却した。生成物を濾過し、アセトン（５ｍｌ）で洗浄し、フィルタ上で乾燥させ、次に減圧下において６時間４０℃で乾燥させた。収量：０．４４ｇ。
実施例１６：ダサチニブ形態Ｊの調製手順
ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の化合物１（５９１．４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３９０．６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５２５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間８０℃で撹拌した。同じ温度で凝縮器を通してアセトン（１５ｍｌ）を撹拌溶液に添加し、還流させた。生成物は、３分後に沈殿し始めた。還流をさらに５分間続行し、混合物をゆっくりと室温まで冷却した。生成物を４時間後に濾過し、アセトンで洗浄し（３回）、フィルタ上で乾燥させた。収量：６００ｍｇ。
ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の化合物１（５９１．４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３９０．６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５２５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間８０℃で撹拌した。同じ温度で凝縮器を通してアセトン（１５ｍｌ）を撹拌溶液に添加し、還流させた。生成物は、３分後に沈殿し始めた。還流をさらに５分間続行し、混合物をゆっくりと室温まで冷却した。生成物を４時間後に濾過し、アセトンで洗浄し（３回）、フィルタ上で乾燥させた。収量：６００ｍｇ。
実施例１７：ダサチニブ形態Ｊ（アセトン溶媒和物）の調製手順
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の化合物１（３９４．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３９０．６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３４８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の混合物を２．５時間１００℃で撹拌した。凝縮器を通してアセトン（１５ｍｌ）をゆっくりと添加し、穏やかな還流を１０分間維持した。懸濁液を室温まで冷却した。生成物を１時間後に濾過し、アセトンで洗浄し（３回）、フィルタ上で乾燥させた。収量：３６０ｍｇ。
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の化合物１（３９４．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３９０．６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３４８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の混合物を２．５時間１００℃で撹拌した。凝縮器を通してアセトン（１５ｍｌ）をゆっくりと添加し、穏やかな還流を１０分間維持した。懸濁液を室温まで冷却した。生成物を１時間後に濾過し、アセトンで洗浄し（３回）、フィルタ上で乾燥させた。収量：３６０ｍｇ。
実施例１８：ダサチニブ形態Ａ２の調製手順
ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の化合物１（５９１．４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３９０．６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５２５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間８０℃で撹拌した。撹拌溶液に対して同じ温度でイソプロピルアルコールを添加した。生成物は約５ｍｌのイソプロピルアルコールの添加後に沈殿し始めた。追加の１ｍｌのイソプロピルアルコールを添加し、懸濁液を５分間８０℃で撹拌し、ゆっくりと室温まで冷却した。室温で一晩撹拌した後生成物を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄し（２回）、フィルタ上で乾燥させた。収量：６４０ｍｇ。
ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の化合物１（５９１．４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３９０．６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５２５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間８０℃で撹拌した。撹拌溶液に対して同じ温度でイソプロピルアルコールを添加した。生成物は約５ｍｌのイソプロピルアルコールの添加後に沈殿し始めた。追加の１ｍｌのイソプロピルアルコールを添加し、懸濁液を５分間８０℃で撹拌し、ゆっくりと室温まで冷却した。室温で一晩撹拌した後生成物を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄し（２回）、フィルタ上で乾燥させた。収量：６４０ｍｇ。
実施例１９：ダサチニブ形態Ａ２の調製手順
ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の化合物１（５．９１ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３．９１ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（５．２５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を６０分間８０℃で撹拌した。イソプロピルアルコール（４６ｍｌ）をゆっくりと添加し、温度を８０℃に維持した。生成物は、１〜２分後に沈殿し始めた。懸濁液を５分間８０℃で撹拌し、ゆっくりと室温まで冷却した。室温で一晩撹拌した後生成物を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄し（２×１５ｍｌ）、フィルタ上で乾燥させた。収量：６．１８ｇ。
ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の化合物１（５．９１ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３．９１ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（５．２５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を６０分間８０℃で撹拌した。イソプロピルアルコール（４６ｍｌ）をゆっくりと添加し、温度を８０℃に維持した。生成物は、１〜２分後に沈殿し始めた。懸濁液を５分間８０℃で撹拌し、ゆっくりと室温まで冷却した。室温で一晩撹拌した後生成物を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄し（２×１５ｍｌ）、フィルタ上で乾燥させた。収量：６．１８ｇ。
実施例２０：ダサチニブ形態Ａ１（アセトン溶媒和物）の調製手順
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の化合物１（３９４．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３９０．６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３４８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の混合物を２．５時間１００℃で撹拌した。凝縮器を通してイソプロピルアルコール（１０ｍｌ）をゆっくりと添加し、穏やかな還流を１０分間維持した。懸濁液を室温まで冷却した。生成物を１時間後に濾過し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄し（３回）、フィルタ上で乾燥させた。収量：３７０ｍｇ。
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の化合物１（３９４．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３９０．６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３４８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の混合物を２．５時間１００℃で撹拌した。凝縮器を通してイソプロピルアルコール（１０ｍｌ）をゆっくりと添加し、穏やかな還流を１０分間維持した。懸濁液を室温まで冷却した。生成物を１時間後に濾過し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄し（３回）、フィルタ上で乾燥させた。収量：３７０ｍｇ。
実施例２１：ダサチニブ形態Ｌ２の調製手順
