MX2010011835A - Proceso para la produccion de compuesto que tiene actividad antagonista al receptor de npyy5 y cristal util. - Google Patents
Proceso para la produccion de compuesto que tiene actividad antagonista al receptor de npyy5 y cristal util.Info
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Abstract
Se describe un proceso para la producción de un compuesto que tiene una actividad antagonística en un receptor de NPYY5. Se describe también un cristal útil. Un compuesto representado por la fórmula (II) (en donde R1 representa un alquilo sustituido o insustituido; n representa un número de 1 o 2; y X representa un grupo saliente] o similar se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula (III) [en donde R2 representa un alquilo sustituido o insustituido] o similar, por lo cual se produce un compuesto representado por la fórmula (IV) [en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente] o similares.
Description
PROCESO PARA LA PRODUCCION DE COMPUESTO QUE TIENE ACTIVIDAD ANTAGONISTA AL RECEPTOR DE NPYY5 Y CRISTAL UTIL
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a un proceso para producir un compuesto que tiene antagonismo al receptor de NPYY5 y a un cristal útil.
Antecedentes de la Invención
El documento 1 de patente describe un compuesto representado por la fórmula:
(O)n R2
como un compuesto que tiene antagonismo al receptor de NPYY5. Como un proceso de producción general cuando Y es CONR7, se describe el siguiente esquema de reacción.
R7HN-Z
R2QN-X C02H
Paso A ?¾?? R1- PSa0so2" BHAL X
El Documento 1 de patente describe los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 8 y 9 como ejemplos específicos del proceso de producción de un compuesto en donde Y es CONR7. El ejemplo 1 describe un ejemplo de producción mediante los Pasos A y B.
Ret . : 214734
El ejemplo 2 describe un ejemplo de producción mediante el Paso C. El ejemplo 3 describe un ejemplo de producción mediante el Paso D. El ejemplo 8 describe un ejemplo de producción mediante los Pasos A y B. En cualquiera de estos ejemplos, primero, se realiza el acoplamiento de ácido carboxílico y amina mediante el Paso A, y luego los Pasos B, C, D. ·
Los ejemplos 4 y 9 describen procesos en los cuales el último paso es un paso de acoplamiento, aunque no se incluyen en el proceso de producción general anterior. El ejemplo 4 describe un proceso de síntesis mostrado a continuación. El producto objetivo se obtiene en un rendimiento al 70%.
El ejemplo 9 describe un proceso de síntesis mostrado a continuación. No hay una descripción sobre el rendimiento .
Como un proceso de síntesis usando un compuesto representado por la fórmula:
como un material de inicio, el Documento 2 de patente describe el siguiente proceso de síntesis además del ejemplo 4 en, el Documento 1 de patente.
En la reacción anterior, el producto objetivo se obtiene en un rendimiento al 81.4%.
En la reacción anterior, el producto objetivo se obtiene en un rendimiento al 33.6%. .
En la reacción anterior, el producto objetivo se obtiene en un rendimiento al 55.8%.
El derivado de ciclohexano anterior se describe también en el Documento 3 de patente, el Documento 4 de patente y el Documento 5 de patente, También, se encuentra la descripción general en la sintetización de un compuesto que tiene un antagonismo del receptor de NPYY5. Sin embargo, no se describe un ejemplo específico de la síntesis de un compuesto que tiene un antagonismo del receptor de NPYY5.
Los Documentos 1 a 5 de patente, anteriores describen un compuesto representado por la fórmula (IV) :
en donde R1 es alquilo sustituido o insustituido, n es 1 o y R2 es alquilo sustituido o insustituido, sin embargo, no describe un proceso de síntesis específico.
El Documento 1 de patente describe que el punto fusión del compuesto del Ejemplo No. Ia-178 es 223 a 224° Documentos de la técnica anterior
Documentos de patentes
Documento 1 de patente . - W02001/037826
Documento 2 de patente .
Documento 3 de patente.- JP2005-255630
Documento 4 de patente .
Documento 5 de patente
Breve Descripción de la Invención
Problemas, que se van a solucionar por la invención
La presente invención proporciona un proceso para producir un compuesto que tiene un antagonismo del receptor de NPYY5 y un cristal útil, y particularmente un proceso eficiente para producir un compuesto descrito en el Ejemplo No. la-178 del Documento 1 de patente.
Medios para solucionar el problema
Como resultado del esfuerzo aplicado, los presentes inventores han encontrado un proceso para producir un compuesto que tiene un antagonismo del receptor de NPYY5 y un cristal útil, y han logrado la siguiente invención.
(1) Un proceso para producir un compuesto representado por la fórmula (IV) :
en donde R1 es alquilo sustituido o insustituido,
alquilo sustituido o insustituido, y n es 1 o 2, su sal solvato del mismo, que comprende hacer reaccionar compuesto representado por la fórmula (II) :
en donde R1 y n son como se definen anteriormente, y X es un grupo saliente, su sal o un solvento del mismo, y
un compuesto representado por la fórmula (III):
en donde R es como se define anteriormente, su sal o un solvato del mismo.
(2) El proceso de acuerdo con el (1) anterior, que comprende un paso para obtener un compuesto representado por la fórmula (II) :
en donde R1 es alquilo sustituido o insustituido, n es 1 o 2, y X es halógeno, su sal o un solvato del mismo al hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (I) :
en donde R1 y n son como se definen anteriormente, su sal o un solvato del mismo y un agente de halogenacion.
(3) El proceso de acuerdo con el (2) anterior, en donde el agente de halogenacion se selecciona de oxicluro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, y cloruro de tionilo.
(4) El proceso de acuerdo con cualquiera de (1) a
(3) anterior, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II) , su sal o un solvato del mismo y un compuesto representado por la fórmula (III) , su sal o un solvato del mismo en la presencia de una base.
(5) El proceso de acuerdo con cualquiera de (1) a
(4) anterior, en donde tolueno, piridina, tetrahidrofurano, dimetilformamida, un solvente mezclado del mismo o un solvente acuoso del mismo se usa como un solvente.
