CZ2009762A3

CZ2009762A3 - Nové soli 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jejich výroby

Info

Publication number: CZ2009762A3
Application number: CZ20090762A
Authority: CZ
Inventors: Štepánková@Hana; Kaminská@Katerina; Hájícek@Josef; Brusová@Hana
Original assignee: Zentiva, K. S.
Priority date: 2009-11-16
Filing date: 2009-11-16
Publication date: 2011-05-25
Also published as: WO2011057593A3; WO2011057593A2

Abstract

Rešení se týká nových farmaceuticky prijatelných solí, známé látky snižující srážlivost krve, prasugrelu vzorce I, které se vyznacují vysokou chemickou stabilitou a zpusobem jejich výroby. Soli prasugrelu se pripravuji z prasugrelu vzorce I ve forme báze reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou ve vhodném rozpouštedle nebo ve smesích rozpouštedel. Anorganickou kyselinou se rozumí kyselina bromovodíková, bromovodík, kyselina jodovodíková a kyselina sírová a organickou kyselinou se rozumí kyselina cyklamová, ethansulfonová, benzensulfonová a 2-naftalensulfonová.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových farmaceuticky přijatelných solí, známé látky snižující srážlivost krve, prasugrelu vzorce I, které se vyznačují vysokou chemickou stabilitou a způsobem jejich výroby.

Dosavadní stav techniky

Prasugrel, postup jeho přípravy i jeho využití jako antiagregační látky pro pacienty s nebezpečím ucpání cév krevní sraženinou, byl prvně popsán v patentu EP 0 542 411.

Výrobu prasugrelu podle tohoto patentu lze shrnout do schématu 1

Schéma 1

Podle tohoto dokumentu Grinardovo činidlo připravené z 2-fluorobenzylbromidu XI reaguje v etheru s cyklopropylkyanidem X a poskytne sloučeninu IX. Sloučenina IX se brómuje bromem v CCI4 nebo N-bromsuccinimidem (NBS) v přítomnosti dibenzoylperoxidu na bromderivát Vlil, Ten podléhá nukleofilní substituci sloučeninou III za vzniku sloučeniny II, která se po chromatografickém čištěni a krystalizaci z diisopropyletheru získá v 35% výtěžku. Pri výše zmíněné substituci se sloučenina vzorce lil používá ve formě hydrochloridu, ze kterého se in šitu uvolní volná báze působením potaše. Na závěrečný prasugrel I se sloučenina II převede reakcí s acetanhydridem v přítomnosti NaH v DMF. Výtěžek tohoto stupně je po chromatografickém čistění a krystalizaci z diisopropyletheru 65%.

Obdobný postup je možno vyvodit z patentu firmy Ube US 5 874 581, který je naznačen ve schématu 2

Schéma 2

Reakce thienopyridin-2-onu III s trialkylsilylchloridem v organickém rozpouštědle za přítomnosti trialkylaminu poskytne silylovaný enolether XII, který reaguje se sloučeninou XIII na sloučeninu XIV. Konečný prasugrel vzorce I se pak připraví z látky XIV odchráněním a následnou acetylací acetanhydridem v přítomnosti dimethylaminopyridinu. Sloučenina vzorce III se používá při tomto způsobu přípravy ve formě p-toluensulfonátu.

Další patentová přihláška firmy Ube W02007/114526 popisuje vylepšený a konkrétnější postup přípravy prasugrelu, který vychází ze schématu 2. Jako silylační činidlo se používá terc.butyldimethylsilylchlorid a sloučenina vzorce XII, kde R¹ a R²jsou methylové skupiny a R³ je tert.butylová skupina, se připraví v dichlormethanu v přítomnosti triethylaminu. Bez isolace pak reaguje se sloučeninou vzorce XIII. Získá se sloučenina XIV, kde R^1, R² a R³ jsou ve stejném významu, jak je uvedeno výše, v 83,7% výtěžku. Sloučenina vzorce XIV se in sítu odehrání a acetyluje v acetonitrilu v přítomnosti triethylaminu a dimethylaminopyridinu na prasugrel vzorce I, který po vykrystalování z reakční směsi po přídavku vody poskytl produkt v 87% výtěžku.

Patent firmy Sankyo EP 1 298 132 popisuje hydrochlorid a maleát prasugrelu, v další patentové přihlášce EP 2 003 136, jsou 2 krystalové formy hydrochloridu prasugrelu charakterizovány fyzikálně-analytickými metodami. Forma B

·« · · · hydrochloridu podle této přihlášky je považována za vysoce stabilní. Zároveň si tato přihláška všímá i polymorfní formy báze prasugrelu. Obecná patentová přihláška EP 0 785 205 popisuje tvorbu různých hydrochloridu farmaceuticky aktivních substancí pomocí in šitu generovaného HCI z trialkylsilylchloridů. Touto metodou byl připraven i hydrochlorid prasugrelu a charakterizován fyzikálně-analytickými metodami.

