CN102438623A - 含有npyy5受体拮抗剂的固体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供即使制剂中高含量含有NPYY5受体拮抗剂也可改善NPYY5受体拮抗剂的水溶解度的制剂。若是含有NPYY5受体拮抗剂、羧甲基乙基纤维素、所需的非晶质化诱导剂的固体制剂，则可改善NPYY5受体拮抗剂的溶出性。

Description

含有NPYY5受体拮抗剂的固体制剂
技术领域
本发明涉及用于改善NPYY5受体拮抗剂水溶性的制剂。具体而言，涉及特征在于含有羧甲基乙基纤维素作为非晶质稳定剂的反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺的固体制剂。
背景技术
神经肽Y(以下记为NPY)为含有36个氨基酸残基的肽，于1982年从猪脑中分离获得。NPY广泛分布于人和动物的中枢神经系统和末梢组织中。
在现有的报告中，明确NPY在中枢神经系统具有进食促进作用、抗痉挛作用、学习促进作用、抗焦虑作用、抗应激作用等，而且也存在与抑郁症、阿尔茨海默型痴呆、帕金森氏病等中枢神经系统疾病关系密切的可能性。另外，由于在末梢组织中NPY引起血管等平滑肌或心肌的收缩，所以也被认为与循环系统疾病有关。此外，已知还与肥胖症、糖尿病、激素异常等代谢性疾病有关(Trendsin Pharmacological Sciences，Vol.15，153(1994))。因此，NPY受体拮抗剂存在成为针对上述与NPY受容体有关的各种疾病的预防或治疗药的可能性。
到目前为止在NPY受容体中已发现Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6亚型(Trends in Pharmacological Sciences，Vol.18，372(1997))。Y5受容体至少与进食功能有关，提示其拮抗剂可作为抗肥胖药(Peptides，Vol.18，445(1997))。
作为此类NPYY5受体拮抗剂，示出在国际公开小册子WO01/37826、WO03/076374中记载的化合物，特别是反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺显示出高的抗肥胖效果。本药虽然口服给药，但根据本发明人的研究表明，其水溶解度低，由于药物在消化道未充分溶解，所以吸收量降低。就这样的药物而言，随着给药量增加，药物的吸收率降低，与空腹时相比，吸收率因进食时的消化运动(因消化道的收缩运动引起的机械刺激、消化液分泌量增加、消化道内滞留时间延长等)而容易发生波动，所以可能会无法获得所期待的治疗效果或引起预料之外的有害影响。因此，提高药物从固体制剂中的溶出速率在开发口服给药制剂方面是特别重要的。
作为改善固体制剂中水难溶性药物相对于水的溶解性的手段，可采用药物分子均匀分散于固体状态的基质中，药物分子处于不形成结晶的状态(非晶质)的固体分散体。作为这样的固体分散体，研究了含有药物、非晶质稳定剂和非晶质化诱导剂的制剂。例如，专利文献1中公开了特征在于对含有盐酸尼卡地平、作为非晶质化诱导剂的15重量％的尿素和作为非晶质稳定剂的羟丙甲基纤维素的制剂进行加热或机械化学处理的固体分散体。另外，专利文献2中公开了特征在于对含有盐酸依福地平、作为非晶质化诱导剂的11重量％的尿素和作为非晶质稳定剂的琥珀酸羟丙甲基纤维素醋酸酯的制剂进行加热或机械化学处理的固体分散体。此外，非专利文献1中公开了含有硝苯地平、聚乙烯吡咯烷酮和7重量％的尿素的固体分散体。
但是，专利文献1、2的固体分散体是制备方法为高温加热或机械化学处理等对于药物而言施加过度负荷的方法，有药物分解之虞。另外，虽然专利文献3中记载盐酸依福地平的水溶解度增大，专利文献4中记载环孢素A的水溶解度增大，专利文献5中记载比卡鲁胺的水溶解度增大，专利文献6中记载氨磷汀的水溶解度增大，专利文献7中记载伊曲康唑的水溶解度增大，专利文献8中记载6-羟基-5，7-二甲基-2-甲基氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯并噻唑的水溶解度增大，非专利文献1中记载硝苯地平的水溶解度增大，非专利文献2中记载”-O-(4-甲氧基苯基)乙酰基酪氨酸的水溶解度增大，但由于药物的缘故，最适的非晶质稳定剂、非晶质化诱导剂的种类或最适掺混量未必相同。另外，专利文献9中虽然记载了水难溶性药物的固体分散体，但未具体记载本发明固体制剂掺混有的NPYY5受体拮抗剂的制剂。
需要说明的是，虽然本申请人针对NPYY5受体拮抗剂的固体制剂进行过专利申请，但未使用羧甲基乙基纤维素(PCT/JP2008/066818号)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第97/06781号小册子
专利文献2：日本特开平9-309834号公报
专利文献3：日本特开平2-49728号公报
专利文献4：日本特表2004-528358号公报
专利文献5：日本特开2004-143185号公报
专利文献6：日本特表2002-529519号
专利文献7：日本特开2004-67606号公报
专利文献8：日本特开平9-309828号公报
专利文献9：国际公开第2007/108463号小册子
非专利文献
非专利文献1：平成17年度药物设计等人类科学研究重点研究报告书 第3领域 课题编号KH31024(发行日：2006年7月31日)
非专利文献2：药剂学Vol.53，No.4，p.221-228
发明内容
发明所要解决的课题
因此，需要开发改善NPYY5受体拮抗剂，特别是反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺的溶解性的新型固体制剂。
解决课题的手段
因此，本发明深入研究发现，在NPYY5受体拮抗剂的固体制剂中，若含有羧甲基乙基纤维素(以下也称CMEC)，根据需要含有非晶质化诱导剂，则可改善NPYY5受体拮抗剂，特别是反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺的溶解性。
即，本发明涉及：
(1)固体制剂，其特征在于，含有以式(I)表示的化合物、其前药、其制药上容许的盐或它们的溶剂合物和羧甲基乙基纤维素：
Figure BPA00001464503600041
[式中，R1为可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的环烷基或可具有取代基的芳基，