(6) El proceso de acuerdo con cualquiera de (1) a
(5) anterior, en donde es alquilo de C2-C4, R2 es alquilo sustituido con halógeno, y n es 2.
(7) El proceso de acuerdo con cualquiera de (1) a
(6) anterior,. en donde R1 es ter-butilo, R2 es trifluorometilo, n es 2, y un compuesto representado por la fórmula (IV) es un cristal que tiene picos a 2? = 12.5 ± 0.2, 16.8 ± 0.2, 17.8 ± 0.2,, 19.0 ± 0.2 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X.
(8) El proceso de' acuerdo con cualquiera de (1) a (6) anterior, en donde R1 es ter-butilo, R2 es trifluorometilo, n es 2, y un compuesto representado por la fórmula (IV) es un cristal que tiene picos a 2? = 12.5 ± 0.2, 14.3 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 21.6 ± 0.2, 33.1 ± 0.2 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X .
(9) Un proceso para producir un cristal de un compuesto representado por la fórmula (IV) :
en donde R1 es ter-butilo, R2 es trifluorometilo, y n es 2, que tiene picos á 2? = 10.2 + 0.2, 17.1 + 0.2, 17.7 ± 0.2, 26.5 ± 0.2 grados en un patrón de difracción en polvo de
rayos X, que comprende recristalizar un cristal de un compuesto representado por la fórmula (IV) que tiene picos a
2T = 12.5 ± 0.2, 16.8 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 19.0 ± 0.2 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X.
(10) Un proceso para producir un cristal de un compuesto representado por la fórmula (IV):
en donde R1 es ter-butilo, R2 es trifluorometilo, y n es 2, que tiene picos a 2T = 10.2 '± ?.2, 14.5 ± 0.2, 16.8 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.3 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 20.2 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 26.5 ± 0.2 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X, que comprende recristalizar un cristal de un compuesto representado por la fórmula (IV) que tiene picos a 2T = 12.5 ± 0.2, 14.3 ± 0.2, 16.8 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 19.0 + 0.2, 21.6 ± 0.2, 33.1 ± 0.2 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X.
(11) Un proceso para producir un cristal de un compuesto representado por la fórmula (IV) que tiene picos a 2T = 10.2 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 26.5 ± 0.2 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X, que comprende obtener un cristal de un compuesto representado por la
fórmula (IV) que" tiene picos a 2? 12.5 ± 0.2, 16.8 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 19.0 ± 0.2 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X por el proceso de acuerdo con el (7) anterior, y recristalizar el cristal obtenido.
(12) Un proceso para producir un cristal de un compuesto representado por la fórmula (IV) que tiene picos a 2T = 10.2 ± 0.2, 14.5 ± 0.2, 16.8 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 17.7 ± Ó.2, 18.3 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 20.2 ± 0.2, 26.5 ± 0.2 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X, que comprende obtener un cristal de un compuesto representado por la fórmula (IV) que tiene picos a 2? = 12.5 ± 0.2, 16.8 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 19.0 + 0.2, 33.1 + 0.2 grados en un patrón de- difracción en polvo de rayos X por el proceso de acuerdo con el (8) anterior, y recristalizar el cristal obtenido .
(13) Un cristal de un compuesto representado por la fórmula (IV) :
en donde R1 es ter-butilo, R2 es trifluorometilo, y n es 2, que tiene picos a 2? = 12.5 ± 0.2, 16.8 + 0.2, 17.8 + 0.2, 19.0 + 0.2 grados en un patrón de difracción en polvo de
rayos X.
(14) Un cristal de un compuesto representado por fórmula (IV) :
en donde R1 es ter-butilo, R2 es trifluorometilo, y n es 2, que tiene picos a 2? = 12.5 ± 0.2, 14.3 .± 0.2, 16.8 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 21.6 ± 0.2, 33.1 ± 0.2 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X.
(15) Un cristal de un compuesto representado por la fórmula (IV) :
en donde R1 es ter-butilo, R2 es trifluorometilo, y n es 2, que tiene un pico endotérmico en 219.6 ± 2.0°C en una calorimetría de exploración diferencial.
(16) Un compuesto representado por la fórmula (II) :
en donde R1 es alquilo sustituido o insustituido, n es 2, y X es halógeno, su sal o un solvato del mismo.
(Al) Un proceso para ' producir un compuesto representado por la fórmula (IV) :
en donde R1 es alquilo sustituido o insustituido, R2 es alquilo sustituido o insustituido, y n es 1 o 2 , su sal o un solvato del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II) :
en donde R1 y n son como se definen anteriormente, y X es un grupo saliente, su sal o un solvato del mismo, y
un compuesto representado por la fórmula (III) :
en donde R2 es como se define anteriormente, su sal o un solvato del mismo.
(A2) El proceso de acuerdo con el (Al) anterior, que comprende un paso para obtener un compuesto representado por la fórmula (II) :
en donde R1 es alquilo sustituido o insustituido, n es 1 o 2 , y X es halógeno, su sal o un solvato del mismo al hacer reaccionar un compuesto representado por la. fórmula (I) :
en donde R1 y n son como se definen anteriormente, su sal o un solvato del mismo y un agente de halogenacion.
(A3) El proceso de acuerdo con el (A2) anterior, en donde el agente de halogenacion se selecciona de oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, y cloruro de tionilo.
(A4) El proceso de acuerdo con cualquiera de (Al) a (A3) anterior, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II) , su sal o un solvato del mismo y un compuesto representado por la fórmula (III) , su sal o un solvato del mismo en la presencia de una base.
(A5) El proceso de acuerdo con cualquiera de (Al) a
(A4) anterior, en donde tolueno, piridina, tetrahidrofurano, dimetilformamida, un solvente mezclado del mismo o un solvente acuoso del mismo se usa como un solvente.
