JP5313865B2 - ベンゾイミダゾール化合物およびその医薬用途 - Google Patents
ベンゾイミダゾール化合物およびその医薬用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5313865B2 JP5313865B2 JP2009501298A JP2009501298A JP5313865B2 JP 5313865 B2 JP5313865 B2 JP 5313865B2 JP 2009501298 A JP2009501298 A JP 2009501298A JP 2009501298 A JP2009501298 A JP 2009501298A JP 5313865 B2 JP5313865 B2 JP 5313865B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydro
- piperidin
- benzimidazol
- oxo
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(*)=CC=CC(N1C2CCNCC2)=C(*)N(*)C1=* Chemical compound CC(*)=CC=CC(N1C2CCNCC2)=C(*)N(*)C1=* 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
FEBS Lett. 347:284-288, 1994 FEBS Lett. 341:33-38, 1994 Eur. J. Pharmacol. 340:1-15, 1997 Pharmacol. Rev. 53:381-415, 2001 Nature 377:532-535, 1995 Science 270:792-794, 1995 Br. J. Pharmacol. 129, 1261-1283, 2000 Eur. J. Neurosci. 9, 194-197, 1997 Nature 394, 577-581, 1998 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 14854-14858, 1997 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 10444-10449, 1999
[1]一般式(I)
m、nはそれぞれ同一または異なって1〜3の整数を示す。
R1は水素、
低級アルキル、
低級アルケニル、
−C(O)−低級アルキル、
−C(O)O−低級アルキル、
−C(O)−フェニル(フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)、
低級アルキル−カルボキシル、
低級アルキル−C(O)−フェニル(フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)、
低級アルキル−C(O)O−低級アルキル、
低級アルケニル−C(O)O−低級アルキル、
低級アルキル−O−低級アルキル、
低級アルキル−C(O)−NR3R4、
−S(O)2−低級アルキル、
−S(O)2−フェニル(フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)、
低級アルキル−S−低級アルキル、
低級アルキル−S(O)−低級アルキル、
低級アルキル−S(O)2−低級アルキル、
低級アルキル−S(O)−NR3R4、
低級アルキル−NR3R4、
低級アルキル−NR5−C(O)−低級アルキル、
フェニル(フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)、または
ベンジル(フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)を示す。
R3とR4は同一または異なって、水素、低級アルキル(低級アルキル基は炭素数3〜7のシクロアルキルで置換されていてもよい)、シクロアルキルまたは低級アルケニルを示すか、またはR3とR4は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環(該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)を形成してもよい。
R5は水素、低級アルキルまたは低級アルケニルを示す。
R2は水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノまたはシアノを示す。
Ra、Rbは同一または異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルカノイルアミノまたはシアノを示す。
ただし、
XはOまたはSを示す。
YはCH2、C(CH3)2、O、S、SOまたはSO2を示す。
ZはCHまたはNを示す。
ただし、
R1は水素、低級アルキル、−C(O)−低級アルキル、−C(O)O−低級アルキル以外の基を示す。]
により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩。
[2]R2が水素であり、かつXがOである上記[1]記載の化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩。
[3]R1が低級アルキル−C(O)−NR3R4(R3またはR4の一方が水素)または低級アルキル−C(O)−NR3R4(R3とR4は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環(該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)を形成する)である上記[1]記載の化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩。
[4]2−{3−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{3−[1−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{3−[1−(5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{3−(1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
1−(4−フルオロ−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン、
2−{3−(4−メチル−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{3−(3,3−ジメチル−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{3−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{3−[1−(2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−1H−フェナレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{3−[1−(2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[de]クロメン−6−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{3−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−5−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
1−[1−(6−フルオロ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン、
2−{3−[1−(6−フルオロ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{3−[1−(5−フルオロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{3−[1−(3−クロロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンズイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{3−[1−(5−クロロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{3−[1−(8−クロロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{3−[1−(5−メトキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{3−[1−(5−ヒドロキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、および2−{3−[1−(6−フルオロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
から選ばれる上記[1]記載の化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩。
[5]上記[1]記載の化合物(I)、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩を含有するORL−1受容体に関与する疾患の予防および/または治療薬。
[6]上記[1]記載の化合物(I)、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩を含有するORL−1受容体に関与する中枢神経系疾患の予防および/または治療薬。
[7]上記[1]記載の化合物(I)、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩を含有する中枢神経系疾患の予防および/または治療薬。
[8]上記[1]記載の化合物(I)、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩を含有する睡眠障害の予防および/または治療薬。
[9]上記[1]記載の化合物(I)、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩を含有するアルコール依存症の予防および/または治療薬。
[10]上記[1]記載の化合物(I)、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩を含有する薬物依存症の予防および/または治療薬。
[11]上記[1]記載の化合物(I)、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩を含有する不安およびストレス障害の予防および/または治療薬。
R3とR4は同一または異なって、水素、低級アルキル(該低級アルキル基は炭素数3〜7のシクロアルキルで置換されていてもよい)もしくはシクロアルキルであるか、またはR3とR4は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環(該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)を形成してもよく、
R2が水素またはハロゲンであり、
Ra、Rbが同一又は異なって水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アルカノイルアミノまたはシアノであり(ただし、
YがCH2、C(CH3)2、O、SまたはSO2であり、
その他の記号は上記一般式(I)で定義したとおりである
(ただし、
R1が水素、−C(O)−低級アルキル、低級アルキル−カルボキシル、低級アルキル−O−低級アルキル、低級アルキル−C(O)−NR3R4、または低級アルキル−NR3R4であり、
R3とR4は同一または異なって、水素、低級アルキルもしくはシクロアルキルであるか、またはR3とR4は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環(該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)を形成してもよく、
R2が水素またはハロゲンであり、
Ra、Rbが同一又は異なって水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アルカノイルアミノまたはシアノであり、
YがCH2、C(CH3)2、O、SまたはSO2であり、
その他の記号は上記一般式(I)で定義したとおりである化合物、例えば以下の化合物が挙げられる:
2−{3−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{3−[1−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{3−[1−(5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{3−(1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
1−(4−フルオロ−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン、
2−{3−(4−メチル−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、および
2−{3−(3,3−ジメチル−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
から選ばれる化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩。
R1が水素、−C(O)−低級アルキル、低級アルキル−C(O)−NR3R4、または低級アルキル−NR3R4であり、
R3とR4は同一または異なって、水素、低級アルキル(該低級アルキル基は炭素数3〜7のシクロアルキルで置換されていてもよい)もしくはシクロアルキルであるか、またはR3とR4は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環(該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)を形成してもよく、
R2が水素またはハロゲンであり、
Ra、Rbが同一又は異なって水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシまたはヒドロキシルであり、
XがOであり、
YがCH2またはOであり、
ZがCHであり、
その他の記号は上記一般式(I)で定義したとおりである
(ただし、mが2、nが2かつYがCH2のとき、R1は水素および−C(O)−低級アルキル以外の基を示す)化合物、例えば以下の化合物が挙げられる:
1−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン、
2−{3−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{3−[1−(2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−1H−フェナレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
1−[1−(2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[de]クロメン−6−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン、
2−{3−[1−(2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[de]クロメン−6−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
1−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−5−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン、
2−{3−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−5−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