ＤＭＳＯ（１．３ｍｌ）中の化合物１（０．５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．３３ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．４３ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）の混合物を２時間８０〜８５℃で撹拌した。この温度でゆっくりとブタン−２−オール（７ｍｌ）を添加した。溶液を０〜５℃までゆっくりと冷却した。生成物を濾過し、ブタン−２−オール（１０ｍｌ）で洗浄し、フィルタ上で乾燥させ、次に減圧下において６時間４０℃で乾燥させた。収量：０．５６ｇ。
ＤＭＳＯ（１．３ｍｌ）中の化合物１（０．５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．３３ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．４３ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）の混合物を２時間８０〜８５℃で撹拌した。この温度でゆっくりとブタン−２−オール（７ｍｌ）を添加した。溶液を０〜５℃までゆっくりと冷却した。生成物を濾過し、ブタン−２−オール（１０ｍｌ）で洗浄し、フィルタ上で乾燥させ、次に減圧下において６時間４０℃で乾燥させた。収量：０．５６ｇ。
例２２：形態Ｇ+Ｍのダサチニブ混合物の調製手順
ピリジン（２ｍｌ）中の化合物１（３９４．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２６０．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の混合物を５時間８０℃で撹拌した。Ｈ2Ｏを同じ温度で撹拌溶液に添加した。５〜７分後、結果としての溶液から生成物が沈殿した。懸濁液をゆっくりと室温まで冷却した。１時間後に生成物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し（４回）、フィルタ上で乾燥させた。収量：４７０ｍｇ。
ピリジン（２ｍｌ）中の化合物１（３９４．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２６０．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の混合物を５時間８０℃で撹拌した。Ｈ2Ｏを同じ温度で撹拌溶液に添加した。５〜７分後、結果としての溶液から生成物が沈殿した。懸濁液をゆっくりと室温まで冷却した。１時間後に生成物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し（４回）、フィルタ上で乾燥させた。収量：４７０ｍｇ。
実施例２３：ダサチニブ形態Ｈ１−７（一水和物）の調製手順
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の化合物１（１３３．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２６０．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１７４ｍｌ、１ｍｍｏｌ）の混合物を２．５時間１００℃で撹拌した。同じ温度で、Ｈ2Ｏ（３ｍｌ）を溶液に添加した。ゴム状生成物が沈殿した。懸濁液をゆっくりと室温まで冷却させ、室温で２時間撹拌した。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し（２回）、フィルタ上で乾燥させた。収量：１４０ｍｇ。
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の化合物１（１３３．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２６０．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１７４ｍｌ、１ｍｍｏｌ）の混合物を２．５時間１００℃で撹拌した。同じ温度で、Ｈ2Ｏ（３ｍｌ）を溶液に添加した。ゴム状生成物が沈殿した。懸濁液をゆっくりと室温まで冷却させ、室温で２時間撹拌した。生成物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し（２回）、フィルタ上で乾燥させた。収量：１４０ｍｇ。
実施例２４：ダサチニブ形態Ｔ１Ｅ２−１（ヘミエタノレート）の調製手順
ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の化合物１（５９１．４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３９０．６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５２５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間８０℃で撹拌した。同じ温度でＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を添加した。結果としての溶液をゆっくりと冷却した。生成物は６８℃で沈殿し始めた。混合物を室温で冷却した。４時間後に生成物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し（３回）、フィルタ上で乾燥させた。収量：５５０ｍｇ。
ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の化合物１（５９１．４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３９０．６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５２５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間８０℃で撹拌した。同じ温度でＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を添加した。結果としての溶液をゆっくりと冷却した。生成物は６８℃で沈殿し始めた。混合物を室温で冷却した。４時間後に生成物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し（３回）、フィルタ上で乾燥させた。収量：５５０ｍｇ。
実施例２５：ダサチニブ形態Ｔ１Ｅ２−１（ヘミエタノレート）の調製手順
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の化合物１（０．４５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．３０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３０ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間６０〜６５℃で撹拌した。この温度でゆっくりとＥｔＯＨ（３０ｍｌ）を添加し、続いてＨ2Ｏ（４０ｍｌ）を添加した。溶液を０〜５℃までゆっくりと冷却した。生成物を濾過し、エタノール（５ｍｌ）で洗浄し、フィルタ上で乾燥させた。収量：０．３８ｇ。
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の化合物１（０．４５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．３０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３０ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間６０〜６５℃で撹拌した。この温度でゆっくりとＥｔＯＨ（３０ｍｌ）を添加し、続いてＨ2Ｏ（４０ｍｌ）を添加した。溶液を０〜５℃までゆっくりと冷却した。生成物を濾過し、エタノール（５ｍｌ）で洗浄し、フィルタ上で乾燥させた。収量：０．３８ｇ。
実施例２６：ダサチニブ非晶質物質の調製手順
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の化合物１（５９１．４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３９０．６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５２５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）の混合物を２．５時間９０℃で撹拌した。溶液を０℃まで冷却した。その後、混合物に水（２０ｍｌ）を添加し、混合物を０℃で一時間撹拌した。生成物を濾過し、水で洗浄し（３回）、フィルタ上で乾燥させた。収量：６７０ｍｇ。
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の化合物１（５９１．４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３９０．６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５２５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）の混合物を２．５時間９０℃で撹拌した。溶液を０℃まで冷却した。その後、混合物に水（２０ｍｌ）を添加し、混合物を０℃で一時間撹拌した。生成物を濾過し、水で洗浄し（３回）、フィルタ上で乾燥させた。収量：６７０ｍｇ。
実施例２７：ダサチニブ形態Ｋ１の調製手順
ＤＭＦ中の化合物１（１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（３ｍｍｏｌ）の混合物を４時間１００℃で撹拌し、この温度でｎ−プロパノールを添加した。懸濁液をゆっくりと０〜５℃まで冷却した。生成物を濾過し、ｉ−プロパノールによって洗浄し、フィルタ上で乾燥させた。