(A6) El proceso de acuerdo con cualquiera de (A l) a (A 5) anterior, en donde R1 es alquilo de C2-C4, R2 es alquilo sustituido con halógeno, y n es 2.
(A7) El proceso de acuerdo con cualquiera de (Al) a (A6) anterior, en donde R1 es ter-butilo, R2 es trifluorometilo, n es 2, y un compuesto representado por la fórmula (IV) es un cristal que tiene picos a 2? = 12.5, 14.3, 16.8, 17.8, 18.4, 19.0, 21.6, 33.1 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X.
(A8) Un proceso para producir un cristal de un compuesto representado por la fórmula (IV) :
en donde R1 es ter-butilo, R2 es trif luorometilo , y n es 2, que tiene picos a 2? = 10.2, 14.5, 16.8, 17.1, 17.7, 18.3, 19.1, 20.2, 20.8, 26.5 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X, que comprende recristalizar un cristal de un compuesto representado por la fórmula (IV) que tiene picos a 2? = 12.5, 14.3,
16.8, 17.8, 18.4, 19.0, 21.6, 33.1 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X.
(A9) Un proceso para producir un cristal de un compuesto representado por- la fórmula (IV) que tiene picos a 2T = 10.2, 14.5, 16.8, 17.1, 17.7, 18.3, 19.1, 20.2, 20.8, 26.5 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X, que comprende obtener un cristal de un compuesto representado por la fórmula (IV) que tiene picos a 2T = 12.5, 14.3, 16.8, 17.8, 18.4, 19.0, 21.6, 33.1 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X por el proceso de acuerdo con el (A7) anterior, y recristaliz.ar el cristal obtenido.
(A10) Un cristal de un compuesto representado por la fórmula (IV) :
en donde R1 es ter-butilo, R2 es trifluorometilo, y n es 2 , que tiene picos a 2T = 12.5, 14.3, 16.8, 17.8, 18.4, 19.0, 21.6, 33.1 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X .
(All) Un compuesto representado por la fórmula <IJ>:
en donde R1 es alquilo sustituido o insustituido, n es 2, y X es halógeno, su sal o un solvato del mismo.
En la producción de los ingredientes farmacéuticamente activos de los productos farmacéuticos, la recristalización se realiza para producir ingredientes farmacéuticos activos de alta pureza. En la recristalización, es muy importante la solubilidad de los cristales crudos en un solvente de recristalización.
Los presentes inventores han encontrado que un compuesto representado por la fórmula (IV) :
en donde R1 es ter-butilo, R2 es trifluorometilo, y n es 2, tiene dos formas de cristal . "Una es un cristal del tipo I que tiene un punto de fusión de 224.6+2.0°C, y la otra es un cristal del tipo II que tiene un punto de fusión de 219.6±2.0°C. El punto de fusión del compuesto en el Ejemplo No. la- 178 del Documento 1 de patente se describe como que es 223 a 224 °C. Puesto que el punto de fusión del cristal del
tipo I obtenido por los presentes inventores fue 224.6±2.0°C, parece que un cristal descrito en el Documento 1 de patente es del tipo I.
Los presentes inventores han encontrado que el cristal del tipo II se puede producir como se muestra en los Ejemplos 6 a 8.
Los presentes inventores han encontrado que, como se muestra en el Ejemplo 12, un cristal del tipo II de un compuesto representado por la fórmula (IV) (en donde R1 es ter-butilo, R2 es trifluorometilo, y n es '2) exhibe mayor solubilidad en un solvente que un cristal del tipo I.
Como se muestra en el Ejemplo 9, también se ha encontrado que un compuesto representado por la fórmula (IV) (en donde R1 es ter-butilo, R2 es trifluorometilo, y n es 2) se puede obtener como un cristal del tipo I que es una forma estable deseada como los ingredientes farmacéuticos activos de los productos farmacéuticos mediante la recristalización de un cristal del tipo II.
Efecto de la invención
Al usar la presente invención, es posible producir eficientemente un compuesto que tenga un antagonismo del receptor de NPYY5 , y para realizar de manera eficiente la purificación .
Breve Descripción de las Figuras
[Fig. 1] Datos de difracción en polvo de rayos X de
un cristal del tipo I.
[Fig. 2] Datos de difracción de rayos X de un cristal del tipo II.
[Fig. 3] Datos de difracción en polvo de rayos X de un cristal del tipo I.
Descripción Detallada de la Invención
A continuación, se explicará en mayor detalle los términos usados en la presente especificación.
El "alquilo" incluye un grupo alquilo de C1-C10 de cadena recta o ramificada, y el ejemplo incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo o similares. Preferible es alquilo de C1-C6 o C1-C4, y el ejemplo incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo o isohexilo.
Como alquilo en R1, es preferido alquilo de C2-C4, y el ejemplo incluye etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, o ter-butilo. Particularmente preferido es ter-butilo.
Se prefiere como alquilo en R2, alquilo de C1-C . El ejemplo incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo. Particularmente preferido es metilo.
El ejemplo de un sustituyente para "alquilo sustituido o insustituido" , incluye halógeno, alcoxi o similares. Tal alquilo puede ser sustituido con tal sustituyente de una a seis posiciones.
El "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo o yodo.
Parte de alquilo en "alcoxi" es como se define en el "alquilo" .
Como R1, es preferido alquilo insustituido.
Como R2, es preferido alquilo sustituido con halógeno. Particularmente, como R2, se prefiere trifluorometilo .
n es 1 o 2, y es de manera preferente 2.
El "grupo saliente", incluye cualquier sustituyente que sale al momento de la condensación entre ácido carboxílico y amina sin cualquier limitación particular. El ejemplo incluye halógeno, aciloxi (por ejemplo, acetiloxi, benzoiloxi o similares) , alquilo sulfoniloxi sustituido o insustituido (por ejemplo, metano sulfoniloxi, trifluorometano sulfoniloxi o similares) , bencen sulfoniloxi sustituido o insustituido (por ejemplo, paratoluen sulfoniloxi, ortonitrobencen ¡sulfoniloxi o similares), ?,?'-diciclohexil -carbamimidoiloxi , ?,?' -diisopropilcarbamimidoiloxi , y (N- (3- (dimetilamino) -propil) - ' -etilcarbamimidoiloxi o similares. Es preferido el halógeno, y es particularmente preferido el cloro.
