CN104130251A - 达沙替尼化合物及其制备方法 - Google Patents

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CN104130251A CN201410384277.9A CN201410384277A CN104130251A CN 104130251 A CN104130251 A CN 104130251A CN 201410384277 A CN201410384277 A CN 201410384277A CN 104130251 A CN104130251 A CN 104130251A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体说来属于N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺也就是达沙替尼的新的多晶型物及其制备方法。本发明公开的达沙替尼多晶型物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ四种多晶型物稳定性好、溶解度优、制备过程易于工业化，质量重现性良好、产品纯度易于控制。

Description

达沙替尼化合物及其制备方法
本申请为申请日2011年7月29日，申请号为201110215754.5，发明名称为“达沙替尼新的多晶型物及其制备方法”的分案申请。
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体说来属于N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺也就是达沙替尼的新的多晶型物及其制备方法。
背景技术
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺的通用名为达沙替尼（dasatinib），是由美国百时美施贵宝公司研发的口服多重酪氨酸激酶抑制剂，可抑制慢性髓细胞白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者骨髓中白细胞的过量增殖。于2006年6月经美国FDA批准，用于治疗由BCR-ABL激酶突变引起的白血病。其化学结构式如下：
由于达沙替尼可以有多种不同的晶态，这些不同的晶态被称为同质多晶，而化合物的稳定性会随着同质多晶的每种多晶型的改变而改变。所以对于同样的达沙替尼化合物，其不同的晶形、多晶型物在稳定性、物理性质、溶解性和制备方法上均有所不同。
因此特定的多晶型在稳定性上是占有优势的，在药品生产过程中，找到稳定性强、利于长期贮存或者说在一定环境下保持其特定物理、化学性质稳定的多晶型具有重要意义。
在专利CN201019026056.3和专利CN200910196987.8中分别公布了达沙替尼的多晶型物Ⅰ和Ⅱ，其中Ⅰ为一水合物；以及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ多晶型物，其中Ⅱ为二氯甲烷溶剂合物，Ⅲ为异丙醚溶剂合物，Ⅳ为N，N-二甲基甲酰胺溶剂合物。
但是以上方法获得的多晶型物存在以下缺陷：一是由于达沙替尼的溶解度较差，在水、醇类等有机溶剂中为微溶或几乎不溶，即使在加热条件下也需要大量的溶剂，且收率较低，所以在工业生产上较难实现；二是以上方法在生产过程中难以有效的提高产品纯度，单个杂质很难达到0.1%以下；三是以上多晶型物基本没有提及质量、稳定性等问题，而对于药物的多晶型而言，不同的多晶型物可以具有不同的稳定性、物理性质、溶解度等，这些性质可以直接影响原料药和制剂的稳定性和生物利用度。
发明内容
本发明提供了一种稳定性好、溶解度优、制备过程易于工业化，质量重现性良好、能很好的控制产品纯度的达沙替尼多晶型物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ四种多晶型物。
本发明中所涉及X射线粉末衍射均采用瑞士产 X'TRA型X射线衍射仪，测定条件均为铜靶，管电压40 kV，管电流40mA，扫描速度10.00°/min，扫描范围3.00～45.00°。
1. 达沙替尼多晶型物Ⅰ
将本发明中提供的达沙替尼多晶型物Ⅰ进行X射线粉末衍射法进行测试，得到的X射线粉末衍射数据的2θ在5.9±0.2、12.0±0.2、14.8±0.2、18.2±0.2、21.3±0.2、22.8±0.2、24.1±0.2和24.6±0.2有一个或多个特征衍射峰，其中相对强度最大的为2θ在14.8±0.2的特征衍射峰。
