WO2010032731A1 - 結晶態様のベンゾイミダゾール化合物又はその塩 - Google Patents

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compound
acenaphthen
piperidin
dihydro
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純恵 関口
孝征 石毛
美濃口　正典
秀記 堀内
小野　晋市郎
田中　敏彦
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田辺三菱製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention provides a crystalline embodiment of (R) -2- ⁇ 3- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -2,3-dihydro-2-oxo-benzimidazol-1-yl ⁇ It relates to —N-methylacetamide (hereinafter referred to as the present compound) or a salt thereof.
  • This compound is a compound represented by the following structural formula and exhibiting ORL-1 (opioid receptor-like 1) receptor agonist activity (Patent Document 1). This compound is produced in Example 18 of Patent Document 1.
  • Compounds with ORL-1 receptor agonist activity are useful for the treatment of psychiatric, neurological and physiological disorders, especially anxiety and stress disorders, depression, traumatic disorders, memory loss due to Alzheimer's disease or other dementia, epilepsy and Symptoms of convulsions, acute and / or chronic pain symptoms, remission of drug withdrawal symptoms including withdrawal symptoms that occur during withdrawal of abused drugs, alcohol abuse, control of water balance, Na + excretion, arterial blood pressure disorder, obesity and anorexia Therefore, the present compound is also useful for the prevention and / or treatment of the above-mentioned diseases.
  • An object of the present invention is to provide a stable form of the present compound which has no problems such as moisture adsorption and exhibits excellent water solubility.
  • the present inventors have found that the present crystalline compound or a salt thereof is in a stable form with almost no change in weight due to moisture adsorption, and the salt of the present compound. was found to have excellent water solubility, and the present invention was completed. That is, the present invention is as follows. [1] (R) -2- ⁇ 3- [1- (Acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -2,3-dihydro-2-oxo-benzoimidazol-1-yl ⁇ -in crystalline form N-methylacetamide salt.
  • a pharmaceutical composition comprising the salt or crystal according to any one of [1] to [14] as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition according to [16] which is used for prevention and / or treatment of a disease associated with the ORL-1 receptor.
  • the pharmaceutical composition according to [16] which is used for the prevention and / or treatment of a central nervous system disease involving the ORL-1 receptor.
  • a method for preventing and / or treating a disease associated with the ORL-1 receptor comprising administering an effective amount of the salt or crystal according to any one of [1] to [14] to a subject.
  • a method for preventing and / or treating a central nervous system disease involving ORL-1 receptor comprising administering an effective amount of the salt or crystal according to any one of [1] to [14] to a subject .
  • FIG. 1 is a diagram showing an XRD pattern of a monohydrochloride monohydrate of the present compound of Example 1.
  • FIG. 1 is a diagram showing a TG / DTA curve of monohydrochloride monohydrate of the present compound of Example 1.
  • FIG. 2 is a diagram showing an XRD pattern of a monohydrochloride salt of the present compound of Example 2.
  • FIG. 4 is a diagram showing a TG / DTA curve of monohydrochloride of the present compound of Example 2.
  • FIG. 3 is a diagram showing an XRD pattern of a monohydrochloride ⁇ 2-3 trihydrate of the present compound of Example 3.
  • FIG. 3 is a diagram showing a TG / DTA curve of monohydrochloride ⁇ 2-3 trihydrate of the present compound of Example 3.
  • FIG. 4 is a diagram showing an XRD pattern of a type I crystal of monohydrochloride / 1acetate solvate of the present compound of Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing an XRD pattern of a type II crystal of monohydrochloride / 1acetate solvate of the present compound of Example 5.
  • FIG. 4 is a diagram showing an XRD pattern of 1 methanesulfonate of the present compound of Example 6.
  • FIG. 2 is a diagram showing a TG / DTA curve of 1 methanesulfonate of the present compound of Example 6.
  • FIG. FIG. 4 is a diagram showing an XRD pattern of 1 methanesulfonate ⁇ 1/2 to 1 hydrate of the present compound of Example 7.
  • FIG. 3 is a graph showing a TG / DTA curve of 1 methanesulfonate ⁇ 1/2 to 1 hydrate of the present compound of Example 7.
  • FIG. 4 is a diagram showing an XRD pattern of monomethanesulfonate trihydrate of the present compound of Example 8.
  • 4 is a diagram showing an XRD pattern of a monomethanesulfonate dihydrate of the present compound of Example 9.
  • FIG. 1 is a diagram showing an XRD pattern of a 1 ⁇ 2 fumarate salt / 3/2 hydrate of the present compound of Example 10.
  • FIG. FIG. 3 is a diagram showing a TG / DTA curve of 1/2 fumarate salt / 3/2 hydrate of the present compound of Example 10.
  • FIG. 3 is a diagram showing an XRD pattern of a monofumarate salt of the present compound of Example 11 and 1 to 2 hydrate.
  • 2 is a diagram showing an XRD pattern of a monohydrobromide salt of the present compound of Example 12.
  • FIG. 4 shows an XRD pattern of 1/2 citrate of the present compound of Example 13.
  • FIG. 4 shows an XRD pattern of 1 citrate of the present compound of Example 14.
  • FIG. 4 is a diagram showing an XRD pattern of 1/2 tartrate salt 1/2 hydrate of the present compound of Example 15.
  • FIG. 4 is a diagram showing an XRD pattern of a crystal of the present compound of Example 16.
  • FIG. 4 shows a DSC curve of the crystal of the present compound of Example 16.
  • FIG. 4 is a diagram showing an XRD pattern of crystals of the present compound of Example 17.
  • 2 is a diagram showing a DSC curve of a crystal of the present compound of Example 17.
  • FIG. 2 is a diagram showing an XRD pattern of crystals of the present compound of Example 18.
  • FIG. 2 is a diagram showing a DSC curve of a crystal of the present compound of Example 18.
  • FIG. 4 shows an XRD pattern of the monohydrate of the present compound of Example 19.
  • 2 is a diagram showing an XRD pattern of crystals of the present compound of Example 20.
  • FIG. FIG. 4 is a diagram showing a DSC curve of the crystal of the present compound of Example 20.
  • 2 is a graph showing the results of moisture adsorption measurement of the monohydrochloride monohydrate of the present compound of Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of water adsorption measurement of monohydrochloride of the present compound of Example 2.
  • FIG. It is a figure which shows the result of the water
  • FIG. 1 is a graph showing the results of water adsorption measurement of monohydrochloride of the present compound of Example 2.
  • Examples of the salt of the present compound in the crystalline form include hydrochloride, methanesulfonate, fumarate, hydrobromide, tartrate, citrate and the like. These salts can exist in both unsolvated and solvated forms.
  • solvates such as water, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetone, acetonitrile, and ethyl acetate can be mentioned. preferable.
  • solvates such as hemi-, mono-, di-, tri-, tetra-, penta- and hexa- can be obtained depending on the number of solvents for the present compound.
  • a hydrate it is preferably a hydrate of 3 or less, more preferably a monohydrate or a dihydrate.
  • the salt of the present compound in the form of crystals include hydrochloride salt, monohydrate, hydrochloride salt, anhydrous salt, hydrochloride salt, 2- to 3-hydrate salt, hydrochloride salt, monoacetonitrile, type I crystal, II Type crystals, methanesulfonate / anhydride, methanesulfonate / trihydrate, methanesulfonate / dihydrate, methanesulfonate / 1/2 to 1 hydrate, 1/2 fumaric acid Salt, 3/2 hydrate, 1 fumarate, 1-2 hydrate, hydrobromide, 1/2 citrate, 1 citrate, 1/2 DL-tartaric acid, 1/2 hydrate Thing etc.
  • hydrochloride / monohydrate hydrochloride / anhydride, methanesulfonate / anhydride
  • hydrochloride / monohydrate preferred is hydrochloride / monohydrate.
  • the salt of the present compound in crystalline form has a markedly superior effect of being stable and having very high water solubility.
  • hydrochloride / monohydrate, hydrochloride / anhydride, and methanesulfonate / anhydride have no problems such as moisture adsorption, no chargeability, good fluidity, and high bioactivity when administered orally. It also has an excellent effect of having availability (biological utilization rate).
  • the salt of this compound in crystalline form is mixed with an excess of an organic acid or inorganic acid such as hydrochloric acid, methanesulfonic acid, fumaric acid, hydrobromic acid, tartaric acid, citric acid and the like in an equivalent amount to form a salt. It can be obtained by crystallization.
  • an organic acid or inorganic acid such as hydrochloric acid, methanesulfonic acid, fumaric acid, hydrobromic acid, tartaric acid, citric acid and the like in an equivalent amount to form a salt.
  • an organic acid or inorganic acid such as hydrochloric acid, methanesulfonic acid, fumaric acid, hydrobromic acid, tartaric acid, citric acid and the like in an equivalent amount to form a salt.
  • any solvent can be used as the solvent used to form the salt, it is preferable to select a solvent that can be used as a solvent used for subsequent crystallization.
  • solvent examples include water, alcohol (methanol, ethanol, 1-propanol, isopropyl alcohol, butanol, etc.), ketone (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitrile (acetonitrile, propionitrile, etc.), ester (ethyl formate, acetic acid, etc.).
  • alcohol methanol, ethanol, 1-propanol, isopropyl alcohol, butanol, etc.
  • ketone acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • nitrile acetonitrile, propionitrile, etc.
  • ester ethyl formate, acetic acid, etc.
  • hydrochloride monohydrate for example, hydrochloride is formed in a mixed solvent of water and an organic solvent such as alcohol (methanol, ethanol, 1-propanol, isopropyl alcohol, etc.), ketone (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), etc. And can be produced by crystallization. During crystallization, esters (ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate, etc.) may be added, thereby improving the yield.
  • alcohol methanol, ethanol, 1-propanol, isopropyl alcohol, etc.
  • ketone acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • esters ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate, etc.