Další patentová přihláška WO 2009/066326 uvádí fumarát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a jablečnan prasugrelu.

Firma Helm publikovala patentovou přihlášku WO 2009/098142, která zahrnuje soli alkylsulfonových a aryisulfonových kyselin se zlepšenou chemickou stabilitou.

Nově publikovaná přihláška WO 2009/062044 popisuje nové krystalové formy prasugrelu hydrochloridu C, B, E a také jeho amorfní formu. Tato přihláška se týká také nového způsobu přípravy prasugrelu, který je naznačen ve schématu 3.

Schéma 3

Z thienopyridonu chráněného na dusíkovém atomu tritylskupinou (sloučenina vzorce XVII) se připraví působením acetanhydridu nebo acetylchloridu sloučenina vzorce XVIII, která po odchránění tritylové skupiny poskytne meziprodukt vzorce XIX. Reakcí sloučeniny XIX s bromidem vzorce Vlil v přítomnosti báze se pak připraví prasugrel vzorce I.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové vysoce chemicky stabilní soli 5-[2-cyclopropyl-1-(2fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu vzorce I známého pod nechráněným názvem prasugrel, a způsob jejich výroby.

Soli se připravují z prasugrelu ve formě báze reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsích rozpouštědel. Takto připravené nové soli, hydrobromid, hydrojodid, cyklamát, jsou vhodné pro použití v lékových formách Výhodou nově připravených solí je jejich stabilita během skladování a vhodné fyzikálně-chemické vlastnosti pro formulaci lékové formy.

Detailní popis vynálezu

Soli prasugrelu se připravují z prasugrelu vzorce I ve formě báze reakci s anorganickou nebo organickou kyselinou ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsích rozpouštědel.

Anorganickou kyselinou se rozumí kyselina bromovodíková, bromovodík, kyselina jodovodiková a kyselina sírová a organickou kyselinou se rozumí kyselina cyklámová, thansulfonová, benzensulfonová a 2-naftalensulfonová.

Prasugrel vzorce I ve formě báze se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako jsou ketony, například aceton a methylethylketon; ethery například diethylether, terc.butylmethylether; estery, amidy a nitrily organických kyselin kyseliny octové jako jsou ethylester, propylestery a butylestery kyseliny octové, acetonitril, nižší alkoholy například methanol, ethanol a propylalkoholy; aromatické a alifatické uhlovodíky například toluen a hexan, chlorované uhlovodíky jako je dichlormethan, tetrachlorethylen a voda nebo jejich směsi. K roztoku báze se přidá 0,95 až 1,05 ekvivalentu kyseliny rozpuštěné v některé z výše uvedených rozpouštědel nebo ve

* ·

vodě. Vznikající sůl se ponechá krystalovat ze teploty -30 °C až teplota varu rozpouštědla, s výhodou při teplotě v rozmezí -30 až + 25 °C.

Tímto způsobem se připraví soli prasugrelu o vysoké čistotě s obsahem degradační nečistoty vzorce II menší než 0,5 %, výhodně menším než 0,1 %.

.o o

II

Reakci prasugrelu vzorce I ve formě báze, která se rozpustí v organickém rozpouštědle, s kyselinou bromovodíkovou nebo píynným bromovodíkem se při teplotě v rozmezí -30 °C až teplota varu rozpouštědla připraví hydrobromid prasugrelu.

Hydrobromid prasugrelu formy A, který vykazuje v RTG práškovém záznamu následující charakteristické píky: 8,30; 10,07; 12,18; 13,71; 18,67; 21,60; 24,39; 25,80 ° 2Θ ± 0,2’ 2Θ, se připravuje reakcí prasugrelu vzorce I ve formě báze rozpuštěného v dialkylketonu, například v acetonu nebo methylethylketonu, výhodně v acetonu, s vodnou kyselinou bromovodíkovou nebo plynným bromovodíkem rozpuštěným v toluenu při teplotě v rozmezí -15 až + 30 °C. DSC záznam a RTG práškový difraktogram formy A jsou uvedeny v příloze na obrázcích 1a a 1b.

Takto připravený hydrobromid formy A prasugrelu obsahuje méně než 1,0 % sloučeniny vzorce II, výhodné méně než 0,5 % sloučeniny vzorce II.

Krystalizací hydrobromidu formy A ze směsi C1 až C4 alkoholu a C1 až C4 alkylesteru kyseliny octové při teplotě -15 °C až teploty varu rozpouštědla se získá hydrobromid formy B, který vykazuje v RTG práškovém záznamu následující charakteristické píky: 8,41; 11,89; 12,93; 15,29; 24,65° 20 ± 0,2° 2Θ.

DSC záznam a RTG práškový difraktogram formy B jsou uvedeny v příloze na obrázcích 2a a 2b.

Výhodně se forma B hydrobromidu připraví krystalizací formy A ze směsi ethanol a ethylacetát.

Hydrobromid formy B se získá také reakcí prasugrelu vzorce I ve formě báze, která je suspendována nebo rozpuštěna v organickém rozpouštědle, např. C1 až C4 . ·· ··· • .ϊ · · · · • ·· ·· ϊ · · · • · · · *»··*!