ＤＭＦ中の化合物１（１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（３ｍｍｏｌ）の混合物を４時間１００℃で撹拌し、この温度でｎ−プロパノールを添加した。懸濁液をゆっくりと０〜５℃まで冷却した。生成物を濾過し、ｉ−プロパノールによって洗浄し、フィルタ上で乾燥させた。
実施例２８：ダサチニブ形態Ｋ３の調製手順
ダサチニブ（形態Ｈ１−７、１ｇ）を還流下でｎ−ＰｒＯＨ（３０ｍｌ）とＨ２Ｏ（５ｍｌ）の混合物中に溶解させた。結果としての溶液を迅速に０〜５℃まで冷却した（氷浴）。生成物を１時間後に濾過し、ｎ−ＰｒＯＨで洗浄し、減圧下において２時間５０℃で乾燥させた。収量６２０ｍｇ。
ダサチニブ（形態Ｈ１−７、１ｇ）を還流下でｎ−ＰｒＯＨ（３０ｍｌ）とＨ２Ｏ（５ｍｌ）の混合物中に溶解させた。結果としての溶液を迅速に０〜５℃まで冷却した（氷浴）。生成物を１時間後に濾過し、ｎ−ＰｒＯＨで洗浄し、減圧下において２時間５０℃で乾燥させた。収量６２０ｍｇ。
実施例２９：ダサチニブ形態Ａ１の調製手順
ＤＭＦ中の化合物１（１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間撹拌し、この温度でｉ−プロパノールを添加した。懸濁液をゆっくりと０〜５℃まで冷却した。生成物を濾過し、ｉ−プロパノールにより洗浄し、フィルタ上で乾燥した。
ＤＭＦ中の化合物１（１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間撹拌し、この温度でｉ−プロパノールを添加した。懸濁液をゆっくりと０〜５℃まで冷却した。生成物を濾過し、ｉ−プロパノールにより洗浄し、フィルタ上で乾燥した。
実施例３０：ダサチニブ形態Ａ３の調製手順
ダサチニブ（形態Ｈ１−７、１ｇ）を還流下でイソ−ＰｒＯＨ（３０ｍｌ）とＨ２Ｏ（１４ｍｌ）の混合物中に溶解させた。結果としての溶液を迅速に０〜５℃まで冷却した（氷浴）。生成物を１時間後に濾過し、イソ−ＰｒＯＨで洗浄し、減圧下において２時間５０℃で乾燥させた。収量６２０ｍｇ。
ダサチニブ（形態Ｈ１−７、１ｇ）を還流下でイソ−ＰｒＯＨ（３０ｍｌ）とＨ２Ｏ（１４ｍｌ）の混合物中に溶解させた。結果としての溶液を迅速に０〜５℃まで冷却した（氷浴）。生成物を１時間後に濾過し、イソ−ＰｒＯＨで洗浄し、減圧下において２時間５０℃で乾燥させた。収量６２０ｍｇ。
実施例３１：ダサチニブ形態Ａ３の調製手順
ダサチニブ（形態Ｈ１−７、１ｇ）を還流下でイソ−ＰｒＯＨ（３０ｍｌ）とＨ２Ｏ（８ｍｌ）の混合物中に溶解させた。結果としての溶液を迅速に０〜５℃まで冷却した（氷浴）。生成物を１時間後に濾過し、イソ−ＰｒＯＨで洗浄し、減圧下において２時間５０℃で乾燥させた。収量６２０ｍｇ。
ダサチニブ（形態Ｈ１−７、１ｇ）を還流下でイソ−ＰｒＯＨ（３０ｍｌ）とＨ２Ｏ（８ｍｌ）の混合物中に溶解させた。結果としての溶液を迅速に０〜５℃まで冷却した（氷浴）。生成物を１時間後に濾過し、イソ−ＰｒＯＨで洗浄し、減圧下において２時間５０℃で乾燥させた。収量６２０ｍｇ。
実施例３２：ダサチニブ形態Ｌ１の調製手順
ＤＭＦ中の化合物１（１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（３ｍｍｏｌ）の混合物を４時間１００℃で撹拌し、この温度で２−ブタノールを添加した。懸濁液をゆっくりと０〜５℃まで冷却した。生成物を濾過し、２−ブタノールによって洗浄し、フィルタ上で乾燥させた。
ＤＭＦ中の化合物１（１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（３ｍｍｏｌ）の混合物を４時間１００℃で撹拌し、この温度で２−ブタノールを添加した。懸濁液をゆっくりと０〜５℃まで冷却した。生成物を濾過し、２−ブタノールによって洗浄し、フィルタ上で乾燥させた。
実施例３３：ダサチニブ形態Ｌ３の調製手順
ダサチニブ（形態Ｌ２、１．０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を２−ＢｕＯＨ（３０ｍｌ）中に懸濁させ、還流まで加熱した。これらの条件にて水（２．０ｍｌ）をゆっくりと添加して完全に溶解させた。結果として得た溶液をさらに６０分間還流させた。結果として得た溶液をゆっくりと０〜５℃まで冷却した。生成物を濾過し、フィルタ上で乾燥させた。収量：０．８５ｇ、８５％。
ダサチニブ（形態Ｌ２、１．０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を２−ＢｕＯＨ（３０ｍｌ）中に懸濁させ、還流まで加熱した。これらの条件にて水（２．０ｍｌ）をゆっくりと添加して完全に溶解させた。結果として得た溶液をさらに６０分間還流させた。結果として得た溶液をゆっくりと０〜５℃まで冷却した。生成物を濾過し、フィルタ上で乾燥させた。収量：０．８５ｇ、８５％。
実施例３４：ダサチニブ形態Ｎ２の調製手順
ＤＭＳＯ（１．３ｍｌ）中で、化合物１（１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（３ｍｍｏｌ）の混合物を８０〜８５℃で１．５時間加熱した。この温度でゆっくりとｎ−ブタノール（７．０ｍｌ）を添加した。懸濁液をゆっくりと０〜５℃まで冷却した。生成物を濾過し、ｎ−ブタノール（１０．０ｍｌ）で洗浄し、フィルタ上で乾燥させた。
ＤＭＳＯ（１．３ｍｌ）中で、化合物１（１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（３ｍｍｏｌ）の混合物を８０〜８５℃で１．５時間加熱した。この温度でゆっくりとｎ−ブタノール（７．０ｍｌ）を添加した。懸濁液をゆっくりと０〜５℃まで冷却した。生成物を濾過し、ｎ−ブタノール（１０．０ｍｌ）で洗浄し、フィルタ上で乾燥させた。
実施例３５：ダサチニブ形態Ｐの調製手順
ＤＭＦ（２３．７ｍｌ）中に１００℃でダサチニブｉ−プロパノレート（形態Ａ３、４．７４ｇ）を溶解させた。その後、水（２３．７ｍｌ）を１００℃で添加した。懸濁液を室温まで冷却した。生成物を濾過し、水で洗浄し（３回）、フィルタ上で乾燥させた。
ＤＭＦ（２３．７ｍｌ）中に１００℃でダサチニブｉ−プロパノレート（形態Ａ３、４．７４ｇ）を溶解させた。その後、水（２３．７ｍｌ）を１００℃で添加した。懸濁液を室温まで冷却した。生成物を濾過し、水で洗浄し（３回）、フィルタ上で乾燥させた。
実施例３６：ダサチニブ形態Ｑの調製手順
ダサチニブ形態Ｐを、２時間７０℃で窒素流下で乾燥させた。
ダサチニブ形態Ｐを、２時間７０℃で窒素流下で乾燥させた。
実施例３７：ダサチニブ形態ＡＡの調製手順
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）［詳細な説明には、これらのおよび全ての以下の方法が形態Ｃを使用していたという旨の記載がある。これが形態Ａ２１であるはずであるということを確認されたい。同じく、この方法を形態Ｃまたは形態Ａ２１のいずれででも実践できるか否かを明確にされたい］を１ｍｌのＭＩＰＫ中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＡであることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＡであることがわかった。
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）［詳細な説明には、これらのおよび全ての以下の方法が形態Ｃを使用していたという旨の記載がある。これが形態Ａ２１であるはずであるということを確認されたい。同じく、この方法を形態Ｃまたは形態Ａ２１のいずれででも実践できるか否かを明確にされたい］を１ｍｌのＭＩＰＫ中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＡであることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＡであることがわかった。
実施例３８：ダサチニブ形態ＡＢの調製手順
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのジメトキシエタン中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＢであることがわかった。
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのジメトキシエタン中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＢであることがわかった。
実施例３８ａ：ダサチニブ形態ＡＰの調製手順
実施例３８により得たダサチニブ形態ＡＢを５５℃で一晩従来のオーブン内でびんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＰであることがわかった。
実施例３８により得たダサチニブ形態ＡＢを５５℃で一晩従来のオーブン内でびんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＰであることがわかった。
実施例３９：ダサチニブ形態ＡＣの調製手順
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのセロソロブ中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＣであることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＣであることがわかった。