  • a hydrochloride is formed in an organic solvent such as alcohol (methanol, ethanol, 1-propanol, isopropyl alcohol, etc.) and a ketone (acetone, methyl ethyl ketone, etc.) that does not contain moisture, It can be manufactured by crystallization.
  • alcohol methanol, ethanol, 1-propanol, isopropyl alcohol, etc.
  • ketone acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • it can be crystallized under anhydrous conditions using azeotropic dehydration, a dehydrating agent, or the like.
  • methanesulfonate / anhydride for example, methanesulfonate is used in an organic solvent such as alcohol (methanol, ethanol, 1-propanol, isopropyl alcohol, etc.) and ketone (acetone, methyl ethyl ketone, etc.) that does not contain moisture. It can be produced by crystallization and crystallization. Moreover, after producing
  • alcohol methanol, ethanol, 1-propanol, isopropyl alcohol, etc.
  • ketone acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • Examples of the present crystalline compound include type I crystals, type II crystals, type III crystals, type IV (monohydrate) crystals, and type V crystals. Preferable examples include type I crystals and type II crystals.
  • the compound can be crystallized by, for example, heating to dissolve the compound and then cooling to crystallize, or adding a poor solvent to the solution of the compound. Solvents used include water, alcohol (methanol, ethanol, 1-propanol, isopropyl alcohol, butanol, etc.), ketones (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (acetonitrile, propionitrile, etc.), esters (ethyl formate, ethyl acetate).
  • Particularly preferable solvents include water, a mixed solvent of water and alcohol (methanol, ethanol, 1-propanol, isopropyl alcohol, etc.), a mixed solvent of water and ketone (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), or an ester thereof (ethyl formate). , Ethyl acetate, isopropyl acetate, etc.).
  • the prophylactic and / or therapeutic agent for example, involved in ORL-1 receptor
  • ORL-1 receptor the prophylactic and / or therapeutic agent
  • the pharmaceutical preparation for the prevention and / or treatment of diseases (especially central nervous system diseases), particularly for sleep disorders, alcoholism, drug addiction, anxiety, stress disorders Can do.
  • diseases especially central nervous system diseases
  • the pharmaceutical preparation include pharmaceutical preparations described in WO03 / 082333 and WO2008 / 050698, which are manufactured and administered according to the method described in the publication.
  • Dosage should take into account age, weight, general health, sex, diet, time of administration, method of administration, excretion rate, combination of drugs, degree of medical condition being treated at the time of the patient, and other factors It is decided.
  • the daily dose is, for example, 0.01 to 1000 mg / kg body weight / day orally, and is administered once to several times a day, or about 0.01 to 100 mg / kg parenterally. It is preferable to administer kg body weight / day in 1 to several times a day.
  • the preventive drug is a drug administered to a healthy person who has not developed a disease, for example, a drug administered for the purpose of preventing the onset of the disease.
  • a therapeutic drug is a drug administered to a person (patient) diagnosed as having developed a disease by a doctor. For example, it is administered for the purpose of alleviating the disease or symptoms, or restoring health. It is a medicine. Moreover, even if the purpose of administration is prevention of worsening of diseases and symptoms, or prevention of seizures, it is a therapeutic agent if administered to a patient.
  • This compound was synthesized according to the method described in WO03 / 082333.
  • Powder X-ray diffraction (XRD) was performed using Cu K ⁇ 1 as an X-ray tube at room temperature using a powder X-ray diffractometer RINT2200 / Ultima + (Rigaku) or X'Pert Pro MPD (PANallytical).
  • a diffraction angle (2 ⁇ ) range of ⁇ 35 ° was measured.
  • the measurement conditions using each diffraction device are as follows.
  • Tube current 40 mA, tube voltage: 40 kV, scanning speed: 4 ° / min
  • Diffraction device X'Pert Pro MPD (PANallytical)
  • Tube current 40 mA, tube voltage: 45 kV, scanning speed: 40.1 ° / min.
  • Tube current 30 mA, tube voltage: 40 kV, scanning speed: 12.3 ° / min. In general, a variation of about ⁇ 0.2 ° is observed, but a larger error may occur depending on the measurement conditions.
  • Thermal analysis was performed in a stream of 40 mL of dry nitrogen gas per minute using a differential thermogravimetric simultaneous measurement device TG / SDTA851e (TG / DTA) or a differential scanning calorimetry device DSC821e (DSC) manufactured by METTLER TOLEDO, It measured on the temperature increase rate conditions of 10 degree-C / min.
  • TG / DTA differential thermogravimetric simultaneous measurement device
  • DSC821e DSC821e
  • Example 1 Monohydrochloride monohydrate of this compound Monohydrochloride monohydrate was obtained according to the following (1) to (4).
  • a hydrogen chloride solution (7 ml of a solution of 10 ml of 4M hydrochloric acid-ethyl acetate solution diluted with 30 ml of acetonitrile) was added dropwise with stirring at 40 ° C. The mixture was further stirred at 40 ° C. for 10 minutes and allowed to stand for 6 hours when it became a homogeneous solution. Then, 2.6 g of precipitated I-hydrochloride monoacetate crystals of this compound were collected by filtration.
  • the obtained homogeneous solution was concentrated under reduced pressure to about half at 55 ° C., and then 5 ml of isopropyl acetate was added dropwise in 30 minutes.
  • the obtained suspension was stirred at 55 ° C. for 1.5 hours and at room temperature for 3 hours, and then the precipitated crystals were collected by filtration and dried at 60 ° C. under vacuum to give 1.0 g of the title compound as white crystals. Obtained.
  • Example 2 Monohydrochloride / anhydride of this compound To a suspension of 2.64 g of this compound and 29 ml of isopropyl alcohol, 1.04 ml (1.05 equivalents) of 6M hydrochloric acid was added at room temperature with stirring. After heating, insoluble matters were filtered, 32 ml of isopropyl alcohol was added to the filtrate, and stirring was continued at room temperature. After 35 ml of the solvent was distilled off by atmospheric distillation (removal of water by azeotropic distillation), seed crystals were added, 15 ml of the solvent was distilled off, and “25 ml of isopropyl alcohol and 25 ml of solvent were distilled off” were repeated twice.
  • Example 3 Monohydrochloride ⁇ 2-3 hydrate of this compound 15 mL of water was added to 500 mg of the monohydrochloride ⁇ monohydrate of Example 1, and the mixture was heated to about 75 ° C. and cooled again to around room temperature. Seed crystals were added to this suspension, and the mixture was stirred and washed at room temperature for 1 week under light shielding. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound as a crystalline white powder. [XRD (diffractometer: RINT2200 / Ultima +)] The XRD pattern is shown in FIG.
  • Characteristic peaks are 6.4 °, 9.7 °, 11.8 °, 14.9 °, 18.4 °, and 19.2 ° (each ⁇ 0.2 °) as diffraction angles (2 ⁇ ). It was near.
  • [TG / DTA] From around 40 ° C., a weight loss due to desorption of crystal water (about 7 to 11%, which varies depending on the environmental humidity at the time of measurement), and an endothermic peak due to it were observed. In this measurement method, the temperature at which the weight loss due to desorption of crystallization water and the endothermic peak resulting from it decrease and the range thereof may vary depending on the crystal particle size, crystal habit, and the like of the title compound. Further, an endothermic peak having a peak top around 215 ° C. was observed, and then a significant weight reduction due to decomposition was observed. The obtained TG / DTA curve is shown in FIG.
  • Example 4 Form 1 crystals of monohydrochloride and monoacetonitrile solvate of this compound
  • 1.1 mL of 90% acetonitrile solution was added and heated to 65 ° C. While stirring this suspension, an ethanol solution of hydrochloric acid corresponding to 1.2 equivalents was added and dissolved completely, and then slowly cooled to 25 ° C. Seed crystals were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 361 mg of the title compound as a crystalline white powder.
  • XRD diffractometer: RINT2200 / Ultima +
  • the XRD pattern is shown in FIG. Characteristic peaks were around 9.7 °, 18.1 °, 21.9 °, 25.6 °, and 27.8 ° (each ⁇ 0.2 °) as diffraction angles (2 ⁇ ).
  • Example 5 Type II crystals of monohydrochloride monoacetate solvate of this compound 2.2 mL of acetonitrile was added to 5 mg monohydrochloride monohydrate of Example 1, and dissolved by heating to 60 ° C. After hot filtration, the filtrate was allowed to stand overnight at 20 ° C. to obtain a crystalline white solid.
  • XRD X'Pert Pro MPD [Condition 2]
  • the XRD pattern is shown in FIG. The characteristic peaks were around 12.6 °, 13.6 °, 16.5 °, 20.3 ° and 24.1 ° (each ⁇ 0.2 °) as diffraction angles (2 ⁇ ).
  • Example 6 1 Methanesulfonate / anhydride of this compound According to the following (1) and (2), 1methanesulfonate / anhydride was obtained.
  • 1M-methanesulfonic acid ethanol solution 5.4 ml 1.2 equivalents
  • Characteristic peaks are 7.6 °, 11.5 °, 17.6 °, 18.4 °, 19.9 °, and 23.5 ° ( ⁇ 0.2 ° respectively) as diffraction angles (2 ⁇ ). It was near.
  • [TG / DTA] Melting and / or decomposition peaks were observed at 271 ° C. (extrapolated onset temperature) and significant weight loss due to decomposition was observed. The obtained TG / DTA curve is shown in FIG.
  • Example 7 1 Methanesulfonic acid salt of this compound ⁇ 1/2 to 1 hydrate 0.1 mL of 90% toluene / methanol solution was added to 15 mg of 1methanesulfonic acid salt ⁇ anhydride of this compound. The mixture was capped and stirred for about 1 month at room temperature under light shielding to gradually evaporate the solvent, and the title compound was obtained as a crystalline white powder.