1−[2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル]−3−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン、
1−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−3−(2−イソプロピルアミノエチル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン、
3−{3−{3−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−5−イル)ピペリジン−4−イル]−2、3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}プロピル}チアゾリジン−2、4−ジオン、
1−[1−(6−フルオロ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン、および
2−{3−[1−(6−フルオロ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
から選ばれる化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩。
R1が水素、−C(O)−低級アルキルまたは低級アルキル−C(O)−NR4R5(R4またはR5の一方は水素)または低級アルキル−C(O)−NR4R5(R4とR5は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環(該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい)を形成する)であり、
R2が水素またはハロゲンであり、
Ra、Rbが同一又は異なって水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシルまたはシアノであり(ただし、Ra、Rbのどちらか一方は水素以外の基を示す)、
XがOであり、
その他の記号は上記一般式(I)で定義したとおりである化合物、例えば以下の化合物が挙げられる:
2−{3−[1−(5−フルオロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{3−[1−(3−クロロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{3−[1−(5−クロロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{3−[1−(8−クロロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{3−[1−(5−メトキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、
2−{3−[1−(5−ヒドロキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド、および(R)−2−{3−[1−(6−フルオロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
から選ばれる化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩。
方法1
式(II)の化合物を一般式(III)の化合物により還元的にアミノ化して一般式(I)の化合物を得る。式(II)の化合物および一般式(III)の化合物は公知化合物であり、式(II)の化合物はJ. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1160, 1973に記載される方法により製造することができ、一般式(III)の化合物はJ. Med. Chem., 2001, 44, 3378またはOrg. Lett., 2006, 8, 3311に記載される方法により製造することができる。
式(II)で表されるケトンを還元することによって得られる式(IV)で示すアルコ―ルから誘導される化合物(X)と一般式(III)の化合物との置換反応により一般式(I)の化合物を得る。式(X)の化合物と一般式(III)の化合物との置換反応は、N,N―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル等、またはこれらの混合溶媒中で、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、などの無機塩基もしくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基存在下行われる。また、触媒量から小過剰量のヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム等が共存してもよい。反応温度は、おおよそ室温〜200℃であり、反応時間は数分〜2日間である。
方法3
一般式(VII)の化合物は、原料(IV)を使用し、上のスキームに示すようにWO03/082333に記載される方法により製造することができる。
R1が水素である一般式(I−1)の化合物を、アルキル化、アルケニル化、フェニル化、ベンジル化またはアシル化して一般式(I)の化合物を製造する。
原料化合物である一般式(XI)の化合物は、公知の方法に準じて製造することができる。例えば、”The Chemistry of Open-Chain Organic Nitrogen Compounds”, Vol 2, p1(1966)や”Organic Functional Group Preparations”, Vol 3, p322(1972)がある。
方法5
一般式(I−2)で表されるカルボン酸化合物またはそれらの反応性誘導体とアミンとを反応させて一般式(I−3)の化合物を得る。カルボン酸化合物の反応性誘導体とは、酸塩化物のような酸ハライド、酸無水物、クロロギ酸エチルなどから形成される混合酸無水物、メチルエステル、エチルエステルなどのエステル、WSC・HCl(water soluble carbodiimide塩酸)やDCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)などのカルボジイミドから生成される反応性誘導体があげられる。
反応は、N,N―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、トルエン等の有機溶媒中で行われる。反応温度は、約−78〜100℃であり、反応時間は数十分〜2日間である。さらに、必要に応じてピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が脱酸剤として用いられる。
方法3’
必要であれば、得られた一般式(I)の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する。塩の形成は、それ自体既知であり、かつよく知られている方法で、室温で行われる。無機酸との塩だけでなく、有機酸との塩も考慮され、さらにカルボキシル基を有する化合物の場合には無機塩基及び有機塩基との塩も考慮される。塩酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩などの酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などは、このような塩の例である。
1−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
α−テトラロン(1.0g)をエタノール(20ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.26g)を加えて、混合物を室温で30分間撹拌した。1N塩酸(10ml)を加えて反応を停止し、エタノールを留去した後、水溶液をクロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をクロロホルム(10ml)に溶解し、塩化チオニル(1.0ml)を加え、加熱還流下30分間攪拌した。クロロホルム及び塩化チオニルを減圧下留去した後、残渣をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解した。炭酸カリウム(2.5g)、4−(2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル)ピペリジン(0.50g)及びヨウ化ナトリウム(0.69g)を加え、150℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(481mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.63-1.74(m, 3H), 1.92-2.05(m, 3H), 2.27-2.32(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.73(m, 4H), 3.01(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.36(m, 1H), 7.06-7.26(m, 6H), 7.33(d, J=7.8Hz, 1H), 7.80(d, J=7.5Hz, 1H), 9.21(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:348
2−{3−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(476mg)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム(66mg)を加え、懸濁液を50℃で30分間撹拌した。室温まで冷却した後、ブロモ酢酸エチル(0.167ml)を加えて、1時間撹拌した。40%メチルアミンメタノール溶液(5ml)を加え、室温で1時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物(567mg)を薄黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.67-1.74(m, 3H), 1.93-2.04(m, 3H), 2.27-2.32(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.71-2.86(m, 7H), 3.02(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.51(s, 2H), 6.18(brs, 1H), 7.06-7.26(m, 6H), 7.35(d, J=7.5Hz, 1H), 7.78(d, J=7.6Hz, 1H)
FAB−MS(M+H)+:419
(R)−1−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
(1)(S)−(+)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフトール(1.0g)及びジフェニルホスホリルアジド(2.23g)をトルエン(10ml)に溶解し、ジアザビシクロウンデセン(1.23g)を加えて、室温で6時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、トルエンで抽出し、合わせた有機相を1N塩酸及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、(R)−1−アジド−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(1.20g)を無色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.81-1.84(m, 1H), 1.93-2.04(m, 3H), 2.77-2.85(m, 2H), 4.57(m, 1H), 7.14-7.29(m, 4H)
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.67-1.81(m, 2H), 1.92-2.05(m, 2H), 2.34-2.82(m, 2H), 3.98(t, J=5.7Hz, 1H), 7.07-7.19(m, 3H), 7.41(d, J=8.7Hz, 1H)
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.59-1.69(m, 2H), 1.96-2.01(m, 2H), 2.43-2.49(m, 4H), 2.75-2.82(m, 4H), 2.86-2.92(m, 2H), 4.00-4.05(m, 1H), 7.07-7.22(m, 3H), 7.77(d, J=6.9Hz, 1H)
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.40(m, 1H), 1.55-1.75(m, 3H), 1.96-2.01(m, 3H), 2.10(m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.61-2.83(m, 5H), 3.20-3.35(m, 3H), 3.83-3.88(m, 1H), 6.64-6.80(m, 4H), 7.07-7.16(m, 3H), 7.71(d, J=6.9Hz, 1H)
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.63-1.74(m, 3H), 1.92-2.05(m, 3H), 2.27-2.32(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.73(m, 4H), 3.01(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.36(m, 1H), 7.06-7.26(m, 6H), 7.33(d, J=7.8Hz, 1H), 7.80(d, J=7.5Hz, 1H), 9.21(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:348
実施例4
(R)−2−{3−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
(R)−1−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例2に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.65-1.75(m, 3H), 1.93-2.04(m, 3H), 2.28-2.33(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.70-2.86(m, 7H), 3.02(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.51(s, 2H), 6.15(brs, 1H), 7.06-7.26(m, 6H), 7.35(d, J=7.5Hz, 1H), 7.78(d, J=7.6Hz, 1H)
FAB−MS(M+H)+:419
〔α〕D 24=+17.2°
(S)−1−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
(R)−(−)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフトールを用い、実施例3に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.64-1.73(m, 3H), 1.92-2.05(m, 3H), 2.29-2.32(m, 2H), 2.61(m, 1H), 2.73(m, 4H), 3.01(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.36(m, 1H), 7.06-7.26(m, 6H), 7.33(d, J=7.2Hz, 1H), 7.80(d, J=7.5Hz, 1H), 9.45(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:348
(S)−2−{3−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