• · · · · ·· ··

......

alkohol, C1 až 04 alkylester kyseliny octové nebo aromatický uhlovodík nebo jejich směsí, s kyselinou bromovodíkovou nebo plynným bromovodíkem při teplotě -15 °C až teplotě varu rozpouštědla.

Výhodně se hydrobromid formy B připravuje ze směsi C1 až C4 alkoholu a C1 až C4 esteru kyseliny octové, zvláště výhodně ze směsi ethanolu a ethylesteru kyseliny octové. S výhodou se pro přípravu hydrobromidu formy B použije plynný bromovodík rozpouštěný v toluenu a krystalizace se provádí při teplotě O až 30 °C.

Takto připravený hydrobromid formy B prasugrelu obsahuje méně než 0,5 % sloučeniny vzorce II, výhodně méně než 0,1 % sloučeniny vzorce II.

Reakcí prasugrelu vzorce I ve formě báze, která se rozpustí v organickém rozpouštědle, s kyselinou jodovodíkovou se při teplotě v rozmezí -30°C až teplota varu rozpouštědla připraví hydrojodid prasugrelu.

Hydrojodid prasugrelu, který vykazuje v RTG práškovém záznamu následující charakteristické píky: 7,07; 8,39; 10,14; 12,17; 23,42 ^β 2Θ ± 0,2° 2Θ, se připravuje reakcí prasugrelu vzorce I ve formě báze rozpuštěném v acetonu svodnou kyselinou jodovodíkovou při teplotě v rozmezí -15 až + 30^eC. DSC záznam a RTG práškový difraktogram formy A jsou uvedeny v příloze na obrázcích 3a a 3b.

Takto připravený hydrojodid prasugrelu obsahuje méně než 0,5 % sloučeniny vzorce

II, výhodně méně než 0,1 % sloučeniny vzorce II.

Reakcí prasugrelu vzorce I ve formě báze, která se rozpustí v organickém rozpouštědle, s kyselinou benzensulfonovou se při teplotě v rozmezí -30 °C až teplota varu rozpouštědla připraví benzensulfonát prasugrelu.

Benzensulfonát prasugrelu , který vykazuje v RTG práškovém záznamu následující charakteristické píky: 10,51; 11,28; 14,92; 21,72; 23,42 ° 2Θ ± 0,2° 2Θ.., se připravuje reakcí prasugrelu vzorce I ve formě báze rozpuštěném v acetonu s kyselinou benzensulfonovou při teplotě v rozmezí -15 až + 30 °C. DSC záznam a RTG práškový difraktogram formy A jsou uvedeny v příloze na obrázcích 4a a 4b.

Výhodně se při přípravě benzensulfonátu použije roztok kyseliny benzensulfonové v diethyletheru.

Takto připravený benzensulfonát prasugrelu obsahuje méně než 0,5 % sloučeniny vzorce II, výhodně méně než 0,1 % sloučeniny vzorce II.

Reakcí prasugrelu vzorce I ve formě báze, která se rozpustí v organickém rozpouštědle, s kyselinou cyklámovou se při teplotě v rozmezí -30 °C až teplota varu rozpouštědla připraví cyklamát prasugrelu

Cyklamát prasugrelu , který vykazuje v RTG práškovém záznamu následující charakteristické píky: 7,94;11,04;14,17;15,77; 19,21; 23,65 ⁰ 2Θ ± 0,2° 2Θ., se připravuje reakcí prasugrelu vzorce I ve formě báze rozpuštěném v acetonu s kyselinou cyklámovou při teplotě v rozmezí -15 až + 30 °C. DSC záznam a RTG práškový difraktogram formy A jsou uvedeny v příloze na obrázcích 5a a 5b. Výhodně se při přípravě cyklamátu použije roztok kyseliny cyklámové v acetonu. Takto připravený cyklamát prasugrelu obsahuje méně než 0,5 % sloučeniny vzorce II, výhodně méně než 0,1 % sloučeniny vzorce II.

Výhodou nově připravených solí je jejich vysoká stabilita během skladování a vhodné fyzikálně-chemické vlastnosti pro formulaci lékové formy. Pro srovnání vlastností jednotlivých soli byly připraveny už známé formy hydrochloridu, forma A, jejíž DSC záznam a RTG difraktogram jsou uvedeny na obrázcích 6a a 6b, a vysoce stabilní B, jejíž DSC záznam a RTG difraktogram jsou uvedeny na obrázcích 7a a 7b. Obě formy byly již popsané v patentové přihlášce EP 2 003 136. Dále byla hodnocena i sůl s kyselinou maleinovou.

Nové soli a známé výše uvedené soli byly hodnoceny HPLC, během 4 až 6 měsíčního skladování při 25 °C a 60 až 75% relativní vlhkosti.