R2为氢或低级烷基，
R1和R2可共同形成低级亚烷基，
n为1或2，
X为
可具有取代基的低级亚烷基、
可具有取代基的低级亚烯基、
可具有取代基的-CO-低级亚烷基、
可具有取代基的-CO-低级亚烯基或
Figure BPA00001464503600042
(式中、R3、R4、R5和R6各自独立地为氢或低级烷基，
Figure BPA00001464503600051
为可具有取代基的亚环烷基、可具有取代基的亚环烯基、可具有取代基的亚二环烯基(ビシクロアルキレンbicycloalkylene)、可具有取代基的亚芳基或可具有取代基的杂环二基，p和q各自独立地为0或1)，
-NR2-X-可以为
Figure BPA00001464503600052
(式中，
Figure BPA00001464503600053
为哌啶二基、哌嗪二基、吡啶二基、吡嗪二基、吡咯烷二基或吡咯二基，U为单键、低级亚烷基或低级亚烯基)，
Y为OCONR7、CONR7、CSNR7、NR7CO或NR7CS，
R7为氢或低级烷基，
Z为可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的低级烯基、可具有取代基的氨基、可具有取代基的低级烷氧基、可具有取代基的环烃基、可具有取代基的杂环基]；
(2)含有以式(I)表示的化合物、其制药上容许的盐或它们的溶剂合物和羧甲基乙基纤维素的上述(1)中记载的固体制剂：
[化6]
Figure BPA00001464503600061
(式中，X为
Figure BPA00001464503600062
为杂环二基，R1为可具有取代基的碳原子数为3～10的烷基或可具有取代基的碳原子数为5～6的环烷基，其它符号的含义与上述(1)相同)；
(3)含有以下式表示的化合物、其制药上容许的盐或它们的溶剂合物和羧甲基乙基纤维素的上述(1)中记载的固体制剂：
Figure BPA00001464503600063
(式中，R1为低级烷基，
R2为氢或低级烷基，
Z为可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的低级烯基、可具有取代基的氨基、可具有取代基的低级烷氧基、可具有取代基的环烃基或可具有取代基的杂环基)；
(4)上述(1)～(3)的任一项中记载的固体制剂，其中，所述制剂中的以式(I)表示的化合物、其前药、其制药上容许的盐或它们的溶剂合物的含量为5～50重量％；
(5)上述(4)中记载的固体制剂，其中，所述制剂中的以式(I)表示的化合物、其前药、其制药上容许的盐或它们的溶剂合物的含量为15～30重量％；
(6)上述(4)中记载的固体制剂，其中，所述制剂中的以式(I)表示的化合物、其前药、其制药上容许的盐或它们的溶剂合物的含量为25～30重量％；
(7)上述(1)～(6)的任一项中记载的固体制剂，其中，所述制剂中的以式(I)表示的化合物为反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺；
(8)含有5～50重量％的反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺和50～95重量％的羧甲基乙基纤维素的上述(7)中记载的固体制剂；
(9)含有15～30重量％的反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺和70～85重量％的羧甲基乙基纤维素的上述(7)中记载的固体制剂；
(10)含有25～30重量％的反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺和70～75重量％的羧甲基乙基纤维素的上述(7)中记载的固体制剂；
(11)上述(1)～(10)的任一项中记载的固体制剂，其中，反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺和羧甲基乙基纤维素的掺混比例为1∶1～1∶19；
(12)上述(11)中记载的固体制剂，其中，反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺和羧甲基乙基纤维素的掺混比例为1∶2.33～1∶5.67；
(13)上述(11)中记载的固体制剂，其中，反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺和羧甲基乙基纤维素的掺混病例为1∶2.33～1∶3；
(14)进一步含有非晶质化诱导剂的上述(1)～(13)的任一项中记载的固体制剂；
(15)上述(14)中记载的固体制剂，其中，非晶质化诱导剂为选自氨基酸或它的盐、天冬酰苯丙氨酸甲酯(アスパルテ一ムaspartame)、异抗坏血酸或它的盐、抗坏血酸或它的盐、硬脂酸酯、氨基乙磺酸、肌醇、乙脲、枸橼酸或它的盐、甘草酸或它的盐、葡糖酸或它的盐、肌酐、水杨酸或它的盐、酒石酸或它的盐、琥珀酸或它的盐、醋酸钙、糖精钠、氢氧化铝、山梨酸或它的盐、脱氢醋酸或它的盐、硫代苹果酸钠、烟酰胺、尿素、富马酸或它的盐、聚乙二醇类、麦芽糖、麦芽醇、甘露醇、葡甲胺、去氧胆酸钠和磷脂酰胆碱中的1或2种以上；
(16)上述(14)中记载的固体制剂，其中，非晶质化诱导剂为尿素；
(17)上述(14)～(16)的任一项中记载的固体制剂，其中，所述制剂中的非晶质化诱导剂的含量不足8重量％；
(18)上述(17)中记载的固体制剂，其中，所述制剂中的非晶质化诱导剂的含量为0.1～6重量％；
(19)上述(17)中记载的固体制剂，其中，所述制剂中的非晶质化诱导剂的含量为2～4重量％；
(20)不含有非晶质化诱导剂的上述(1)～(13)的任一项中记载的固体制剂；
(21)上述(1)～(20)的任一项中记载的固体制剂，其中，所述固体制剂为固体分散体；
(22)通过喷雾干燥法制得的上述(1)～(21)的任一项中记载的固体制剂；
(23)含有上述(1)～(22)的任一项中记载的固体制剂的片剂；
(24)上述(23)中记载的片剂，其中，每1片的重量为450～550mg；
(25)通过喷雾干燥法制备上述(22)中记载的固体制剂的方法；
(26)改善反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺的溶解性的方法，其特征在于，向含有反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺的固体制剂中添加羧甲基乙基纤维素；