(S)−1−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例2に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.66-1.72(m, 3H), 1.89-2.03(m, 3H), 2.28-2.33(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.71-2.86(m, 7H), 3.02(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.51(s, 2H), 6.16(brs, 1H), 7.06-7.22(m, 6H), 7.35(d, J=7.5Hz, 1H), 7.79(d, J=7.6Hz, 1H)
FAB−MS(M+H)+:419
〔α〕D 25=+16.8°
1−[1−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
5−メチル−1−テトラロンを用い、実施例1に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.63-1.73(m, 3H), 1.92-2.09(m, 3H), 2.23(s, 3H), 2.27-2.32(m, 2H), 2.57-2.72(m, 4H), 2.87(m, 1H), 3.01(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.36(m, 1H), 7.03-7.17(m, 5H), 7.33(d, J=8.9Hz, 1H), 7.72(d, J=7.7Hz, 1H), 9.36(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:362
2−{3−[1−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[1−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例2に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.63-1.74(m, 3H), 1.89-2.09(m, 3H), 2.23(s, 3H), 2.28(m, 2H), 2.56-2.72(m, 4H), 2.79(d, J=4.5Hz, 3H), 2.85(m, 1H), 3.02(m, 1H), 3.90(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.51(s, 2H), 6.16(brs, 1H), 7.03-7.17(m, 5H), 7.36(d, J=7.5Hz, 1H), 7.70(d, J=7.86Hz, 1H)
FAB−MS(M+H)+:433
(R)−1−[1−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
(1)5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−オン(3.2g)、(R)−t−ブチルスルフィンアミド(2.4g)およびチタンテトライソプロポキシド(9.0g)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液を75℃で96時間撹拌した。反応液を−50℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(3.0g)を少しずつ加えた。室温まで昇温しながら、7時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、(RS)−2−メチル−N−((S)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(2.3g)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.21(s, 9H), 1.79-1.85(m, 2H), 1.90-2.02(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.50-2.60(m, 1H), 2.70-2.80(m, 1H), 3.20(s, 1H), 4.58(m, 1H), 7.08-7.15(m, 2H), 7.29-7.31(m, 1H)
(2)(RS)−2−メチル−N−((S)−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(277mg)を氷冷下、5−10%塩化水素メタノール(25ml)に溶解し、氷冷下で2時間撹拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、(R)−1−アミノ−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(130mg)を褐色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.67-1.73(m, 1H), 1.78-1.85(m, 1H), 1.92-2.01(m, 2H), 2.52-2.71(m, 2H), 3.97-4.00(m, 1H), 7.03(d, J=7.3Hz, 1H), 7.13(t, J=7.3Hz, 1H), 7.26(m, 1H)
(3)(R)−1−アミノ−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(1.71g)をエタノール(20ml)に溶解し、炭酸カリウム(1.47g)を加えた。水(5ml)に溶解したヨウ化1−エチル−1−メチル−4−オキソピペリジニウム(3.14g)を加えて、加熱還流下、5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、(R)−1−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−オン(1.84g)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.50-1.70(m, 2H), 1.96-1.99(m, 1H), 2.04-2.09(m, 1H), 2.22(s, 1H), 2.43-2.58(m, 5H), 2.64-2.73(m, 1H), 2.73-2.2.79(m, 2H), 2.86-2.92(m, 2H), 4.01-4.13(m, 1H), 7.04(d, J=7.3Hz, 1H), 7.11(t, J=7.6Hz, 1H), 7.68(d, J=7.6Hz, 1H)
(4)(R)−1−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−オン(1.84g)をジクロロエタン(55ml)に溶解し、1,2−フェニレンジアミン(1.23g)を加えた。この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.61g)および酢酸(0.97ml)を加えた。室温下で24時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムを加えてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、(R)−N−[1−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−ベンゼン−1,2−ジアミン(1.83g)を淡褐色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.40(m, 1H), 1.55-1.75(m, 3H), 1.96-2.01(m, 2H), 2.04-2.15(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.50-2.75(m, 4H), 2.80-2.90(m, 1H), 3.20-3.35(m, 3H), 3.83-3.88(m, 1H), 6.65-6.80(m, 4H), 7.01(d, J=7.2Hz, 1H), 7.08(t, J=7.6Hz, 1H), 7.62(d, J=7.6Hz, 1H)
(5)(R)−N−[1−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−ベンゼン−1,2−ジアミン(1.83g)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、1,1’−カルボニルジイミダゾール(973mg)を加えて、室温で10時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルにて結晶化させて表題化合物(1.2g)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.63-1.74(m, 3H), 1.89-2.15(m, 3H), 2.22(s, 3H), 2.27-2.36(m, 2H), 2.50-2.71(m, 4H), 2.88(m, 1H), 3.02(m, 1H), 3.90(m, 1H), 4.36(m, 1H), 7.02-7.16(m, 5H), 7.34(d, J=7.6Hz, 1H), 7.71(d, J=7.6Hz, 1H), 9.57(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:362
[α]D 29.7=+38.4(c=0.5,クロロホルム)
(R)−2−{3−[1−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
(R)−1−[1−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール2−オン(995mg)をDMF(10ml)に溶解した。水素化ナトリウム(132mg、60%)を加え、懸濁液を室温で40分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル(458μl)を加えて、4時間撹拌を続けた。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣に40%メチルアミンメタノール溶液(30ml)を加え、室温で2.5時間攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、酢酸エチルにて結晶化することで表題化合物(1.0g)を淡黄色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.63-1.74(m, 3H), 1.89-2.09(m, 3H), 2.23(s, 3H), 2.28(m, 2H), 2.56-2.72(m, 4H), 2.79(d, J=4.5Hz, 3H), 2.85(m, 1H), 3.02(m, 1H), 3.90(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.51(s, 2H), 6.16(brs, 1H), 7.03-7.17(m, 5H), 7.36(d, J=7.5Hz, 1H), 7.70(d, J=7.86Hz, 1H)
FAB−MS(M+H)+:433
[α]D 29.1=+26.8(c=0.5,クロロホルム)
1−[1−(5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
5−クロロ−1−テトラロンを用い、実施例1に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.62-1.76(m, 3H), 1.92-2.10 (m, 3H), 2.28-2.32(m, 2H), 2.58-2.67(m, 3H), 2.87-3.04(m, 3H), 3.88(m, 1H), 4.35(m, 1H), 7.06-7.25(m, 5H), 7.31(d, J=7.5Hz, 1H), 7.78(d, J=7.5Hz, 1H), 9.40(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:382
2−{3−[1−(5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[1−(5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例2に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.62-1.76(m, 3H), 1.89-2.09(m, 3H), 2.29(m, 2H), 2.58-2.68(m, 3H), 2.79(d, J=4.8Hz, 3H), 2.89(m, 2H), 3.01(m, 1H), 3.90(m, 1H), 4.32(m, 1H), 4.51(s, 2H), 6.17(brs, 1H), 7.06-7.19(m, 5H), 7.32(d, J=7.5Hz, 1H), 7.76(d, J=7.68Hz, 1H)
FAB−MS(M+H)+:453
1−[1−(5,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
5,7−ジメチル−1−テトラロンを用い、実施例1に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.62-1.72(m, 3H), 1.93-2.13(m, 3H), 2.19(s, 3H), 2.27-2.34(m, 5H), 2.54-2.99(m, 6H), 3.86(m, 1H), 4.35(m, 1H), 6.87(s, 1H), 7.04-7.14(m, 3H), 7.34(d, J=6.9Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 9.62(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:376
2−{3−[1−(5,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[1−(5,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例2に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.65-1.71(m, 3H), 1.92-2.07(m, 3H), 2.19(s, 3H), 2.25-2.33(m, 5H), 2.61-2.84(m, 8H), 3.00(m, 1H), 3.86(m, 1H), 4.33(m, 1H), 4.51(s, 2H), 6.21(brs, 1H), 6.88(s, 1H), 7.06-7.17(m, 3H), 7.35(d, J=7.5Hz, 1H), 7.49(s, 1H)
FAB−MS(M+H)+:447
1−(1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−インダノンを用い、実施例1に準じて表題化合物を褐色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.78-1.86(m, 2H), 2.09-2.16(m, 2H), 2.39(m, 2H), 2.56(m, 2H), 2.79-3.09(m, 4H), 4.35(m, 1H), 4.44(m, 1H), 7.04-7.12(m, 3H), 7.21-7.26(m, 3H), 7.35(m, 1H), 7.43(m, 1H), 9.64(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:334
2−{3−(1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−(1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例2に準じて表題化合物を褐色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.76-1.86(m, 2H), 2.08-2.16(m, 2H), 2.39(m, 2H), 2.55(m, 2H), 2.80(d, J=4.9Hz, 3H), 2.82-3.10(m, 4H), 4.35(m, 1H), 4.44(m, 1H), 4.50(s, 2H), 6.17(brs, 1H), 7.05-7.14(m, 3H), 7.23-7.26(m, 3H), 7.36-7.43(m, 2H)