Během skladování nedochází k polymorfním změnám, některé soli jako jako hydrobromid formy B, cyklamát a hydrojodid jsou vysoce chemicky stabilní. Během skladování nevykazují nárůst degradační nečistoty - sloučeniny vzorce II.

Výsledky HPLC stanovení jsou shrnuty v následující tabulce:

Stabilita solí prasugrelu

Sůl prasugrelu	HPLC čerstvě připravené soli	HPLC po 4 měsících
Hydrobromid forma A	98,9% Obsah sloučeniny II 0,67 %	98,2% Obsah sloučeniny I11,3 %
Hydrobromid forma B	99,56% Obsah sloučeniny II 0,05 %	99,50% Obsah sloučeniny II 0,11 %
Benzensulfonát	99,9% Obsah sloučeniny II 0,00 %	98,5% Obsah sloučeniny II 0,7 %
Maleinát	99,86% Obsah sloučeniny II 0,04 %	99,86% Obsah sloučeniny II 0,05 %
Cyklamát	99,7% Obsah sloučeniny II 0,08 %	99,7% Obsah sloučeniny II 0,08 %
Hydrojodid	99,5% Obsah sloučeniny II 0,22 %	99,5% Obsah sloučeniny II 0,22 %

Hydrochlorid forma A	99,3% Obsah sloučeniny I! 0,06 %	95,5% Obsah sloučeniny II 3,8 % (měřeno po 4 týdnech)
Hydrochiorid forma B	99,3% Obsah sloučeniny II 0,1 %	95,8% Obsah sloučeniny II 3,0 % (měřeno po 6 týdnech)

Jak vyplývá z měření uvedených v tabulce, ve srovnání se známými hydrochloridy formy A a B, které byly charakterizovány v patentové přihlášce EP 2 003 136, vykazuji nově připravené soli hydrobromid formy A i B, hydrojodid a cyklamát, vyšší chemickou stabilitu během skladování.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1a - RTG práškový difraktogram prasugrelu hydrobromidu formy A

Obrázek 1 b - DSC záznam prasugrelu hydrobromidu formy A

Obrázek 2a - RTG práškový difraktogram prasugrelu hydrobromidu formy B

Obrázek 2b - DSC záznam prasugrelu hydrobromidu formy B

Obrázek 3a - RTG práškový difraktogram prasugrelu hydrojodidu

Obrázek 3b - DSC záznam prasugrelu hydrojodidu

Obrázek 4a - RTG práškový difraktogram prasugrelu benzensulfonátu

Obrázek 4b - DSC záznam prasugrelu benzensulfonátu

Obrázek 5a - RTG práškový difraktogram prasugrelu cyklamátu

Obrázek 5b - DSC záznam prasugrelu cyklamátu

Obrázek 6a - RTG práškový difraktogram prasugrelu hydrochloridu formy A

Obrázek 6b - DSC záznam prasugrelu hydrochloridu formy A

Obrázek 7a - RTG práškový difraktogram prasugrelu hydrochloridu formy B

Obrázek 7b - DSC záznam prasugrelu hydrochloridu formy B

Příklady provedení

Teploty táni byly měřeny na Koflerově bloku.

Vzorky prasugrelu a jeho solí v následujících příkladech byly hodnoceny RTG difrakční analýzou následujícím postupem:

Difraktogram byl získán na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical sgrafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (A=1.542 A), excitační napětí:

kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 -40’ 2Θ, velikost kroku: 0,01° 2Θ při setrvání na reflexi 50 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm.

DSC záznamy byly měřeny na přístroji Pyris 1 (Perkin Elmer). Navážka vzorku byla až 4 mg, rychlost ohřevu 10 °C/mín

Teplotní program:

1) 1 minuta na 50 °C

2) 50 až 200 °C rychlostí 10 °C/minutu (kromě prasugrelu HCI 50 až 250 ’C rychlostí 10 °C/min).

Nosný plyn: N2 20 ml/min.

Vzorky prasugrelu a jeho solí v následujících příkladech byly hodnoceny HPLC podle následujícího postupu:

HPLC stanovení probíhalo na oktadecylové koloně (250x4,6 mm; 5 μηη) při teplotě 30 °C s UV detekcí při 228 nm. K separaci byla použita gradientová eluce fosfátovým pufrem (0,01 Μ KH2PO4 pH 2,2) s acetonitrilem při průtoku 1,0 ml/min s následujícím gradientem: 0 min 80 % pufru; 40 min 10 % pufru (lineární gradient); 45 min 10 % pufru. Doba ekvilibrace kolony byla 10 minut. Objem nástřiku bylo 10 μί. Kapacitní faktor prasugrelu je 4,3. Vzorek se připravoval rozpuštěním příslušné substance v acetonitrilu na koncentraci 1 mg/ml.