其X-射线衍射图见图1，光谱特征如下：
表1  达沙替尼多晶型物Ⅰ的X-衍射数据
序号 2θ d值 计数 相对强度 半高宽 积分强度
1 5.880 15.018 3725 63 0.240 47587
2 11.960 7.394 3800 64 0.480 97083
3 14.820 5.973 5849 100 0.280 87169
4 18.160 4.881 1319 22 0.240 16853
5 21.320 4.164 3770 64 0.280 56187
6 22.760 3.904 1574 26 0.400 33502
7 24.120 3.687 3166 54 0.240 40436
8 24.640 3.610 4241 72 0.320 72224
同时，本发明提供了一种达沙替尼多晶型物Ⅰ的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）将达沙替尼粗品加入二甲基甲酰胺（DMF）和异丙醇的混合溶液中，其中达沙替尼在二甲基甲酰胺（DMF）和异丙醇混合溶液中的浓度为0.05～0.1克/毫升，DMF与异丙醇的体积比为1:1~1:3；或者将达沙替尼粗品加入二甲基亚砜（DMSO）和异丙醇的混合溶液中，其中达沙替尼在二甲基亚砜（DMSO）和异丙醇的混合溶液中的浓度为0.05～0.083克/毫升， DMSO与异丙醇的体积比为1:2~1:3；
（2）在搅拌下加热使其溶解，加热温度为70~80℃；
（3）缓慢降温至50~60℃搅拌1~2小时，20~30℃搅拌1~2小时，再降温至5～10℃搅拌2~3小时养晶；
（4）过滤，滤饼用异丙醇洗，50℃下减压干燥即得。
2. 达沙替尼多晶型物Ⅱ
将本发明中提供的结晶达沙替尼的Ⅱ型多晶型物进行X射线粉末衍射法进行测试，得到的X射线粉末衍射数据的2θ在5.4±0.2、10.8±0.2、12.1±0.2、14.8±0.2、16.4±0.2、19.1±0.2、21.3±0.2、22.0±0.2、24.0±0.2、24.3±0.2、24.7±0.2、25.4±0.2、26.3±0.2和27.0±0.2有一个或多个特征衍射峰，其中相对强度最大的为2θ在14.8±0.2的特征衍射峰，其中相对强度最大在5.400和16.360的特征衍射峰。
其X-射线衍射图见图2，光谱特征如下：
表2  达沙替尼多晶型物Ⅱ的X-衍射数据
序号 2θ d值 计数 相对强度 半高宽 积分强度
1 5.400 16.352 6901 97 0.240 88148
2 10.760 8.215 1549 21 0.200 16486
3 12.060 7.333 2898 41 0.440 67873
4 14.800 5.981 1080 15 0.440 25296
5 16.360 5.414 7050 99 0.560 210117
6 19.100 4.643 914 12 0.320 15559
7 21.320 4.164 1802 25 0.280 26859
8 22.020 4.033 1955 27 0.240 24968
9 23.940 3.714 1799 25 0.360 34478
10 24.260 3.666 2959 41 0.400 62988
11 24.740 3.596 1422 20 2.200 166471
12 25.360 3.509 5172 73 0.280 77079
13 26.280 3.388 1234 17 0.320 21025
14 27.040 3.295 1094 15 0.640 37281
同时，在本发明的实施中，提供了一种达沙替尼多晶型物Ⅱ的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）将达沙替尼粗品加入二甲基甲酰胺（DMF）中，其中达沙替尼在二甲基甲酰胺（DMF）中的浓度为0.167~0.2克/毫升，加热温度为70~80℃；
（2）控温70~80℃滴加乙腈，析出固体，其中DMF与乙腈的体积比为1:3~1:4；
（3）缓慢冷至室温，过滤，滤饼用乙腈洗，50℃下减压干燥即得。
3. 达沙替尼多晶型物Ⅲ
将本发明中提供的达沙替尼多晶型物Ⅲ进行X射线粉末衍射法进行测试，得到的X射线粉末衍射数据的2θ在6.8±0.2、12.3±0.2、13.1±0.2、13.7±0.2、16.7±0.2、21.1±0.2、21.8±0.2、24.3±0.2、25.0±0.2和27.7±0.2有一个或多个特征衍射峰，其中相对强度最大的为2θ在6.8±0.2的特征衍射峰。