La "sal" , incluye sal de ácido inorgánico tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico; sal de ácido orgánico tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido p-toluen sulfónico, ácido metano sulfónico, ácido oxálico o ácido cítrico; sal de base orgánica tal como amonio, trimetil amonio o trietil amonio; sal de metal alcalino tal como sodio o potasio; sal de metal alcalinotérreo tal como calcio o magnesio o similares.
El "solvato", incluye hidrato, alcohol solvato o similares del compuesto o su sal. El ejemplo incluye 0.5 de hidrato, monohidrato, deshidrato o similares.
en donde R1 es alquilo sustituido o insustituido, n es 1 o 2, X . es un grupo saliente, y R2 es alquilo sustituido o insustituido .
Paso 1
El paso 1 es un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula (II) que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (I) con un agente de halogenación.
El ejemplo de un agente de halogenación incluye oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, cloruro de - tionilo, cloruro de sulfurilo, diclorotrifenil fosforano o similares. Particularmente preferido es oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, o cloruro de tionilo.
Como un solvente de reacción, se puede usar diclorometano, tolueno, benceno, tetrahidrofurano, cloroformo, dimetilformamida, acetonitrilo, éter dietílico, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, acétate de etilo, acétate de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, agua o un solvente mezclado del mismo. Particularmente preferido es tolueno, tetrahidrofurano o dimetilformamida .
La reacción se puede realizar a aproximadamente 0 a 100°C, de manera preferente a temperatura ambiente a 60°C. El tiempo de reacción es 0.5 horas a 20 horas, y de manera preferente de 1 a 10 horas .
Después del término de la reacción, la solución de reacción se enfría y se filtra para recolectar un compuesto representado por la fórmula (II) que está listo para el uso
en el siguiente Paso 2. Alternativamente) el Paso 2 se puede realizar de manera continua sin recolección de un compuesto representado por la fórmula (II) mediante filtración.
En el Paso 1 anterior, los compuestos representados por la fórmula (II) que tienen varios grupos salientes se pueden sintetizar al usar reactivos diferentes al agente de halogenación . Por ejemplo, ' al dejar reaccionar haluro de acilo con un compuesto representado por la fórmula (I) en la presencia de una base, un compuesto representado por la fórmula (II) que tiene aciloxi como el "grupo saliente" se puede producir. Al dejar reaccionar haluro de alquilsulfonilo sustituido o insustituido con un compuesto representado por la fórmula (I) en la presencia de una base, un compuesto representado por la fórmula (II) que tiene alquilsulfoniloxi sustituido o insustituido como el "grupo saliente" se puede producir. Lo mismo aplica para otros casos.
Como un compuesto representado por la fórmula (II) :
en donde R1 es alquilo sustituido o insustituido , n es 1 o 2, y X es un grupo saliente, un compuesto en donde R1 es alquilo sustituido o insust'ituido , n es 2 y X es halógeno es preferido. Además, un compuesto en donde R1 es ter-butilo, n es 2, X es halógeno, especialmente cloro, es preferido.
Paso 2
El paso 2 es un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula (IV) que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II) con un compuesto representado por la fórmula. (III) .
Esta reacción se puede realizar en la presencia de una base. El ejemplo de una base incluye piridina, trietilamina , dimet i laminopiridina , morfolina, N-metil- ·
morfolina, diisopropiletilamina o similares. Se puede usar piridina como un solvente.
Como un solvente de reacción, el solvente que se usa en el Paso 1 se puede usar. Particularmente preferido es tolueno, tetrahidrofurano o dimetilformamida .
La reacción se puede realizar a aproximadamente 0 a 100°C, de manera preferente a temperatura ambiente a 60°C. El tiempo de reacción es de 0.5 horas a 20 horas, y de manera preferente de 1 a 10 horas.
en donde R1 es ter-butilo, R2 es trifluorometilo, y n es 2. Paso 3
El paso 3 es un paso para obtener el cristal del tipo I a partir del cristal del tipo II. Un cristal del tipo
I tiene baja solubilidad y requiere una cantidad grande de solvente para la recristalización. Un cristal del tipo II tiene mayor solubilidad que un cristal del tipo I, y es muy útil para purificar un compuesto representado por la fórmula (IV) .
La recristalización de un cristal del tipo II a un cristal del tipo I se puede realizar al usar acetona, diclorometano, metanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo o un solvente mezclado del mismo. Un cristal del tipo II se disuelve en un solvente al
calentar a aproximadamente 50 a 100°C, y luego se deja cristalizar. La cristalización se puede realizar después de incrementar la concentración del compuesto representado por la fórmula (IV) mediante la concentración bajo presiones reducidas. También se puede realizar la cristalización mediante el enfriamiento. También, se puede realizar la cristalización al adicionar un solvente escaso (el solvente en el cual la solubilidad de un compuesto representado por la fórmula (IV) es pequeño) . También estas técnicas de cristalización se pueden usar en combinación. Por ejemplo, la disolución en acetona es seguida por la concentración y adición de agua para lograr la cristalización. Como agua adicionada, se prefiere agua desionizada.
Un compuesto representado por la fórmula (IV) (en donde R1 es ter-butilo, R2 es triflüorometilo, y n es 2) tiene dos formas de cristal. Los datos de espectro de los mismos serán descritos a continuación.
Cristal del tipo I:
Punto de fusión (DSC) es 224.6 ± 2.0°C.
Se observa un pico característico a 1708 ± 2 cm"1 en el IR espectral.
Se observan picos a 2T 10.2 ± 0.2, 14.5 ± 0.2 , 16.8 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.3 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 20.2 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 26.5 ± 0.2 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X.