  • XRD diffractometer: RINT2200 / Ultima +
  • the XRD pattern is shown in FIG. The characteristic peaks were around 10.7 °, 11.4 °, 16.9 °, 21.4 ° and 25.5 ° (each ⁇ 0.2 °) as diffraction angles (2 ⁇ ).
  • Example 8 1 Methanesulfonic acid salt / trihydrate of this compound 2 mL of water was added to 200 mg of 1methanesulfonic acid salt / anhydride of this compound. After heating and dissolving at 80 ° C., the mixture was cooled to room temperature, and a small amount of seed crystals was added thereto, followed by stirring at room temperature. This was covered and aged at room temperature for 4 days in the dark, and the precipitate was filtered and placed in a sealed container to give the title compound as a crystalline white solid. [XRD (diffractometer: RINT2200 / Ultima +)] The XRD pattern is shown in FIG. The characteristic peaks were around 8.9 °, 15.0 °, 18.8 ° and 19.2 ° (each ⁇ 0.2 °) as diffraction angles (2 ⁇ ).
  • Example 9 Monomethanesulfonate dihydrate of this compound Monomethanesulfonate trihydrate of this compound of Example 8 was dried under reduced pressure at room temperature for about 30 minutes to obtain the title compound as a crystalline white powder. It was. [XRD (diffractometer: RINT2200 / Ultima +)] The XRD pattern is shown in FIG. The characteristic peaks were around 9.4 °, 10.6 °, 16.1 °, 18.1 °, and 19.8 ° (each ⁇ 0.2 °) as diffraction angles (2 ⁇ ).
  • Example 10 1 ⁇ 2 fumarate salt of this compound , 3/2 hydrate
  • a suspension of 2 g of this compound and 20 ml of aqueous ethanol (18 ml of ethanol + 2 ml of water) 10.8 ml (1. 2 equivalents) was added dropwise with stirring at 70 ° C. After complete dissolution, the mixture was cooled to room temperature and stirred as it was overnight. The precipitated crystals were collected by filtration and dried under vacuum at 40 ° C. for 2 hours to obtain 1.52 g of the title compound as white crystals.
  • XRD Powder X-ray diffraction
  • Characteristic peaks are around 8.4 °, 11.2 °, 18.0 °, 19.2 °, 21.1 ° and 23.1 ° (each ⁇ 0.2 °) as diffraction angles (2 ⁇ ).
  • Met. [TG / DTA] From about 50 ° C., a weight loss of 5.5% accompanying the desorption of water of crystallization was gradually observed, and a gentle endothermic peak was observed. In this measurement method, the temperature at which the weight loss due to desorption of crystallization water and the endothermic peak resulting from it decrease and the range thereof may vary depending on the crystal particle size, crystal habit, and the like of the title compound. Further, an endothermic peak having a peak top was observed around 150 ° C., and a significant weight reduction due to decomposition was observed from around 220 ° C. The obtained TG / DTA curve is shown in FIG.
  • Example 11 1 fumarate salt of this compound, 1 to 2 hydrate 2 mL of methanol was added to 200 mg of this compound, and 2.4 equivalent of a fumaric acid ethanol solution was added dropwise at 60 ° C. with heating and stirring. A small amount of precipitate was observed when 0.9 mL of methanol was added and completely dissolved while stirring at a temperature of 65 ° C. and then slowly cooled to room temperature. The crystals were aged by stirring at room temperature for about 4 days, and the precipitated crystals were collected by filtration. Drying at 40 ° C. under vacuum for 1 hour gave 116 mg of the title compound as a crystalline white powder.
  • Example 12 Monohydrobromide salt of this compound 0.5 mL of 90% ethanol solution was added to 50 mg of this compound and heated to 60 ° C. While stirring this suspension, an ethanol solution of hydrobromic acid equivalent to 1.2 equivalents was added and completely dissolved, and then slowly cooled to room temperature. Seed crystals were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for one day and night. The precipitated crystals were collected by filtration and air-dried for 10 minutes to obtain 35 mg of the title compound as a crystalline white powder.
  • XRD diffractometer: RINT2200 / Ultima +
  • the XRD pattern is shown in FIG. Characteristic peaks were around 8.3 °, 10.4 °, 11.9 °, 18.5 ° and 23.2 ° (each ⁇ 0.2 °) as diffraction angles (2 ⁇ ).
  • Example 13 1/2 citrate of this compound 2 mL of 80 mM citric acid aqueous solution was added to 150 mg of this compound, followed by shaking at 200 ° C. for about 24 hours (200 rpm). This was allowed to stand at room temperature for 5 days, and the solid component was collected by filtration to obtain 139 mg of the title compound as a crystalline white powder.
  • XRD diffractometer: RINT2200 / Ultima +
  • the XRD pattern is shown in FIG. Characteristic peaks are around 8.4 °, 11.3 °, 13.0 °, 16.6 °, 19.8 °, and 21.8 ° (each ⁇ 0.2 °) as diffraction angles (2 ⁇ ). Met.
  • Example 14 Citrate of this compound 1 mL of 1.7 M citric acid aqueous solution was added to 100 mg of 1/2 citrate of this compound, and the mixture was shaken (200 rpm) at 37 ° C. for about 24 hours. The solid component was collected by filtration to give the title compound as a crystalline white powder.
  • XRD diffractometer: RINT2200 / Ultima +
  • Characteristic peaks were around 8.0 °, 9.1 °, 16.0 °, 18.2 °, and 24.4 ° (each ⁇ 0.2 °) as diffraction angles (2 ⁇ ).
  • Example 15 1 / 2DL-tartrate 1/2 hydrate of this compound A suspension of 440 mg of this compound and 20 ml of methanol was heated and stirred at 80 ° C., and 10 m of methanol was added. After complete dissolution, 2.4 ml (2.4 equivalents) of 1M-DL-ethanolic tartrate solution was added dropwise with stirring at 80 ° C. The mixture was cooled to room temperature and stirred as it was for 3 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and dried under vacuum at 60 ° C. for 2 hours to obtain 274.3 mg of the title compound as white crystals.
  • Example 16 150 g of ethanol was added to 42 g of this compound of type I crystals of this compound, and the mixture was heated and stirred at 70 ° C. After complete dissolution, 600 ml of ethyl acetate was added, cooled to room temperature, and stirred as it was for a whole day and night. The precipitated crystals were collected by filtration and dried at 60 ° C. under reduced pressure for 10 hours to obtain 31 g of the title compound as slightly pink crystals. [XRD (diffractometer: RINT2200 / Ultima +)] The XRD pattern is shown in FIG.
  • Example 17 Type II crystals of this compound To 2 g of the compound obtained in Example 1, 400 ml of ethyl acetate was added and heated to reflux. After completely dissolving, it was cooled to room temperature and left as it was for a whole day and night. The precipitated crystals were collected by filtration and dried at 60 ° C. under reduced pressure for 5 hours to obtain 0.3 g of the title compound as white crystals.
  • XRD diffractometer: RINT2200 / Ultima +
  • the XRD pattern is shown in FIG. Characteristic peaks are 6.3 °, 12.6 °, 13.7 °, 14.4 °, 16.7 °, 20.9 °, and 23.5 ° ( ⁇ each) as diffraction angles (2 ⁇ ). 0.2 °).
  • [DSC] A melting point (extrapolated onset temperature) was observed around 204 ° C. The DSC curve is shown in FIG.
  • Example 18 Type III crystals of this compound 200 ml of ethanol was added to 25 g of this compound, and the mixture was heated and stirred at 70 ° C. After complete dissolution, the solution was concentrated under reduced pressure until a solid precipitated. It was cooled to room temperature and left as it is for a whole day and night. The precipitated crystals were collected by filtration and dried at 60 ° C. under reduced pressure for 8 hours to obtain 20 g of the title compound as slightly yellow crystals.
  • XRD diffractometer: RINT2200 / Ultima +
  • the characteristic peaks are 6.2 °, 6.4 °, 6.8 °, 12.3 °, 15.7 °, and 23.0 ° (each ⁇ 0.2 °) as diffraction angles (2 ⁇ ). It was near.
  • [DSC] A melting point (extrapolated onset temperature) was observed around 191 ° C. In addition, following the melting peak, an exothermic peak was observed so as to overlap, and then a second endothermic peak was observed around about 204 ° C. (extrapolation start temperature). The DSC curve is shown in FIG.
  • Example 19 Form IV (monohydrate) crystals of this compound According to the following (1) to (2), type IV (monohydrate) crystals were obtained.
  • a suspension obtained by adding 3 mL of sodium phosphate buffer (pH 6.8) to about 15 mg of the hydrochloride monohydrate of Example 1 was shaken at 37 ° C. for 24 hours. The solid component of the suspension was quickly filtered and stored in a sealed container to give the title compound as white crystals.
  • Example 20 V-type crystals of this compound Several mg of the compound of Example 19 was dried (for example, dried at 40 ° C. under reduced pressure for 1 hour) to give the title compound as white crystals.
  • XRD diffractometer: RINT2200 / Ultima +
  • the XRD pattern is shown in FIG. Characteristic peaks are around 3.4 °, 6.9 °, 12.1 °, 12.4 °, 17.4 ° and 21.7 ° (each ⁇ 0.2 °) as diffraction angles (2 ⁇ ). Met.
  • [DSC] A melting point (extrapolated onset temperature) was observed around 157 ° C. Following the melting peak, an exothermic peak was observed near about 172 ° C. (extrapolation start temperature), and then a second endothermic peak was observed near about 207 ° C. (extrapolation start temperature).
  • the DSC curve is shown in FIG.
  • Test example 1 Moisture adsorption measurement
  • Moisture adsorption measurement which is an index of hygroscopicity
  • the relative humidity was varied in the range from 0% to 95% relative humidity.
  • the change in weight was recorded for each set relative humidity, and converted into a change (%) based on the weight at 0% relative humidity.