Příklad 1

Příprava hydrobromidu prasugrelu formy A

Báze prasugrelu (3,15 g, 8,43 mmol) se rozputí v acetonu (46 ml) a roztok se ochladí na 5 až 10 °C. Do roztoku se přikape 48% roztok kyseliny bromovodíkové (0,90 ml; 8,01 mmol), roztok se zaočkuje a při teplotě 5-10 °C se míchá 1 h. Vyloučené krystaly se odsají. Získá se 3,60 g (99 %) hydrobromidu prasugrelu formy A o.t.t.: 137-14rC. HPLC: čistota 98,9%; obsah sloučeniny vzorce II 0,67 %.

···

RTG analýza

Tabulka 1: Charakteristické píky prasugrelu hydrobromidu formy A:

Pos. [°2Th.]	d-spacing [A]	Rel. Int. [%]
7,06	12,517	37,6
8,30	10,648	98,4
10,07	8,774	28,6
11,45	7,721	12,7
12,18	7,259	31,0
12,81	6,904	10,1
13,71	6,455	33,2
15,78	5,610	17,2
17,22	5,146	25,3
18,67	4,749	50,8
21,60	4,112	29,6
23,41	3,798	29,4
24,39	3,647	100,0
25,80	3,450	62,2
30,26	2,951	30,4
37,14	2,419	8,0

RTG práškový difraktogram je uveden v příloze na obrázku 1a, DSC záznam na obrázku 1b.

Příklad 2

Příprava hydrobromidu prasugrelu formy A

Báze prasugrelu (3,089 g; 8,27 mmol) se rozpustí v acetonu (46 ml) a roztok se ochladí na 5 až 10 °C. Do roztoku se přikape toluen nasycený bromovodíkem (0,95 ekv.), roztok se případné zaočkuje a míchá 2 h při teplotě 5 až 10 °C. Získá se 2,87 g prasugrel hydrobromidu (80 %).t.t.: 134,7 až 136,3 °C

RTG záznam produktu je shodný se záznamem uvedeným v příkladu 1.

HPLC: čistota 98,9%; obsah sloučeniny vzorce II 0,38 %.

Příklad 3

Příprava hydrobromidu prasugrelu formy B

1,0 g prasugrelu hydrobromidu připraveného podle příkladu 1 byl za tepla rozpouštěno ve směsi 8 ml ethanolu a 25 ml ethylacetátu. Vzniklý roztok byl zfiltrován a ponechán krystalizovat při teplotě +5 °C 24 hodin. Vyloučený hydrobromid se odsaje a získá se 0,25 g (25 %) hydrobromidu prasugrelu formy B; t.t. 148 až 153 °C. HPLC: čistota 99,5%; obsah sloučeniny vzorce II 0,05 %.

RTG analýza

Tabulka 2: Charakteristické píky prasugrelu hydrobromidu formy B:

Pos. [°2Th.]	d-spacing [A]	Rel. Int. [%1
8,01	11,030	30,5
8,41	10,509	100,0
11,89	7,439	31,6
12,68	6,975	23,2
12,93	6,841	37,2
15,29	5,788	21,6
20,62	4,304	29,9
23,49	3,785	18,3
24,65	3,608	41,1
26,08	3,414	27,4

RTG práškový difraktogram je uveden v příloze na obrázku 2a a DSC záznam na obrázku 2b.

Příklad 4

Příprava hydrobromidu prasugrelu formy B

Do suspenze báze prasugrelu (1,43 g; 3,83 mmol) v ethanolu (6 ml) se prikape toluen nasycený bromovodíkem (0,95 ekv.) Vzniklý roztok se přefiltruje a přidá se 25 ml ethylacetátu. Směs se ponechá krystalovat za míchání při teplotě místnosti 2 h. Získá se 1,06 g (74 %) hydrobromidu prasugrelu formy B; t.t.: 145 až 149 °C.

RTG záznam produktu je shodný se záznamem uvedeným v příkladu 3.

HPLC: čistota 99,5%; obsah sloučeniny vzorce H 0,02 %.

♦ ·

		T a ·	• I
• ··	• ·	• «	• ·	• t
·· ·	•	•	a · ·	·♦·
• ··· .	•	*	♦ z ·	•
• · T	•	•	Φ a
• · ·	···	···
• · · · ·

Příklad 5

Příprava hydrojodidu prasugrelu

Báze prasugrelu (3,028 g; 8,11 mmol) se rozpustí v acetonu (16 ml) a ochladí v ledové lázni na 5 až 10 °C. Do roztoku se přikape 57% roztok jodovodíku ve vodě (0,95 ekv.), roztok se zaočkuje a při teplotě cca 5 °C míchá 1,5 h. Získá se 2,99 g nažloutlých krystalů (74%). t.t.: 123 až 125 °C. HPLC: čistota 99,5%; obsah sloučeniny vzorce II 0,22 %.

RTG analýza

Tabulka 3: Charakteristické píky prasugrelu hydrojodidu:

Pos, \|°2Th.]	d-spacing [A]	Rel. Int. [%]
7,07	12,489	93,0
8,39	10,526	100,0
10,14	8,713	57,4
12,17	7,269	60,2
16,34	5,422	35,8
17,69	5,009	42,6
21,86	4,063	21,9
23,42	3,795	75,6
24,91	3,572	43,0
26,22	3,396	21,7
29,10	3,066	26,0

RTG práškový difraktogram je uveden v příloze na obrázku 3a, DSC záznam na obrázku 3b.