(27)改善反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺的溶解性的方法，其特征在于，向含有反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺和羧甲基乙基纤维素的固体制剂中添加非晶质化诱导剂；
(28)通过含有羧甲基乙基纤维素，在日本药局方溶出试验方法的溶出试验第2液中，在试验开始60分钟后控制反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺的溶出率在60％以上，且在180分钟后控制溶出率在70％以上的方法。
发明的效果
本发明的固体制剂可增大NPYY5受体拮抗剂、特别是反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺从制剂中的溶出。另外，本发明的固体制剂优选为在长期保存后仍可维持非晶质状态的稳定制剂。进一步优选使制剂(例如片剂)的尺寸小型化，使服用性也得到改善。
附图说明
[图1]含CMEC制剂中的S-2367的溶出浓度变化
[图2]含CMEC制剂中的S-2367的溶出率变化
[图3]刚制备后的含CMEC制剂的X射线衍射图
[图4]经时保存后的含CMEC制剂的X射线衍射图
[图5]含CMEC和尿素制剂的溶出行为(含有15％的S-2367)
[图6]含CMEC和尿素制剂的溶出行为(含有20％的S-2367)
[图7]刚制备后的含CMEC和尿素制剂的X射线衍射图
[图8]经时保存后的含CMEC和尿素制剂的X射线衍射图
实施发明的最佳方式
本发明中使用的主药NPYY5受体拮抗剂优选为以上述式(I)表示的化合物、其前药、其制药上容许的盐或它们的溶剂合物，记载于WO01/37826国际公开小册子、WO03/076374国际公开小册子中。
在本说明书中，“卤素”包含氟、氯、溴和碘。特别优选氟和氯。
“低级烷基”包含碳原子数为1～10的直链或分枝状烷基，可列举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基和正癸基等。
R1中的“低级烷基”优选碳原子数3～10，进一步优选碳原子数3～6，最优选异丙基或叔丁基。
其它情况下的“低级烷基”优选碳原子数1～6，进一步优选碳原子数1～4。
作为Z中的“可具有取代基的低级烷基”的取代基，例如可列举出以
(1)卤素；(2)氰基；
(3)分别可被选自如下定义的取代基组β的1个以上可取代的基团取代的(i)羟基、(ii)低级烷氧基、(iii)巯基、(iv)低级烷硫基、(v)酰基、(vi)酰氧基、(vii)羧基、(viiii)低级烷氧基羰基、(ix)亚氨基、(x)氨基甲酰基、(xi)硫代氨基甲酰基、(xii)低级烷基氨基甲酰基、(xiii)低级烷硫基氨基甲酰基、(xiv)氨基、(xv)低级烷基氨基或(xvi)杂环羰基表示的等。
作为Z以外的“可具有取代基的低级烷基”(例如R1的情况等)的取代基，可列举出选自取代基组β的1种以上基团，这些取代基可取代任意位置。
取代基组β指含有卤素、可被保护的羟基、巯基、低级烷氧基、低级烯基、氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷硫基、酰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氰基、环烷基、苯基、苯氧基、低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、卤代苯基、萘基和杂环基的集合。
“低级烷氧基”、“低级烷氧基羰基”、“低级烷氧基羰基低级烷基”、“低级烷基苯基”、“低级烷氧基苯基”、“低级烷基氨基甲酰基”、“低级烷硫基氨基甲酰基”、“低级烷基氨基”、“卤代低级烷基”、“羟基低级烷基”、“苯基低级烷氧基”、“低级烷硫基”、“苯基低级烷硫基”、“低级烷氧基羰基氨基”、“低级烷氧基羰基低级烯基”、“低级烷基亚磺酰基”、“低级烷基磺酰基”、“芳基低级烷氧基羰基”、“低级烷基苯甲酰基”和“低级烷氧基苯甲酰基”的低级烷基部分与上述“低级烷基”相同。
作为“可具有取代基的低级烷氧基”的取代基，可列举出选自取代基组β的1种以上基团，优选为苯基、低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、萘基或杂环基。
“环烷基”包含碳原子数3～8、优选5或6的环状烷基。具体而言，可列举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。
作为“可具有取代基的环烷基”的取代基，可列举出选自取代基组α的1种以上基团等，可取代任意位置。
“二环烷基”包含从2个环共用2个或2个以上原子的碳原子数5～8的脂族环中除去1个氢而成的基团。具体而言可列举出二环[2.1.0]戊基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基和二环[3.2.1]辛基等。
“低级烯基”包含在任意位置具有1个以上双键的碳原子数2～10、优选碳原子数2～8、进一步优选碳原子数3～6的直链或分枝状烯基。具体而言包含乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基等。
“低级烷氧基羰基低级烯基”中的“低级烯基”部分与上述“低级烯基”相同。
作为“可具有取代基的低级烯基”的取代基，可列举出卤素、低级烷氧基、低级烯基、氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷硫基、酰基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氰基、环烷基、苯基、低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、萘基和/或杂环基等。
“酰基”包含(1)碳原子数1～10、进一步优选碳原子数1～6、最优选碳原子数1～4的直链或分枝状烷基羰基或烯基羰基，(2)碳原子数4～9、优选碳原子数4～7的环烷基羰基，和(3)碳原子数7～11的芳基羰基。具体而言，可列举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、特戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、异丁烯酰基、丁烯酰基、环丙基羰基、环己基羰基、环辛基羰基和苯甲酰基等。