  • the monohydrochloride monohydrate of Example 1 is a hydrate with very stable water of crystallization, and the weight loss does not become 0 even when left at a relative humidity of 0% RH for 15 hours. It was.
  • the 1/2 fumarate salt 3/2 hydrate of Example 10 and the 1 methanesulfonic acid trihydrate of Example 8 were 1.3% and 2.0% by weight absorption, respectively. Showed an increase.
  • monohydrochloride ⁇ 2-3 hydrate of Example 3 monomethanesulfonate ⁇ 1 / 2–1 hydrate of Example 7, monofumarate of Example 11, 1–2 hydrate
  • the citrate salt of Example 13, the citrate salt of Example 13, the citrate salt of Example 14, and the 1 ⁇ 2 tartrate salt 1 ⁇ 2 hydrate of Example 15 are all increased in weight by absorption of 4% or more. was there.
  • Test example 2 Solubility in water
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Example 16 0.01 mg / ml
  • Example 17 0.01 mg / ml
  • Example 6 > 2 mg / ml
  • Example 1 > 2 mg / ml
  • Example 10 0.3 mg / ml

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Abstract

　本発明は、（Ｒ）－２－｛３－［１－（アセナフテン－１－イル）ピペリジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル｝－Ｎ－メチルアセトアミドについて、水分吸着性等の問題がなく、優れた水溶解性を示す安定な形態を提供することを課題とする。 　本発明は、結晶態様の（Ｒ）－２－｛３－［１－（アセナフテン－１－イル）ピペリジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル｝－Ｎ－メチルアセトアミドの結晶及び塩を提供する。

Description

結晶態様のベンゾイミダゾール化合物又はその塩
　本発明は、結晶態様の（Ｒ）－２－｛３－［１－（アセナフテン－１－イル）ピペリジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル｝－Ｎ－メチルアセトアミド（以下、本化合物と言う）又はその塩に関する。
　本化合物は下記構造式で表され、ＯＲＬ－１（ｏｐｉｏｉｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｌｉｋｅ　１）受容体アゴニスト活性を示す化合物である（特許文献１）。本化合物は特許文献１の実施例１８にて製造されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　ＯＲＬ－１受容体アゴニスト活性を有する化合物は、精神障害、神経障害及び生理学的障害の治療、特に、不安及びストレス障害、抑鬱、外傷性障害、アルツハイマー病又は他の痴呆症による記憶喪失、癲癇及び痙攣の症候、急性及び／又は慢性疼痛症状、乱用医薬品中止中に生起する禁断症状を含む薬物離脱症状の緩解、アルコール乱用、水分バランスの制御、Ｎａ＋排泄、動脈血圧障害及び肥満症や拒食症のような摂食障害、概日リズム睡眠障害の改善において有用であるため（特許文献１～１０）、本化合物も上記疾患の予防及び／又は治療に有用である。
ＷＯ０３／０８２３３３ 特開平１０－２１２２９０ 特開平１１－２２８５７５ 特開２０００－２６４６６ ＷＯ９８／５４１６８ ＷＯ９９／３６４２１ ＷＯ００／０６５４５ ＷＯ０１／３９７７５ ＷＯ２００５／０２８４６６ ＷＯ２００８／０５０６９８
　本発明の課題は、本化合物について、水分吸着性等の問題がなく、優れた水溶解性を示す安定な形態を提供することにある。
　本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、結晶態様の本化合物又はその塩が、水分吸着による重量変化がほとんど起こらず、安定な形態であることを見出し、また本化合物の塩が優れた水溶解性を有することを見出して、本発明を完成するに到った。
　即ち、本発明は以下の通りである。
　　［１］　結晶態様の（Ｒ）－２－｛３－［１－（アセナフテン－１－イル）ピペリジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル｝－Ｎ－メチルアセトアミドの塩。
　　［２］　塩酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩又はクエン酸塩である［１］記載の塩。
　　［３］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）で５．６°、１６．２°、１９．０°、２０．１°、及び２４．９°（それぞれ±０．２°）付近にピークを示す（Ｒ）－２－｛３－［１－（アセナフテン－１－イル）ピペリジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル｝－Ｎ－メチルアセトアミドの１塩酸塩・１水和物。
　　［４］　図１の粉末Ｘ線回折パターン及び／又は図２の示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）曲線を示す［３］記載の１塩酸塩・１水和物。
　　［５］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）で５．２°、６．８°、９．１°、１０．５°及び１５．７°（それぞれ±０．２°）付近にピークを示す（Ｒ）－２－｛３－［１－（アセナフテン－１－イル）ピペリジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル｝－Ｎ－メチルアセトアミドの１塩酸塩。
　　［６］　図３の粉末Ｘ線回折パターン及び／又は図４の示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）曲線を示す［５］記載の１塩酸塩。
　　［７］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）で７．６°、１１．５°、１７．６°、１８．４°、１９．９°、及び２３．５°（それぞれ±０．２°）付近にピークを示す（Ｒ）－２－｛３－［１－（アセナフテン－１－イル）ピペリジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル｝－Ｎ－メチルアセトアミドのメタンスルホン酸塩。
　　［８］　図９の粉末Ｘ線回折パターン及び／又は図１０の示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）曲線を示す［７］記載のメタンスルホン酸塩。
　　［９］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）で８．４°、１１．２°、１８．０°、１９．２°、２１．１°及び２３．１°（それぞれ±０．２°）付近にピークを示す（Ｒ）－２－｛３－［１－（アセナフテン－１－イル）ピペリジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル｝－Ｎ－メチルアセトアミドの１／２フマル酸塩・３／２水和物。
　　［１０］　図１５の粉末Ｘ線回折パターン及び／又は図１６の示差熱熱重量同時測定（ＴＧ／ＤＴＡ）曲線を示す［９］記載の１／２フマル酸塩・３／２水和物。
　　［１１］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）で６．４°、１２．５°、１２．８°、１６．５°、１８．７°、２１．６°、及び２３．９°（それぞれ±０．２°）付近にピークを示す（Ｒ）－２－｛３－［１－（アセナフテン－１－イル）ピペリジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル｝－Ｎ－メチルアセトアミドの結晶。
　　［１２］　図２２の粉末Ｘ線回折パターン及び／又は図２３の示差走査熱分析（ＤＳＣ）曲線Ｂを示す［１１］記載の結晶。
　　［１３］　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）で６．３°、１２．６°、１３．７°、１４．４°、１６．７°、２０．９°、及び２３．５°（それぞれ±０．２°）付近にピークを示す（Ｒ）－２－｛３－［１－（アセナフテン－１－イル）ピペリジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル｝－Ｎ－メチルアセトアミドの結晶。
　　［１４］　図２４の粉末Ｘ線回折パターン及び／又は図２５の示差走査熱分析（ＤＳＣ）曲線を示す［１３］記載の結晶。
　　［１５］　［１］～［１４］のいずれか記載の塩又は結晶から成る医薬。
　　［１６］　［１］～［１４］のいずれか記載の塩又は結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
　　［１７］　ＯＲＬ－１受容体に関与する疾患の予防及び／又は治療に用いる［１６］記載の医薬組成物。
　　［１８］　ＯＲＬ－１受容体に関与する中枢神経系疾患の予防及び／又は治療に用いる［１６］記載の医薬組成物。
　　［１９］　睡眠障害、アルコール依存症、薬物依存症、不安又はストレス障害の予防及び／又は治療に用いる［１６］記載の医薬組成物。