Cristal del tipo II:
Punto de fusión (DSC) es 219.6 ± 2.0°C.
Se observa un pico característico a 1686 ±.2 cnf1 en el IR espectral .
'5
Se observan picos a 2T = 12.5 ± 0.2, 14.3 ± 1-0.2, 16.8 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 21.6 ± 0.2, 33.1 ± 0.2 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X.
El medir los datos espectrales del compuesto, es posible identificar si el cristal obtenido es un cristal del 0
tipo I o cristal del tipo II.
Los valores numéricos descritos en la presente especificación y las reivindicaciones son valores aproximados a menos de que sean referidos de otra manera. La variación en el valor numérico se atribuye a la calibración de aparatos, error de aparatos, pureza de sustancia, tamaño de cristal, 5
tamaño de muestra y otros factores.
En cuanto al DSC, se conoce que la temperatura observada depende del cambio de velocidad en la temperatura, empleando las técnicas de preparación de muestra, y ún aparato particular. Puesto que un intervalo de error en el 0
termógrafo DSC es aproximadamente ± 2.0°C, se debe entender que el valor por encima del punto de fusión (DSC) incluye valores dentro de un intervalo de aproximadamente ± 2.0°C. En la determinación de identidad de los cristales, un patrón c completo es importante que puede cambiar más o menos
dependiendo de la condición de medición.
El punto de fusión (DSC) del cristal del tipo I es 224.6 ± 2..0°C, . de manera preferente 224.6 ± 1.0°C, y de manera más preferente 224.6 ± 0.6°C.
El punto de fusión (DSC) del cristal del tipo II es 219.6 ± 2.0°C, de manera preferente 219.6 ± 1.0°C, y de manera más preferente 219.6 ± 0.6°C.
Ej emplos
La presente invención además se explica por los siguientes Ejemplos, que no se proponen limitar el alcance de la presente invención.
DMF: dimetilformamida .
THF: tetrahidrofurano
WSC: carbodiimida soluble en agua (clorhidrato de l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida)
HOBt : 1-hidroxibenzotriazol
Ejemplo 1
Método de producción de cloruro de ácido (2)
Bajo flujo de gas de nitrógeno, se adicionó a una solución de 5.0 g del compuesto (1) en 20 mL de tolueno 27.8 mg de DMF, y la temperatura se ajustó a 50°C. A la solución
resultante se adicionó 2.49 g de cloruro de tionilo gota a gota, y la solución de reacción se agitó durante 50 minutos. Después de la agitación bajo enfriamiento con hielo, el sólido depositado se recolectó mediante filtración bajo gas de nitrógeno y se lavó con tolueno, para obtener 5.39 g de cloruro de ácido (2) (rendimiento al 101%) .
RMN *H (300 MHz, CDC13) : d 1.14-1.44. (2H, m) , 1.39 (9H, s) , 1.50-1.74 (4H, m) , 2.14-2.31 (4H, m) , 2.66 (1H, tt, J = 3.3, 12.0 Hz) , 3.18-3.35 (1H, m) , 3.80 (1H, d, J= 8.7 Hz) .
IR (ATR) : 3293, 1803, 1364 cm'l
Ejemplo 2
Método de producción del compuesto (4) · mediante el acoplamiento entre cloruro de ácido (_2J y_ aminotrifluorometilpiridina (3).
A 1.09 g de cloruro de ácido (2) , se adicionó 5.5 mL de tolueno, y una solución de 677 mg de aminotrifluorometilpiridina (3) y 330 mg de piridina en 0.5 mL de tolueno a temperatura ambiente se adicionó gota a gota durante 15 minutos, y la solución de reacción se agitó durante 1 hora a 30°C. A esta solución de reacción, se
adicionó 5 mL de agua gota a gota. Después de recolectar los cristales precipitados mediante filtración, se obtuvo 1.45 g (93.4%) de cristales blancos (4).
RMN ?? (300 MHz, DMS0-d6) : d 1.27 (s, 9H) , 1.25-1.75 (m, 4H) , 1.82-2.00 (m, 4H) , 2.40-2.54 (m, 1H) , 3.00-3.15 (m, 1H) , 6.79 (d, Hl, J = 8.4 Hz) , 8.10-8.18 (m, 1H)
Ejemplo 3
Método de producción del compuesto (4) usando oxicloruro de fósforo
Bajo flujo de gas de nitrógeno, se adicionó una solución de 666 mg de piridina en 1 mL de acetonitrilo a una solución de 1.0 g del compuesto (1) en 3 mL de acetonitrilo bajo enfriamiento de hielo, y continuamente 13.9 mg de DMF se adicionó. A la solución resultante, se adicionó una solución de 641 mg de oxicloruro de fósforo en 1 mL de acetonitrilo gota a gota sobre 5 minutos bajo enfriamiento de hielo, y se agitó durante 1 hora. A la solución resultante, una solución de 677 mg de aminotrifluorometilpiridina (3) en 1.5 mL de acetonitrilo se adicionó gota a gota durante 4 minutos bajo enfriamiento de hielo, y la solución de reacción se agitó
durante 30 minutos, y luego se agitó a 30°C durante 1.5 horas .
A esta solución, se adicionó 7 mL de agua gota a gota. La mezcla se filtró, y los cristales se lavaron con 5 mL de agua. Se obtuvo 1.14 g (73.7%) del (4) en cristales blancos .
Ejemplo 4
Método de producción del compuesto (4) usando cloruro de oxalilo
Bajo flujo de gas de nitrógeno, se adicionó a una solución de 1.0 g del compuesto (1) en 4 mL de cloruro de metileno 13.9 mg de DMF bajo enfriamiento con hielo. Después de adicionar gota a gota una solución de 530 mg de cloruro de oxalilo en 1.5 mL de cloruro de metileno a la misma temperatura, y agitar durante 1 hora, la solución se ajustó que es a temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas. El solvente se destiló de la solución bajo presión reducida, y se obtuvo 1.21 g de cloruro de ácido (2) . Este compuesto (2) se adicionó con 3.5 mL de tolueno, la temperatura se ajustó a 30°C, y una solución de 677 mg de aminotrifluorometilpiridina (3) y 331 mg de piridina en 1.5 mL de tolueno se adicionó
gota a gota durante 10 minutos, y la solución de reacción se agitó durante 50 minutos. A esta solución, se adicionó 5 mL de agua gota a gota, y los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración, para obtener 1.42 g (91.5
%) del (4) en .cristales blancos.