其X-射线衍射图见图3，光谱特征如下：
表3  达沙替尼多晶型物Ⅲ的X-衍射数据
序号 2θ d值 计数 相对强度 半高宽 积分强度
1 6.800 12.988 6831 99 0.280 101792
2 12.320 7.178 2773 40 0.20 47227
3 13.080 6.763 4807 70 0.280 71633
4 13.680 6.468 3725 54 0.400 79311
5 16.660 5.317 2759 40 0.280 41123
6 21.060 4.215 1222 17 0.800 52023
7 21.760 4.081 1675 24 0．400 35655
8 24.340 3.654 2239 32 0.560 66736
9 24.920 3.570 1693 24 1.840 165753
10 27.720 3.216 1185 17 0.440 27745
同时，本发明提供了一种达沙替尼多晶型物Ⅲ的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）将达沙替尼粗品于二氧六环中加热至80~90℃搅拌2~3小时，其中达沙替尼在二氧六环中的浓度为0.067～0.1克/毫升；
（2）缓慢冷至室温，过滤，50℃下减压干燥即得。
4. 达沙替尼的Ⅳ型多晶型物
将本发明中提供的结晶达沙替尼的Ⅳ型多晶型物进行X射线粉末衍射法进行测试，得到的X射线粉末衍射数据的2θ在5.8±0.2、11.7±0.2、12.2±0.2、14.7±0.2、17.6±0.2、21.4±0.2、21.8±0.2、22.7±0.2、24.6±0.2和25.0±0.2有一个或多个特征衍射峰，其中相对强度最大在5.8±0.2的特征衍射峰。
本发明所述的一种达沙替尼多晶型物Ⅳ，它显示的特征X-射线粉末衍射图具有以2θ表示的以下位置的一个或多个特征峰：。
其X-射线衍射图见图4，光谱特征如下：
表4  达沙替尼多晶型物Ⅳ的X-衍射数据
序号 2θ d值 计数 相对强度 半高宽 积分强度
1 5.820 15.173 12954 100 0.160 110316
2 11.680 7.570 2441 18 0.240 31187
3 12.180 7.261 3703 28 0.280 55179
4 14.700 6.021 9183 70 0.200 97748
5 17.560 5.046 2052 15 0.280 30576
6 21.360 4.156 1929 14 0.280 28743
7 21.840 4.066 1935 14 1.240 127711
8 22.680 3.917 2357 28 0.320 40136
9 24.580 3.619 3133 24 0.480 80029
10 25.040 3.553 3807 29 0.480 97264
同时，本发明提供了达沙替尼多晶型物Ⅳ的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）将达沙替尼粗品加入一定量的甲醇中，其中达沙替尼在甲醇中的浓度为0.033～0.05克/毫升；
（2）搅拌下加热至回流，使其溶解；
（3）缓慢冷至室温析晶；
（4）过滤，50℃下减压干燥即得。
为了进一步验证本发明所提供的达沙替尼多晶型物Ⅰ～Ⅳ的溶解性、稳定性等特性，本发明对其分别进行了溶解性及稳定性实验，并利用高效液相法对其结果进行了测定。
本发明所涉及的有关物质检测条件及方法为：照高效液相色谱法（中国药典2010版二部附录VD）测定。
色谱柱：Inertsil ODS（150×4.6mm，5um）；
流动相：A：0.040mol/L磷酸二氢钾溶液（加0.2%三乙胺，用磷酸调节pH至7.0），B：甲醇；
梯度条件：
流速：1.0ml/min；
柱温：30℃；
进样量：20μl；
检测波长：300nm。
达沙替尼与相邻杂质峰的分离度符合要求。
测定法取样品，加流动相溶解并制成1ml中含0.3mg的溶液，量取20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的6倍。
达沙替尼多晶型物Ⅰ的特性：
一、溶解性
