JP5730986B2 - プラスグレル塩の結晶性形態 - Google Patents
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Description
本願は、2010年4月8日に出願された米国特許仮出願番号第61/322,165号、2010年4月22日に出願された米国特許仮出願番号第61/326,882号、2010年5月27日に出願された米国特許仮出願番号第61/348,914号、および2010年6月16日に出願された米国特許仮出願番号第61/355,304号の優先権を享受し、これらの文献は参照により本明細書に組み込まれる。
X線粉末回折:
X線粉末回折(XRPD)は、X’Celerator検出器(有効長さ2θ=2.022°)を備えたPhilips X’Pert PRO粉末回折装置(CuKα放射線、実験室温度22〜25℃にてλ=1.54184Å)にて行った。分析前に、微粉末を得るためにサンプルをすり鉢とすりこぎとを用いて徐々に挽き、シリコン製ゼロバックグラウンドホルダーに直接適用した。スキャンニングパラメータは:範囲3〜40度2θ、スキャンモード:連続スキャン、ステップサイズ:0.0167°、およびステップあたりの時間:37秒であった。
固体13C NMRスペクトルは、125MHzおよび周囲温度(約25℃−制御なし)において操作するBRUKER Avance II+分光器を用いて、可変振幅交差分極、マジック角スピニングおよび高電力プロトンデカップリングで記録した。4mm o.d.のジルコニアローターを用いるプローブを使用した。操作条件は:接触時間2ms、形態Iについてリサイクル遅延:25sの256スキャン、形態IIIおよびVIIについてリサイクル遅延5sの1024スキャン、スピン速度11kHzであった。化学シフトは、グリシンの置換サンプルを介して参照した(テトラメチルシランのシグナルに対して176.03ppmとして割り当てられるカルボキシル炭素化学シフト)。
プラスグレル塩酸塩の形態AおよびBならびにプラスグレル塩基は、参考として本明細書に組み込まれる米国特許第6,693,115号明細書の実施例1、3および参照実施例1(それぞれ)に従って調製されてもよい。
プラスグレル塩酸塩(30mg)を、瓶において60℃に加熱することによって0.5mlのニトロメタン中に溶解させた。この瓶を密封し、25℃に静置して結晶化させた。3日後、白色結晶が得られた。結晶のXRPDパターンを図1に示す。
プラスグレル塩酸塩(35mg)を、24℃にて0.5mlの無水酢酸に溶解させた。溶液上方の雰囲気を窒素を用いて不活性化し続け、この瓶を密封し、窒素下24℃にて静置し、結晶化させた。5日後、白色結晶が得られた。
プラスグレル塩基(10mg)を、試験管において、24℃にて、150μlのtert−ブチルアセテート中に溶解させた。氷酢酸(0.025ml)およびクロロトリメチルシラン(0.025ml)を溶液に添加した。クロロトリメチルシランを添加直後に、白色沈殿物が得られた。試験管を振とう後、沈殿物が油滴になった。試験管を密封し、24℃にて静置して結晶化させた。2日後、白色結晶が得られた。
プラスグレル塩基(10mg)を、試験管において、約60℃に加熱することによって150μlのイソプロピルアセテート中に溶解させた。氷酢酸(0.025ml)およびクロロトリメチルシラン(0.025ml)を24℃にて溶液に添加した。クロロトリメチルシランの添加直後、白色沈殿物が得られた。試験管を振とう後、沈殿物は油滴になった。試験管を密封し、24℃にて静置し、結晶化した。2日後、白色結晶が得られた。