“酰氧基”的酰基部分也与上述相同。
“环烯基”包含在上述环烷基环中的任意位置具有1个以上双键的基团，具体而言可列举出环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环己二烯基等。
作为“可具有取代基的环烯基”的取代基，可列举出选自取代基组β的1种以上基团。
作为“可具有取代基的氨基”的取代基，可列举出取代基组β、可具有取代基的苯甲酰基和/或可具有取代基的杂环羰基(在这里取代基指羟基、低级烷基、低级烷氧基和/或低级烷硫基)。
“芳基”指单环或多环的环芳烃基，包含苯基、萘基、蒽基和菲基。另外，也包含与其它非芳族环烃基缩合的芳基，具体而言可列举出茚满基、茚基、联苯基、苊基、四氢萘基和芴基等。特别优选苯基。
“芳基低级烷氧基羰基”的芳基部分也相同。
Z中的“可具有取代基的芳基”和“可具有取代基的苯基”包含可被取代基组α、被选自取代基组α的可取代的1种以上基团取代的低级烷基等取代的“芳基”、“苯基”。
作为Z以外的“可具有取代基的芳基”和“可具有取代基的苯基”的取代基，可列举出选自取代基组β的1种以上基团。
“环烃基”包含上述“环烷基”、“环烯基”、“二环烷基”和“芳基”。
“非芳族环烃基”包含上述“环烷基”、“环烯基”和“二环烷基”。
“可具有取代基的环烃基”包含上述“可具有取代基的环烷基”、“可具有取代基的环烯基”、“可具有取代基的二环烷基”和“可具有取代基的芳基”。
“杂环基”包含环内含有1个以上的选自O、S和N的任意杂原子的杂环，具体而言包含吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、异
Figure BPA00001464503600131
唑基、
Figure BPA00001464503600132
唑基、
Figure BPA00001464503600133
二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基和噻吩基等5～6员芳杂环；吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基(プリニル)、蝶啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并异
Figure BPA00001464503600134
唑基、苯并
Figure BPA00001464503600135
唑基、苯并
Figure BPA00001464503600136
二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、二氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢苯并噻吩基等2个环的缩合杂环基；咔唑基、吖啶基、呫吨基、吩噻嗪基、吩噻
Figure BPA00001464503600137
基(フエノキサチイニル)、吩
Figure BPA00001464503600138
嗪基、二苯并呋喃基等3个环的缩合杂环基；二氧杂环己基、硫杂环丙基、环氧乙基、氧硫杂环戊基(オキサチオラニル)、氮杂环丁基(アゼチジニル)、噻烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、吡嗪基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代、二氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基等非芳族杂环基。
与杂环以外的环缩合的缩合杂环基(例如苯并噻唑基等)也可在任一环上具有连接键。
“可具有取代基的杂环基”的取代基与上述“可具有取代基的芳基”相同。
“杂环羰基”、“杂环氧基”、“杂环硫基”和“杂环取代苯基”的杂环基部分与上述“杂环基”相同。
“低级亚烷基”包含1～6个、优选2个～6个、进一步优选3～6个亚甲基相连而成的2价基团，具体而言可列举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基和六亚甲基等。特别优选为四亚甲基。
“低级亚烷基二氧基”的低级亚烷基部分与上述“低级亚烷基”相同，优选为亚甲二氧基或亚乙二氧基。
“低级亚烯基”指2～6个、优选3个～6个、进一步优选4～5个亚甲基相连而成的2价基团，包含碳-碳键中的至少1个为双键的基团。
“亚环烷基”指从上述“环烷基”中除去1个氢原子而成的2价基团。就X中的“亚环烷基”而言，优选为1，4-环己烷二基。
“亚环烯基”包含上述亚环烷基的环内至少有1个双键的基团。
“亚二环烯基”包含从上述“二环烷基”中进一步除去1个氢而成的基团。具体而言可列举出亚二环[2.1.0]戊基、亚二环[2.2.1]庚基、亚二环[2.2.2]辛基、亚二环[3.2.1]辛基等。
“杂环二基”包含从上述“杂环基”中除去1个氢原子而成的2价基团。优选为哌啶二基、哌嗪二基、吡啶二基、嘧啶二基、吡嗪二基、吡咯烷二基或吡咯二基，更优选为哌啶二基。
“亚芳基”包含从上述“芳基”中除去1个氢原子而成的2价基团。优选为亚苯基。
“亚杂芳基”包含上述“杂环二基”中具有芳香属性的基团。具体而言可列举出吡咯二基、咪唑二基、吡唑二基、吡啶二基、哒嗪二基、嘧啶二基、吡嗪二基、三唑二基、三嗪二基、异
Figure BPA00001464503600141
唑二基、
Figure BPA00001464503600142
唑二基、
Figure BPA00001464503600151
二唑二基、异噻唑二基、噻唑二基、噻二唑二基、呋喃二基和噻吩二基等。
作为“可具有取代基的低级亚烷基”、“可具有取代基的低级亚烯基”、“可具有取代基的亚环烷基”、“可具有取代基的亚环己基”、“可具有取代基的亚二环烷基”、“可具有取代基的亚环烯基”、“可具有取代基的亚苯基”、“可具有取代基的杂环二基”和“可具有取代基的亚哌啶基”的取代基，可列举出选自取代基组β的1种以上的可取代的基团，优选为卤素、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、酰基、羧基或低级烷氧基羰基等。这些基团可取代任意位置。
作为“制药上容许的盐”，可列举出例如盐酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸的盐；对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸或枸橼酸等有机酸的盐；铵、三甲基铵或三乙基铵等有机碱的盐；钠或钾等碱金属的盐；和钙或镁等碱土金属的盐等。