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのセロソロブ中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＣであることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＣであることがわかった。
実施例４０：ダサチニブ形態ＡＤの調製手順
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのメチルアセテート中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＤであることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＤであることがわかった。
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのメチルアセテート中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＤであることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＤであることがわかった。
実施例４１：ダサチニブ形態ＡＥの調製手順
１ｍｌのＭｅＯＨ中で４０ｍｇのダサチニブ形態Ａ２１をスラリー化し、完全に溶解するまで０．１度／分の加熱速度で２５℃から６５℃まで加熱した。それを１時間６５℃で混合し、１度／分の速度で５℃まで冷却し、次に濾過し、約５ｍｌのＭｅＯＨで洗浄した。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＥであることがわかった。湿潤試料を従来のオーブン内で一晩５５℃で乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＥであることがわかった。
１ｍｌのＭｅＯＨ中で４０ｍｇのダサチニブ形態Ａ２１をスラリー化し、完全に溶解するまで０．１度／分の加熱速度で２５℃から６５℃まで加熱した。それを１時間６５℃で混合し、１度／分の速度で５℃まで冷却し、次に濾過し、約５ｍｌのＭｅＯＨで洗浄した。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＥであることがわかった。湿潤試料を従来のオーブン内で一晩５５℃で乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＥであることがわかった。
実施例４２：ダサチニブ形態ＡＦの調製手順
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのエチルアセテート中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＦであることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＦであることがわかった。
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのエチルアセテート中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＦであることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＦであることがわかった。
実施例４３：ダサチニブ形態ＡＧの調製手順
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌの２−ペンタノール中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＧであることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＧであることがわかった。
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌの２−ペンタノール中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＧであることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＧであることがわかった。
実施例４４：ダサチニブ形態ＡＩの調製手順
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのジメチルカーボネート中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＩであることがわかった。
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのジメチルカーボネート中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＩであることがわかった。
実施例４４ａ：ダサチニブ形態ＡＹの調製手順
実施例４４により得たダサチニブ形態ＡＩを５５℃で一晩従来のオーブン内でびんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＹであることがわかった。
実施例４４により得たダサチニブ形態ＡＩを５５℃で一晩従来のオーブン内でびんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＹであることがわかった。
実施例４５：ダサチニブ形態ＡＪの調製手順
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのイソプロピルアセテート中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＪであることがわかった。湿潤試料をＰＸＲＤにより分析して、約５．８、１０．２、１１．５、１２．７、１７．４および２２．０±０．２° ２θおよび図１０７で記されている通りのＰＸＲＤパターンという特徴を得た。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＰＸＲＤにより分析し、形態ＡＪであることがわかった。
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのイソプロピルアセテート中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＪであることがわかった。湿潤試料をＰＸＲＤにより分析して、約５．８、１０．２、１１．５、１２．７、１７．４および２２．０±０．２° ２θおよび図１０７で記されている通りのＰＸＲＤパターンという特徴を得た。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＰＸＲＤにより分析し、形態ＡＪであることがわかった。
実施例４６：ダサチニブ形態ＡＫの調製手順
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのエチレングリコール中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＫであることがわかった。
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのエチレングリコール中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＫであることがわかった。
実施例４６ａ：ダサチニブ形態ＡＷの調製手順
実施例４６により得たダサチニブ形態ＡＫを５５℃で一晩従来のオーブン内でびんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＷであることがわかった。
実施例４６により得たダサチニブ形態ＡＫを５５℃で一晩従来のオーブン内でびんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＷであることがわかった。
実施例４７：ダサチニブ形態ＡＬの調製手順
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのジクロロメタン中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を３０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＬであることがわかった。湿潤試料をＰＸＲＤにより分析して、約５．９、１２．３、１７．８、１８．４、１８．７、２３．０および２３．８±０．２° ２θおよび図１０８で記されている通りのＰＸＲＤパターンという特徴を得た。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＬであることがわかった。
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのジクロロメタン中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を３０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＬであることがわかった。湿潤試料をＰＸＲＤにより分析して、約５．９、１２．３、１７．８、１８．４、１８．７、２３．０および２３．８±０．２° ２θおよび図１０８で記されている通りのＰＸＲＤパターンという特徴を得た。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＬであることがわかった。
実施例４８：ダサチニブ形態ＡＭの調製手順
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのメチルホルメート中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を３０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＭであることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＭであることがわかった。