プラスグレル塩基(10mg)を、試験管において、約40℃に加熱することによって、150μlのメチルtert−ブチルエーテル中に溶解させた。氷酢酸(0.025ml)およびクロロトリメチルシラン(0.025ml)を、24℃にてこの溶液に添加した。クロロトリメチルシランを添加直後、白色沈殿物が得られた。試験管を振とう後、沈殿物は油滴になった。試験管を密封し、24℃にて静置し、結晶化させた。2日後、白色結晶が得られた。
プラスグレル塩基(10mg)を、試験管において、約50℃に加熱することによって、150μlのテトラクロロメタン中に溶解させた。氷酢酸(0.025ml)およびクロロトリメチルシラン(0.025ml)を、24℃にて溶液に添加した。クロロトリメチルシランの添加直後に、白色沈殿物が得られた。試験管を振とう後、沈殿物は油滴になった。試験管を密封し、24℃に静置し、結晶化させた。2日後に、白色結晶が得られた。
プラスグレル塩基(10mg)を、試験管において、約70℃に加熱することによって、150μlのp−シモール中に懸濁させた。透明溶液をデカントした。氷酢酸(0.025ml)およびクロロトリメチルシラン(0.025ml)を、24℃にて溶液に添加した。クロロトリメチルシランの添加直後、白色沈殿物が得られた。試験管を振とう後、沈殿物は油滴になった。試験管を密封し、24℃にて静置し、結晶化させた。2日後、白色結晶が得られた。
プラスグレル塩基(10mg)、試験管において、約60℃に加熱することによって、150μlのエチルアセテート中に溶解させた。氷酢酸(0.025ml)およびクロロトリメチルシラン(0.025ml)を、24℃にて溶液に添加した。クロロトリメチルシランの添加直後、白色沈殿物が得られた。試験管を振とう後、沈殿物は油滴になった。試験管を密封し、24℃にて静置し、結晶化させた。2日後、白色結晶が得られた。
プラスグレル塩基(10mg)を、試験管において、約60℃に加熱することによって、150μlのメシチレン中に溶解させた。氷酢酸(0.025ml)およびクロロトリメチルシラン(0.025ml)を24℃にて溶液中に添加した。クロロトリメチルシランの添加直後、白色沈殿物が得られた。試験管を振とう後、沈殿物は油滴になった。試験管を密封し、24℃にて静置し、結晶化させた。2日後、白色結晶が得られた。
プラスグレル塩基(10mg)を、試験管において、約60℃に加熱することによって、150μlのイソブチルアセテート中に溶解させた。氷酢酸(0.025ml)およびクロロトリメチルシラン(0.025ml)を24℃にて溶液中に添加した。クロロトリメチルシランの添加直後、白色沈殿物が得られた。試験管を振とう後、沈殿物は油滴になった。試験管を密封し、24℃に静置し、結晶化させた。2日後、白色結晶が得られた。
プラスグレル塩酸塩形態B(199mg)を、70℃にて9mlの酢酸無水物中に溶解させた。溶液を室温(20〜25℃)に冷却させ、6時間撹拌した。次いで、溶液を、プラスグレル塩酸塩形態Fのいくつかの結晶を用いてシード化し、一晩静置して、室温(20〜25℃)で撹拌した。希薄懸濁液を0〜5℃で24時間撹拌した。形成された結晶をろ過により回収した。結晶を室温で一晩乾燥させた。オフホワイト色のプラスグレル塩酸塩形態Fの結晶が得られた。収率:45.2%。
プラスグレル塩酸塩形態B(200mg)を、50℃にて1mlの氷酢酸中に溶解させた。次いで溶液を室温(20〜25℃)まで冷却させ、4時間静置し、結晶化させた。得られた懸濁液をろ過し、ろ過された結晶を0.3mlの氷酢酸で洗浄した。結晶を室温(20〜25℃)にて一晩乾燥させた。オフホワイト色のプラスグレル塩酸塩形態Fの結晶が得られた。収率:63.5%。
プラスグレル塩酸塩形態B(1.0g)を、40℃にて4mlの氷酢酸中に溶解させ、室温(20〜25℃)まで冷却し、3時間静置し、結晶化させた。得られた懸濁液をろ過し、結晶を2.0mlの氷酢酸で洗浄した。結晶を室温(20〜25℃)で一晩乾燥させた。オフホワイト色のプラスグレル塩酸塩形態Fの結晶が得られた。収率:90.8%。