“溶剂合物”优选指水合物，1分子本发明的化合物可与任意数量的水分子配位。
“前药”指具有可化学或代谢分解的基团的本发明化合物的衍生物，为通过溶剂分解或在生理学条件下于体内形成有药学活性的本发明化合物的化合物。适当的前药衍生物的选择方法和制备方法例如在Design of Prodrugs，Elsevier，Amsterdam 1985中有记载。
例如，当本发明的化合物(I)具有羧基时，可示例出通过使化合物(I)的羧基与适当的醇反应制备的酯衍生物，或通过使化合物(I)的羧基与适当的胺反应制备的酰胺衍生物之类的前药。
例如，当本发明的化合物(I)具有羟基时，可示例出例如通过使化合物(I)的羟基与适当的酰卤或适当的酸酐反应制备的酰氧基衍生物之类的前药。
例如，当本发明的化合物(I)具有氨基时，可示例出通过使化合物(I)的氨基与适当的酰卤化物或适当的混合酸酐反应制备的酰胺衍生物之类的前药。
当本发明的化合物(I)具有不对称碳原子时，包含外消旋体、两对映体对和所有的立体异构体(几何异构体、差向异构体、对映异构体等)。另外，当本发明的化合物(I)具有双键时，当可以存在E异构体和Z异构体时也包含它们中的任一种。另外，当X为亚环烷基时，也包含顺式异构体和反式异构体中的任一种。
作为以式(I)表示的化合物，可优选列举出反-N-(4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)苯基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺、反-N-(6-(5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)吡啶-3-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺、反-N-(6-(4-三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺、反-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺、反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺(以下也称S-2367)或以下化合物。
[化10]
Figure BPA00001464503600171
特别优选的化合物为反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺(S-2367)。该化合物在室温下为结晶。
本发明的制剂中的NPYY5受体拮抗剂，特别是S-2367的含量优选为可改善溶解性，且产生药效的含量，相对于制剂总量，(1)通常为5～50重量％，(2)优选为10～40重量％，(3)更优选为15～30重量％，(4)进一步优选为20～30重量％，(5)特别优选为25～30重量％。若少于此量，则存在无法获得足够的药效或制剂大型化的可能性，若多于此量，则有无法充分改善溶解性之虞。
本发明的制剂中的NPYY5受体拮抗剂只要是可口服给药的药物即无特殊限定，但优选水溶解度低的所谓水难溶性药物。在这里，药物的水溶解度指药物在37℃下相对于可认为是消化道内环境的pH为1～8范围的缓冲液和水的溶解度，代表性的相对于日本药局方的溶出试验第1液、溶出试验第2液、水中任一种的溶解度，可示例出100μg/mL以下、甚至50μg/mL以下、乃至10μg/mL以下。特别即使是属于水难溶性药物的S-2367(根据日本药局方溶解度试验得到的溶解度：约3.5μg/mL(溶出试验第2液(37℃))，也可改善溶解性。
非晶质稳定剂优选指在通过非晶质化诱导剂使水难溶性药物的晶体结构振动(ゆるがせる)的基础上，与该晶格的变摇状态(変摇状態)相互作用，稳定非晶质状态的物质。但是，也包含不掺混非晶质化诱导剂，其本身也可单独将化合物的结晶控制为非晶质状态的非晶质稳定剂。具体而言，优选羧甲基乙基纤维素(CMEC)。
CMEC指纤维素的羧甲基和乙基的混合酯。CMEC只要是药用辅料标准中收录的物质即可，但优选按照药用辅料标准规定的定量法，只要是含有8.9～14.9％的羧甲基(-CH2COOH)和32.5～43.0％的乙氧基(-OC2H5)的物质即可。具体而言，可示例出CMEC(三洋化成工业株式会社制)。
本发明的制剂中的CMEC含量优选为可改善主药溶解性的含量，相对于制剂总量，(1)通常为50～95重量％，(2)优选为60～90重量％，(3)更优选为70～85重量％，(4)进一步优选为70～80重量％，(5)特别优选为70～75重量％。若少于此量，则由于CMEC的结晶析出抑制效果降低，所以存在药物在制备工序中结晶化，无法获得非晶质制剂的可能性，若多于此量，则主药含量相对降低，有制剂总体的给药量增多之虞。
本发明的固体制剂的1个优选方式为，相对于制剂总量，(1)通常NPYY5受体拮抗剂为5～50重量％，CMEC为50～95重量％。(2)优选NPYY5受体拮抗剂为10～40重量％，CMEC为60～90重量％。(3)更优选NPYY5受体拮抗剂为15～30重量％，CMEC为70～85重量％。(4)进一步优选NPYY5受体拮抗剂为20～30重量％，CMEC为70～80重量％。(5)特别优选NPYY5受体拮抗剂为25～30重量％，CMEC为70～75重量％。
本发明的固体制剂的1个优选方式为，相对于制剂总量，(1)通常S-2367为5～50重量％，CMEC为50～95重量％。(2)优选S-2367为10～40重量％，CMEC为60～90重量％。(3)更优选S-2367为15～30重量％，CMEC为70～85重量％。(4)进一步优选S-2367为20～30重量％，CMEC为70～80重量％。(5)特别优选S-2367为25～30重量％，CMEC为70～75重量％。
本发明的固体制剂的1个优选方式为，S-2367与CMEC的重量比(1)通常为S-2367∶CMEC＝1∶1～1∶19。(2)优选为S-2367∶CMEC＝1∶1.5～1∶9。(3)更优选为S-2367∶CMEC＝1∶2.33～1∶5.67。(4)进一步优选为S-2367∶CMEC＝1∶2.33～1∶4。(5)特别优选为S-2367∶CMEC＝1∶2.33～1∶3。