　　［２０］　ＯＲＬ－１受容体に関与する疾患の予防及び／又は治療薬の製造のための、［１］～［１４］のいずれか記載の塩又は結晶の使用。
　　［２１］　ＯＲＬ－１受容体に関与する中枢神経系疾患の予防及び／又は治療薬の製造のための、［１］～［１４］のいずれか記載の塩又は結晶の使用。
　　［２２］　睡眠障害、アルコール依存症、薬物依存症、不安又はストレス障害の予防及び／又は治療薬の製造のための、［１］～［１４］のいずれか記載の塩又は結晶の使用。
　　［２３］　［１］～［１４］のいずれか記載の塩又は結晶の有効量を、対象に投与することを含む、ＯＲＬ－１受容体に関与する疾患の予防及び／又は治療方法。
　　［２４］　［１］～［１４］のいずれか記載の塩又は結晶の有効量を、対象に投与することを含む、ＯＲＬ－１受容体に関与する中枢神経系疾患の予防及び／又は治療方法。
　　［２５］　［１］～［１４］のいずれか記載の塩又は結晶の有効量を、対象に投与することを含む、睡眠障害、アルコール依存症、薬物依存症、不安又はストレス障害の予防及び／又は治療方法。
実施例１の本化合物の１塩酸塩・１水和物のＸＲＤパターンを示す図である。 実施例１の本化合物の１塩酸塩・１水和物のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。 実施例２の本化合物の１塩酸塩のＸＲＤパターンを示す図である。 実施例２の本化合物の１塩酸塩のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。 実施例３の本化合物の１塩酸塩・２～３水和物のＸＲＤパターンを示す図である。 実施例３の本化合物の１塩酸塩・２～３水和物のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。 実施例４の本化合物の１塩酸塩・１アセトニトリル和物のＩ型結晶のＸＲＤパターンを示す図である。 実施例５の本化合物の１塩酸塩・１アセトニトリル和物のII型結晶のＸＲＤパターンを示す図である。 実施例６の本化合物の１メタンスルホン酸塩のＸＲＤパターンを示す図である。 実施例６の本化合物の１メタンスルホン酸塩のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。 実施例７の本化合物の１メタンスルホン酸塩・１／２～１水和物のＸＲＤパターンを示す図である。 実施例７の本化合物の１メタンスルホン酸塩・１／２～１水和物のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。 実施例８の本化合物の１メタンスルホン酸塩・３水和物のＸＲＤパターンを示す図である。 実施例９の本化合物の１メタンスルホン酸塩・２水和物のＸＲＤパターンを示す図である。 実施例１０の本化合物の１／２フマル酸塩・３／２水和物のＸＲＤパターンを示す図である。 実施例１０の本化合物の１／２フマル酸塩・３／２水和物のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。 実施例１１の本化合物の１フマル酸塩・１～２水和物のＸＲＤパターンを示す図である。 実施例１２の本化合物の１臭化水素酸塩のＸＲＤパターンを示す図である。 実施例１３の本化合物の１／２クエン酸塩のＸＲＤパターンを示す図である。 実施例１４の本化合物の１クエン酸塩のＸＲＤパターンを示す図である。 実施例１５の本化合物の１／２酒石酸塩・１／２水和物のＸＲＤパターンを示す図である。 実施例１６の本化合物の結晶のＸＲＤパターンを示す図である。 実施例１６の本化合物の結晶のＤＳＣ曲線を示す図である。 実施例１７の本化合物の結晶のＸＲＤパターンを示す図である。 実施例１７の本化合物の結晶のＤＳＣ曲線を示す図である。 実施例１８の本化合物の結晶のＸＲＤパターンを示す図である。 実施例１８の本化合物の結晶のＤＳＣ曲線を示す図である。 実施例１９の本化合物の１水和物のＸＲＤパターンを示す図である。 実施例２０の本化合物の結晶のＸＲＤパターンを示す図である。 実施例２０の本化合物の結晶のＤＳＣ曲線を示す図である。 実施例１の本化合物の１塩酸塩・１水和物の水分吸着測定の結果を示す図である。 実施例２の本化合物の１塩酸塩の水分吸着測定の結果を示す図である。 実施例６の本化合物の１メタンスルホン酸塩の水分吸着測定の結果を示す図である。
　結晶態様の本化合物の塩としては、例えば塩酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等が挙げられる。これらの塩は非溶媒和物及び溶媒和物のいずれの形態でも存在できる。溶媒和物の場合、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル等の溶媒和物が挙げられるが、医薬原体の観点から有機溶媒の溶媒和物よりも水和物が好ましい。また、溶媒和物において本化合物に対する溶媒数に応じて、ヘミ－、モノ－、ジ－、トリ－、テトラ－、ペンタ－、ヘキサ－等の溶媒和物になることができる。水和物の場合、好ましくは３以下の水和物であり、より好ましくは１又は２水和物である。
　結晶態様の本化合物の塩としては、例えば、塩酸塩・１水和物、塩酸塩・無水物、塩酸塩・２～３水和物、塩酸塩・１アセトニトリル和物のＩ型結晶、同II型結晶、メタンスルホン酸塩・無水物、メタンスルホン酸塩・３水和物、メタンスルホン酸塩・２水和物、メタンスルホン酸塩・１／２～１水和物、１／２フマル酸塩・３／２水和物、１フマル酸塩・１～２水和物、臭化水素酸塩、１／２クエン酸塩、１クエン酸塩、１／２ＤＬ－酒石酸・１／２水和物等が挙げられる。これらのうち、好ましいものとして塩酸塩・１水和物、塩酸塩・無水物、メタンスルホン酸塩・無水物等が挙げられ、特に好ましくは塩酸塩・１水和物が挙げられる。
　結晶態様の本化合物の塩は、安定であり、非常に高い水溶解性を有するという顕著に優れた効果を有する。特に、塩酸塩・１水和物、塩酸塩・無水物、メタンスルホン酸塩・無水物は水分吸着性等の問題がなく、帯電性が無く流動性が良く、また経口投与した場合に高いバイオアベイラビリテイ（生物学的利用率）を有するという優れた効果をも有している。
　結晶態様の本化合物の塩は、本化合物に当量に過剰の塩酸、メタンスルホン酸、フマル酸、臭化水素酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸又は無機酸と混合させて塩を生成させ、結晶化することにより得ることができる。塩を生成させる際に使用する溶媒は、いずれの溶媒でも用いることができるが、続く結晶化に用いる溶媒として使用できるものを選択するのが好ましい。当該溶媒としては、例えば、水、アルコール（メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エステル（ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ等）、アミド（ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、炭化水素（ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、スルホキシド（ジメチルスルホキシド等）等、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　塩酸塩・１水和物の場合は、例えば、アルコール（メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロピルアルコール等）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン等）等の有機溶媒と水の混合溶媒中で塩酸塩を生成させて、結晶化することで、製造することができる。結晶化の際、エステル（ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等）を加えてもよく、それによって収率が向上する。 
　塩酸塩・無水物の場合は、例えば、水分を含まないアルコール（メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロピルアルコール等）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン等）等の有機溶媒中で塩酸塩を生成させて、結晶化することで、製造することができる。また、含水条件下で塩酸塩を生成させた後、共沸脱水、脱水剤等を用いて無水条件とし、結晶化することもできる。
　メタンスルホン酸塩・無水物の場合は、例えば、水分を含まないアルコール（メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロピルアルコール等）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン等）等の有機溶媒中でメタンスルホン酸塩を生成させて、結晶化することで、製造することができる。また、含水条件下でメタンスルホン酸塩を生成させた後、共沸脱水、脱水剤等を用いて無水条件とし、結晶化することもできる。
　結晶態様の本化合物としては、例えばI型結晶、II型結晶、III型結晶、IV型（１水和物）結晶、Ｖ型結晶を挙げることができる。好ましいものとしては、Ｉ型結晶及びII型結晶が挙げられる。
　本化合物の結晶化は、例えば加温して本化合物を溶解した後、冷却して結晶化するか、又は本化合物の溶液に貧溶媒を添加することで結晶化することができる。用いられる溶媒としては、水、アルコール（メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリル等）、エステル（ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ等）、アミド（ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、炭化水素（ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、スルホキシド（ジメチルスルホキシド等）等、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。特に好ましい溶媒としては、水、水とアルコール（メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロピルアルコール等）との混合溶媒、水とケトン（アセトン、メチルエチルケトン等）との混合溶媒、又はこれらとエステル（ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等）との混合溶媒等が挙げられる。