Příklad 6

Příprava benzensulfonátu prasugrelu

Báze prasugrelu (1,554 g; 4,16 mmol) se rozpustí v acetonu (15 ml) při teplotě do 35 °C a ochladí se na teplotu místnosti. Kyselina benzensulfonová (0,625 g; 3,95 mmol) se rozpustí v diethyletheru (6,2 ml) a roztok se přidá k roztoku prasugrelu. Do směsi se přidá ještě 8 ml diethyletheru, roztok se ochladí na -10 °C , zaočkuje a při teplotě -10 °C se míchá 12 h. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí diethyletherem a volně suší. Získá se 1,96 g (93 %) bílých krystalů s t.t: 162,5 až

163,5 °C. HPLC: čistota 99,9%; obsah sloučeniny vzorce II 0,02 %.

RTG analýza

Tabulka 4: Charakteristické píky prasugrelu benzensulfonátu:

Pos. [°2Th.]	d-spacing [A]	Rel. Int. [%]
10,51	8,410	27,3
11,28	7,839	28,3
14,92	5,935	100,0
18,76	4,725	25,7
19,47	4,556	45,6
19,78	4,485	42,6
20,88	4,250	21,5
21,72	4,089	50,4
23,42	3,795	45,8
24,18	3,678	11,7
25,80	3,451	18,5
26,46	3,366	24,4
28,52	3,128	11,3
29,00	3,076	10,8

RTG práškový difraktogram je uveden v příloze na obrázku 4a, DSC záznam na obrázku 4b.

Příklad 7

Příprava cyklamátu prasugrelu

Báze prasugrelu (2,2 g; 5,41 mmol) se rozpustí v acetonu (20 ml). Kyselina cyklámová (0,970 g; 5,41 mmol) se rozpustí v acetonu (9 ml) a roztok se přidá k roztoku prasugrelu. , ochladí se na -10 °C , zaočkuje a při teplotě -10 °C se míchá 12 h. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí acetonem a volně suší. Získá se 0,730 g (45%) bílých krystalů s t.t.: 162,5 až 163,5 °C. HPLC: čistota 99,7%; obsah sloučeniny vzorce II 0,08 %.

RTG analýza

Tabulka 5: Charakteristické píky prasugrelu cyklamátu:

Pos. [°2Th.]	d-spacing 1 [A]	Rel. Int. [%]
7,94	11,125	92,6
11,04	8,007	84,8
14,17	6,245	59,3
15,77	5,617	45,1
18,58	4,771	51,3
19,21	4,616	95,4
19,99	4,438	69,6
20,31	4,369	66,1
21,57	4,117	93,4
22,01	4,035	100,0
22,45	3,957	52,1
23,65	3,758	53,6
24,78	3,590	36,9
26,71	3,335	18,0
31,53	2,836	14,3

RTG práškový difraktogram je uveden v příloze na obrázku 5a, DSC záznam na obrázku 5b.

Příklad 8

Příprava hydrochloridu prasugrelu formy A

Báze prasugrelu (2,55 g; 6,82 mmol) se rozpustí v ethyl methyl ketonu (25 ml) při teplotě do 35 °C a ochladí se v lázni voda + led na 0 °C. Do tohoto roztoku se za míchání a při teplotě 0 °C přikape roztok HCI v ethanolu (1,45 ml o obsahu 0,237g HCI). Reakční směs byla při teplotě 0 °C míchána 1 hodinu. Vyloučená krystalická látka byla odsáta a sušena volně na vzduchu. Bylo získáno 2,26 g hydrochloridu prasugrelu formy A (80,7 %) o t.t. = 122 až 124 °C. HPLC: čistota 99,3%; obsah sloučeniny vzorce II 0,06 %.

• «· • » · ··· • ·*

·* t ·
« ·	• ·
•: :	•
	v

RTG analýza

Tabulka 6: Charakteristické píky prasugrelu hydrochloridu formy A

Pos. [°2Th.J	d-spacing [A]	Rel. Int. [%]
8,33	10,600	59,9
11,94	7,407	41,5
12,55	7,045	23,4
12,88	6,869	18,4
13,24	6,681	45,8
15,52	5,705	100,0
18,52	4,786	12,7
20,41	4,348	16,0
20,72	4,283	27,7
25,29	3,518	40,4
26,68	3,339	39,0
27,31	3,263	15,6
28,35	3,146	10,1

RTG práškový difraktogram je uveden v příloze na obrázku 6a, DSC záznam na obrázku 6b.