Ejemplo 5
Método de producción del compuesto (4) usando pentacloruro de fósforo
Bajo flujo de gas. de nitrógeno, o se adicionó a una solución de 1.0 g del compuesto (1) en 5 mL de cloruro de metilén 871 mg de pentacloruro de fósforo bajo enfriamiento con hielo y la solución de reacción se agitó durante 1 hora. El solvente se destiló de la solución bajo presiones reducidas, para obtener 1.09 g de cloruro de ácido (2) . A este cloruro de ácido (2), se adicionó 5.5 mL de tolueno, y una solución de 677 mg de aminotrifluorometilpiridina (3) y 330 mg de piridina en 0.5 mL de tolueno se adicionó gota a gota durante 15 minutos a temperatura ambiente y la solución de reacción se agitó durante 1 hora después del ajuste de la temperatura a 30°C. A esta solución de reacción, se adicionó 5 mL de agua gota a gota. Los cristales precipitados se
recolectaron mediante filtración, para obtener 1.45 g (93.4%) del (4) en cristales blancos.
Ejemplo 6
Método de producción del compuesto (4) usando cloruro de tionilo (solvente : tolueno) [Fórmula 38]
Bajo flujo de gas de nitrógeno, 0.05 kg de DMF se adicionó a una solución en la que 30.5 kg de tolueno se adicionó a 8.8 kg del compuesto (1) . La temperatura de la solución se ajustó a 50°C, y 4.4 kg de cloruro de tionilo se adicionó gota a gota durante- 63 minutos a 48°C a 51°C. Después de la agitación durante 65 minutos a la misma temperatura, la temperatura se ajustó a 30°C, y una solución de 5.4 kg de aminotrifluorometilpiridina (3) y 5.8 kg de piridina en 3.8 kg de tolueno se adicionó gota a gota durante 40 minutos a 30°C a 37°C, seguido por el lavado con 3.8 kg de tolueno. Después de agitar esta solución durante 60 minutos a 30°C a 37°C, se adicionó 26.4 kg de agua gota a gota a 30°C a 32°C durante 10 minutos. Después de agitar esta solución a 31°C a 32°C durante 70 minutos, los cristales se recolectaron mediante filtración, y se lavaron dos veces con 6.9 kg de
isopropanol. Se obtuvo 15.0 kg (peso en seco de 12.4 kg, 91.2%) del compuesto (4) en cristales blancos. Se midió el espectro de IR de los cristales blancos del compuesto (4) , y un pico característico se observó en IR 1686 cm"1 (medido por KBr) . Los .cristales obtenidos fueron cristales del tipo II. Ejemplo 7
Método de producción del compuesto (4) usando cloruro de tionilo (solvente :THF)
Bajo flujo de gas de nitrógeno, se adicionó a una solución de 0.5 g del compuesto (1) en 2.0 mL de THF 2.8 mg de DMF bajo enfriamiento con hielo. Después de ajustar la temperatura de esta solución a 50 °C, se adicionó una solución de 258 mg de cloruro de tionilo en 0.1 mL de THF y la solución de reacción se agitó durante 1.5 horas. La temperatura de la solución de reacción se ajustó' a 30°C, y una solución de 339 mg de aminotrifluorometilpiridina (3) y 330 mg de piridina en 0.5 mL de THF se adicionó gota a gota durante 8 minutos, y la solución de reacción se agitó durante 3 horas a la misma temperatura, y luego se adicionó agua. Se obtuvo 647 mg (87.2%, valor cuantitativo) del producto
objetivo (4) . Una capa orgánica se separó y se filtró, y luego se lavó con solución de THF, y el solvente se destiló de la solución obtenida bajo presiones reducidas, para dar por resultado la precipitación de los cristales. Estos cristales se recolectaron mediante filtración, y se obtuvo 406 mg (52.5%) del compuesto (4) en cristales blancos. Se midió el espectro de IR de los cristales blancos del compuesto (4) , y un pico característico se observó en IR 1686 cm"1 (medido por KBr) . Los cristales obtenidos fueron cristales del tipo II.
Ejemplo 8
Método de producción del compuesto (4) usando cloruro de tionilo (solvente : DMF)
Bajo flujo de gas de nitrógeno, se ajustó a 50°C la temperatura de una solución de 0.5 g del compuesto (1) en 2.0 mL de DMF. A esta solución, se adicionó una solución de 249 mg de cloruro de tionilo en 0.1 mL de DMF y la solución de reacción se agitó durante 1.5 horas. La temperatura de la solución de reacción se ajustó a 30°C, y una solución de 339 mg de aminotrifluorometilpiridina (3) y se adicionó 330 mg de
piridina en 0.5. mL de DMF gota a gota durante 8 minutos, y se agitó durante 4 horas a la misma temperatura. Se generó 530 mg del producto objetivo (4) (68.5%, valor cuantitativo). A esta solución, se adicionó 2 mL de agua gota a gota y el cristal ^.precipitado se . recolectó mediante filtración y se secó bajo presiones reducidas. Se obtuvo 500 mg del compuesto (4) (64.6%) en cristales blancos. Se midió el espectro de IR de los cristales blancos del compuesto (4) , y se observó un pico característico en IR 1686 cm"1 (medido por KBr) . Los cristales obtenidos fueron cristales del tipo II..