　本発明の結晶態様の本化合物又はその塩を用いることで、不純物等の混入等の製造上の問題をほとんど生じずに、前記の予防及び／又は治療薬（例えば、ＯＲＬ－１受容体に関与する疾患（特に中枢神経系疾患）の予防及び／又は治療薬、中でも睡眠障害、アルコール依存症、薬物依存症、不安、ストレス障害の予防及び／又は治療薬）のための医薬製剤を製造することができる。当該医薬製剤としては、例えばＷＯ０３／０８２３３３及びＷＯ２００８／０５０６９８に記載の医薬製剤等が挙げられ、それらは同公報記載の方法に従って製造され、投与される。投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度、その他の要因を考慮して決められる。１日の投与量は、例えば経口的には０.０１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、一日１～数回に分けて投与され、また非経口的には約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日を一日１～数回に分けて投与するのが好ましい。本明細書において、予防薬とは疾患を発症していない健常人に対して投与される薬であり、例えば、疾患の発症を防止する目的で投与される薬のことである。治療薬とは医師により疾患を発症していると診断された人（患者）に対して投与される薬であり、例えば、疾患や症状の軽減、又は健康を回復することを目的として投与される薬である。また、投与の目的が疾患や症状の悪化防止、又は発作の防止であっても、投与されるのが患者であれば治療薬である。
　本化合物はＷＯ０３／０８２３３３に記載されている方法に準じて合成した。
　粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）は、粉末Ｘ線回折装置ＲＩＮＴ２２００/Ｕｌｔｉｍａ＋（リガク社）、またはＸ’Ｐｅｒｔ　Ｐｒｏ　ＭＰＤ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社）を用いて、室温でＸ線管球としてＣｕ Ｋα１を用いて、２～３５°の回析角度（２θ）範囲を測定した。各回折装置を用いた測定条件は以下の通りである。
・回折装置：ＲＩＮＴ２２００/Ｕｌｔｉｍａ＋（リガク社）
　管電流：４０ｍＡ、管電圧：４０ｋＶ、走査速度：４°／分
・回折装置：Ｘ’Ｐｅｒｔ　Ｐｒｏ　ＭＰＤ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社）
　［条件１］管電流：４０ｍＡ、管電圧：４５ｋＶ、走査速度：４０．１°／分
　［条件２］管電流：３０ｍＡ、管電圧：４０ｋＶ、走査速度：１２．３°／分
　なお、２θ値は一般的には±０．２°程度のバラツキが観察されるが、測定条件などによってより大きな誤差を生じる場合がある。
　熱分析は、メトラー・トレド社の示差熱熱重量同時測定装置ＴＧ／ＳＤＴＡ８５１ｅ（ＴＧ／ＤＴＡ）、または示差走査熱量測定装置ＤＳＣ８２１ｅ（ＤＳＣ）を用いて、毎分４０ｍＬの乾燥窒素ガスの気流中、毎分１０℃の昇温速度条件にて測定した。
実施例１
本化合物の１塩酸塩・１水和物
　以下の（１）～（４）に従って、１塩酸塩・１水和物を得た。
（１）本化合物２．５ｇおよびアセトニトリル８０ｍｌの懸濁溶液に、１．２３当量の塩化水素溶液（４Ｍ塩酸－酢酸エチル溶液１０ｍｌをアセトニトリル３０ｍｌで希釈した溶液７ｍｌ）を４０℃攪拌下滴下した。さらに４０℃で１０分攪拌し均一溶液となったところで６時間静置したのち、析出した本化合物の１塩酸塩・１アセトニトリル和物のＩ型結晶２．６ｇをろ取した。ろ取した結晶をメタノール４０ｍｌに溶解し、減圧下メタノールを留去したのち、含水アセトン１０ｍｌ（アセトン９ｍｌ＋水１ｍｌ）を加え均一な溶液とし、２日間静置した。析出した結晶をろ取し、真空下６０℃で２時間乾燥することにより表題化合物２．２ｇを白色結晶として得た。
（２）本化合物３７ｇにアセトン４００ｍｌおよび水４０ｍｌを加えた懸濁溶液に、６Ｍ塩酸１５ｍｌ（１．０７当量）を室温攪拌下滴下した。６０℃で攪拌し均一溶液となったのち、室温まで放冷することにより塩酸塩の析出が生じることを確認したところで酢酸エチル１００ｍｌを室温攪拌下滴下した。１時間室温で攪拌したのち、さらに酢酸エチル１００ｍｌを滴下し、その後４時間室温で攪拌した。析出した結晶をろ取し、真空下７０℃で３時間乾燥することにより表題化合物３１ｇを白色結晶として得た。
（３）本化合物１３８．０３ｇ、アセトン１５１８ｍｌ、水１５２ｍｌの懸濁液に攪拌下室温で６Ｍ塩酸５４．８３ｍｌ（１．０５当量）を添加した。内温４８℃まで加熱後不溶物をろ過し、ろ液を室温で攪拌した。３０分後(内温４０℃)に種晶（０．２ｇ）を添加し、室温で３時間攪拌後、内温５～１０℃で酢酸イソプロピル３７３ｍｌ、さらに１時間後に３７３ｍｌを滴下した。一夜放置後、ろ過、冷アセトン（１８０ｍｌ×２）で洗浄、６０℃で５時間乾燥し、白色の粉末１１８．８３ｇを得た。この粉末を飽和食塩水存在下のデシケータ内(相対湿度：～７５％)に４２時間静置し、白色粉末１２０．０４ｇを得た。
（４）本化合物１．０g、１－プロパノール６．９ｍｌおよび水１．２ｍｌの懸濁溶液に、１．１当量の濃塩酸（０．２６ｇ）を室温で添加し攪拌した。得られた均一溶液を５５℃で約半量に減圧濃縮した後、酢酸イソプロピル５ｍｌを３０分かけて分割滴下した。得られた懸濁液を５５℃で１．５時間、室温にて３時間攪拌した後、析出した結晶をろ取し、真空下６０℃で乾燥することにより表題化合物１．０ｇを白色結晶として得た。
［ＸＲＤ（回折装置：ＲＩＮＴ２２００/Ｕｌｔｉｍａ＋）］
　ＸＲＤパターンを図１に示した。特徴的なピークは、回折角度（２θ）として５．６°、１６．２°、１９．０°、２０．１°、及び２４．９°（それぞれ±０．２°）付近であった。
［ＴＧ／ＤＴＡ］
　１２０℃付近より徐々に結晶水の脱離に伴う３．６％の重量減少、及びそれに起因する吸熱ピークが認められた。なお、本測定法において結晶水の脱離による重量減少およびそれに起因する吸熱ピークの生じる温度ならびにその範囲は、表題化合物の結晶の粒子径や晶癖などにより変わる可能性がある。また、２２０℃付近にピークトップを持つ吸熱ピークが認められ、その後分解による著しい重量減少が観察された。得られたＴＧ／ＤＴＡ曲線を図２に示した。
実施例２
本化合物の１塩酸塩・無水物
　本化合物２．６４ｇ、イソプロピルアルコール２９ｍｌの懸濁液に攪拌下室温で６Ｍ塩酸１．０４ｍｌ（１．０５当量）を添加した。加熱後不溶物をろ過し、ろ液にイソプロピルアルコール３２ｍｌを添加、室温で攪拌を継続した。常圧蒸留（共沸による水の除去）で溶媒を３５ｍｌ留去後に種晶を添加し、さらに溶媒を１５ｍｌ留去、「イソプロピルアルコール２５ｍｌ添加、溶媒２５ｍｌを留去」を2回繰り返した。室温まで冷却後析出結晶をろ過、イソプロピルアルコールで洗浄、６０℃で４時間乾燥し、白色の粉末２．６２４ｇを得た。この粉末を飽和食塩水存在下のデシケータ内（相対湿度：～７５％）に２４時間静置し、結晶性の白色粉末２．６２７ｇを得た。
［ＸＲＤ（回折装置：ＲＩＮＴ２２００/Ｕｌｔｉｍａ＋）］
　ＸＲＤパターンを図３に示した。特徴的なピークは、回折角度（２θ）として５．２°、６．８°、９．１°、１０．５°及び１５．７°（それぞれ±０．２°）付近であった。
［ＴＧ／ＤＴＡ］
　融解及び／又は分解ピークが２５９℃(補外開始温度)に認められ、分解による著しい重量減少が観察された。得られたＴＧ／ＤＴＡ曲線を図４に示した。
実施例３
本化合物の１塩酸塩・２～３水和物
　実施例１の１塩酸塩・１水和物５００ｍｇに１５ｍＬの水を加えて約７５℃まで加熱し、再び室温付近まで冷却した。この懸濁液に種晶を加え、遮光下室温で1週間攪拌懸洗した。析出した結晶をろ取し、表題化合物を結晶性の白色粉末として得た。
［ＸＲＤ（回折装置：ＲＩＮＴ２２００/Ｕｌｔｉｍａ＋）］
　ＸＲＤパターンを図５に示した。特徴的なピークは、回折角度（２θ）として６．４°、９．７°、１１．８°、１４．９°、１８．４°、及び１９.２°（それぞれ±０．２°）付近であった。
［ＴＧ／ＤＴＡ］
　４０℃付近より結晶水の脱離に伴う重量減少（約７～１１％、測定時の環境湿度により変化）、及びそれに起因する吸熱ピークが認められた。なお、本測定法において結晶水の脱離による重量減少およびそれに起因する吸熱ピークの生じる温度ならびにその範囲は、表題化合物の結晶の粒子径や晶癖などにより変わる可能性がある。また、２１５℃付近にピークトップを持つ吸熱ピークが認められ、その後分解による著しい重量減少が観察された。得られたＴＧ／ＤＴＡ曲線を図６に示した。
実施例４
本化合物の１塩酸塩・１アセトニトリル和物のＩ型結晶
　本化合物４００ｍｇに１．１ｍＬの９０％アセトニトリル溶液を加え、６５℃に加熱した。この懸濁液を攪拌しながら１．２当量相当の塩酸エタノール溶液を加え、完全に溶解した後２５℃までゆっくり冷却した。これに種晶を加えて室温で１昼夜攪拌し、析出した結晶をろ取して表題化合物３６１ｍｇを結晶性の白色粉末として得た。
［ＸＲＤ（回折装置：ＲＩＮＴ２２００/Ｕｌｔｉｍａ＋）］
　ＸＲＤパターンを図７に示した。特徴的なピークは、回折角度（２θ）として９．７°、１８．１°、２１．９°、２５．６°及び２７．８°（それぞれ±０．２°）付近であった。
実施例５
本化合物の１塩酸塩・１アセトニトリル和物のII型結晶
　実施例１の１塩酸塩・１水和物５ｍｇに２．２ｍＬのアセトニトリルを加え、６０℃に加熱して溶解させた。これを熱ろ過した後にろ液を２０℃で一昼夜静置して、結晶性の白色固体を得た。
［ＸＲＤ（回折装置：Ｘ’Ｐｅｒｔ　Ｐｒｏ　ＭＰＤ［条件２］）］
　ＸＲＤパターンを図８に示した。特徴的なピークは、回折角度（２θ）として１２．６°、１３．６°、１６．５°、２０．３°及び２４．１°（それぞれ±０．２°）付近であった。
実施例６
本化合物の１メタンスルホン酸塩・無水物
　以下の（１）及び（２）に従って、１メタンスルホン酸塩・無水物を得た。
（１）本化合物２ｇおよび含水エタノール５ｍｌ（エタノール４．５ｍｌ＋水０．５ｍｌ）の懸濁溶液に、１Ｍ－メタンスルホン酸エタノール溶液５．４ｍｌ（１．２当量）を７０℃加熱攪拌下滴下した。完全に溶解した後、室温まで冷却し、そのまま一昼夜攪拌した。析出した結晶をろ取し、真空下５０℃で１０時間乾燥することにより表題化合物１．５４ｇを白色結晶として得た。