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのメチルホルメート中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を３０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＭであることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＭであることがわかった。
実施例４９：ダサチニブ形態ＡＮの調製手順
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＮであることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＮであることがわかった。
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＮであることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＮであることがわかった。
実施例５０：ダサチニブ非晶質形の調製手順
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌの１，２−ジクロロベンゼン中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、非晶質形態であることがわかった。
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌの１，２−ジクロロベンゼン中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、非晶質形態であることがわかった。
実施例５０ａ：ダサチニブ形態ＢＡの調製手順
実施例５０により得たダサチニブ非晶質形を５５℃で一晩従来のオーブン内でびんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＢＡであることがわかった。
実施例５０により得たダサチニブ非晶質形を５５℃で一晩従来のオーブン内でびんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＢＡであることがわかった。
実施例５１：ダサチニブ形態Ｋ３の調製手順
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのｎ−プロパノール中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態Ｋ３であることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態Ｋ３であることがわかった。
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのｎ−プロパノール中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態Ｋ３であることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態Ｋ３であることがわかった。
実施例５２：ダサチニブ形態ＡＥの調製手順
２００μｌのＤＭＳＯ中にダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を溶解させ、０．０５℃／分の加熱速度で２５℃から６５℃まで加熱した。溶媒を伴う試料を６５℃で混合し、８００μｌのＭｅＯＨをこの系に注入した。その後それを、１℃／分の加熱速度で５℃まで冷却した。懸濁液を濾過し、約５ｍｌのＭｅＯＨで洗浄した。湿潤試料を得、これをＸＲＤで分析し、形態ＡＥであることがわかった。
２００μｌのＤＭＳＯ中にダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を溶解させ、０．０５℃／分の加熱速度で２５℃から６５℃まで加熱した。溶媒を伴う試料を６５℃で混合し、８００μｌのＭｅＯＨをこの系に注入した。その後それを、１℃／分の加熱速度で５℃まで冷却した。懸濁液を濾過し、約５ｍｌのＭｅＯＨで洗浄した。湿潤試料を得、これをＸＲＤで分析し、形態ＡＥであることがわかった。
実施例５３：ダサチニブ形態ＡＥの調製手順
１ｍｌのＭｅＯＨ中で４０ｍｇのダサチニブ形態Ａ２１をスラリー化し、完全に溶解してしまうまで０．１度／分の加熱速度で２５から６５℃まで加熱した。それを１時間、６５℃で混合し、０．１度／分で５℃まで冷却し、その後濾過し、約５ｍｌのＭｅＯＨで洗浄した。湿潤試料を得、これをＸＲＤで分析し、形態ＡＥであることがわかった。
１ｍｌのＭｅＯＨ中で４０ｍｇのダサチニブ形態Ａ２１をスラリー化し、完全に溶解してしまうまで０．１度／分の加熱速度で２５から６５℃まで加熱した。それを１時間、６５℃で混合し、０．１度／分で５℃まで冷却し、その後濾過し、約５ｍｌのＭｅＯＨで洗浄した。湿潤試料を得、これをＸＲＤで分析し、形態ＡＥであることがわかった。
実施例５４：ダサチニブ形態ＡＥの調製手順
２００μｌのＤＭＳＯ中に４０ｍｇのダサチニブ形態Ａ２１を溶解させ、２５℃でスラリー化した。２５℃で、８００μｌのＭｅＯＨを系内に注入し、このとき自然発生的結晶化が観察された。得られた結晶を濾過し、約５ｍｌのＭｅＯＨで洗浄した。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＥであることがわかった。
２００μｌのＤＭＳＯ中に４０ｍｇのダサチニブ形態Ａ２１を溶解させ、２５℃でスラリー化した。２５℃で、８００μｌのＭｅＯＨを系内に注入し、このとき自然発生的結晶化が観察された。得られた結晶を濾過し、約５ｍｌのＭｅＯＨで洗浄した。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＥであることがわかった。
実施例５５：ダサチニブ形態ＡＨの調製手順
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＨであることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＨであることがわかった。
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＨであることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＨであることがわかった。
実施例５６：ダサチニブ非晶質形の調製手順
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのベンジルアルコール中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、非晶質形態であることがわかった。
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのベンジルアルコール中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、非晶質形態であることがわかった。
実施例５７：ダサチニブ形態ＡＱの調製手順
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのメチルエチルケトン（「ＭＥＫ」）中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＱであることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＱであることがわかった。
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのメチルエチルケトン（「ＭＥＫ」）中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＱであることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＱであることがわかった。
実施例５８：ダサチニブ形態ＡＲの調製手順
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのモノクロロベンゼン中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＲであることがわかった。
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのモノクロロベンゼン中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＲであることがわかった。
実施例５８ａ：ダサチニブ形態ＢＢの調製手順
実施例５８により得たダサチニブ形態ＡＲを５５℃で一晩従来のオーブン内でびんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＢＢであることがわかった。
実施例５８により得たダサチニブ形態ＡＲを５５℃で一晩従来のオーブン内でびんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＢＢであることがわかった。
実施例５９：ダサチニブ形態ＡＳの調製手順
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのプロピレングリコールモノエチルエーテル（「ＰＧＭＥ」）中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＳであることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＳであることがわかった。