   达沙替尼多晶型物Ⅰ溶解度实验分别用水、甲醇、乙醇、0.1mol/L盐酸和0.1mol/L氢氧化钠做溶剂，测定其溶解度，结果见表5。
表5  达沙替尼多晶型物Ⅰ溶解性试验
    二、稳定性
1、光照试验
将达沙替尼多晶型物Ⅰ均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表6。
表6  达沙替尼多晶型物Ⅰ光照试验
注：温度变化22～26℃，相对湿度变化56～62%                                     
2、高温试验
   将沙替尼多晶型物Ⅰ放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别与5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表7。
表7  达沙替尼多晶型物Ⅰ高温试验
3、高湿试验
   将沙替尼多晶型物Ⅰ均匀摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温（25℃左右），相对湿度为75±5%的恒温培养箱中，分别于5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表8。
表8  达沙替尼多晶型物Ⅰ高湿试验
4、加速试验
   将沙替尼多晶型物Ⅰ用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5%的恒温培养箱中，放置6个月，分别于第1,2,3,6月末取样检测，并于0天的结果进行对照。结果见表9。
表9  达沙替尼多晶型物Ⅰ加速试验
实验结果表明，本发明得到的沙替尼多晶型物Ⅰ在光照条件下外观略有变化，有关物质无明显变化。在高温（60℃）、高湿实验中外观和有关物质均无明显变化；加速实验结果表明其理化性质相对稳定,可以使用其制备片剂、胶囊等制剂，用于治疗由BCR-ABL激酶突变引起的白血病。
达沙替尼多晶型物Ⅱ的特性：
一、溶解性
   达沙替尼多晶型物Ⅱ溶解度实验分别用水、甲醇、乙醇、0.1mol/L盐酸和0.1mol/L氢氧化钠做溶剂，测定其溶解度，结果见表10。
表10  达沙替尼多晶型物Ⅱ溶解性试验
    二、稳定性
1、光照试验
将达沙替尼多晶型物Ⅱ均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表11。
表11  达沙替尼多晶型物Ⅱ光照试验
注：温度变化22～26℃，相对湿度变化56～62%
2、高温试验
   将沙替尼多晶型物Ⅱ放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别与5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表12。
表12  达沙替尼多晶型物Ⅰ高温试验
3、高湿试验
   将沙替尼多晶型物Ⅱ均匀摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温（25℃左右），相对湿度为75±5%的恒温培养箱中，分别于5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表13。
表13  达沙替尼多晶型物Ⅱ高湿试验
4、加速试验
   将沙替尼多晶型物Ⅱ用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5%的恒温培养箱中，放置6个月，分别于第1,2,3,6月末取样检测，并于0天的结果进行对照。结果见表14。
表14  达沙替尼多晶型物Ⅱ加速试验
实验结果表明，本发明得到的沙替尼多晶型物Ⅱ在光照条件下外观会略有变化，有关物质无明显变化。在高温（60℃）、高湿实验中外观和有关物质均无明显变化；加速实验结果表明其理化性质相对稳定。可以使用其制备片剂、胶囊等制剂，用于治疗由BCR-ABL激酶突变引起的白血病。
达沙替尼多晶型物Ⅲ的特性：
一、溶解性
   达沙替尼多晶型物Ⅲ溶解度实验分别用水、甲醇、乙醇、0.1mol/L盐酸和0.1mol/L氢氧化钠做溶剂，测定其溶解度，结果见表15。
表15  达沙替尼多晶型物Ⅲ溶解性试验
    二、稳定性
1、光照试验
将达沙替尼多晶型物Ⅲ均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表16。
表16  达沙替尼多晶型物Ⅲ光照试验
注：温度变化22～26℃，相对湿度变化56～62%