FAB−MS(M+H)+:406
1−(4−フルオロ−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン塩酸塩
4−フルオロ−1−インダノンを用い、実施例1に準じて1−(4−フルオロ−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを合成し、4N塩酸酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とし、表題化合物を褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δTMS:1.83(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.99-3.29(m, 5H), 3.51(m, 1H), 4.60(m, 1H), 5.10(m, 1H), 6.98(m, 3H), 7.26(t, J=9Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.86(m, J=7.5Hz, 1H), 10.9(brs, 1H), 11.6(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:352
2−{3−(4−フルオロ−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド塩酸塩
1−(4−フルオロ−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例2に準じて2−{3−(4−フルオロ−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミドを合成し、4N塩酸酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とし、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δTMS:1.87(m, 2H), 2.44(m, 3H), 2.60(m, 3H), 2.83(m, 1H), 3.01-3.41(m, 5H), 3.53(m, 1H), 4.43(s, 2H), 4.67(m, 1H), 5.10(m, 1H), 7.05(m, 3H), 7.27(t, J=9Hz, 1H), 7.42(m, 1H), 7.76(m, 1H), 7.82(m, J=7.5Hz, 1H), 8.11(brs, 1H), 11.4(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:423
1−(4−メチル−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
4−メチル−1−インダノンを用い、実施例1に準じて表題化合物を褐色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.74-1.85(m, 2H), 2.11-2.16(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.39(m, 2H), 2.54(m, 2H), 2.74-2.85(m, 3H), 3.05(m, 1H), 4.34(m, 1H), 4.45(m, 1H), 7.04-7.18(m, 5H), 7.26-7.34(m, 2H), 9.54(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:348
2−{3−(4−メチル−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド塩酸塩
1−(4−メチル−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例2に準じて2−{3−(4−メチル−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミドを合成し、4N塩酸酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とし、表題化合物を褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δTMS:1.86(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.39(m, 1H), 2.60(m, 4H), 2.87(m, 2H), 3.00-3.26(m, 5H), 3.49(m, 1H), 4.43(s, 2H), 4.66(m, 1H), 5.04(m, 1H), 7.04(m, 3H), 7.24(m, 2H), 7.79(m, 2H), 8.12 (m, 1H), 11.3(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:419
1−(6−メチル−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
6−メチル−1−インダノンを用い、実施例1に準じて表題化合物を褐色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.78-1.86(m, 2H), 2.08-2.15(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.41(m, 2H), 2.54(m, 2H), 2.79-2.89(m, 3H), 3.05(m, 1H), 4.33-4.42(m, 2H), 7.03-7.12(m, 5H), 7.23(m, 1H), 7.34(m, 1H), 9.37(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:348
2−{3−(6−メチル−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド塩酸塩
1−(6−メチル−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例2に準じて2−{3−(6−メチル−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミドを合成し、4N塩酸酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とし、表題化合物を褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δTMS:1.86(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.39(m, 1H), 2.51(m, 4H), 2.85(m, 2H), 3.03-3.26(m, 5H), 3.49(m, 1H), 4.43(s, 2H), 4.66(m, 1H), 4.97(m, 1H), 7.04(m, 3H), 7.24(m, 2H), 7.79(m, 2H), 8.13 (m, 1H), 11.3(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:419
1−(7−メチル−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
7−メチル−1−インダノンを用い、実施例1に準じて表題化合物を褐色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.67(m, 1H), 1.90(m, 2H), 2.23(m, 3H), 2.42(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.69(m, 1H), 2.90(m, 2H), 3.04(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.46(m, 1H), 7.00-7.22(m, 7H), 9.33(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:348
2−{3−(7−メチル−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド塩酸塩
1−(7−メチル−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例2に準じて2−{3−(7−メチル−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミドを合成し、4N塩酸酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とし、表題化合物を褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δTMS:1.84(m, 2H), 2.30(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.59(d, J=4.5Hz, 3H), 2.68-3.01(m, 4H), 3.23-3.64(m, 5H), 4.42(s, 2H), 4.66(m, 1H), 4.90(m, 1H), 7.02(m, 3H), 7.15(d, J=7.4Hz, 1H), 7.24(d, J=7.4Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.80(m, 1H), 8.13 (m, 1H), 10.3(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:419
1−(3,3−ジメチル−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
3,3−ジメチル−1−インダノンを用い、実施例1に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.20(s, 3H), 1.39(s, 3H), 1.80(m, 1H), 1.94(m, 3H), 2.29(m, 2H), 2.65(m, 2H), 2.75(m, 1H), 3.10(m, 1H), 4.38(m, 1H), 4.54(m, 1H), 7.05-7.11(m, 3H), 7.18(m, 1H), 7.23(m, 2H), 7.34(m, 2H), 9.47(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:362
2−{3−(3,3−ジメチル−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−(3,3−ジメチル−1−インダン−1−イルピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例2に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.20(s, 3H), 1.38(s, 3H), 1.76-1.96(m, 4H), 2.27-2.40(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.75(m, 1H), 2.79(d, J=4.7Hz, 3H), 3.11(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.51(s, 2H), 4.54(m, 1H), 6.73(brs, 1H), 7.06-7.19(m, 4H), 7.25(m, 2H), 7.38(m, 2H)
FAB−MS(M+H)+:433
1−[1−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−ベンゾスベロンを用い、実施例1に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.40(m, 1H), 1.72(m, 3H), 1.91-2.15 (m, 6H), 2.34(m, 1H), 2.49-2.58(m, 3H), 3.27(m, 1H), 3.32(m, 1H), 3.59(m, 1H), 4.36(m, 1H), 7.05-7.14(m, 7H), 7.24 (m, 1H), 9.46(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:362
2−{3−[1−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[1−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例2に準じて表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.44(m, 1H), 1.68(m, 3H), 1.87-2.17 (m, 6H), 2.34(m, 1H), 2.51-2.63(m, 3H), 2.79(d, J=4.9Hz, 3H), 3.23(m, 1H), 3.32(m, 1H), 3.58(m, 1H), 4.33(m, 1H), 4.50(s, 2H), 6.17(brs, 1H), 7.04-7.14(m, 7H), 7.26 (m, 1H)
FAB−MS(M+H)+:433
実施例29
1−[1−(5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
5−メトキシ−1−テトラロンを用い、実施例1に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.59-1.74(m, 3H), 1.88-2.06(m, 3H), 2.26-2.35(m, 2H), 2.40-2.71(m, 3H), 2.77-2.89(m, 2H), 3.02(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.89(m, 1H), 4.35(m, 1H), 6.72 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.06-7.13(m, 3H), 7.20(t, J=8.0Hz, 1H), 7.33(d, J=7.4Hz, 1H), 7.47(d, J=7.8Hz, 1H), 8.88(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:378
1−[1−(5−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(5−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
7−フルオロ−1−テトラロンを用い、実施例1に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.65-1.77(m, 3H), 1.92(m, 1H), 2.01-2.05(m, 2H), 2.31-2.37(m, 2H), 2.56-2.72(m, 4H), 2.89(m, 1H), 3.01(m, 1H), 3.87(m, 1H), 4.38(m, 1H), 6.84 (dt, J=2.7, 8.3Hz, 1H), 7.00-7.15(m, 4H), 7.34(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.55(dd, J=2.7, 10.7Hz, 1H), 9.28(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:366
1−[1−(6−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(7−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