プラスグレル塩酸塩形態B(499mg)を、室温(20〜25℃)にて3mlの氷酢酸中に懸濁させた。希薄懸濁液を室温で3時間撹拌して結晶化させ、次いでろ過した。ろ過された結晶を1mlの氷酢酸で洗浄した。オフホワイト色のプラスグレル塩酸塩形態Fの結晶が得られた。収率:83.8%。
プラスグレル塩酸塩形態B(499mg)を室温(20〜25℃)にて3mlの氷酢酸中に懸濁させた。得られた希薄懸濁液を、室温で3時間撹拌して結晶化させ、次いでろ過した。ろ過された結晶を、1mlの氷酢酸で洗浄し、室温(20〜25℃)にて一晩乾燥させた。オフホワイト色のプラスグレル塩酸塩形態Fの結晶が得られた。収率:80.9%。
プラスグレル塩酸塩形態B(1.001g)を、40℃にて4mlの氷酢酸中に溶解させ、室温(20〜25℃)まで冷却し、静置して、3時間結晶化させた。ろ過された結晶を2mlの氷酢酸および1mlの蒸留水で洗浄した。結晶を室温(20〜25℃)で一晩乾燥させた。黄色味を帯びたプラスグレル塩酸塩形態Fの結晶が得られた。収率:62.9%。
プラスグレル塩酸塩形態B(15.005g)を、40℃にて60mlの氷酢酸中に溶解させ、次いで室温(20〜25℃)まで冷却し、静置して、4.5時間結晶化させた。得られた結晶をろ過し、20mlの氷酢酸(5+15mlに分けて)で洗浄し、30℃/10mbarにて30分間乾燥させ、室温(20〜25℃)にて一晩静置した。オフホワイト色のプラスグレル塩酸塩形態Fの結晶が得られた。収率:87.9%。
プラスグレル塩酸塩形態A(1.295g)を、60℃にて6.5mlの氷酢酸中に溶解させ、室温(20〜25℃)まで冷却し、静置して5時間結晶化させた。得られた結晶をろ過し、3mlの氷酢酸(2+1mlに分けて)で洗浄し、30℃/10mbarにて30分間乾燥させ、室温(20〜25℃)で一晩静置した。オフホワイト色のプラスグレル塩酸塩形態Fの結晶が得られた。収率:70.3%。
室温(20〜25℃)にて、3.75mlのアセトン中、251mgのプラスグレル塩基形態Iの溶液に、1.25mlのアセトン中、50.6μl(1.1当量)の65%水性硝酸の溶液を分けて添加し、得られた混合物を室温で約15分間撹拌した。0〜5℃(氷浴)にて5mlのヘプタンを添加した後、透明な反応混合物は、エマルションになった(フラスコの底部において透明な油滴)。約−25℃にて17時間貯蔵した後に、白色沈殿物が得られた。沈殿物を含有する混合物を、0〜5℃(氷浴)にて1時間撹拌し、ろ過により取り除き(filter off)、1mlの冷アセトン/ヘプタン(1:1)で洗浄し、40℃/10mbarにて乾燥させ、約2.5時間乾燥させた。白色結晶(269mg)のプラスグレル硝酸塩が得られた。
室温(20〜25℃)にて5mlのアセトン中、504mgのプラスグレル塩基形態Iの溶液に、2mlのアセトン中、101.2μl(1.1当量)の65%水性硝酸溶液を添加した。10分後、得られた透明反応混合物を、少量のプラスグレル硝酸塩(実施例11に従って調製された)でシード化し、得られた混合物を0〜5℃(氷浴)にて4時間撹拌して、結晶化させた。白色沈殿物が形成し、それをろ過により取り除き、1mlのアセトンで洗浄し、40℃/10mbarにて17時間乾燥させた。白色結晶(350mg)のプラスグレル硝酸塩が得られた。
プラスグレル塩基(1.00g)を、20〜25℃にてアセトン(15.5ml)中に溶解させた。4.8mlのアセトン中、0.34mlの47%HBrの溶液を塩基溶液中に添加した。透明溶液を5〜0℃に冷却させた。5分後、結晶化が生じた。懸濁液を5〜0℃で2時間撹拌し、ろ過し、結晶をアセトンで洗浄し、40℃/真空にて乾燥させ、形態IIのプラスグレル臭化水素酸塩(1.26g)が得られた。HPLC純度:99.94%。