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのプロピレングリコールモノエチルエーテル（「ＰＧＭＥ」）中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＳであることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＳであることがわかった。
実施例６０：ダサチニブ非晶質形の調製手順
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのプロピレングリコール中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、非晶質形態であることがわかった。
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのプロピレングリコール中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、非晶質形態であることがわかった。
実施例６１：ダサチニブ形態ＡＴの調製手順
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのグリセロール中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＴであることがわかった。
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのグリセロール中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＴであることがわかった。
実施例６１ａ：ダサチニブ形態ＢＣの調製手順
実施例６１により得たダサチニブ形態ＡＴを５５℃で一晩従来のオーブン内でびんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＢＣであることがわかった。
実施例６１により得たダサチニブ形態ＡＴを５５℃で一晩従来のオーブン内でびんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＢＣであることがわかった。
実施例６２：ダサチニブ形態ＡＵの調製手順
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのシクロペンチルメチルエーテル中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＵであることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＵであることがわかった。
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのシクロペンチルメチルエーテル中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＵであることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＵであることがわかった。
実施例６３：ダサチニブ形態ＡＶの調製手順
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのメチルｔｅｒｔブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＶであることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＶであることがわかった。
ダサチニブ形態Ａ２１（４０ｍｇ）を１ｍｌのメチルｔｅｒｔブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）中でスラリー化し、２５℃から５０℃まで０．５℃／分の加熱速度で加熱した。溶媒を伴う試料を５０℃で６時間スラリー化し、０．５℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却し、２５℃で一晩スラリー化した。試料を一晩フード内で大気圧、室温に保った。湿潤試料を得、ＸＲＤにより分析し、形態ＡＶであることがわかった。湿潤試料を５５℃で一晩、従来のオーブン内で、びんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤにより分析し、形態ＡＶであることがわかった。
実施例６４：純粋ダサチニブ形態Ｔ１Ｅ２−１（ヘミエタノレート）の調製手順
ダサチニブ形態Ｋ２（ｎ−プロパノールおよびＤＭＳＯの溶媒和物）（５００ｍｇ）を１０ｍｌのＥｔＯＨ中において４時間室温で撹拌した。
ダサチニブ形態Ｋ２（ｎ−プロパノールおよびＤＭＳＯの溶媒和物）（５００ｍｇ）を１０ｍｌのＥｔＯＨ中において４時間室温で撹拌した。
実施例６５：純粋ダサチニブ形態Ｔ１Ｅ２−１（ヘミエタノレート）の調製手順
ダサチニブ形態Ｋ２（ｎ−プロパノレートおよびＤＭＳＯの溶媒和物）（５００ｍｇ）を１０ｍｌのＥｔＯＨ中において４時間室温で還流させた。
ダサチニブ形態Ｋ２（ｎ−プロパノレートおよびＤＭＳＯの溶媒和物）（５００ｍｇ）を１０ｍｌのＥｔＯＨ中において４時間室温で還流させた。
実施例６６：純粋ダサチニブ形態Ｔ１Ｅ２−１（ヘミエタノレート）の調製手順
ダサチニブ形態Ａ２（ｉ−プロパノレートおよびＤＭＳＯの溶媒和物）（５００ｍｇ）を１０ｍｌのＥｔＯＨ中において４時間室温で撹拌した。
ダサチニブ形態Ａ２（ｉ−プロパノレートおよびＤＭＳＯの溶媒和物）（５００ｍｇ）を１０ｍｌのＥｔＯＨ中において４時間室温で撹拌した。
実施例６７：純粋ダサチニブ形態Ｔ１Ｅ２−１（ヘミエタノレート）の調製手順
ダサチニブ２−ブタノレート（形態Ｌ２、１．０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ１８．１ｍｌ）中に懸濁させた。８０℃で加熱した後、次のＥｔＯＨ分量（４．０ｍｌ）を添加した。その後、水を添加して（２．０５ｍｌ）完全に溶解させた。溶液を０〜５℃まで冷却させた。生成物を濾過し、フィルタ上で乾燥させた。収量：０．５０ｇ、７１．４％。ＥｔＯＨ−Ｗ（６：１）。
ダサチニブ２−ブタノレート（形態Ｌ２、１．０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ１８．１ｍｌ）中に懸濁させた。８０℃で加熱した後、次のＥｔＯＨ分量（４．０ｍｌ）を添加した。その後、水を添加して（２．０５ｍｌ）完全に溶解させた。溶液を０〜５℃まで冷却させた。生成物を濾過し、フィルタ上で乾燥させた。収量：０．５０ｇ、７１．４％。ＥｔＯＨ−Ｗ（６：１）。
実施例６８：純粋ダサチニブ形態Ｔ１Ｅ２−１（ヘミエタノレート）の調製手順
ダサチニブｎ−プロパノレート（形態Ｋ２、０．６０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ７．０ｍｌ）中に懸濁させた。８０℃で加熱した後、次のＥｔＯＨ分量（３．４ｍｌ）を添加した。その後、水を添加して（１．８ｍｌ）完全に溶解させた。溶液を０〜５℃まで冷却させた。生成物を濾過し、フィルタ上で乾燥させた。収量：０．４３ｇ、７１．７％。ＥｔＯＨ−Ｗ（６：１）。
ダサチニブｎ−プロパノレート（形態Ｋ２、０．６０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ７．０ｍｌ）中に懸濁させた。８０℃で加熱した後、次のＥｔＯＨ分量（３．４ｍｌ）を添加した。その後、水を添加して（１．８ｍｌ）完全に溶解させた。溶液を０〜５℃まで冷却させた。生成物を濾過し、フィルタ上で乾燥させた。収量：０．４３ｇ、７１．７％。ＥｔＯＨ−Ｗ（６：１）。
実施例６９：純粋ダサチニブ形態Ｔ１Ｅ２−１（ヘミエタノレート）の調製手順
ダサチニブｎ−ブタノレート（形態ＢＵ−２、１．０ｇ）をＥｔＯＨ（２２ｍｌ）中で還流させた。その後これらの条件にて水（３ｍｌ）を添加して完全に溶解させた。溶液に対し、６８℃でダサチニブ無水形（５０ｍｇ）を添加した。懸濁液をゆっくりと室温まで冷却した。生成物を濾過し、フィルタ上で乾燥させた。
ダサチニブｎ−ブタノレート（形態ＢＵ−２、１．０ｇ）をＥｔＯＨ（２２ｍｌ）中で還流させた。その後これらの条件にて水（３ｍｌ）を添加して完全に溶解させた。溶液に対し、６８℃でダサチニブ無水形（５０ｍｇ）を添加した。懸濁液をゆっくりと室温まで冷却した。生成物を濾過し、フィルタ上で乾燥させた。
実施例７０：純粋ダサチニブ形態Ｔ１Ｅ２−１（ヘミエタノレート）の調製手順
４０ｍｇのＤＡＳ（形態Ａ２１）＋８８０μｌのＥｔＯＨ＋１２０μｌの水、０．１度／分で２５〜７５℃の加熱、１時間７５℃でスラリー化、１度／分で５℃まで冷却、濾過、約５ｍｌのＥｔＯＨで洗浄、その後ＸＲＤ。
４０ｍｇのＤＡＳ（形態Ａ２１）＋８８０μｌのＥｔＯＨ＋１２０μｌの水、０．１度／分で２５〜７５℃の加熱、１時間７５℃でスラリー化、１度／分で５℃まで冷却、濾過、約５ｍｌのＥｔＯＨで洗浄、その後ＸＲＤ。
実施例７１：純粋ダサチニブ形態Ｔ１Ｅ２−１（ヘミエタノレート）の調製手順
４０ｍｇのＤＡＳ（形態Ａ２１）＋８８０μｌのＥｔＯＨ＋１２０μｌの水、０．０５度／分で２５〜６５℃の加熱、１時間６５℃でスラリー化、３２０μｌの水を注入、１度／分で５℃まで冷却、約５ｍｌのＥｔＯＨで洗浄、その後ＸＲＤ。
４０ｍｇのＤＡＳ（形態Ａ２１）＋８８０μｌのＥｔＯＨ＋１２０μｌの水、０．０５度／分で２５〜６５℃の加熱、１時間６５℃でスラリー化、３２０μｌの水を注入、１度／分で５℃まで冷却、約５ｍｌのＥｔＯＨで洗浄、その後ＸＲＤ。
実施例７２：ダサチニブ形態Ａ３の調製手順