本发明中使用的非晶质化诱导剂指具有使水难溶性药物的晶格能朝低能量方向变化，且在同一温度增大晶格振动(ゆらぎ)的功能·性质的化合物。具体而言，可列举出氨基酸或它的盐(天冬氨酸及其钠盐、镁盐等，甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸类及盐酸谷氨酸等)、天冬酰苯丙氨酸甲酯、异抗坏血酸或它的盐、抗坏血酸或它的盐(钠盐)、硬脂酸酯、氨基乙磺酸、肌醇、乙脲、枸橼酸或它的盐(三钠、二钠、二氢钠等盐，钾盐等)、甘草酸或它的盐(三钠、二钠等钠盐，二铵、单铵等铵盐，钾盐等)、葡糖酸或它的盐(钠盐、钙盐、镁盐等)、肌酐、水杨酸或它的盐(钠盐等)、酒石酸或它的盐(钠盐、钾·钠盐、氢·钾盐等)、琥珀酸或它的盐(二钠、一钠等钠盐)、醋酸钙、糖精钠、氢氧化铝、山梨酸或它的盐(钾盐等)、脱氢醋酸或它的盐(钠盐等)、硫代苹果酸钠、烟酰胺、尿素、富马酸或它的盐(钠盐等)、聚乙二醇类、麦芽糖、麦芽醇、马来酸、甘露醇、葡甲胺、去氧胆酸钠和磷脂酰胆碱等。
作为非晶质化诱导剂，可优选列举出氨基酸或它的盐(天冬氨酸及其钠盐、镁盐等，甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸类及盐酸谷氨酸等)、抗坏血酸或它的盐(钠盐等)、硬脂酸酯、氨基乙磺酸、乙脲、枸橼酸或它的盐(三钠、二钠、二氢钠等盐，钾盐)、甘草酸或它的盐(三钠、二钠等钠盐，二铵、单铵等铵盐，钾盐等)、肌酐、酒石酸或它的盐(钠盐、钠·钾盐、氢·钾盐等)、琥珀酸或它的盐(二钠、一钠等钠盐)、糖精钠、烟酰胺、尿素、富马酸或它的盐(钠盐等)、聚乙二醇类、麦芽糖、麦芽醇、甘露醇和葡甲胺等。
作为非晶质化诱导剂，可更优选的列举出氨基酸或它的盐(天冬氨酸及其钠盐、镁盐等，甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸类及盐酸谷氨酸等)、乙脲、甘草酸或它的盐(三钠、二钠等钠盐，二铵、单铵等铵盐，钾盐等)、酒石酸或它的盐(钠盐、钠·钾盐、氢·钾盐等)、琥珀酸或它的盐(二钠、一钠等钠盐)、糖精钠、烟酰胺及尿素、麦芽糖、麦芽醇、甘露醇和葡甲胺等。特别优选为尿素。
本发明制剂中的非晶质化诱导剂的含量为可改善溶解性的含量，相对于制剂总量，(1)通常为不足8重量％，(2)优选为0.1～6重量％，(3)更优选为0.5～5重量％，(4)进一步优选为1～4.5重量％，(5)特别优选为2～4重量％。虽然也可合用二种以上的非晶质化诱导剂，但是当合用时只要将它们合并的量在上述含量范围内即可。若少于此量，则存在无法增大药物溶解性的可能性，若多于此量，则有降低药物溶解性，产生非晶质化诱导剂的副作用之虞，另外由于制备工序中非晶质稳定剂(特别是水溶性高分子)的结晶析出抑制效果降低，所以在除去溶剂时药物易结晶，难以获得非晶质制剂的可能性大。
本发明的固体制剂的1个优选方式为，相对于制剂总量，(1)通常NPYY5受体拮抗剂为5重量％以上，CMEC为50重量％以上，非晶质化诱导剂不足8重量％，(2)优选NPYY5受体拮抗剂为10～40重量％，CMEC为54～89.9重量％，非晶质化诱导剂为0.1～6重量％，(3)更优选NPYY5受体拮抗剂为10～30重量％，CMEC为65～89.5重量％，非晶质化诱导剂为0.5～5重量％，(4)进一步优选NPYY5受体拮抗剂为10～20重量％，CMEC为75.5～89重量％，非晶质化诱导剂为1～4.5重量％，(5)特别优选NPYY5受体拮抗剂为15～20重量％，CMEC为76～83重量％，非晶质化诱导剂为2～4重量％。
本发明的固体制剂的1个优选方式为，相对于制剂总量，(1)通常S-2367为5重量％以上，CMEC为50重量％以上，尿素为不足8重量％，(2)优选S-2367为10～40重量％，CMEC为54～89.9重量％，尿素为0.1～6重量％，(3)更优选S-2367为10～30重量％，CMEC为65～89.5重量％，尿素为0.5～5重量％，(4)进一步优选S-2367为10～20重量％，CMEC为75.5～89重量％，尿素为1～4.5重量％，(5)特别优选S-2367为15～20重量％，CMEC为76～83重量％，尿素为2～4重量％。
即使本发明的固体制剂中实质上不含有非晶质化诱导剂，主药(特别是S-2367)的溶出性也可得到充分改善，但由于主药含量的缘故也存在优选含有非晶质化诱导剂的情况。特别是当S-2367为20％时，溶出性因非晶质化诱导剂的添加而得到改善。
本发明制剂的制备方法优选将NPYY5受体拮抗剂(特别是S-2367)、CMEC、所需的非晶质化诱导剂溶于溶剂，除去该溶剂，将制得的固形物粉碎至适度的粒度。就溶剂而言，只要是溶解这些原料的溶剂即可。具体的的溶剂有水、乙醇、丙酮、卤化碳和它们的混合物。另外，除去溶剂的方法有加热减压或喷雾干燥(喷雾干燥)。
就喷雾干燥法而言，优选使用喷雾干燥机。就制备条件而言，只要是可收率良好地制得本发明制剂的条件即可。例如，将含有固形成分浓度约1～20％的主药的液体在出口温度50～110℃的条件下喷雾。
已明确作为本发明固体制剂中的非晶质稳定剂的CMEC和非晶质化诱导剂的量影响NPYY5受体拮抗剂的溶解性和稳定性。需要说明的是，本发明制剂中的主药的稳定性通过采用粉末X射线衍射测定确认非晶质状态来进行评价。
本发明的固体制剂以固体的粉末状、颗粒状、块状等形态获得。即使本发明制剂以块状形态获得，也可通过粉碎等获得粉末。也可将该粉末含在颗粒剂或片剂中。颗粒剂或片剂中使用的赋形剂、粘结剂、润滑剂等可使用一直以来制剂学上所使用的物质。例如D-甘露醇等赋形剂、羧甲基纤维素钙等崩解剂、羟丙基纤维素等粘结剂、硬脂酸镁等润滑剂、羟丙基甲基纤维素等包衣剂等。
就本发明的固体制剂的溶出性而言，当根据日本药局方的第2法(桨法，50rpm，溶出试验第2液，900mL)对主药(例：S-2367)含量相当于20mg的制剂进行溶出试验时，溶出试验开始60分后的溶出率为(1)通常30分钟4％以上、60分钟7％以上、180分钟15％以上，(2)优选30分钟10％以上、60分钟15％以上、180分钟30％以上，(3)更优选30分钟30％以上、60分钟40％以上、180分钟50％以上，(4)进一步优选30分钟40％以上、60分钟50％以上、180分钟60％以上，(5)特别优选30分钟50％以上、60分钟60％以上、180分钟70％以上。
在本发明的固体制剂中，稳定的制剂指在经时保存后仍可维持非晶质状态的制剂，特别是在60℃、玻璃瓶塞严条件下保存1周仍维持主药(例：S-2367)的非晶质状态的固体制剂。