7−メトキシ−1−テトラロンを用い、実施例1に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.63-1.76(m, 3H), 1.89-2.05(m, 3H), 2.29-2.36(m, 2H), 2.57-2.73(m, 4H), 2.88(m, 1H), 3.03(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.88(m, 1H), 4.36(m, 1H), 6.73 (dd, J=2.8, 8.3Hz, 1H), 6.99(d, J=8.3Hz), 7.06-7.11(m, 3H), 7.32(d, J=7.6Hz, 1H), 7.42(d, J=2.7Hz, 1H), 9.02(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:378
1−[1−(8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[(1−クロマン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
4−クロマノールを用い、実施例1に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.75-1.79(m, 1H), 1.89-1.92(m, 1H), 1.97-2.15(m, 2H), 2.25-2.37(m, 2H), 2.57(m, 1H), 2.76-2.85(m, 2H), 3.03(m, 1H), 3.99(m, 1H), 4.11-4.16(m, 1H), 4.18-4.41(m, 2H), 6.80 (dd, J=0.9, 8.1Hz, 1H), 6.94(dt, J=1.0, 7.4Hz), 7.06-7.15(m, 4H), 7.30(d, J=7.1Hz, 1H), 7.60(d, J=7.6Hz, 1H), 8.87(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:350
1−[(1−チオクロマン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[(1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(5−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(5−アセトアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
実施例46
2−{3−[1−(5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[1−(5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例2に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.63-1.73(m, 3H), 1.88-2.05(m, 3H), 2.23-2.35(m, 2H), 2.46-2.71(m, 3H), 2.78-2.88(m, 5H), 3.02(m, 1H), 3.89(d, J=4.0Hz, 1H), 3.89(m, 1H), 4.34(m, 1H), 4.50(d, J=3.7Hz, 2H), 6.14(brs, 1H), 6.72(m, 1H), 7.04-7.21(m, 4H), 7.36(m, 1H), 7.46(m, 1H)
FAB−MS(M+H)+:449
2−{3−[1−(5−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
2−{3−[1−(5−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
2−{3−[1−(5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
2−{3−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド
2−{3−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}アセトアミド
2−{3−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−エチルアセトアミド
2−{3−[1−(5−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
2−{3−[1−(5−アセチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
2−{3−[1−(8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
2−{3−[1−(6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
2−{3−[1−(7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
(RS)−1−[1−(7−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール2−オンを用い、実施例2に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.64-1.78(m, 3H), 1.89-2.03(m, 3H), 2.29-2.36(m, 2H), 2.57-2.72(m, 4H),2.80(d, J=4.9Hz, 3H), 2.85-2.91(m, 1H), 3.02(m, 1H), 3.87(m, 1H), 4.36(m, 1H), 4.51(s, 2H), 6.13(brs, 1H), 6.85(m, 1H), 7.00-7.08(m, 2H), 7.12-7.21(m, 2H), 7.36(d, J=7.4Hz), 7.54(dd, J=2.6, 10.6Hz, 1H)
FAB−MS(M+H)+:437
2−{3−[1−(6−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
2−{3−[1−(7−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
2−{3−[1−(6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
2−{3−[1−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[1−(7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例2に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.64-1.76(m, 3H), 1.92-2.01(m, 3H), 2.28-2.36(m, 2H), 2.73(d, J=7.9Hz, 3H), 2.78-2.89(m, 1H), 3.02(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.88(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.50(s, 2H), 6.14(brs, 1H), 6.73(m, 1H), 6.99-7.16(m, 4H), 7.34(m, 1H), 7.40(m, 1H)
FAB−MS(M+H)+:449
2−{3−[1−(8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[2−(メチルアミノ)エチル]−3−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−(2−メトキシエチル)−3−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
2−{3−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−シクロプロピルアセトアミド
2−{3−[1−(1−クロマン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[(1−クロマン−4−イル)ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例2に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.75-1.78(m, 1H), 1.89-1.92(m, 1H), 1.97-2.14(m, 2H), 2.24-2.37(m, 2H), 2.55-2.62(m, 1H), 2.75-2.86(m, 5H), 3.02-3.05(m, 1H), 3.99(m, 1H), 4.13-4.19(m, 1H), 4.33-4.42(m, 2H), 4.51(s, 2H), 6.12(brs, 1H), 6.80(d, J=8.2Hz, 1H), 6.94(dt, J=0.9, 7.4Hz, 1H), 7.05-7.18(m, 4H), 7.34(m, 1H), 7.59(d, J=7.7Hz, 1H)
FAB−MS(M+H)+:421
2−{3−[1−(1−チオクロマン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
2−{3−[1−(1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
2−{3−[1−(5−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
2−{3−[1−(8−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
2−{3−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−6−フルオロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
2−{3−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}酢酸
2−{3−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−チオキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
(1)1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イルアミン
(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)酢酸エチル(31.0g)のエタノール(100ml)溶液に水酸化ナトリウム(4N、100ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を1/2まで減圧濃縮し、酢酸エチルで洗浄した。水層を希塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下で溶媒を留去することにより、(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)酢酸を得た。
(2)1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−オン
1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イルアミン、炭酸カリウム(3.89g)およびエタノール(60ml)の混合物に、水(15ml)に溶解したヨウ化1−エチル−1−メチル−4−オキソピペリジニウム(8.36g)を加えて、2時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−オン(1.01g、14%)を油状物として得た。
ジクロロエタン(30ml)中の1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−オン(1.00g、3.92mmol)及び1,2−フェニレンジアミン(642mg)の冷却(0℃)した溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.99g)および酢酸(0.509ml)を加えて、室温で19時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、炭酸カリウムを加えて中和後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、N−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−ベンゼン−1,2−ジアミン(1.16g)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:9.10(s, 1H), 7.30-7.00(m, 7H), 4.40-4.30(m, 1H), 4.06(d, J=7.8Hz, 1H), 3.20-3.00(m, 3H), 2.97-2.62(m, 2H), 2.60-2.34(m, 5H), 2.20-2.00(m, 2H), 1.90-1.60(m, 6H), 1.18-1.00(m, 2H).
FAB−MS(M+H)+:374
2−{3−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
N−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール2−オン(0.30g)をDMF(15ml)に溶解した。水素化ナトリウム(35mg、60%)を加え、懸濁液を室温で30分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル(0.1ml)を加えて、1時間撹拌を続けた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、{3−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}酢酸エチルを得た。40%メチルアミンメタノール溶液(20ml)を加え、室温で1時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製して、表題化合物(333mg)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δTMS:8.10-8.00(m, 1H), 7.30-6.90(m, 7H), 4.39(s, 2H), 4.25-4.05(m, 1H), 3.93(d, J=7.5Hz, 1H), 3.10-2.75(m, 4H), 2.60-2.52(m, 3H), 2.40-1.50(m, 6H), 1.10-0.90(m, 2H).
FAB−MS(M+H)+:445
1−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(実施例75の立体異性体)
(1)1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イルアミン(実施例75(1)の立体異性体)
2a,3,4,5−テトラヒドロ−2H−アセナフチレン−1−オン12.2g(70.9mmol)、ヒドロキシアミン塩酸塩(7.85g)および水(90ml)の混合物に、75℃の加熱攪拌下、酢酸ナトリウム(14.5g)、メタノール(120ml)、THF(30ml)および水(60ml)をゆっくり加え、2時間40分間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下でメタノールを留去し、得られた析出物をろ取、水洗して、2a,3,4,5−テトラヒドロ−2H−アセナフチレン−1−オン オキシム(13.5g)を得た。
(2)1−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(実施例75の立体異性体)
1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イルアミン(実施例75(1)の立体異性体)を用い、実施例75(2)および(3)に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:9.17(bs, 1H), 7.40-6.95(m, 6H), 4.57-4.37(m, 2H), 3.21-3.06(m, 1H), 2.91-1.50(m, 16H), 1.30-1.15(m, 1H).