2、高温试验
   将沙替尼多晶型物Ⅲ放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别与5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表17。
表17  达沙替尼多晶型物Ⅲ高温试验
3、高湿试验
   将沙替尼多晶型物Ⅲ均匀摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温（25℃左右），相对湿度为75±5%的恒温培养箱中，分别于5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表18。
表18  达沙替尼多晶型物Ⅲ高湿试验
4、加速试验
   将沙替尼多晶型物Ⅲ用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5%的恒温培养箱中，放置6个月，分别于第1,2,3,6月末取样检测，并于0天的结果进行对照。结果见表19。
表19  达沙替尼多晶型物Ⅲ加速试验
实验结果表明，本发明得到的沙替尼多晶型物Ⅲ在光照条件下外观会略有变化，有关物质无明显变化。在高温（60℃）、高湿实验中外观和有关物质均无明显变化；加速实验结果表明其理化性质相对稳定。可以使用其制备片剂、胶囊等制剂，用于治疗由BCR-ABL激酶突变引起的白血病。
达沙替尼多晶型物Ⅳ的特性：
一、溶解性
   达沙替尼多晶型物Ⅳ溶解度实验分别用水、甲醇、乙醇、0.1mol/L盐酸和0.1mol/L氢氧化钠做溶剂，测定其溶解度，结果见表20。
表20  达沙替尼多晶型物Ⅳ溶解性试验
    二、稳定性
1、光照试验
将达沙替尼多晶型物Ⅳ均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表21。
表21  达沙替尼多晶型物Ⅳ光照试验
注：温度变化22～26℃，相对湿度变化56～62%
2、高温试验
   将沙替尼多晶型物Ⅳ放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别与5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表22。
表22  达沙替尼多晶型物Ⅳ高温试验
3、高湿试验
   将沙替尼多晶型物Ⅳ均匀摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温（25℃左右），相对湿度为75±5%的恒温培养箱中，分别于5,10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表23。
表23  达沙替尼多晶型物Ⅳ高湿试验
4、加速试验
   将沙替尼多晶型物Ⅳ用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5%的恒温培养箱中，放置6个月，分别于第1,2,3,6月末取样检测，并于0天的结果进行对照。结果见表24。
表24  达沙替尼多晶型物Ⅳ加速试验
实验结果表明，本发明得到的沙替尼多晶型物Ⅳ在光照条件下外观会略有变化，有关物质无明显变化。在高温（60℃）、高湿实验中外观和有关物质均无明显变化；加速实验结果表明其理化性质相对稳定。可以使用其制备片剂、胶囊等制剂，用于治疗由BCR-ABL激酶突变引起的白血病。
综上所述，本发明提供的这种达沙替尼多晶型物Ⅰ～Ⅳ，均具有良好的溶解性和稳定性，适合长期存放，非常适合于作为原药制备临床用于治疗由BCR-ABL激酶突变引起的白血病的药物。
同时，由于本发明中的达沙替尼多晶型物制备工艺所需溶剂量较少，以粗品为原料所得的多晶型物纯度较好，收率稳定，所以易于工业化生产。
    所以说本发明所公开的达沙替尼多晶型物Ⅰ～Ⅳ不仅具有良好的溶解性和稳定性，而且制备过程易于工业化，质量重现性良好、产品纯度易于控制，可以很好的解决目前现有技术中的不足和问题，具有显著的有益效果。
附图说明
  图1是本发明达沙替尼多晶型物Ⅰ的X-射线粉末衍射图；
  图2是本发明达沙替尼多晶型物Ⅱ的X-射线粉末衍射图；
  图3是本发明达沙替尼多晶型物Ⅲ的X-射线粉末衍射图；
  图4是本发明达沙替尼多晶型物Ⅳ的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
实施例1：达沙替尼多晶型物Ⅰ的制备