由于通过制成本发明的固体制剂可提高主药的溶出性，所以例如可降低片剂中主药的掺混量，其结果可使片剂小型化。具体而言，使用本发明的固体制剂前的每1片含S-2367片剂的重量约为840mg，与之相对的是使用本发明的固体制剂的结果使每1片片剂的重量变为约450～550mg、优选约500mg，服用性得到改善。
实施例
以下记载实施例，对本发明进行更详细的说明，但本发明不受这些实施例的任何限制。
(含CMEC制剂的制备方法)
使用作为NPYY5受体拮抗剂的反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺(S-2367)、作为非晶质化诱导剂的尿素(和光纯药社制)和羧甲基乙基纤维素(CMEC，三洋化成工业株式会社制，符合药用辅料标准的产品)。需要说明的是，S-2367基于WO01/37826国际公开小册子记载的方法制备。将以表1所示处方量的S-2367和CMEC加入丙酮中使之溶解。接着，当添加尿素时，将处方量的尿素加入乙醇中使之溶解。将这些溶解液混合，使用喷雾干燥机B-290/B-295(Buchi(ビユツヒ)社制)，在出口温度约80℃下喷雾干燥，制成粉末状态，制备本发明的固体制剂。
(溶出试验方法)
对于通过上述方法制得的本发明的固体制剂，依据第15版日本药局方中规定的方法，进行溶出试验。S-2367的浓度用自动进样系统(自动进样器W PAS-615(富山产业社制)、分光光度计UV-1700(岛津制作所社制))或分光光度计8453型(安捷伦公司制))测定。溶出试验条件如下所示。
·试验方法：日本药局方第2法(桨法)转速50rpm
·试验溶液：溶出试验第2液(900mL，37℃)
·溶出液采集时间：0、5、10、15、20、25、30、45、60、75、90、105、120、150、180分钟
·检测波长：243nm
光程长度：5mm
(HPLC测定条件)
·检测波长：242nm
·色谱柱：Capcell Pak C18 MG，3μm，3.0×50mm，资生堂
·柱温：35℃
·流动相：HPLC用甲醇/水混液(27∶73)
·流速：约0.6mL/分
进样量：15μL
溶出液中的S-2367含量通过下式求得。
(式1)
Figure BPA00001464503600241
Ws：S-2367标准品的量(mg)
As：标准溶液的峰面积
At：供试品溶液的峰面积
1/500：稀释倍数
(粉末X射线衍射测定)
通过粉末X射线衍射装置RINT2000(Rigaku Corporation(リガク社)制)测定本发明的固体制剂的粉末X射线衍射图形。需要说明的是，粉末X射线衍射测定针对刚制备后的制剂和于60℃、玻璃瓶塞严条件下保存1周后的制剂进行。
试验例1 含CMEC制剂的溶出行为
通过上述方法制备制剂中不含尿素，S-2367和CMEC的含量如表1所示的本发明的固体制剂。针对这些制剂，通过上述方法进行溶出试验。
[表1]
(重量％)
  实施例1   实施例2   实施例3   实施例4   参考例1
  S-2367   15.0   20.0   25.0   30.0   50.0
  CMEC   85.0   80.0   75.0   70.0   50.0
  合计   100.0   100.0   100.0   100.0   100.0
经时地测定S-2367的溶出浓度的结果如图1所示，若S-2367的含量为15～30重量％(实施例1～4)，则溶出行为相同地变化，溶出浓度在试验开始60分钟后约为15～16μg/mL。60分钟以后可维持基本恒定的浓度。另一方面，当S-2367的含量为50重量％(参考例1)时，虽然超过S-2367本身的溶出速率，但溶出性未怎么得到改善。
将S-2367的溶出浓度换算成溶出率的结果如图2所示。若S-2367的含量为15～30重量％，则溶出率变化基本相同，在试验开始60分钟后约为60％以上，在180分钟后为70％以上。
试验例2 含CMEC制剂的保存稳定性
为确认表1的制剂中的主药(S-2367)的状态，进行了粉末X射线衍射测定。其结果如图3所示，在刚制备后，在所有制剂中均未检测出S-2367的结晶峰，S-2367为非晶质态。另一方面，当于60℃、玻璃瓶塞严条件下保存1周时，如图4所示，S-2367为15～30重量％的制剂未观察到S-2367的结晶峰，可维持非晶质状态，是稳定的；但50重量％的制剂检测出了S-2367的主结晶峰(2θ＝16.9、17.9、18.9、20.1°)，无法维持非晶质状态。
试验例3 含CMEC和尿素制剂的溶出行为
如表2、3所示，按照上述方法制备含有15、20重量％的S-2367、4重量％的尿素的制剂，调查溶出行为。
[表2]                     (重量％)
  实施例1   实施例5
  S-2367   15.0   15.0
  CMEC   85.0   81.0
  尿素   -   4.0
  合计   100.0   100.0
[表3]                        (重量％)
  实施例2   实施例6
  S-2367   20.0   20.0
  CMEC   80.0   76.0
  尿素   -   4.0
  合计   100.0   100.0
如图5、6所示，在S-2367为15重量％的制剂的情况下，即使添加尿素，溶出速率也基本不变，但在S-2367为20重量％的制剂的情况下，若添加尿素，则溶出速率增大。试验例4含CMEC和尿素制剂的保存稳定性
为确认表2、3的含尿素制剂中的主药(S-2367)的状态，进行了粉末X射线衍射测定。其结果如图7、8所示，在刚制备后，于60℃、玻璃瓶塞严条件下保存1周后的任一时间点均未观察到S-2367的结晶峰，可维持非晶质状态，该制剂稳定。
产业上的可利用性
本发明可提供NPYY5受体拮抗剂，特别是反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺(S-2367)的水溶性得到改善的稳定性高的制剂。

Claims (28)

1.固体制剂，其特征在于，含有以式(I)表示的化合物、其前药、其制药上容许的盐或它们的溶剂合物和羧甲基乙基纤维素，
Figure FPA00001464503500011
式中，R1为可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的环烷基或可
具有取代基的芳基，
R2为氢或低级烷基，
R1和R2可共同形成低级亚烷基，
n为1或2，
X为
可具有取代基的低级亚烷基、
可具有取代基的低级亚烯基、
可具有取代基的-CO-低级亚烷基、