FAB−MS(M+H)+:374
2−{3−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド(実施例76の立体異性体)
1−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(実施例75の立体異性体)を用い、実施例76に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δTMS:8.10-8.05(m, 1H), 7.38-6.92(m, 7H), 4.40(s, 2H), 4.26-4.08(m, 1H), 3.18-2.99(m, 1H), 2.82-2.58(m, 8H), 2.44-1.95(m, 6H), 1.80-1.05(m, 5H).
FAB−MS(M+H)+:445
(1RS,3aSR)−2−{3−[1−(2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−1H−フェナレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
(1RS,3aSR)−1−[1−「(2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−1H−フェナレン−1−イル)ピペリジン−4−イル」−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(WO2005/028466の実施例1参照)を用い、実施例76に準じて表題化合物を白色固体として得た。
カラム:CHIRALPAK(R)AD-H
サイズ:0.46 cm I.D. x 25 cm
移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 70/30/0.1(v/v)
流速 :1.0 ml/min
温度 :40℃
波長 :283 nm
異性体1)1H−NMR(CDCl3)δTMS:7.60-7.53(m, 1H), 7.39-7.32(m, 1H), 7.21-6.95(m, 5H), 6.13(bs, 1H), 4.51(s, 2H), 4.41-4.29(m, 1H), 3.87-3.80(m, 1H), 3.08-2.97(m, 1H), 2.90-2.73(m, 7H), 2.68-2.20(m, 4H), 2.11-1.20(m, 15H), 0.92-0.82(m, 2H).
FAB−MS(M+H)+:459
[α]D=−36.6°(c0.24、MeOH)
異性体2)1H−NMR(CDCl3)δTMS:7.60-7.53(m, 1H), 7.39-7.32(m, 1H), 7.21-6.95(m, 5H), 6.12(bs, 1H), 4.51(s, 2H), 4.41-4.29(m, 1H), 3.87-3.80(m, 1H), 3.08-2.97(m, 1H), 2.90-2.73(m, 7H), 2.68-2.20(m, 4H), 2.11-1.20(m, 15H), 0.92-0.82(m, 2H).
FAB−MS(M+H)+:459
[α]D=+37.2°(c0.24、MeOH)
(1RS,3aRS)−2−{3−[1−(2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−1H−フェナレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
(1RS,3aRS)−1−[1−(2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−1H−フェナレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(WO2005/028466の実施例1参照)を用い、実施例76に準じて表題化合物を白色固体として得た。
カラム:CHIRALPAK(R) IA
サイズ:0.46 cm I.D. x 25 cm
移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 60/40/0.1(v/v)
流速 :1.0 ml/min
温度 :40℃
波長 :283nm
異性体1)1H−NMR(CDCl3)δTMS:7.67-7.48(m, 1H), 7.40-7.30(m, 1H), 7.20-6.95(m, 5H), 6.12(bs, 1H), 4.51(s, 2H), 4.40-4.29(m, 1H), 4.05-3.95(m, 1H), 3.08-2.97(m, 1H), 2.87-2.70(m, 7H), 2.67-2.51(m, 2H), 2.42-2.25(m, 2H), 2.10-1.70(m, 8H), 1.55-1.20(m, 5H).
FAB−MS(M+H)+:459
[α]D=+54.6°(c0.14、CDCl3)
異性体2)1H−NMR(CDCl3)δTMS:7.67-7.48(m, 1H), 7.40-7.30(m, 1H), 7.20-6.95(m, 5H), 6.13(bs, 1H), 4.51(s, 2H), 4.40-4.29(m, 1H), 4.05-3.95(m, 1H), 3.08-2.97(m, 1H), 2.87-2.70(m, 7H), 2.67-2.51(m, 2H), 2.42-2.25(m, 2H), 2.10-1.70(m, 8H), 1.55-1.20(m, 5H).
FAB−MS(M+H)+:459
[α]D=−58.3°(c0.13、MeOH)
1−[1−(2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロベンゾ[de]クロメン−6−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
(1)3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[de]クロメン−6−オン
氷冷下、水素化アルミニウムリチウム(3.45g)のTHF(400ml)懸濁液に、クロマン−4−イル酢酸エチル(10.0g)のTHF(50ml)溶液を滴下し、室温で一時間撹拌した。反応液に、水(3.45ml)、15%水酸化ナトリウム水溶液(3.45ml)および水(10ml)を添加し、ろ過後、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮して、クロマン−4−イルメタノール(7.58g)を得た。
(2)2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[de]クロメン−6−イルアミン
3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[de]クロメン−6−オンを用い、実施例75(1)に準じて表題化合物を白色固体として得た。
(3)1−[1−(2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[de]クロメン−6−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[de]クロメン−6−イルアミンを用い、実施例75(2)および(3)に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:9.47(s, 1H), 7.35-7.25(m, 2H), 7.13-7.03(m, 4H), 6.67(d, J=8.1Hz, 1H), 4.43-4.32(m, 2H), 4.13(t, J=10.8Hz, 1H), 3.88(d, J=6.9Hz, 1H), 3.05-2.50(m, 5H), 2.40-2.15(m, 3H), 2.05-1.60(m, 7H), 1.18-1.05(m, 1H).
FAB−MS(M+H)+:390
2−{3−[1−(2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[de]クロメン−6−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[1−(2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[de]クロメン−6−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例76に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:7.36-7.23(m, 2H), 7.20-7.00(m, 4H), 6.67(d, J=7.8Hz, 1H), 6.16(bs, 1H), 4.50(s, 2H), 4.45-4.23(m, 2H), 4.22-4.09(m, 1H), 3.90-3.83(m, 1H), 3.06-2.50(m, 8H), 2.40-1.60(m, 9H), 1.25-1.05(m, 1H).
FAB−MS(M+H)+:461
1−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−5−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
(1)1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−5−イルアミン
インダン−1−イル酢酸エチルを用い、実施例75(1)に準じて、2,2a,3,4−テトラヒドロ−1H−アセナフチレン−5−オンを白色固体として得た。
得られた2,2a,3,4−テトラヒドロ−1H−アセナフチレン−5−オンを用い、実施例75(1)に準じて表題化合物を白色固体として得た。
(2)1−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−5−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−5−イルアミンを用い、実施例75(2)および(3)に準じて表題化合物を白色固体として得た。
異性体1)1H−NMR(CDCl3)δTMS:9.48(bs, 1H), 7.53-7.45(m, 1H), 7.38-7.00(m, 6H), 4.40-4.23(m, 1H), 3.93(d, J=7.8Hz, 1H), 3.03-2.07(m, 12H), 1.97-1.83(m, 1H), 1.73-1.45(m, 4H), 1.07-0.98(m, 1H).
FAB−MS(M+H)+:373
異性体2)1H−NMR(CDCl3)δTMS:9.29(bs, 1H), 7.50-7.00(m, 7H), 4.50-4.30(m, 1H), 4.17-4.00(m, 1H), 3.10-2.00(m, 12H), 1.94-1.20(m, 7H).
FAB−MS(M+H)+:373
2−{3−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−5−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−5−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例76に準じて表題化合物を白色固体として得た。
異性体1)1H−NMR(CDCl3)δTMS:7.50-7.37(m, 2H), 7.21-7.03(m, 5H), 6.12(bs, 1H), 4.51(s, 2H), 4.41-4.30(m, 1H), 4.10-4.00(m, 1H), 3.10-2.77(m, 9H), 2.67-2.03(m, 6H), 1.93-1.25(m, 6H).