還流下でｉ−ＰｒＯＨ−Ｈ２Ｏ、３０：８（１４０ｍｌ中）の混合物中にダサチニブ（形態Ａ３、３５０ｇ）を溶解させた。溶液をゆっくりと約７０℃まで冷却した。生成物は６５〜７０℃で結晶化し始めた。約２０分間、温度をこの値に保ち、次にこれを５０℃まで低下させ、１５分間保った。混合物をゆっくりと室温まで冷却し、１時間室温で撹拌した。生成物を濾過し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄し（２回）、減圧下において３時間５０℃で乾燥させた。収量：２．４４ｇ。
還流下でｉ−ＰｒＯＨ−Ｈ２Ｏ、３０：８（１４０ｍｌ中）の混合物中にダサチニブ（形態Ａ３、３５０ｇ）を溶解させた。溶液をゆっくりと約７０℃まで冷却した。生成物は６５〜７０℃で結晶化し始めた。約２０分間、温度をこの値に保ち、次にこれを５０℃まで低下させ、１５分間保った。混合物をゆっくりと室温まで冷却し、１時間室温で撹拌した。生成物を濾過し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄し（２回）、減圧下において３時間５０℃で乾燥させた。収量：２．４４ｇ。
実施例７３：１ｇ規模での粗製ダサチニブ形態Ａ２１の調製手順
ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中で化合物１（１．５８ｇ、４ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１．５６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を３時間７０℃で撹拌した。同じ温度でｉ−ＰｒＯＨ（１２ｍｌ）を添加して生成物を沈殿させた。混合物を３０分間室温まで冷却し、１時間室温で撹拌した。生成物を濾過し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄し（２回）、乾燥させた。収量：１．３７ｇ、７０％。
ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中で化合物１（１．５８ｇ、４ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１．５６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を３時間７０℃で撹拌した。同じ温度でｉ−ＰｒＯＨ（１２ｍｌ）を添加して生成物を沈殿させた。混合物を３０分間室温まで冷却し、１時間室温で撹拌した。生成物を濾過し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄し（２回）、乾燥させた。収量：１．３７ｇ、７０％。
実施例７４：１ｇ規模でのダサチニブ形態Ａ３の調製手順
粗製ダサチニブ（形態Ａ２１、８００ｍｇ、実施例７３）を、還流下でｉ−ＰｒＯＨ−Ｈ2Ｏ、３０：８（３２ｍｌ）の混合物中に溶解させた。溶液をゆっくりと約７０℃まで冷却した。生成物は６５〜７０℃で結晶化し始めた。温度を２０分間この値に保ち、次にこれを５０℃まで低下させ１５分間保った。混合物をゆっくりと室温まで冷却し、１時間室温で撹拌した。生成物を濾過し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄し（２回）、減圧下において３時間５０℃で乾燥させた。収量：５８０ｍｇ、７３％。
粗製ダサチニブ（形態Ａ２１、８００ｍｇ、実施例７３）を、還流下でｉ−ＰｒＯＨ−Ｈ2Ｏ、３０：８（３２ｍｌ）の混合物中に溶解させた。溶液をゆっくりと約７０℃まで冷却した。生成物は６５〜７０℃で結晶化し始めた。温度を２０分間この値に保ち、次にこれを５０℃まで低下させ１５分間保った。混合物をゆっくりと室温まで冷却し、１時間室温で撹拌した。生成物を濾過し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄し（２回）、減圧下において３時間５０℃で乾燥させた。収量：５８０ｍｇ、７３％。
実施例７５：１ｋｇ規模での粗製ダサチニブ形態Ａ２１の調製手順
窒素下においてＤＭＳＯ（２．５４ｍｌ）中で化合物１（１０００ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（９９１ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の混合物を３時間７０℃で撹拌した。同じ温度でｉ−ＰｒＯＨ（７．６２ｌ）を１５分間添加して生成物を沈殿させた。混合物を３０分間２０℃まで冷却し、１時間２０℃で撹拌した。生成物を濾過し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄し（３．５ｌ、２回）、乾燥させた。収量：８６６ｇ、７０％。
窒素下においてＤＭＳＯ（２．５４ｍｌ）中で化合物１（１０００ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（９９１ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の混合物を３時間７０℃で撹拌した。同じ温度でｉ−ＰｒＯＨ（７．６２ｌ）を１５分間添加して生成物を沈殿させた。混合物を３０分間２０℃まで冷却し、１時間２０℃で撹拌した。生成物を濾過し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄し（３．５ｌ、２回）、乾燥させた。収量：８６６ｇ、７０％。
実施例７６：１ｋｇ規模でのダサチニブ形態Ａ３の調製手順
粗製ダサチニブ（形態Ａ２１、８００ｇ、実施例７５）を、窒素下でかつ還流下でｉ−ＰｒＯＨ−Ｈ2Ｏ、３０：８（３２ｌ）の混合物中に溶解させた。溶液をゆっくりと約７０℃まで冷却した。生成物は６５〜７０℃で結晶化し始めた。温度を２０分間この値に保ち、次にこれを５０℃まで低下させ１５分間保った。混合物をゆっくりと室温まで冷却し、１時間室温で撹拌した。生成物を濾過し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄し（３ｌ、２回）、減圧下において３時間５０℃で乾燥させた。収量：５８０ｇ、７３％。
粗製ダサチニブ（形態Ａ２１、８００ｇ、実施例７５）を、窒素下でかつ還流下でｉ−ＰｒＯＨ−Ｈ2Ｏ、３０：８（３２ｌ）の混合物中に溶解させた。溶液をゆっくりと約７０℃まで冷却した。生成物は６５〜７０℃で結晶化し始めた。温度を２０分間この値に保ち、次にこれを５０℃まで低下させ１５分間保った。混合物をゆっくりと室温まで冷却し、１時間室温で撹拌した。生成物を濾過し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄し（３ｌ、２回）、減圧下において３時間５０℃で乾燥させた。収量：５８０ｇ、７３％。
実施例７７：ダサチニブ形態ＢＤの調製手順
４０ｍｇＤＡＳ（形態Ａ２１）＋１ｍｌＤｉＭｅカーボネート、０．５℃／分の加熱速度で５０℃まで加熱、４時間５０℃でスラリー化、０．１℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却、２５℃で３日間スラリー化、そして２日間フード内で溶媒の蒸発。その後、オーブン内で一晩５５℃で乾燥。
４０ｍｇＤＡＳ（形態Ａ２１）＋１ｍｌＤｉＭｅカーボネート、０．５℃／分の加熱速度で５０℃まで加熱、４時間５０℃でスラリー化、０．１℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却、２５℃で３日間スラリー化、そして２日間フード内で溶媒の蒸発。その後、オーブン内で一晩５５℃で乾燥。
実施例７８：ダサチニブ形態ＢＧの調製手順
４０ｍｇＤＡＳ（形態Ａ２１）＋１ｍｌＭＩＰＫ、０．５℃／分の加熱速度で５０℃まで加熱、４時間５０℃でスラリー化、０．１℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却、２５℃で３日間スラリー化、そして２日間フード内で溶媒の蒸発、その後、オーブン内で一晩５５℃で乾燥。
４０ｍｇＤＡＳ（形態Ａ２１）＋１ｍｌＭＩＰＫ、０．５℃／分の加熱速度で５０℃まで加熱、４時間５０℃でスラリー化、０．１℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却、２５℃で３日間スラリー化、そして２日間フード内で溶媒の蒸発、その後、オーブン内で一晩５５℃で乾燥。
実施例７９：ダサチニブ形態ＢＪの調製手順
４０ｍｇのＤＡＳ（形態Ａ２１）＋１ｍｌのモノクロロベンゼン、０．５℃／分の加熱速度で５０℃まで加熱、４時間５０℃でスラリー化、０．１℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却、２５℃で３日間スラリー化、０．１℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却、２５℃で３日間スラリー化そして、フード内で２日間溶媒を蒸発。
４０ｍｇのＤＡＳ（形態Ａ２１）＋１ｍｌのモノクロロベンゼン、０．５℃／分の加熱速度で５０℃まで加熱、４時間５０℃でスラリー化、０．１℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却、２５℃で３日間スラリー化、０．１℃／分の冷却速度で２５℃まで冷却、２５℃で３日間スラリー化そして、フード内で２日間溶媒を蒸発。
実施例７９ａ：ダサチニブ形態ＢＢの調製手順
実施例７９によって得られたダサチニブ形態ＢＪを５５℃で一晩、従来のオーブン内でびんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤで分析し、形態ＢＢであることがわかった。
実施例７９によって得られたダサチニブ形態ＢＪを５５℃で一晩、従来のオーブン内でびんに入れて乾燥させた。得られた試料をＸＲＤで分析し、形態ＢＢであることがわかった。