Příklad 9

Příprava hydrochloridu prasugrelu formy B

Báze prasugrelu (1,324g; 3,545 mmol) se rozpustí v isopropylacetátu (13 ml) při teplotě do 48 °C a ochladí se na teplotu místnosti. Do tohoto roztoku se za míchání přikape roztok HCI v ethanolu (0,753 g o obsahu 0,123g HCI). Reakční směs byla při teplotě místnosti míchána 1 hodinu. Vyloučená krystalická látka byla odsáta a sušena volně na vzduchu. Bylo získáno 1,28 g hydrochloridu prasugrelu formy B (80,7 %) o t.t.= 165,8 až 168, 2 °C. HPLC: čistota 99,3%; obsah sloučeniny vzorce II 0,1 %.

··.··· ····*

RTG analýza

Tabulka 8: Charakteristické piky prasugrelu hydrochloridu formy B

Pos. [°2Th.]	d-spacing [Á]	Rel. Int. [%]
8,01	11,028	27,1
12,88	6,870	15,2
13,52	6,545	41,4
14,52	6,095	100,0
16,17	5,476	27,0
22,01	4,035	47,7
25,57	3,481	47,0
27,28	3,267	16,2
28,17	3,165	10,7
29,27	3,049	11,8

RTG práškový difraktogram je uveden v příloze na obrázku 8a, DSC záznam na obrázku 8b.

Claims

Patentové nároky

1. Hydrobromid prasugrelu
2. Hydrobromid prasugrelu v krystalické formě
3. Hydrobromid prasugrelu forma A vyznačující se tím, že prášková X-ray difrakce vykazuje tyto charakteristické píky: 8,30; 18,67; 24,39 a 25,80 °2θ ± 0,2° 2Θ.
4. Hydrobromid prasugrelu forma A podle nároku 3, vyznačující se tím, že prášková X-ray difrakce vykazuje tyto charakteristické píky: 8,30; 10,07; 12,18; 13,71; 18,67; 21,60; 24,39; 25,80° 20 ± 0,2° 20.
5. Hydrobromid prasugrelu forma B vyznačující se tím, že prášková X-ray difrakce vykazuje tyto charakteristické píky: 8,41; 11,89; 12,93; 15,29; 24,65° 20 ± 0,2° 20.
6. Hydrojodid prasugrelu
7. Hydrojodid prasugrelu v krystalické formě
8. Hydrojodid prasugrelu vyznačující se tím, že prášková X-ray difrakce vykazuje tyto charakteristické píky: 7,07; 8,39; 10,14; 12,17; 23,42 ⁰ 20 ± 0,2° 20.
9. Benzensulfonátu prasugrelu
10. Benzensulfonátu prasugrelu v krystalické formě
11. Benzensulfonát prasugrelu vyznačující se tím, že prášková X-ray difrakce vykazuje tyto charakteristické píky: 10,51; 11,28; 14,92; 21,72; 23,42 ⁰ 29 + 0,2° 29.
12. Cyklamát prasugrelu
13. Cyklamát prasugrelu v krystalické formě
14. Cyklamát prasugrelu vyznačující se tím, že prášková X-ray difrakce vykazuje tyto charakteristické píky: 7,94;11,04,14,17;15,77; 19,21; 23,65 ° 20 ± 0,2° 2Θ.
15. Způsob výroby solí prasugrelu charakterizovaných v nárocích 1 až 14 vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I převede na sůl reakcí s kyselinou zvolenou z řady: kyselina bromovodíková, jodovodíková, sírová, cyklámová, ethansulfonová, benzensulfonová a kyselina 2-naftalensulfonová.
16. Způsob výroby podle nároku 15 vyznačující se tím, že se sloučenina l převede na sůl reakcí s kyselinou za použití rozpouštědla zvoleného z ketonů,etherů, esterů, amidů nebo nitrilů organických kyselin, alkoholů, alifatických a aromatických uhlovodíků , chlorovaných uhlovodíků a vody nebo jejich směsí.
17. Způsob výroby podle nároků 15 až 16 vyznačující se tím, že se sloučenina I převede na sůl reakcí s kyselinou za použití rozpouštědla zvoleného z ketonů nebo jejich směsí.
18. Způsob výroby podle nároků 15 až 17 vyznačující se tím, že se sloučenina l převede na sůl reakcí s kyselinou za použití acetonu jako rozpouštědla.
19. Způsob výroby podle nároků 15 až 18 vyznačující se tím, že se sloučenina I převede na sůl reakcí s 0,95 až 1,05 molárního ekvivalentu kyseliny.