可具有取代基的-CO-低级亚烯基或
Figure FPA00001464503500012
为可具有取代基的亚环烷基、可具有取代基的亚环烯基、可具有取代基的亚二环烯基、可具有取代基的亚芳基或可具有取代基的杂环二基，p和q各自独立地为0或1，
-NR2-X-可以为
Figure FPA00001464503500013
式中，
Figure FPA00001464503500021
为哌啶二基、哌嗪二基、吡啶二基、吡嗪二基、吡咯烷二基或吡咯二基，U为单键、低级亚烷基或低级亚烯基，
Y为OCONR7、CONR7、CSNR7、NR7CO或NR7CS，
R7为氢或低级烷基，
Z为可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的低级烯基、可具有取代基的氨基、可具有取代基的低级烷氧基、可具有取代基的环烃基、可具有取代基的杂环基。
2.权利要求1的固体制剂，其含有以式(I)表示的化合物、其制药上容许的盐或它们的溶剂合物和羧甲基乙基纤维素，
式中，X为
为杂环二基，R1为可具有取代基的碳原子数为3～10的烷基或可具有取代基的碳原子数为5～6的环烷基，其它符号的含义与权利要求1相同。
3.权利要求1的固体制剂，其含有以下式表示的化合物、其制药上容许的盐或它们的溶剂合物和羧甲基乙基纤维素，
Figure FPA00001464503500024
式中，R1为低级烷基，
R2为氢或低级烷基，
Z为可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的低级烯基、可具有取代基的氨基、可具有取代基的低级烷氧基、可具有取代基的环烃基或可具有取代基的杂环基。
4.权利要求1～3中任一项的固体制剂，其中，所述制剂中的以式(I)表示的化合物、其前药、其制药上容许的盐或它们的溶剂合物的含量为5～50重量％。
5.权利要求4的固体制剂，其中，所述制剂中的以式(I)表示的化合物、其前药、其制药上容许的盐或它们的溶剂合物的含量为15～30重量％。
6.权利要求4的固体制剂，其中，所述制剂中的以式(I)表示的化合物、其前药、其制药上容许的盐或它们的溶剂合物的含量为25～30重量％。
7.权利要求1～6中任一项的固体制剂，其中，所述制剂中的以式(I)表示的化合物为反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺。
8.权利要求7的固体制剂，其含有5～50重量％的反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺和50～95重量％的羧甲基乙基纤维素。
9.权利要求7的固体制剂，其含有15～30重量％的反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺和70～85重量％的羧甲基乙基纤维素。
10.权利要求7的固体制剂，其含有25～30重量％的反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺和70～75重量％的羧甲基乙基纤维素。
11.权利要求1～10中任一项的固体制剂，其中，反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺和羧甲基乙基纤维素的掺混比例为1∶1～1∶19。
12.权利要求11的固体制剂，其中，反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺和羧甲基乙基纤维素的掺混比例为1∶2.33～1∶5.67。
13.权利要求11的固体制剂，其中，反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺和羧甲基乙基纤维素的掺混比例为1∶2.33～1∶3。
14.权利要求1～13中任一项的固体制剂，其进一步含有非晶质化诱导剂。
15.权利要求14的固体制剂，其中，非晶质化诱导剂为选自氨基酸或它的盐、天冬酰苯丙氨酸甲酯、异抗坏血酸或它的盐、抗坏血酸或它的盐、硬脂酸酯、氨基乙磺酸、肌醇、乙脲、枸橼酸或它的盐、甘草酸或它的盐、葡糖酸或它的盐、肌酐、水杨酸或它的盐、酒石酸或它的盐、琥珀酸或它的盐、醋酸钙、糖精钠、氢氧化铝、山梨酸或它的盐、脱氢醋酸或它的盐、硫代苹果酸钠、烟酰胺、尿素、富马酸或它的盐、聚乙二醇类、麦芽糖、麦芽醇、甘露醇、葡甲胺、去氧胆酸钠和磷脂酰胆碱中的1或2种以上。
16.权利要求14的固体制剂，其中，非晶质化诱导剂为尿素。
17.权利要求14～16中任一项的固体制剂，其中，所述制剂中的非晶质化诱导剂的含量不足8重量％。
18.权利要求17的固体制剂，其中，所述制剂中的非晶质化诱导剂的含量为0.1～6重量％。
19.权利要求17的固体制剂，其中，所述制剂中的非晶质化诱导剂的含量为2～4重量％。
20.权利要求1～13中任一项的固体制剂，其不含有非晶质化诱导剂。
21.权利要求1～20中任一项的固体制剂，其中，所述固体制剂为固体分散体。
22.权利要求1～21中任一项的固体制剂，其通过喷雾干燥法制得。
23.含有权利要求1～22中任一项的固体制剂的片剂。
24.权利要求23的片剂，其中，每1片的重量为450～550mg。
25.通过喷雾干燥法制备权利要求22的固体制剂的方法。
26.改善反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺的溶解性的方法，其特征在于，向含有反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺的固体制剂中添加羧甲基乙基纤维素。
27.改善反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺的溶解性的方法，其特征在于，向含有反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺和羧甲基乙基纤维素的固体制剂中添加非晶质化诱导剂。
28.通过含有羧甲基乙基纤维素，在日本药局方溶出试验法的溶出试验第2液中，在试验开始60分钟后控制反-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(叔丁基磺酰基氨基)环己甲酰胺的溶出率在60％以上，且在180分钟后控制溶出率在70％以上的方法。
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