プラスグレル塩基(2.00g)を、20〜25℃にてアセトン(20ml)中に溶解させた。8mlのアセトン中、0.41mlの47%HBrの溶液に10分間かけて添加した。直後に結晶化が生じた。得られた懸濁液を20〜25℃で1.5時間撹拌し、次いで5〜0℃にて2時間撹拌させた。結晶が形成され、それをろ過し、アセトンで洗浄して、40℃/真空にて乾燥させ、形態IIのプラスグレル臭化水素酸塩(1.75g)が得られた。HPLC純度:99.67%。
窒素雰囲気下、20〜25℃にてアセトン(30ml)中、プラスグレル塩基(1.506g)の溶液は、撹拌しながら、pH約0.5まで臭化水素ガスでスパージした。約5分後に結晶化が生じた。30分後、得られた懸濁液を5〜0℃に冷却し、2時間撹拌した。結晶を窒素雰囲気下でろ過により取り除き、6mlのアセトン((4+2)mlに分けて)で洗浄し、30℃/10mbarにて約45分間乾燥させた。形態IIのプラスグレル臭化水素酸塩(1.941g)が得られた。
窒素雰囲気下、20〜25℃にてアセトン(16ml)中、プラスグレル塩基(0.998g)の溶液に、4mlのアセトン中、0.34mlの47%HBr(水性)の溶液を滴下した。添加中に結晶化が生じた。30分後、得られた懸濁液を5〜0℃に冷却し、2時間撹拌した。結晶を窒素雰囲気下でろ過により取り除き、6mlのアセトン((4+2)mlに分けて)で洗浄し、30℃/10mbarにて約45分間乾燥させた。形態IIのプラスグレル臭化水素酸塩(1.269g)が得られた。
プラスグレル塩基(1.00g)を、40℃にて2−プロパノール(10.0ml)中に懸濁させた。5.0mlの2−プロパノール中、0.34mlの47%HBrの溶液を添加した。得られた透明溶液を20〜25℃に冷却し、プラスグレル臭化水素酸塩結晶でシード化した。直後に結晶化が生じた。得られた懸濁液を、20〜25℃にて1.5時間撹拌した。形成した結晶をろ過し、2−プロパノールで洗浄し、40℃/真空で乾燥し、形態IIIのプラスグレル臭化水素酸塩(1.25g)が得られた。HPLC純度:99.39%。
約30mgのプラスグレル臭化水素酸塩形態IIを、約60℃まで加熱することによって、5mlのエチルアセテート中に懸濁させ、次いで懸濁液をろ過した。得られたろ液を20〜25℃で静置し、冷却およびエバポレーションによって結晶化させた。4日後、形成された結晶をろ過により取り除き、60℃/10mbarにて約3時間乾燥した。形態Iのプラスグレル臭化水素酸塩の結晶が得られた。
約30mgのプラスグレル臭化水素酸塩形態IIを、約50℃まで加熱することによって3mlのメチルエチルケトン中に溶解させた。得られた溶液を、20〜25℃にて静置し、冷却およびエバポレーションによって結晶化させた。4日後、形成された結晶をろ過により取り除き、約3時間60℃/10mbarにて乾燥させた。形態Iのプラスグレル臭化水素酸塩の結晶が得られた。
20〜25℃にて7.31mlのメチルイソブチルケトン/4.2%メタノール中、0.500gのプラスグレル塩基の懸濁液に、3mlのメチルイソ−ブチルケトン中、0.17mlの47%HBr(水性)の溶液を滴下した。得られた透明反応混合物を、少量の結晶性形態Iのプラスグレル臭化水素酸塩を用いてシード化した。直後に結晶化を生じた。30分後、得られた懸濁液を、0〜5℃に冷却し、約2時間撹拌した。結晶をろ過により取り除き、0.5mlのメチルイソ−ブチルケトンで洗浄し、40℃/10mbarにて約3時間乾燥させた。プラスグレル臭化水素酸塩(0.524g)が得られた。