Ejemplo 9
Recristalización de los cristales del tipo II a los cristales del tipo I
Bajo flujo de gas de nitrógeno, a 15.0 kg de los cristales del tipo II del compuesto (4) se adicionó 150.3 kg de acetona, y los cristales se disolvieron a 50°C, se sometieron a la remoción de polvo y filtración, y luego se lavaron con 10.7 kg de acetona. Después de concentrar esta solución a presión normal, se adicionó 68.1 kg de agua desionizada que se ha sometido a la remoción de polvo y filtración gota a gota a 52 °C a 54 °C. La suspensión obtenida se agitó~"durante 165 minutos a 10°C a 20°C. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración, y los cristales se lavaron dos veces con 12.1 kg de solución acuosa de acetona, y se secaron bajo presiones reducidas, para dar
11.8 kg de los cristales del tipo I del compuesto (4).
El se midió el espectro de IR, y los cristales (cristales del tipo II) del compuesto (4) , que es un material de partida, mostraron un pico característico en IR 1686 cm"1 (medido por KBr) . Los cristales (cristales del tipo I) del compuesto (4), que es un producto, mostraron un pico característico en IR 1708 cm"1 (medido por KBr) .
Ejemplo 10
Datos de análisis de estructura de rayos X en polvo
Para un compuesto representado por el (4) anterior, se midieron los patrones de difracción en polvo de rayos X de los cristales del tipo I y los cristales del tipo II. Como resultado, los cristales muestran un pico en 1708 cm"1 en IR espectral fueron cristales que muestran picos a 2? = 10.2, 14.5, 16.8, 17.1, 17.7, 18.3, 19.1, 20.2, 20.8, 26.5 grados (cristales del tipo I). Los cristales que muestran un pico en 1686 cm"1 en IR espectral fueron cristales que muestran picos a 2? = 12.5, 14.3, 16.8, 17.8, 18.4, 19.0, 21.6, 33.1 grados (cristales del tipo II). La Fig. 1 y la Fig. 3 muestran los datos de rayos X en polvo de los cristales del tipo I, y la Fig. 2 muestra los datos de rayos X en polvo de los cristales del tipo II.
Ejemplo 11
Datos del punto de fusión (DSC)
Se midieron los puntos de fusión de los cristales
del tipo I y los cristales del tipo II. Como resultado, el punto de fusión de los cristales del tipo I fue 224.6 °C. El punto de fusión de los cristales del tipo II fue 219.6°C.
Ejemplo 12 - Comparación de la solubilidad del tipo I y el tipo II en varios solventes .
La solubilidad de los cristales del tipo I y el tipo II en varios solventes se midieron, y los resultados se muestran a continuación. La solubilidad de los cristales del tipo II se determinó al adicionar cristales gradualmente a cada' solvente, y al medir y calcular una cantidad disuelta.
Tabla 1
Ejemplo comparativo 1
Ejemplo de trabajo del método de acoplamiento mediante WSC/HOBt
Se realizó el experimento de acoplamiento al usar
un agente de condensación comúnmente usado . El WSC/HOBt usado como un reactivo de acoplamiento en el siguiente experimento es un reactivo comúnmente usado en un método de acoplamiento entre el ácido carboxílicp y la amina .
1
Bajo flujo de gas de nitrógeno, a una solución de 500 mg del compuesto (1) y 323 mg de aminotrifluorometil-piridina (3) en 5 mL de EMF se adicionaren 364 mg de WSC y 307.8 mg de HDBt a -10°C, y la solución de reacción se lavó can 4 mL de EMF. La temperatura de reacción se elevó a 0°C, y la solución de reacción se agitó durante 2 horas, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Esta solución de reacción se cuantificó, y se generó 2.8% del producto objetivo (4) .
Ejemplo 13
XRPD
Medición del patrón de difracción en polvo de rayos X
Condición de medición de los cristales tipo I
Se realizó la medición de difracción en polvo de rayos X de los cristales obtenidos en cada Ejemplo bajo la siguiente condición de medición de acuerdo con un método de medición de difracción en polvo de rayos X descrito en los procedimientos de prueba generales de la Farmacopea Japonesa.
Aparatos
RINT TTR III disponible de Rigaku Corporation
(Método de operación)
Para una muestra, la medición se realizó bajo la
5
siguiente condición.
Método de medición: método de reflexión
Tipo de fuente óptica: tubo de Cu
Longitud de onda empleada: rayo de CuKa
0 Corriente del tubo: 300 mA
Voltaje del tubo: 50 Kv
Placa de muestra: aluminio (pico de difracción
derivado de aluminio 2? = 38.2°)
Ángulo incidente de rayos X: 4 o a 40°
Condición de medición de los cristales del tipo II
5 Aparatos
RINT 1100 disponible de Rigaku Corporation
Método de operación
Para una muestra, la medición se realizó bajo la siguiente condición.
!(? Método de medición: método de reflexión
Tipo de fuente óptica: tubo de Cu
Longitud de onda empleada: rayo de CuKa
Corriente del tubo: 40 mA
¡5 Voltaje del tubo: 40 Kv
Placa de muestra: vidrio
Ángulo incidente de rayos X: 5° y 40°
Ejemplo 14
IR
Medición del espectro infrarrojo de absorción
La medición del espectro infrarrojo de absorción de los cristales obtenidos en cada Ejemplo se realizó bajo la siguiente condición.
!sssss
Tipo MAGNA560 disponible de Thermo Fisher Scientific Inc. (previamente: Thermo Electron Co., Ltd.)
Método de operación
Para una muestra, la medición se realizó bajo la siguiente condición.
Método de medición: método ATR (KBr)
Resolución: 2 (cm"1)
Detector: detector DTGS
Número de veces de las integraciones: 32
Ejemplo 15
DSC
Medición de los datos DSC
Condición de medición de los cristales del tipo I
Aproximadamente 1.131 mg de los cristales obtenidos en el Ejemplo anterior se pesó, se cargó en una charola de aluminio, simplemente se selló y se sometió a la medición. La condición de
medición es como sigue.
Condición de medición
Aparatos: Rigaku Industrial Corporation Thermo Plus DSC8230L
Intervalo de medición: 130-250°C
Tasa o aumente de la temperatura: 10°C/min.