（２）本化合物１８ｇおよびメタノール３００ｍｌの懸濁溶液に、メタンスルホン酸４．６８ｇ（１．２当量）のメタノール４５ｍｌ溶液を室温攪拌下滴下した。減圧下メタノールを留去したのち、含水アセトン６０ｍｌ（アセトン５４ｍｌ＋水６ｍｌ）を加え均一な溶液とし、２日間静置した。析出した結晶をろ取し、真空下６０℃で４時間乾燥することにより表題化合物１１．５ｇを白色結晶として得た。
［ＸＲＤ（回折装置：ＲＩＮＴ２２００/Ｕｌｔｉｍａ＋）］
　ＸＲＤパターンを図９に示した。特徴的なピークは、回折角度（２θ）として７．６°、１１．５°、１７．６°、１８．４°、１９．９°、及び２３．５°（それぞれ±０．２°）付近であった。
［ＴＧ／ＤＴＡ ］
　融解及び／又は分解ピークが２７１℃(補外開始温度)に認められ、分解による著しい重量減少が観察された。得られたＴＧ／ＤＴＡ曲線を図１０に示した。
実施例７
本化合物の１メタンスルホン酸塩・１／２～１水和物
　本化合物の１メタンスルホン酸塩・無水物１５ｍｇに０．１ｍＬの９０％トルエン／メタノール溶液を加えた。これに蓋をして、遮光下室温で約1ヶ月間攪拌すると徐々に溶媒が蒸発し、表題化合物を結晶性の白色粉末として得た。
［ＸＲＤ（回折装置：ＲＩＮＴ２２００/Ｕｌｔｉｍａ＋）］
　ＸＲＤパターンを図１１に示した。特徴的なピークは、回折角度（２θ）として１０．７°、１１．４°、１６．９°、２１．４°及び２５．５°（それぞれ±０．２°）付近であった。
［ＴＧ／ＤＴＡ］
　３０℃付近より徐々に結晶水の脱離に伴う約２．９％の重量減少、及びそれに起因するゆるやかな吸熱ピークが認められた。なお、本測定法において結晶水の脱離による重量減少およびそれに起因する吸熱ピークの生じる温度ならびにその範囲は、表題化合物の結晶の粒子径や晶癖などにより変わる可能性がある。また、１９２℃付近(補外開始温度)に吸熱ピークが認められ、その後発熱ピーク及び分解による著しい重量減少が観察された。得られたＴＧ／ＤＴＡ曲線を図１２に示した。
実施例８
本化合物の１メタンスルホン酸塩・３水和物
　本化合物の１メタンスルホン酸塩・無水物２００ｍｇに２ｍＬの水を加えた。８０℃で加熱溶解後に室温まで冷却し、これに種晶を少量加えて室温で攪拌すると白濁した。これに蓋をして、遮光下に室温で４日間熟成させ、沈殿物をろ過して密閉容器に入れ、表題化合物を結晶性の白色固体として得た。
［ＸＲＤ（回折装置：ＲＩＮＴ２２００/Ｕｌｔｉｍａ＋）］
　ＸＲＤパターンを図１３に示した。特徴的なピークは、回折角度（２θ）として８．９°、１５．０°、１８．８°及び１９．２°（それぞれ±０．２°）付近であった。
実施例９
本化合物の１メタンスルホン酸塩・２水和物
　実施例８の本化合物の１メタンスルホン酸塩・３水和物を室温で約３０分間減圧乾燥し、表題化合物を結晶性の白色粉末として得た。
［ＸＲＤ（回折装置：ＲＩＮＴ２２００/Ｕｌｔｉｍａ＋）］
　ＸＲＤパターンを図１４に示した。特徴的なピークは、回折角度（２θ）として９．４°、１０．６°、１６．１°、１８．１°及び１９．８°（それぞれ±０．２°）付近であった。
実施例１０
本化合物の１／２フマル酸塩・３／２水和物
　本化合物２ｇおよび含水エタノール２０ｍｌ（エタノール１８ｍｌ+水２ｍｌ）の懸濁溶液に、０．５Ｍ－フマル酸エタノール溶液１０．８ｍｌ（１．２当量）を７０℃加熱攪拌下滴下した。完全に溶解した後、室温まで冷却し、そのまま一昼夜攪拌した。析出した結晶をろ取し、真空下４０℃で２時間乾燥することにより表題化合物１．５２ｇを白色結晶として得た。
［粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析］
　ＸＲＤパターンを図１５に示した。特徴的なピークは、回折角度（２θ）として８．４°、１１．２°、１８．０°、１９．２°、２１．１°及び２３．１°（それぞれ±０．２°）付近であった。
［ＴＧ／ＤＴＡ］
　５０℃付近より徐々に結晶水の脱離に伴う５．５％の重量減少、及びそれに起因するゆるやかな吸熱ピークが認められた。なお、本測定法において結晶水の脱離による重量減少およびそれに起因する吸熱ピークの生じる温度ならびにその範囲は、表題化合物の結晶の粒子径や晶癖などにより変わる可能性がある。また、１５０℃付近にピークトップを持つ吸熱ピークが認められ、２２０℃付近より分解による著しい重量減少が観察された。得られたＴＧ／ＤＴＡ曲線を図１６に示した。
実施例１１
本化合物の１フマル酸塩・１～２水和物
　本化合物２００ｍｇに２ｍＬのメタノールを加え、６０℃で加熱攪拌下２．４当量相当のフマル酸エタノール溶液を滴下した。温度６５℃で攪拌しながらメタノールを０．９ｍＬ加えて完全に溶解した後、室温までゆっくり冷却すると少量の析出物が観察された。そのまま室温で約４日間攪拌して結晶を熟成させ、析出した結晶をろ取した。真空下４０℃で１時間乾燥することにより表題化合物１１６ｍｇを結晶性の白色粉末として得た。
［ＸＲＤ（回折装置：ＲＩＮＴ２２００/Ｕｌｔｉｍａ＋）］
　ＸＲＤパターンを図１７に示した。特徴的なピークは、回折角度（２θ）として６．０°、９．１°、１８．８°、及び２３．３°（それぞれ±０．２°）付近であった。
実施例１２
本化合物の１臭化水素酸塩
　本化合物５０ｍｇに０．５ｍＬの９０％エタノール溶液を加え、６０℃に加熱した。この懸濁液を攪拌しながら１．２当量相当の臭化水素酸エタノール溶液を加え、完全に溶解した後室温までゆっくり冷却した。これに種晶を加えて室温で１昼夜攪拌し、析出した結晶をろ取して１０分間風乾して表題化合物３５ｍｇを結晶性の白色粉末として得た。
［ＸＲＤ（回折装置：ＲＩＮＴ２２００/Ｕｌｔｉｍａ＋）］
　ＸＲＤパターンを図１８に示した。特徴的なピークは、回折角度（２θ）として８．３°、１０．４°、１１．９°、１８．５°及び２３．２°（それぞれ±０．２°）付近であった。
実施例１３
本化合物の１／２クエン酸塩
　本化合物１５０ｍｇに２ｍＬの８０ｍＭクエン酸水溶液を加え、３７℃で約２４時間振とう（２００ｒｐｍ）した。これを室温で５日間静置し、固体成分をろ取して表題化合物１３９ｍｇを結晶性の白色粉末として得た。
［ＸＲＤ（回折装置：ＲＩＮＴ２２００/Ｕｌｔｉｍａ＋）］
　ＸＲＤパターンを図１９に示した。特徴的なピークは、回折角度（２θ）として８．４°、１１．３°、１３．０°、１６．６°、１９．８°及び２１．８°（それぞれ±０．２°）付近であった。
実施例１４
本化合物の１クエン酸塩
　本化合物の１／２クエン酸塩１００ｍｇに１ｍＬの１．７Ｍクエン酸水溶液を加え、３７℃で約２４時間振とう（２００ｒｐｍ）した。固体成分をろ取して表題化合物を結晶性の白色粉末として得た。
［ＸＲＤ（回折装置：ＲＩＮＴ２２００/Ｕｌｔｉｍａ＋）］
　ＸＲＤパターンを図２０に示した。特徴的なピークは、回折角度（２θ）として８．０°、９．１°、１６．０°、１８．２°及び２４．４°（それぞれ±０．２°）付近であった。
実施例１５
本化合物の１／２ＤＬ－酒石酸塩・１／２水和物　
　本化合物４４０ｍｇおよびメタノール２０ｍｌの懸濁溶液を８０℃加熱攪拌したところに、メタノール１０ｍを加えた。完全に溶解した後、１Ｍ－ＤＬ－酒石酸エタノール溶液２．４ｍｌ（２．４当量）を８０℃加熱攪拌下滴下した。室温まで冷却し、そのまま３時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、真空下６０℃で２時間乾燥することにより表題化合物２７４．３ｍｇを白色結晶として得た。
［ＸＲＤ（回折装置：Ｘ’Ｐｅｒｔ　Ｐｒｏ　ＭＰＤ［条件１］）］
　測定条件を管電流：４０ｍＡ、管電圧：４５ｋＶに変更して測定した。ＸＲＤパターンを図２１に示した。特徴的なピークは、回折角度（２θ）として６．５°、７．２°、１０．４°、１２．９°及び１３．９°（それぞれ±０．２°）付近であった。
実施例１６
本化合物のＩ型結晶
　本化合物４２ｇにエタノール１５０ｍｌを加え７０℃で加熱攪拌した。完全に溶解した後、酢酸エチル６００ｍｌを加え室温まで冷却し、そのまま一昼夜攪拌した。析出した結晶をろ取し、減圧下６０℃で１０時間乾燥することにより表題化合物３１ｇを微桃色結晶として得た。
［ＸＲＤ（回折装置：ＲＩＮＴ２２００/Ｕｌｔｉｍａ＋）］
　ＸＲＤパターンを図２２に示した。特徴的なピークは、回折角度（２θ）として６．４°、１２．５°、１２．８°、１６．５°、１８．７°、２１．６°、及び２３．９°（それぞれ±０．２°）付近であった。
［ＤＳＣ］
　融点(補外開始温度)が約２０６℃付近に認められた。ＤＳＣ曲線を図２３に示した。
実施例１７
本化合物のII型結晶
　実施例１で得られた化合物２ｇに酢酸エチル４００ｍｌを加え加熱還流した。完全に溶解した後、室温まで冷却し、そのまま一昼夜放置した。析出した結晶をろ取し、減圧下６０℃で５時間乾燥することにより表題化合物０．３ｇを白色結晶として得た。
［ＸＲＤ（回折装置：ＲＩＮＴ２２００/Ｕｌｔｉｍａ＋）］
　ＸＲＤパターンを図２４に示した。特徴的なピークは、回折角度（２θ）として６．３°、１２．６°、１３．７°、１４．４°、１６．７°、２０．９°、及び２３．５°（それぞれ±０．２°）付近であった。
［ＤＳＣ］
　融点(補外開始温度)が約２０４℃付近に認められた。ＤＳＣ曲線を図２５に示した。
実施例１８
本化合物のIII型結晶
　本化合物２５ｇにエタノール２００ｍｌを加え７０℃で加熱攪拌した。完全に溶解した後、固体が析出するまで減圧濃縮した。室温まで冷却し、そのまま一昼夜放置した。析出した結晶をろ取し、減圧下６０℃で８時間乾燥することにより表題化合物２０ｇを微黄色結晶として得た。
［ＸＲＤ（回折装置：ＲＩＮＴ２２００/Ｕｌｔｉｍａ＋）］
　ＸＲＤパターンを図２６に示した。特徴的なピークは、回折角度（２θ）として６．２°、６．４°、６．８°、１２．３°、１５．７°、及び２３．０°（それぞれ±０．２°）付近であった。
［ＤＳＣ］
　融点（補外開始温度）が約１９１℃付近に認められた。なお、融解ピークに引き続いて、重なるように発熱ピークが観察され、その後約２０４℃(補外開始温度)付近に２つ目の吸熱ピークが認められた。ＤＳＣ曲線を図２７に示した。
実施例１９
本化合物のIV型（１水和物）結晶
　以下の（１）～（２）に従って、IV型（１水和物）結晶を得た。
（１）実施例１の塩酸塩・１水和物約１５ｍｇにリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）３ｍＬを加えた懸濁溶液を、３７℃で２４時間振とうした。懸濁液の固体成分を手早くろ過して密閉容器内に保存し、表題化合物の白色結晶を得た。