20〜25℃において5.29mlのイソプロピルアセテート/5.5%メタノール中、0.499gのプラスグレル塩基の懸濁液に、1.53mlのイソプロピルアセテート/2%メタノール中、0.17mlの47%HBr(水性)の溶液を滴下した。結晶化が生じ、綿毛様結晶が形成された。45分後、得られた懸濁液を0〜5℃まで冷却し、約4時間撹拌した。結晶をろ過により取り除き、1mlのイソプロピルアセテートで洗浄し、40℃/10mbarにて約17時間乾燥させた。プラスグレル臭化水素酸塩(0.553g)が得られた。
約30mgのプラスグレル臭化水素酸塩形態IIを、20〜25℃にて1mlの96%エタノール中に溶解させた。得られた溶液を20〜25℃にて静置し、エバポレーションによって結晶化させた。4日後、得られた結晶をろ過により取り除き、60℃/10mbarにて約3時間乾燥させた。形態IVのプラスグレル臭化水素酸塩の結晶が得られた。
約30mgのプラスグレル臭化水素酸塩形態IIを、約50℃に加熱することによって酢酸(1ml)中に溶解させた。得られた溶液を20〜25℃にて静置し、冷却およびエバポレーションによって結晶化させた。4日後、結晶をろ過により取り除き、60℃/10mbarにて約3時間乾燥させた。形態Vのプラスグレル臭化水素酸塩の結晶が得られた。
約30mgのプラスグレル臭化水素酸塩形態IIを、約55℃に加熱することによって5mlのテトラヒドロフラン(「THF」)中に懸濁させ、次いで懸濁液をろ過した。透明ろ液を20〜25℃にて静置し、冷却およびエバポレーションによって結晶化させた。4日後、そこで形成された結晶をろ過により取り除き、60℃/10mbarにて約3時間乾燥させた。形態VIのプラスグレル臭化水素酸塩の結晶が得られた。
20〜25℃にて5mlのメチルエチルケトン中、0.503gのプラスグレル塩基の溶液に、2mlのメチルエチルケトン中、0.17mlの47%HBr(水性)の溶液を添加した。添加終了時に結晶化が生じた。2時間後、得られた懸濁液を0〜5℃まで冷却し、約30分間撹拌した。形成された結晶をろ過により取り除き、1mlのメチルエチルケトンで洗浄し、40℃/10mbarにて約3時間乾燥させた。プラスグレル臭化水素酸塩(0.595g)が得られた。
プラスグレル塩基(5.00g)を、50.0mlのメチルエチルケトン中に溶解させた。20mlのメチルエチルケトン中、1.7mlの47%HBr(水性)の溶液を添加した。プラスグレル臭化水素酸塩が5分後に結晶化した。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌させ、次いで0〜5℃で0.5時間撹拌させた。形成された結晶をろ過し、メチルエチルケトンで洗浄し、50℃/真空にて乾燥させ、6.06gのプラスグレル臭化水素酸塩が得られた。
20〜25℃にて5mlのイソペンタノール中、0.403gのプラスグレル塩基の懸濁液に、1mlのイソペンタノール中、0.136mlの47%HBr(水性)の溶液を滴下した。1時間後、得られた透明反応混合物を0〜5℃まで冷却し、少量の結晶性形態Iのプラスグレル臭化水素酸塩を用いてシード化し、0〜5℃にて約3時間撹拌し、次いで8〜10℃にて約17時間撹拌した。形成された結晶をろ過により取り除き、40℃/10mbarにて約3時間乾燥させた。プラスグレル臭化水素酸塩(0.321g)が得られた。
20〜25℃にて5mlの1−ペンタノール中、0.500gのプラスグレル塩基の懸濁液に、1mlの1−ペンタノール中、0.17mlの47%HBr(水性)溶液を滴下した。30分後、得られた透明反応混合物を、0〜5℃に冷却させ、少量のプラスグレル臭化水素酸塩結晶性形態IAでシード化し、0〜5℃にて約5時間撹拌し、8〜10℃にて約17時間撹拌した。結晶が形成され、それをろ過により取り除き、2mlの1−ペンタノールで洗浄し、40℃/10mbarにて約5時間乾燥し、プラスグレル臭化水素酸塩(0.342g)が得られた。