Atmósfera: N2100 -mL/min..
Condición de medición de los cristales del tipo. II
Aproximadamente 0.976 mg de los cristales obtenidos en el Ejemplo anterior se pesó, se cargó en una charola de aluminio, simplemente sé selló y se sometió a la medición. La condición de medición es como sigue.
Condición de medición
Aparatos: Rigaku Industrial Corporation Thermo Plus DSC8230L
Intervalo de medición 130-250°C
Tasa o aumento de la temperatura: 10°C/min.
Atmósfera: N2100 mL/min.
Aplicabilidad Industrial
Al usar la presente invención, es posible producir eficientemente un compuesto que tiene un antagonismo del receptor de NPYY5, y para realizar eficientemente la purificación.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (16)
1. Proceso para producir un compuesto representado por la fórmula (IV) : en donde R1 es alquilo sustituido o insustituido, R2 es alquilo sustituido o insustituido, y n es 1 o 2, su sal o un solvato del mismo, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II) : en donde R1 y n son como se definen anteriormente, y X es un grupo saliente, su sal o un solvato del mismo, y un compuesto representado por la fórmula (III) : en donde R2 es como se define anteriormente, su sal o un solvato del mismo.
2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende el paso de obtener un compuesto representado por la fórmula (II) : en donde R1 es alquilo sustituido o insustituido, n es 1 o 2 , y X es halógeno, su sal o un solvato del mismo, al hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (I) : en donde R1 y n son como se definen anteriormente, su sal o un solvato del mismo y un agente de halogenacion.
3. Proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el agente de halogenacion se selecciona de oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloruro de oxalilo y cloruro de tionilo.
4. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II) , su sal o un solvato del mismo y un compuesto representado por la fórmula (III) , su sal o un solvato del mismo en la presencia de una base .
5. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el tolueno, piridina, tetrahidrofurano, dimetilformamida, un solvente mezclado del mismo o un solvente acuoso del mismo se usa como un solvente .
6. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 es alquilo de C2-C4, R2 es alquilo sustituido con halógeno, y n es 2.
7. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R1 es ter-butilo, R2 es trifluorometilo, n es 2, y un compuesto representado por la fórmula (IV) es un cristal que tiene picos a 2T = 12.5 ± 0.2, 16.8 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 19.0 ± 0.2 grados en un patrón de difracción · en polvo de rayos X.
8. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R1 es ter-butilo, R2 es trifluorometilo, n es 2, y un compuesto representado por la fórmula (IV) es un. cristal que tiene picos a 2T = 12.5 ± 0.2, 14.3 ± 0.2, 16.8 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 21.6 ± 0.2, 33.1 ± 0.2 grados en un patrón de difracción eñ polvo de rayos X.
9. Un proceso para producir un cristal de un compuesto representado por la fórmula (IV) : en donde R1 es ter-butilo, R2 es trifluorometilo, y n es 2, que tiene picos a 2T = 10.2 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 26.5 ± 0.2 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X, caracterizado porque comprende recristalizar un cristal de un compuesto representado por la fórmula (IV) que tiene picos a 2? = 12.5 ± 0.2, 16.8 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 19.0 ± 0.2 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X.
10. Proceso para producir un cristal de un compuesto representado por la fórmula (IV) : en donde R1 es ter-butilo, R2 es trifluorometilo, y n es 2, que tiene picos a 2? = 10.2 ± 0.2, 14.5 ± 0.2, 16.8 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.3 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 20.2 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 26.5 ± 0.2 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X, caracterizado porque comprende recristalizar un cristal de un compuesto representado por la fórmula (IV) que tiene picos a 2T = 12.5 ± 0.2, 14.3 ± 0.2, 16.8 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 21.6 ± 0.2, 33.1 ± 0.2 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X.
11. Proceso para producir un cristal de un compuesto representado por la fórmula (IV), que tiene picos a 2T = 10.2 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 26.5 ± 0.2 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X, caracterizado porque comprende obtener un cristal de un compuesto representado por la fórmula (IV) que tiene picos a 2? = 12.5 ± 0.2, 16.8 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 19.0 ± 0.2 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X por el proceso de conformidad con la reivindicación 7, y recristalizar el cristal obtenido.
12. Proceso para producir un cristal de un compuesto representado por la fórmula (IV) , que tiene picos a 2T = 10.2 + 0.2, 14.5 ± 0.2, 16.8 + 0.2, 17.1 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.3 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 20.2 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 26.5 ± 0.2 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X, caracterizado porque comprende obtener un cristal de un compuesto representado por la fórmula (IV) que tiene picos a 2? = 12.5 ± 0.2, 14,3 ± 0.2, 16.8 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 21.6 ± 0.2, 33.1 ± 0.2 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X por el proceso de conformidad con la reivindicación 8, y recristalizar el cristal obtenido.
13. Cristal de un compuesto representado por la fórmula (IV) : caracterizado porque R1 es ter-butilo, R2 es trifluorometilo, y n es 2, que tiene picos a 2? 12.5 ± 0.2, 16.8 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 19.0 ± 0.2 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X.
14. Cristal de un compuesto representado por la fórmula (IV) : caracterizado porque R1 es ter-butilo, R2 es trifluorometilo, y n es 2, que tiene picos a 2T = 12.5 ± 0.2, 14.3 ± 0.2, 16.8 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 21.6 ± 0.2, 33.1 ± 0.2 grados en un patrón de difracción en polvo de rayos X.
15. Cristal de un compuesto representado por fórmula (IV) : caracterizado porque R1 es ter-butilo, R2 es trifluorometilo, y n es 2, que tiene un pico endotérmico en 219.6 ± 2.0°C en una calorimetría de exploración diferencial.
16. Compuesto representado por la fórmula (II) : caracterizado porque R1 es alquilo sustituido o insustituido, n es 2, y X es halógeno, su sal o un solvato del mismo.
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