取达沙替尼粗品10g置于反应瓶中，加入60ml DMF和120ml异丙醇的混合溶剂，搅拌下升温至70～80℃溶解，缓慢冷却至50～60℃搅拌1小时，再于20～30℃析晶1小时，最后降温至5～10℃使固体充分析出并养晶2小时，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤并抽干。固体于50℃减压（-0.09MPa）干燥得8.1g白色固体，收率81%。有关物质纯度99.95%。
实施例2：达沙替尼多晶型物Ⅰ的制备
取达沙替尼粗品10g置于反应瓶中，加入50ml DMSO和150ml异丙醇的混合溶剂，搅拌下升温至70～80℃溶解，缓慢冷却至50～60℃搅拌1小时，再于20～30℃析晶1小时，最后降温至5～10℃使固体充分析出并养晶3小时，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤并抽干。固体于50℃减压（-0.09MPa）干燥得8.3g白色固体，收率83%。有关物质纯度99.94%。
实施例3：达沙替尼多晶型物Ⅰ的制备
取达沙替尼粗品1g置于反应瓶中，加入5ml DMF和5ml异丙醇的混合溶剂，搅拌下升温至70～80℃溶解，缓慢冷却至50～60℃搅拌1小时，再于20～30℃析晶1小时，最后降温至5～10℃使固体充分析出并养晶2小时，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤并抽干。固体于50℃减压（-0.09MPa）干燥得0.84g白色固体，收率84%。有关物质纯度99.93%。
实施例4：达沙替尼多晶型物Ⅰ的制备
取达沙替尼粗品1g置于反应瓶中，加入5ml DMF和10ml异丙醇的混合溶剂，搅拌下升温至70～80℃溶解，缓慢冷却至50～60℃搅拌1小时，再于20～30℃析晶1小时，最后降温至5～10℃使固体充分析出并养晶2小时，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤并抽干。固体于50℃减压（-0.09MPa）干燥得0.8g白色固体，收率80%。有关物质纯度99.92%。
实施例5：达沙替尼多晶型物Ⅰ的制备
取达沙替尼粗品10g置于反应瓶中，加入50ml DMF和150ml异丙醇的混合溶剂，搅拌下升温至70～80℃溶解，缓慢冷却至50～60℃搅拌1小时，再于20～30℃析晶1小时，最后降温至5～10℃使固体充分析出并养晶2小时，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤并抽干。固体于50℃减压（-0.09MPa）干燥得8.2g白色固体，收率82%。有关物质纯度99.94%。
实施例6：达沙替尼多晶型物Ⅰ的制备
取达沙替尼粗品10g置于反应瓶中，加入40ml DMSO和80ml异丙醇的混合溶剂，搅拌下升温至70～80℃溶解，缓慢冷却至50～60℃搅拌1小时，再于20～30℃析晶1小时，最后降温至5～10℃使固体充分析出并养晶3小时，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤并抽干。固体于50℃减压（-0.09MPa）干燥得8.0g白色固体，收率80%。有关物质纯度99.90%。
实施例7：达沙替尼多晶型物Ⅰ的制备
取达沙替尼粗品2g置于反应瓶中，加入8ml DMSO和20ml异丙醇的混合溶剂，搅拌下升温至70～80℃溶解，缓慢冷却至50～60℃搅拌1小时，再于20～30℃析晶1小时，最后降温至5～10℃使固体充分析出并养晶3小时，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤并抽干。固体于50℃减压（-0.09MPa）干燥得1.5g白色固体，收率75%。有关物质纯度99.92%。
实施例8：达沙替尼多晶型物Ⅱ的制备
取达沙替尼粗品1g置于反应瓶中，加入5.98ml DMF搅拌下升温至70～80℃溶解，控温70~80℃滴加18ml乙腈，加毕，缓慢冷却至室温，过滤，滤饼用乙腈洗。固体于50℃减压（-0.09MPa）干燥得0.85g白色固体，收率85%。有关物质纯度99.94%。
实施例9：达沙替尼多晶型物Ⅱ的制备
取达沙替尼粗品10g置于反应瓶中，加入50ml DMF搅拌下升温至70～80℃溶解，控温70~80℃滴加200ml乙腈，加毕，缓慢冷却至室温，过滤，滤饼用乙腈洗。固体于50℃减压（-0.09MPa）干燥得8.3g白色固体，收率83%。有关物质纯度99.91%。