実施例８０：ダサチニブ形態Ａ３の医薬製剤の調製
６．０、１１．９、１２．０、１４．９、１７．９、１８．３、１８．８、２１．４、２２．９、２４．２および２４．７±０．２° ２θで主要ＰＸＲＤピークを有するダサチニブ形態Ａ３および下表に提示された全ての成分を、合わせて秤量し配合した。
６．０、１１．９、１２．０、１４．９、１７．９、１８．３、１８．８、２１．４、２２．９、２４．２および２４．７±０．２° ２θで主要ＰＸＲＤピークを有するダサチニブ形態Ａ３および下表に提示された全ての成分を、合わせて秤量し配合した。
上述の配合物を打錠して錠剤を形成し、次にこの錠剤をＰＸＲＤにより分析して、形態Ａ３に属する６．０、１１．９、１４．９、１７．９、１８．３、２４．２、および２４．７±０．２という主要ＰＸＲＤピークを得た。
実施例８１：ダサチニブ形態Ｂの調製手順
ダサチニブ形態Ｃ（１ｇ）および２５ｍｌのメタノールを混合し、配合物を漸進的に１時間、６５℃まで加熱した。得られた乳白色の溶液を１時間６５℃で保った。その後溶液を漸進的に１時間５℃まで冷却した。生成物を濾過し、メタノールで洗浄し、一晩５５℃で乾燥させた。
ダサチニブ形態Ｃ（１ｇ）および２５ｍｌのメタノールを混合し、配合物を漸進的に１時間、６５℃まで加熱した。得られた乳白色の溶液を１時間６５℃で保った。その後溶液を漸進的に１時間５℃まで冷却した。生成物を濾過し、メタノールで洗浄し、一晩５５℃で乾燥させた。
実施例８２：ダサチニブ非晶質形の医薬製剤の調製
ダサチニブ非晶質形および下表に提示された全ての成分を、合わせて秤量し配合する。
ダサチニブ非晶質形および下表に提示された全ての成分を、合わせて秤量し配合する。
上述の配合物を打錠して錠剤を形成し、次にこの錠剤をＰＸＲＤにより分析して、賦形剤のピークを伴う非晶質形を得る。
実施例８３：ダサチニブ形態Ｂの医薬製剤の調製
７．２、１１．９、１４．４、１６．５、１７．３、１９．１、２０．８、２２．４、２３．８、２５．３および２９．１±０．２° ２θで主要ＰＸＲＤピークを有するダサチニブ形態Ｂおよび下表に提示された全ての成分を、合わせて秤量し配合した。
７．２、１１．９、１４．４、１６．５、１７．３、１９．１、２０．８、２２．４、２３．８、２５．３および２９．１±０．２° ２θで主要ＰＸＲＤピークを有するダサチニブ形態Ｂおよび下表に提示された全ての成分を、合わせて秤量し配合した。
上述の配合物を打錠して錠剤を形成し、次にこの錠剤をＰＸＲＤにより分析して、主要ＰＸＲＤピーク７．２および１４．４° ２θを得た。
実施例８４：ダサチニブ形態Ｃの医薬製剤の調製
６．１、１１．８、１５．１、１６．６、１８．２、１９．３、２０．８、２１．６、２３．０、２３．８、２４．３、２４．８および２５．５±０．２° ２θで主要ＰＸＲＤピークを有するダサチニブ形態Ｃおよび下表に提示された全ての成分を、合わせて秤量し配合する。
６．１、１１．８、１５．１、１６．６、１８．２、１９．３、２０．８、２１．６、２３．０、２３．８、２４．３、２４．８および２５．５±０．２° ２θで主要ＰＸＲＤピークを有するダサチニブ形態Ｃおよび下表に提示された全ての成分を、合わせて秤量し配合する。
上述の配合物を打錠して錠剤を形成し、次にこの錠剤をＰＸＲＤにより分析して、主要ＰＸＲＤピーク６．１、１１．８、１５．１、１８．２および２４．３° ２θを得る。
実施例８５：ダサチニブ形態Ａ２１の医薬製剤の調製
６．０、１１．９、１５．１、１８．２、２０．８、２３．９、２４．３および２５．５±０．２° ２θで主要ＰＸＲＤピークを有するダサチニブ形態Ａ２１および下表に提示された全ての成分を、合わせて秤量し配合した。
６．０、１１．９、１５．１、１８．２、２０．８、２３．９、２４．３および２５．５±０．２° ２θで主要ＰＸＲＤピークを有するダサチニブ形態Ａ２１および下表に提示された全ての成分を、合わせて秤量し配合した。
上述の配合物を打錠して錠剤を形成し、次にこの錠剤をＰＸＲＤにより分析して、主要ＰＸＲＤピーク６．０、１１．９、１５．１、１８．２および２４．３° ２θを得た。
実施例８６：ダサチニブ形態ＢＬの調製手順
粗製ダサチニブ形態Ａ２１（２４０ｍｇ）を、１分間１３０℃まで加熱することによりグリセロールホルマール（１．２５ｍｌ）中に溶解させた。溶液を約２０分以内で２０℃まで自然に冷却させ、次に試料をさらに２０分間２０℃で放置した。形成した結晶を濾過により回収し、ＴＢＭＥ（１５ｍｌ）により洗浄し、１時間空気乾燥させた。
粗製ダサチニブ形態Ａ２１（２４０ｍｇ）を、１分間１３０℃まで加熱することによりグリセロールホルマール（１．２５ｍｌ）中に溶解させた。溶液を約２０分以内で２０℃まで自然に冷却させ、次に試料をさらに２０分間２０℃で放置した。形成した結晶を濾過により回収し、ＴＢＭＥ（１５ｍｌ）により洗浄し、１時間空気乾燥させた。
実施例８７：ダサチニブ形態Ｎ−６の調製手順
ダサチニブ（形態Ｐ）を２時間、窒素下において２００℃で乾燥させた。
ダサチニブ（形態Ｐ）を２時間、窒素下において２００℃で乾燥させた。
実施例８８：ダサチニブ形態Ｎ−６の調製手順
ダサチニブ（２００ｍｇ、形態Ａ３）を油浴上で約１５分間、最終０．７Ｐａで２０８℃まで漸進的に加熱した。昇華は全く見られなかった。ＭＳは、試料が純粋ダサチニブであることを証明した（いかなる化学変化もなし）。
ダサチニブ（２００ｍｇ、形態Ａ３）を油浴上で約１５分間、最終０．７Ｐａで２０８℃まで漸進的に加熱した。昇華は全く見られなかった。ＭＳは、試料が純粋ダサチニブであることを証明した（いかなる化学変化もなし）。
実施例８９：ダサチニブ形態ＢＭの調製手順
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のダサチニブ（形態Ｃ）の懸濁液３０ｍｇを３０分間６４℃で加熱することにより溶解させ、その後温度を１〜２分間０℃まで大幅に低下させた。温度の下落の直後に結晶相が作り出された。固体を濾過により分離し、Ｎ２流下でフィルタ上で乾燥させた。
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のダサチニブ（形態Ｃ）の懸濁液３０ｍｇを３０分間６４℃で加熱することにより溶解させ、その後温度を１〜２分間０℃まで大幅に低下させた。温度の下落の直後に結晶相が作り出された。固体を濾過により分離し、Ｎ２流下でフィルタ上で乾燥させた。
実施例９０：ダサチニブ形態ＢＭの調製手順
ＭｅＯＨ１ｍｌで４０ｍｇのダサチニブの懸濁液を５分間室温から（−１５℃）まで冷却した。その後１７０分間６５℃まで加熱し、６５℃で１０分間保ち、その後１７０分間（−１５℃）まで冷却した。Ｎ２下で濾過した。
ＭｅＯＨ１ｍｌで４０ｍｇのダサチニブの懸濁液を５分間室温から（−１５℃）まで冷却した。その後１７０分間６５℃まで加熱し、６５℃で１０分間保ち、その後１７０分間（−１５℃）まで冷却した。Ｎ２下で濾過した。
実施例９１：形態Ｎ６から形態Ｂへの転換
ダサチニブ（形態Ｎ−６、７５ｍｇ）をバイアル中に入れ、１ｍｌのメタノールを添加した。その後、スラリーを２日間０℃で放置した。固相を濾過し、空気乾燥させた。試料をＰＸＲＤで分析し、約１０％の形態Ｂを含有する形態Ｎ−６を得た。
ダサチニブ（形態Ｎ−６、７５ｍｇ）をバイアル中に入れ、１ｍｌのメタノールを添加した。その後、スラリーを２日間０℃で放置した。固相を濾過し、空気乾燥させた。試料をＰＸＲＤで分析し、約１０％の形態Ｂを含有する形態Ｎ−６を得た。
実施例９２：形態Ｎ６から形態Ｂへの転換
ダサチニブ（形態Ｎ−６、７５ｍｇ）をバイアルに入れ１ｍｌのメタノールを添加した。次にスラリーをそれぞれ２日間２０℃で放置した。固相を濾過し、空気乾燥させた。試料をＰＸＲＤにより分析し、約１％の形態Ｂを含有する形態Ｎ−６を得た。
ダサチニブ（形態Ｎ−６、７５ｍｇ）をバイアルに入れ１ｍｌのメタノールを添加した。次にスラリーをそれぞれ２日間２０℃で放置した。固相を濾過し、空気乾燥させた。試料をＰＸＲＤにより分析し、約１％の形態Ｂを含有する形態Ｎ−６を得た。
Claims (9)
- ７．２、１１．９、１４．４、１６．５、１７．３、１９．１、２０．８、２２．４、２３．８、２５．３および２９．１±０．２°２−θのピークを有する粉末ＸＲＤパターンを特徴とする、ダサチニブの無水結晶。
- ７．２、１１．９、１４．４、１６．５、１７．３、１９．１、２０．８、２２．４、２３．８、２５．３および２９．１±０．２°２−θのピークを有する粉末ＸＲＤパターンを特徴とする、ダサチニブの無水結晶の調製方法において、
ＤＭＳＯ中で以下の構造式１の化合物、
- ＤＭＳＯ中での構造式１の化合物、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、およびＮ−エチルジイソプロピルアミンの反応が、４０℃〜１５０℃の温度で行なわれる、請求項２に記載の方法。
- メタノールおよび水を６０℃〜６５℃の温度で添加する、請求項２又は３に記載の方法。
- 溶液を冷却させることによって沈殿が行なわれる、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
- 結晶を回収するステップをさらに含む、請求項２〜５のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項１に記載のダサチニブの無水結晶の少なくとも１つおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む製剤。
- 請求項１に記載のダサチニブの無水結晶の少なくとも１つ、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を分配し、少なくともこれらを含む医薬組成物を調製する方法。
- 医薬組成物の製造のための、請求項１に記載のダサチニブの無水結晶の使用。
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