FAB−MS(M+H)+:445
異性体2)1H−NMR(CDCl3)δTMS:7.57-7.50(m, 1H), 7.46-7.02(m, 6H), 6.15(bs, 1H), 4.50(s, 2H), 4.40-4.25(m, 1H), 4.00-3.90(m, 1H), 3.17-2.10(m, 15H), 1.95-1.47(m, 5H), 1.17-0.98(m, 1H).
FAB−MS(M+H)+:445
1−[2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル]−3−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール2−オン(1.00g)をDMF(30ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム(140mg)を加え、懸濁液を一時間撹拌した。続いて、N−(2−ブロモエチル)フタルイミド(818mg)を加えて、100℃で1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、2−{2−{3−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2−オキソベンゾイミダゾール−1−イル}エチル}イソインドール−1,3−ジオンを得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:7.42-7.38(m, 1H), 7.22-6.95(m, 6H), 4.56-4.37(m, 2H), 4.09-3.95(m, 2H), 3.20-3.10(m, 1H), 3.01(t, J=6.9Hz, 2H), 2.90-1.50(m, 19H), 1.37-1.13(m, 2H), 1.00-0.83(m, 1H), 0.50-0.37(m, 2H), 0.17-0.08(m, 2H).
FAB−MS(M+H)+:471
1−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−3−(2−イソプロピルアミノエチル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
シクロプロパンカルボキシアルデヒドの代わりにアセトンを用い、実施例85に準じて表題化合物を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:7.41-7.37(m, 1H), 7.22-6.91(m, 5H), 4.50-4.37(m, 2H), 3.99(t, J=6.9Hz, 2H), 3.20-1.50(m, 21H), 1.05(d, J=6.0Hz, 6H).
FAB−MS(M+H)+:459
3−{3−{3−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−5−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}プロピル}チアゾリジン−2,4−ジオン
1−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−5−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(500mg)、ジメチルアセトアミド(3ml)および炭酸カリウム(370mg)に3−ブロムプロパノール(0.242ml)を加え、85℃で2時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、析出物をろ取して、1−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−5−イル)ピペリジン−4−イル]−3−(3−ヒドロキシプロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:12.3(bs, 1H), 9.20(bs, 1H), 7.63-7.42(m, 2H), 7.38-7.20(m, 2H), 7.20-7.03(m, 2H), 7.00-6.92(m, 1H), 4.85(d, J=6.3Hz, 1H), 4.78-4.58(m, 1H), 4.00-3.85(m, 3H), 3.81(s, 2H), 3.66(t, J=6.9Hz, 2H), 3.30-2.70(m, 8H), 2.68-1.80(m, 8H), 1.70-1.25(m, 2H)(トリフルオロ酢酸塩).
FAB−MS(M+H)+:531
1−[1−(6−フルオロ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
(1)6−フルオロ−2a,3,4,5−テトラヒドロ−2H−アセナフチレン−1−オン
2−フルオロフェネチルアルコール(25.0g)、トリエチルアミン(37.5ml)および塩化メチレン(250ml)の溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロライド(16.7ml)を滴下し、30分間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、メタンスルホン酸2−(2−フルオロフェニル)エチルを得た。
(2)6−フルオロ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イルアミン
6−フルオロ−2a,3,4,5−テトラヒドロ−2H−アセナフチレン−1−オンを用い、実施例75(1)に準じて表題化合物を油状物として得た。
(3)1−[1−(6−フルオロ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール2−オン
6−フルオロ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イルアミンを用い、実施例75(2)および(3)に準じて表題化合物を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:9.14(bs, 1H), 7.35-6.80(m, 6H), 4.42-4.27(m, 1H), 4.00(d, J=7.5Hz, 1H), 3.18-2.97(m, 3H), 2.96-2.80(m, 1H), 2.70-2.30(m, 6H), 2.20-2.03(m, 2H), 1.87-1.63(m, 4H), 1.20-1.00(m, 1H).
FAB−MS(M+H)+:392
2−{3−[1−(6−フルオロ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[1−(6−フルオロ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例76に準じて表題化合物を油状物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δTMS:8.13-8.05(m, 1H), 7.30-7.22(m, 1H), 7.20-7.13(m, 1H), 7.07-6.83(m, 4H), 4.40(s, 2H), 4.25-4.10(m, 1H), 3.92(d, J=7.6Hz, 2H), 3.50-3.30(m, 2H), 3.20-2.72(m, 4H), 2.59(d, J=4.8Hz, 3H), 2.40-2.00(m, 6H), 1.80-1.52(m, 4H), 1.10-0.93(m, 1H).
FAB−MS(M+H)+:463
実施例90
2−{3−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−エチルアセトアミド
2−{3−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−ジメチルアセトアミド
2−{3−[1−(8−フルオロ−1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−5−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
2−{3−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−5−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−エチルアセトアミド
2−{3−[1−(7−フルオロ−2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−1H−フェナレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
2−{3−[1−(7−メチル−2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−1H−フェナレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
2−{6−フルオロ−3−[1−(2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−1H−フェナレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[1−(2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−1H−フェナレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−3−(2−イソプロピルアミノエチル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−1H−フェナレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−3−(2−シクロプロピルアミノエチル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(1,2,2a,3,4,5−ヘキサヒドロアセナフチレン−5−イル)ピペリジン−4−イル]−3−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
2−{3−[1−(9−フルオロ−2,3,3a,4,5,6−ヘキサヒドロ−ベンゾ[de]クロメン−6−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
2−{3−[1−(1,2,3,7,8,9,10,10a−オクタヒドロシクロヘプタ[de]ナフタレン−6−イル)ピペリジン−3−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
2−{3−[1−(2,6,7,8,9,9a−ヘキサヒドロベンゾ[cd]アズレン−6−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
(R)−1−[1−(5−フルオロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
(1)4−フルオロ−1−ナフチル酢酸(18g)に塩化チオニル(70ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド数滴を加え、1時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣にジクロロメタン(1200ml)を加え、溶解した。氷冷下、塩化アルミニウム(23.5g)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、5−フルオロアセナフテン−1−オン(9.4g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:3.79(s, 2H), 7.24(dd, 1H), 7.35-7.40(m, 1H), 7.77(t, 1H), 7.78(d, 1H), 8.24(d, 1H)
(2)(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン(3.0ml、1Mトルエン溶液)の冷却(−30℃)した溶液に、ボラン・THF錯体(14ml、1M THF溶液)を加え、45分間撹拌した。5−フルオロアセナフテン−1−オン(2.5g)をジクロロメタン(30ml)に溶解した溶液を滴下し、−30℃に冷却したまま1時間撹拌した。その後、氷冷下でメタノール(8ml)および1N塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、(S)−5−フルオロ−1−アセナフテノール(2.55g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:2.07(brs, 1H), 3.20(d, 1H), 3.76(dd, 1H), 5.70-5.80(m, 1H), 7.20-7.35(m, 2H), 7.55-7.65(m, 2H), 7.90(dd, 1H)