20〜25℃にて3.3mlのメチルアセテート/9.1%メタノール中、0.503gのプラスグレル塩基の懸濁液に、1mlのメチルアセテート中、0.17mlの47%HBr(水性)の溶液を滴下した。得られた透明反応混合物を、少量のプラスグレル臭化水素酸塩結晶性形態Iでシード化した。直後に結晶化が生じた。45分後、懸濁液を0〜5℃に冷却し、約3時間撹拌した。結晶が形成され、それをろ過により取り除き、3mlのメチルアセテート(2×1.5mlに分けて)で洗浄し、40℃/10mbarにて約17時間乾燥させた。プラスグレル臭化水素酸塩(0.496g)が得られた。
20〜25℃にて5.12mlのメチルアセテート/2.4%メタノール中、0.504gのプラスグレル塩基の溶液に、1mlのメチルアセテート中、0.17mlの47%HBr(水性)の溶液を滴下した。得られた透明反応混合物を、少量のプラスグレル臭化水素酸塩結晶性形態Iでシード化した。直後に結晶化が生じた。45分後、懸濁液を0〜5℃まで冷却し、約3時間撹拌した。結晶が形成され、それをろ過により取り除き、3mlのメチルアセテート(2×1.5mlに分けて)で洗浄し、40℃/10mbarにて約17時間乾燥させた。プラスグレル臭化水素酸塩(0.529g)が得られた。
プラスグレル塩基(0.51g)を5.0mlの1−ブタノール中に懸濁させた。2.5mlの1−ブタノール中、0.17mlの47%HBr(水性)溶液を添加し、透明溶液を形成させた。室温で15分後、結晶化が始まった。得られた懸濁液を0〜5℃に冷却し、1.5時間撹拌させた。結晶が形成され、それをろ過し、1−ブタノールで洗浄し、50℃/真空にて乾燥させ、0.53gのプラスグレル臭化水素酸塩が得られた。
20〜25℃にて30mlのメチルアセテート/2%メタノール中、プラスグレル塩基(2.454g)の溶液を、少量のプラスグレル臭化水素酸塩形態Iでシード化した。得られた懸濁液を2.0〜2.5のpHが得られるまで臭化水素ガスでパージした。反応混合物を再び、約3.6のpHにて少量のプラスグレル臭化水素酸塩形態Iでシード化した。次いで懸濁液を20〜25℃にて約45分間撹拌し、次いで5〜0℃に約4時間冷却した。結晶が形成され、それを不活性雰囲気下でろ過し、2mlのメチルアセテートで洗浄し、40℃/10mbarにて約17時間乾燥させた。プラスグレル臭化水素酸塩(2.805g)が得られた。
20〜25℃にて7.29mlのトルエン/4%メタノール中、プラスグレル塩基(0.500g)の溶液に、2.0〜2.5のpHが得られるまで臭化水素ガスをパージした。パージング中、透明な反応混合物を少量のプラスグレル臭化水素酸塩形態Iでシード化した。得られた懸濁液を20〜25℃で約45分間撹拌し、次いで0〜5℃まで約3時間冷却させた。結晶が形成され、それをろ過し、1mlのトルエンで洗浄し、40℃/10mbarにて約17時間乾燥させた。プラスグレル臭化水素酸塩形態X(0.149g)が得られた。
20〜25℃にて、30mlのイソブチルアセテート/5.5%のMeOH中、プラスグレル塩基(2.357g)の懸濁液に、2.0〜2.5のpHが得られるまで臭化水素をパージした。パージング後、懸濁液を20〜25℃にて約45分間撹拌し、0〜5℃に約3.5時間冷却した。結晶が形成され、それを不活性雰囲気下でろ過し、(2+2)mlのイソブチル−アセテートで洗浄し、40℃/10mbarにて約18時間乾燥させた。プラスグレル臭化水素酸塩形態XIが得られた(2.275g)。
20〜25℃にて30mlのメチルアセテート/2%MeOH中、プラスグレル塩基(2.453g)の溶液に、2.2〜2.7のpHが得られるまで(pH−メーターによって)臭化水素をパージした。パージング後、懸濁液を20〜25℃にて約45分間撹拌し、0〜5℃まで約2時間冷却した。結晶が得られ、それを不活性雰囲気下でろ過し、(2+2)mlのメチルアセテートで洗浄し、40℃/10mbarにて約18時間乾燥させた。プラスグレル臭化水素酸塩形態XIIが得られた(1.039g)。