实施例10：达沙替尼多晶型物Ⅱ的制备
取达沙替尼粗品1.8g置于反应瓶中，加入10ml DMF搅拌下升温至70～80℃溶解，控温70~80℃滴加35ml乙腈，加毕，缓慢冷却至室温，过滤，滤饼用乙腈洗。固体于50℃减压（-0.09MPa）干燥得1.4g白色固体，收率77.8%。有关物质纯度99.90%。
实施例11：达沙替尼多晶型物Ⅲ的制备
取达沙替尼粗品10g置于反应瓶中，加入149ml二氧六环加热至80~90℃搅拌3小时，缓慢冷却至室温，过滤，滤饼用二氧六环洗涤。固体于50℃减压（-0.09MPa）干燥得8.6g白色固体，收率86%。有关物质纯度99.9%。
实施例12：达沙替尼多晶型物Ⅲ的制备
取达沙替尼粗品10g置于反应瓶中，加入100ml二氧六环加热至80~90℃搅拌2小时，缓慢冷却至室温，过滤，滤饼用二氧六环洗涤。固体于50℃减压（-0.09MPa）干燥得8.7g白色固体，收率87%。有关物质纯度99.86%。
实施例13：达沙替尼多晶型物Ⅳ的制备
取达沙替尼粗品1g置于反应瓶中，加入30ml甲醇加热至回流，使固体全溶，缓慢冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇洗涤。固体于50℃减压（-0.09MPa）干燥得0.78g白色固体，收率78%。有关物质纯度99.93%。
实施例14：达沙替尼多晶型物Ⅳ的制备
取达沙替尼粗品8g置于反应瓶中，加入160ml甲醇加热至回流，使固体全溶，缓慢冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇洗涤。固体于50℃减压（-0.09MPa）干燥得6.5g白色固体，收率81.3%。有关物质纯度99.92%。

Claims (7)

1.一种达沙替尼化合物，
                                                 
其特征在于，所述达沙替尼化合物为II型晶体形式，其X射线粉末衍射包括2θ为：5.4±0.2、10.8±0.2、12.1±0.2、14.8±0.2、16.4±0.2、19.1±0.2、21.3±0.2、22.0±0.2、24.0±0.2、24.3±0.2、24.7±0.2、25.4±0.2、26.3±0.2和27.0±0.2的特征衍射峰，其中相对强度最大的为2θ在16.4±0.2和5.4±0.2的特征衍射峰。
2.一种达沙替尼化合物，
 
其特征在于，所述达沙替尼化合物为III型晶体形式，其X射线粉末衍射包括2θ为：6.8±0.2、12.3±0.2、13.1±0.2、13.7±0.2、16.7±0.2、21.1±0.2、21.8±0.2、24.3±0.2、25.0±0.2和27.7±0.2的特征衍射峰，其中相对强度最大的为2θ在6.8±0.2的特征衍射峰。
3.一种达沙替尼化合物，
 
其特征在于，所述达沙替尼化合物为IV型晶体形式，其X射线粉末衍射包括2θ为：5.8±0.2、11.7±0.2、12.2±0.2、14.7±0.2、17.6±0.2、21.4±0.2、21.8±0.2、22.7±0.2、24.6±0.2和25.0±0.2的特征衍射峰，其中相对强度最大的为2θ在5.8±0.2的特征衍射峰。
4.一种制备如权利要求1中所述的达沙替尼化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将达沙替尼粗品溶解于DMF中；
（2）在70~80℃下缓缓滴入乙腈，使固体析出，缓慢冷却至室温，使固体充分析出并养晶；
（3）过滤收集固体，干燥。
5.一种制备如权利要求2中所述的达沙替尼化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将达沙替尼粗品加热溶解于二氧六环中；
（2）缓慢冷却至室温，使固体充分析出并养晶；
（3）过滤收集固体，干燥。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中溶解条件为80~90℃温度下搅拌2~3小时溶解。
7.一种制备如权利要求3中所述的达沙替尼化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将达沙替尼粗品于一定量甲醇中加热溶解；
（2）缓慢冷却至室温，使固体充分析出并养晶；
（3）过滤收集固体，干燥。
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