（２）本化合物５ｍｇに２５０μＬのジメチルホルムアミドを加え、６０℃に加熱して攪拌し溶解させた。これを熱ろ過した後にろ液に１ｍLの水を加えて、２０℃で一昼夜静置して、結晶性の白色固体を得た。
［ＸＲＤ（回折装置：ＲＩＮＴ２２００/Ｕｌｔｉｍａ＋）］
　ＸＲＤパターンを図２８に示した。特徴的なピークは、回折角度（２θ）として３．５°、１１．５°、１３．５°、１８．４°及び１９．９°（それぞれ±０．２°）付近であった。
実施例２０
本化合物のＶ型結晶
　実施例１９の化合物 数ｍｇを乾燥（例えば４０℃で減圧乾燥１時間）することにより、表題化合物の白色結晶を得た。
［ＸＲＤ（回折装置：ＲＩＮＴ２２００/Ｕｌｔｉｍａ＋）］
　ＸＲＤパターンを図２９に示した。特徴的なピークは、回折角度（２θ）として３．４°、６．９°、１２．１°、１２．４°、１７．４°及び２１．７°（それぞれ±０．２°）付近であった。
［ＤＳＣ］
　融点（補外開始温度）が約１５７℃付近に認められた。なお、融解ピークに引き続いて約１７２℃(補外開始温度)付近に発熱ピークが観察され、その後約２０７℃(補外開始温度)付近に２つ目の吸熱ピークが認められた。ＤＳＣ曲線を図３０に示した。
試験例１
水分吸着測定
　吸湿性の指標となる水分吸着測定を、DVS-1型水分吸着装置（SMS社製）を用い、以下の条件で行った。試料約６～１２ｍｇを用いて、相対湿度０％から９５％までの範囲について相対湿度を変化させた。設定した相対湿度毎に重量変化を記録し、相対湿度０％における重量をもとに変化量（％）に換算をした。なお、実施例１の１塩酸塩・１水和物は、非常に安定な結晶水を持つ水和物であり、相対湿度０％ＲＨで１５時間静置しても重量減少が０にならなかった。この化合物については、カールフィッシャー法により測定した試料中の水分値を元にゼロ点を補正し、変化量（％）に換算をした。
　実施例１の１塩酸塩・１水和物、実施例２の１塩酸塩・無水物、及び実施例６の１メタンスルホン酸塩・無水物の水分吸着測定結果は、それぞれ図３１、図３２、及び図３３の通りであり、それぞれ０．２％、０．２％、及び０．４％の重量増加を示した。これらの化合物は、湿度変化による重量変化が少なく、医薬品の原薬として望ましい形態であることが判明した。
　他方、実施例１０の１／２フマル酸塩・３／２水和物、及び実施例８の１メタンスルホン酸・３水和物は、それぞれ１．３％及び２．０％の吸湿による重量増加を示した。また、実施例３の１塩酸塩・２～３水和物、実施例７の１メタンスルホン酸塩・１／２～１水和物、実施例１１の１フマル酸塩・１～２水和物、実施例１３の１／２クエン酸塩、実施例１４の１クエン酸塩、及び実施例１５の１／２酒石酸塩・１／２水和物はいずれも４％以上の吸湿による重量増加があった。
試験例２
水に対する溶解度
　得られた化合物の３７℃の水に対する溶解度を以下の条件で測定した。各試料を適当量採取し、それぞれに水を加えて３７℃で４時間振とうした。上澄み液をフィルターでろ過し、必要に応じてＴＦＡ／アセトニトリル／水＝（０．０５：３０：７０）の混液で希釈して試料溶液とした。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて検量線法にて試料溶液の濃度（ｍｇ／ｍｌ）を測定し、これを３７℃の水に対する溶解度とした。
ＨＰＬＣ分析条件　
　装置：ＨＰＬＣ　Ｓｙｓｔｅｍ　Ｃｌａｓｓ－ＶＰ(島津製作所) 
　検出器：フォトダイオードアレイ検出器
　測定波長範囲：２００～３７０ｎｍ
　固定波長：２２０ｎｍ
　カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－３Ｖ（４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ）
　カラム温度：４０℃
　移動相：Ａ液　０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液
　　　　　Ｂ液　０．０５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
　　　　　Ａ：Ｂ＝７０：３０（Ｉｓｏｃｒａｔｉｃ　Ｅｌｕｔｉｏｎ）
　流量：１．０ｍＬ／分
　以下に、各試料の水に対する溶解度を記す。
・実施例１６　：０．０１ｍｇ／ｍｌ
・実施例１７　：０．０１ｍｇ／ｍｌ
・実施例６　　：　> ２ｍｇ／ｍｌ
・実施例１　　：　> ２ｍｇ／ｍｌ
・実施例１０　：０．３ｍｇ／ｍｌ
　本発明によって、水分吸着性等の問題がなく、優れた水溶解性を有し、また優れた水溶解性を有する安定な（Ｒ）－２－｛３－［１－（アセナフテン－１－イル）ピペリジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル｝－Ｎ－メチルアセトアミドの形態を提供することができる。
　この出願は、日本で出願された特願２００８－２３５８４６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (19)

  1. 　結晶態様の（Ｒ）－２－｛３－［１－（アセナフテン－１－イル）ピペリジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル｝－Ｎ－メチルアセトアミドの塩。
  2. 　塩酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩又はクエン酸塩である請求項１記載の塩。
  3. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）で５．６°、１６．２°、１９．０°、２０．１°、及び２４．９°（それぞれ±０．２°）付近にピークを示す（Ｒ）－２－｛３－［１－（アセナフテン－１－イル）ピペリジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル｝－Ｎ－メチルアセトアミドの１塩酸塩・１水和物。
  4. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）で５．２°、６．８°、９．１°、１０．５°及び１５．７°（それぞれ±０．２°）付近にピークを示す（Ｒ）－２－｛３－［１－（アセナフテン－１－イル）ピペリジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル｝－Ｎ－メチルアセトアミドの１塩酸塩。
  5. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）で７．６°、１１．５°、１７．６°、１８．４°、１９．９°、及び２３．５°（それぞれ±０．２°）付近にピークを示す（Ｒ）－２－｛３－［１－（アセナフテン－１－イル）ピペリジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル｝－Ｎ－メチルアセトアミドのメタンスルホン酸塩。
  6. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）で８．４°、１１．２°、１８．０°、１９．２°、２１．１°及び２３．１°（それぞれ±０．２°）付近にピークを示す（Ｒ）－２－｛３－［１－（アセナフテン－１－イル）ピペリジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル｝－Ｎ－メチルアセトアミドの１／２フマル酸塩・３／２水和物。
  7. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）で６．４°、１２．５°、１２．８°、１６．５°、１８．７°、２１．６°、及び２３．９°（それぞれ±０．２°）付近にピークを示す（Ｒ）－２－｛３－［１－（アセナフテン－１－イル）ピペリジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル｝－Ｎ－メチルアセトアミドの結晶。
  8. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて回折角度（２θ）で６．３°、１２．６°、１３．７°、１４．４°、１６．７°、２０．９°、及び２３．５°（それぞれ±０．２°）付近にピークを示す（Ｒ）－２－｛３－［１－（アセナフテン－１－イル）ピペリジン－４－イル］－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル｝－Ｎ－メチルアセトアミドの結晶。
  9. 　請求項１～８のいずれか記載の塩又は結晶から成る医薬。
  10. 　請求項１～８のいずれか記載の塩又は結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
  11. 　ＯＲＬ－１受容体に関与する疾患の予防及び／又は治療に用いる請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 　ＯＲＬ－１受容体に関与する中枢神経系疾患の予防及び／又は治療に用いる請求項１０記載の医薬組成物。
  13. 　睡眠障害、アルコール依存症、薬物依存症、不安又はストレス障害の予防及び／又は治療に用いる請求項１０記載の医薬組成物。
  14. 　ＯＲＬ－１受容体に関与する疾患の予防及び／又は治療薬の製造のための、請求項１～８のいずれか記載の塩又は結晶の使用。
  15. 　ＯＲＬ－１受容体に関与する中枢神経系疾患の予防及び／又は治療薬の製造のための、請求項１～８のいずれか記載の塩又は結晶の使用。
  16. 　睡眠障害、アルコール依存症、薬物依存症、不安又はストレス障害の予防及び／又は治療薬の製造のための、請求項１～８のいずれか記載の塩又は結晶の使用。
  17. 　請求項１～８のいずれか記載の塩又は結晶の有効量を、対象に投与することを含む、ＯＲＬ－１受容体に関与する疾患の予防及び／又は治療方法。
  18. 　請求項１～８のいずれか記載の塩又は結晶の有効量を、対象に投与することを含む、ＯＲＬ－１受容体に関与する中枢神経系疾患の予防及び／又は治療方法。
  19. 　請求項１～８のいずれか記載の塩又は結晶の有効量を、対象に投与することを含む、睡眠障害、アルコール依存症、薬物依存症、不安又はストレス障害の予防及び／又は治療方法。
     
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