実施例42に従って得られた母液に、2.5〜3のpHが得られる(指示紙により)まで再び臭化水素をパージした。懸濁液が得られ、20〜25℃にて約20分間撹拌し、次いで0〜5℃に約45分間冷却した。得られた結晶を不活性雰囲気下でろ過し、(2+2)mlのメチルアセテートで洗浄し、40℃/10mbarにて約15.5時間乾燥させた。プラスグレル臭化水素酸塩形態XIIが得られた(1.727g)。
20〜25℃にて6.0mlのn−ブチルアセテート中、プラスグレル塩基(0.501g)の懸濁液に、1.0mlのn−ブチルアセテート中、0.170mlの47%HBr(水性)の溶液を滴下した。酸溶液の最初の滴下後、0.3mlのメタノールを添加した。添加後、懸濁液を20〜25℃にて約30分間撹拌し、0〜5℃にて約2時間冷却した。得られた結晶をろ過し、1mlのn−ブチルアセテートで洗浄し、40℃/10mbarにて約22時間乾燥させた。プラスグレル臭化水素酸塩形態XIIIが得られた(0.616g)。
20〜25℃にて21.67mlのメチルアセテート/7.7%エタノール中、プラスグレル塩基(1.006g)の溶液に、2mlのメチルアセテート中、99%リン酸(329.9mg)を滴下した。30分以内に結晶化が生じた。20〜25℃にて3時間後、懸濁液を0〜5℃に冷却し、その温度で約2時間撹拌した。得られた結晶をろ過し、4mlのメチルアセテートで洗浄し、40℃/真空にて約1.5時間乾燥させた。プラスグレルリン酸塩形態P1(0.883g)が得られた。
0〜5℃にて2.0mlのジクロロメタン中、プラスグレル塩基(0.252g)の溶液に、55.0μLの85%H3PO4(水性)の溶液を滴下した。油状の反応混合物が得られ、それを0〜5℃にて約7時間撹拌し、8〜10℃にてさらに17時間撹拌した。得られた結晶をろ過し、40℃/真空にて約5時間乾燥させた。プラスグレルリン酸塩形態P2が得られた(0.186g)。
0〜5℃にて6.19mlのメチルアセテート/3%メタノール中、プラスグレル塩基(0.399g)の溶液に、58.6μlの濃硫酸の溶液を滴下した。0〜5℃にて約4時間後、透明反応混合物を撹拌することなく−20℃にて約17時間貯蔵し、次いで0〜5℃に再び加温し、少量のプラスグレル硫酸水素塩形態S1でシード化した。得られた懸濁液を−20℃にて2日間静置した。こうして得られた結晶を0〜5℃にて約30分間再び混合し、ろ過し、1mlのメチルアセテートで洗浄し、40℃/真空にて約3時間乾燥させた。プラスグレル硫酸水素塩形態S1(63mg)が得られた。
0〜5℃にて2.34mlのメチルアセテート/1.5%エタノール中、プラスグレル塩基(0.204g)の溶液に、29.3μlの濃硫酸の溶液を滴下した。得られた油状反応混合物を20〜25℃に約30分間加温し、次いで0〜5℃まで再び冷却し、少量のプラスグレル硫酸水素塩形態S1でシード化し、約3時間撹拌した。こうして得られた結晶をろ過し、40℃/真空にて約17時間乾燥させた。プラスグレル硫酸水素塩(63mg)が得られた。フラスコを2mlのメチルアセテートで洗浄し、残った結晶を別個にろ過し、40℃/真空にて約17時間乾燥させた。プラスグレル硫酸水素塩(84mg)が得られた。
−25℃にて3.13mlのアセトン中、0.156mlの濃硫酸の溶液に、約−20℃に冷却された4.63mlのアセトン中、プラスグレル塩基(0.500g)の溶液を添加した。得られた反応混合物を−23℃〜−20℃にて約4時間撹拌した。結晶が形成され、それをろ過し、2mlの氷冷却されたアセトンで洗浄し、60℃/真空にて約1.5時間乾燥させた。プラスグレル硫酸水素塩形態S1(0.379g)が得られた。