• v
20. Způsob výroby podle nároků 15 až 19 vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I převede na sůl a vzniklá sůl se ponechá krystalovat za teploty -30 °C až teplota varu rozpouštědla.
21. Způsob výroby podle nároků 15 až 20 vyznačující se tím, že se poskytne sůl prasugrelu obsahující méně než 1,0 % sloučeniny vzorce II.
22. Způsob výroby podle nároků 15 až 21 vyznačující se tím, že se poskytne sůl prasugrelu obsahující méně než 0,5 %, výhodně méně než 0,1 % sloučeniny vzorce II.
23. Způsob výroby formy A hydrobromidu prasugrelu charakterizované v nárocích 3 a 4 vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I rozpustí v organickém rozpouštědle a převede se na sůl reakcí s kyselinou bromovodikovou nebo bromovodíkem při teplotě -30 °C až teplota varu rozpouštědla.
24. Způsob výroby formy A hydrobromidu prasugrelu charakterizované v nárocích 3 a 4 vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I rozpustí v organickém rozpouštědle zvoleném z ketonů a převede se na sůl reakcí s kyselinou bromovodikovou nebo bromovodíkem při teplotě -30 °C až teplota varu rozpouštědla.
25. Způsob výroby formy A hydrobromidu prasugrelu charakterizované v nárocích

3 a 4 vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I rozpustí v acetonu a převede se na sůl reakcí s kyselinou bromovodikovou nebo bromovodíkem rozpuštěným v toluenu při teplotě -15 až + 30 °C.
26. Hydrobromid prasugrelu podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahuje méně než 1,0 % sloučeniny vzorce II.
27. Hydrobromid prasugrelu podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahuje méně než 0,5% sloučeniny vzorce II.
28. Způsob výroby formy B hydrobromidu prasugrelu charakterizované v nároku 5 vyznačující se tím, že se hydrobromid prasugrelu formy A charakterizovaný v nárocích 3 a 4 krystaluje z rozpouštědla zvoleného zrady C1-C4 alkylalkohol a C1 až C4 alkylester kyseliny octové nebo jejich směsí při teplotě -15 °C až teplota varu rozpouštědla.
29. Způsob výroby formy B hydrobromidu prasugrelu charakterizované v nároku 5 vyznačující se tím, že hydrobromid prasugrelu formy A charakterizovaný v nárocích 3 a 4 krystaluje ze směsi ethanolu a ethylesteru kyseliny octové.
30. Způsob výroby formy B hydrobromidu prasugrelu charakterizované v nároku 5 vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I rozpustí nebo suspenduje v C1 až C4 alkoholu, C1 až C4 alkylesteru kyseliny octové a nebo v aromatických uhlovodících nebo jejich směsích, reaguje s kyselinou bromovodíkovou nebo plynným bromovodíkem při teplotě -15 °C až teploty varu rozpouštědla.
31. Způsob výroby formy B hydrobromidu prasugrelu charakterizované v nároku 5 vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I rozpustí nebo suspenduje ve směsi ethanol a ethyíester kyseliny octové a reaguje s bromovodíkem v toluenu při teplotě v rozmezí 0 až 30 °C.
32. Způsob výroby hydrojodidu prasugrelu charakterizovaného v nárocích 6 až 8 vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I rozpustí v organickém rozpouštědle a převede se na sůl reakcí s kyselinou jodovodíkovou při teplotě v rozmezí -30 °C až teplota varu rozpouštědla.
33. Způsob výroby hydrojodidu prasugrelu charakterizovaného v nárocích 6 až 8 vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I rozpustí v acetonu a převede se na sůl reakcí s kyselinou jodovodíkovou při teplotě v rozmezí -15 až + 30 *0.
34. Hydrojodid prasugrelu podle nároků 6 až 8, vyznačující se tím, že obsahuje méně než 0,5 % sloučeniny vzorce II.
35. Hydrojodid prasugrelu podle nároků 6 až 8, vyznačující se tím, že obsahuje méně než 0,1 % sloučeniny vzorce II.
36. Způsob výroby benzensulfonátu prasugrelu charakterizovaného v nárocích 9 až 11 vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I rozpustí v organickém rozpouštědle a převede se na sůl reakcí s kyselinou benzensulfonovou při teplotě -30 °C až teplota varu rozpouštědla.
37. Způsob výroby benzensulfonátu prasugrelu charakterizovaného v nárocích 9 až 11 vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I rozpustí v acetonu a převede se na sůl reakcí s kyselinou benzensulfonovou při teplotě v rozmezí -15 až+ 30 ^ŮC.
38. Benzensulfonát prasugrelu podle nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že obsahuje méně než 0,5 % sloučeniny vzorce II.
39. Benzensulfonát prasugrelu podle nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že obsahuje méně než 0,1 % sloučeniny vzorce II.
40. Způsob výroby cyklamátu prasugrelu charakterizovaného v nárocích 12 až 14 vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I rozpustí v organickém rozpouštědle a převede se na sůl reakcí s kyselinou cyklámovou při teplotě v rozmezí -30 °C až teplota varu rozpouštědla.
41. Způsob výroby cyklamátu prasugrelu charakterizovaného v nárocích 12 až 14 vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I rozpustí v acetonu a převede se na sůl reakcí s kyselinou cyklámovou při teplotě v rozmezí -15 až + 30°C.
42. Cyklamát prasugrelu podle nároků 12 až 14, vyznačující se tím, že obsahuje méně než 0,5 % sloučeniny vzorce II.
43. Cyklamát prasugrelu podle nároků 12 až 14, vyznačující se tím, že obsahuje méně než 0,1 % sloučeniny vzorce II.