20〜25℃にて2.5mlのエチルホルメート中、プラスグレル塩基(0.204g)の溶液に、29.3μLの濃H2SO4溶液を滴下した。油状反応混合物が得られ、少量のプラスグレル硫酸水素塩形態S1でシード化したが、シード化結晶が溶解した。0.1mlのエタノールを添加し、透明な反応混合物を得た。数分以内に結晶化が生じた。希薄懸濁液を20〜25℃にて約2時間撹拌し、0〜5℃にて約2時間冷却した。約−20℃にて5日後、懸濁液を8〜10℃にて再び約17時間撹拌した。得られた結晶をろ過し、2mlのエチルホルメートで洗浄し、40℃/真空にて約3時間で乾燥させた。プラスグレル硫酸水素塩形態S2が得られた(0.127g)。
4mlのエチルアセテートおよび2mlの2−プロパノール中、プラスグレル塩基(0.50g)の懸濁液に、2mlのエチルアセテート中、75μlの96%H2SO4の溶液を添加して、混合物を得た。この混合物を2〜8℃の冷蔵庫に静置した。約17時間後、結晶が形成された。懸濁液を氷浴にてさらに6時間撹拌し、得られた結晶をろ過して、40℃/真空にて約17時間乾燥させて、プラスグレル硫酸水素塩形態S3(0.19g)が得られた。
Claims (12)
- 7.8、14.4、16.9、22.0および25.1度2θ±0.2度2θにピークを有するX線粉末回折パターン、7.1、11.2、63.6、123.7および203.4±0.2ppmにてピークを有する固体13C NMRスペクトル、図23に示される固体13C NMRスペクトル、ならびにこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、結晶性形態Iのプラスグレル臭化水素酸塩。
- 13.5、19.9、23.6、27.0および29.7度2θ±0.2度2θに追加のピークを有する粉末XRDパターンによって更に特徴付けられる、請求項1に記載の結晶性形態Iのプラスグレル臭化水素酸塩。
- 無水物である、請求項1又は2に記載の結晶性形態Iのプラスグレル臭化水素酸塩。
- 7.9、8.1、13.5、14.6および25.2度2θ±0.2度2θにピークを有するX線粉末回折パターン、およびこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、結晶性形態IAのプラスグレル臭化水素酸塩。
- 16.8、21.4、23.7、24.9および27.2度2θ±0.2度2θに追加のピークを有する粉末XRDパターンによって更に特徴付けられる、請求項4に記載の結晶性形態IAのプラスグレル臭化水素酸塩。
- 無水物である、請求項4又は5に記載の結晶性形態IAのプラスグレル臭化水素酸塩。
- 医薬組成物の製造における、請求項1から6のいずれか一項に記載の少なくとも1つの結晶性形態の使用。
- プラスグレル塩酸塩の製造における、請求項1から6のいずれか一項に記載の結晶性形態の使用。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の結晶性形態を含む薬剤。
- 血小板の凝集を抑制するための請求項9記載の薬剤。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の少なくとも1つの結晶性形態、および少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の結晶性形態のいずれか1つを本発明の方法によって調製し、それをプラスグレル塩酸塩に転換することを含む、プラスグレル塩酸塩を調製する方法。
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