(3)トルエン(25ml)中の(S)−5−フルオロ−1−アセナフテノール(2.3g、12.2mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(4.4g、16mmol)の溶液に、DBU(2.44g)を加えて、室温で3時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、トルエンで抽出した。合わせた有機相を1N塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより得られたアジド体粗生成物をTHF/水(10/1)混合溶媒(25ml)に溶解した。トリフェニルホスフィン(2.7g)を加え、室温で18時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に1N塩酸(200ml)を加え、酢酸エチルで不要物を抽出除去した。水相を炭酸カリウムでアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより、アミノ体粗生成物を得た。アミノ体粗生成物(1.35g)をエタノール(15ml)に溶解した。炭酸カリウム(180mg)および水(5ml)に溶解したヨウ化1−エチル−1−メチル−4−オキソピペリジニウム(2.35g)を加えて、1時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、(R)−1−(5−フルオロアセナフテン−1−イル)−ピペリジン−4−オン(630mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:2.40-2.55(m, 4H), 2.65-2.75(m, 2H), 2.85-2.95(m, 2H), 3.25-3.45(m, 2H), 5.05-5.15(m, 1H), 7.05-7.20(m, 2H), 7.50-7.60(m, 2H), 7.85(d, 1H)
(4)THF(100ml)中の(R)−1−(5−フルオロアセナフテン−1−イル)−ピペリジン−4−オン(630mg)および1,2−フェニレンジアミン(510mg)の冷却(0℃)した溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.35g)および酢酸(0.6ml)を加えて、室温で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、炭酸カリウムを加えて中和後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、(R)−N−[1−(5−フルオロ−アセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−ベンゼン−1,2−ジアミン(1.08g)を得た。得られたジアミン体(1.08g)をTHF(10ml)溶解し、カルボニルジイミダゾール(600mg)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルの混合溶媒にて再結晶することにより、表題化合物(1.1g)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.70-1.90(m, 2H), 2.35-2.60(m, 4H), 2.75-2.85(m, 1H), 2.95-3.10(m, 1H), 3.38(d, 2H), 4.27-4.40(m, 1H), 5.00-5.08(m, 1H), 7.00-7.40(m, 5H), 7.25-7.35(m, 1H), 7.55-7.60(m, 2H), 7.80-7.90(m, 1H), 9.85(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:388
(R)−2−{3−[1−(5−フルオロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド・マレイン酸塩
(R)−1−[1−(5−フルオロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(1.1g)をTHF(20ml)に溶解した。水素化ナトリウム(150mg、60%)を加え、懸濁液を40℃で20分間撹拌した。室温まで冷却した後、ブロモ酢酸エチル(550mg)を加えて、45℃で30分間撹拌した。その後、室温下でメチルアミン(40%メタノール溶液、27ml)を加え、40分間攪拌した。エステル体の消失を確認した後、反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより、(R)−2−{3−[1−(5−フルオロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミドの粗生成物(1.36g)を得た。得られた粗生成物を1.1等量のマレイン酸で処理することにより、表題化合物(950mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δTMS:1.80-2.00(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.50-2.70(m, 1H), 2.80-3.80(m, 7H), 4.42(s, 2H), 4.45-4.60(m, 1H), 5.50-5.60(m, 1H), 6.07(s, 2H), 7.00-7.15(m, 3H), 7.30-7.48(m, 3H), 7.75-7.80(m, 1H), 7.88(brs, 1H), 7.99(d, 1H), 8.05-8.15(m, 1H)
FAB−MS(M+H)+:459
〔α〕D 20 =+26.4°
1−[1−(5−フルオロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
5−フルオロアセナフテン−1−オン(1.9g)をメタノール(40ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(470mg)を加え、室温で40分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を徐々に加えたのち、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮することにより、5−フルオロ−1−アセナフテノール(1.8g)を得た。得られたアルコール体(1.56g)をクロロホルム(12ml)に溶解した。氷冷下、塩化チオニル(2ml)を加え、1時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、4−(2−ケト−1−ベンゾイミダゾリニル)ピペリジン(1.4g)、炭酸カリウム(3.4g)およびヨウ化ナトリウム(1.3g)を加え、145℃で40分間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルにて再結晶することにより、表題化合物(690mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.70-1.90(m, 2H), 2.35-2.60(m, 4H), 2.75-2.85(m, 1H), 2.95-3.10(m, 1H), 3.38(d, 2H), 4.27-4.40(m, 1H), 5.00-5.08(m, 1H), 7.00-7.40(m, 5H), 7.25-7.35(m, 1H), 7.55-7.60(m, 2H), 7.80-7.90(m, 1H), 9.85(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:388
2−{3−[1−(5−フルオロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド・3/2マレイン酸塩
1−[1−(5−フルオロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(700mg)を用い、実施例104に準じて得られた粗生成物を1.5等量のマレイン酸で処理することにより、表題化合物(420mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δTMS:1.80-2.00(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.55-2.80(m, 2H), 3.00-3.60(m, 5H), 3.70-3.90(m, 2H), 4.42(s, 2H), 4.50-4.65(m, 1H), 5.60-5.68(m, 1H), 6.12(s, 3H), 7.00-7.15(m, 3H), 7.30-7.35(d, 1H), 7.37-7.48(m, 1H), 7.78-7.85(m, 1H), 7.83(d, 1H), 7.90(d, 1H), 8.08-8.15(m, 1H)
FAB−MS(M+H)+:459
1−[1−(3−クロロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
(1)2−クロロ−1−ナフチル酢酸及び7−クロロ−1−ナフチル酢酸の混合物(11g)に塩化チオニル(50ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド数滴を加え、1時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣にジクロロメタン(500ml)を加え、溶解した。氷冷下、塩化アルミニウム(13g)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製することにより、3−クロロアセナフテン−1−オン(600mg)および8−クロロアセナフテン−1−オン(3.0g)をそれぞれ得た。
3−クロロアセナフテン−1−オン
1H−NMR(CDCl3)δTMS:3.82(s, 2H), 7.26(d, 1H), 7.54(t, 1H), 7.70(d, 1H), 7.98(d, 1H), 8.07(d, 1H)
8−クロロアセナフテン−1−オン
1H−NMR(CDCl3)δTMS:3.84(s, 2H), 7.25(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.55-7.65(m, 2H), 7.80(d, 1H), 8.08(d, 1H)
(2)3−クロロアセナフテン−1−オン(1.0g)をメタノール(25ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(220mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を徐々に加えたのち、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮することにより、3−クロロ−1−アセナフテノール(1.0g)を得た。アルコール体(1.0g)をクロロホルム(15ml)に溶解した。氷冷下、塩化チオニル(2ml)を加え、1時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣にN,N−ジメチルホルムアミド(12ml)を加えて溶解し、4−(2−ケト−1−ベンゾイミダゾリニル)ピペリジン(900mg)、炭酸カリウム(2.2g)およびヨウ化ナトリウム(800mg)を加えて、145℃で1時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルにて再結晶することにより、表題化合物(1.0g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.70-1.90(m, 2H), 2.35-2.65(m, 4H), 2.70-2.80(m, 1H), 3.00-3.10(m, 1H), 3.35-3.45(m, 2H), 4.30-4.40(m, 1H), 4.90-5.00(m, 1H), 7.00-7.15(m, 3H), 7.25-7.35(m, 1H), 7.49(d, 1H), 7.50-7.60(m, 3H), 7.70(d, 1H), 9.60(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:404
2−{3−[1−(3−クロロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド・1/2フマル酸塩
1−[1−(3−クロロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(1.3g)を用い、実施例104に準じて得られた粗生成物を1.0等量のフマル酸で処理することにより、表題化合物(277mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δTMS:1.60-1.80(m, 2H), 2.25-2.60(m, 5H), 2.60(s, 3H), 2.90-3.05(m, 1H), 3.15-3.55(m, 3H), 4.25-4.40(m, 1H), 4.41(s, 2H), 5.00-5.10(m, 1H), 6.62(s, 1H), 7.00-7.15(m, 2H), 7.30(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.55-7.65(m, 2H), 7.74(d, 1H), 7.75-7.85(m, 1H), 8.05-8.15(m, 1H)
FAB−MS(M+H)+:475
1−[1−(5−クロロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
(1)アセナフテン−1−オン(11g)をN,N−ジメチルホルムアミド(80ml)に溶解し、N−クロロコハク酸イミド(9.0g)を加え、室温で2日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エタノールにて再結晶することにより、5−クロロアセナフテン−1−オンの粗結晶(3.5g)を得た。
(2)5−クロロアセナフテン−1−オン(1.9g)をメタノール(35ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(430mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を徐々に加えたのち、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮することにより、5−クロロ−1−アセナフテノール(1.9g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.80-2.30(brs, 1H), 3.20(d, 1H), 3.77(dd, 1H), 5.70-5.75(m, 1H), 7.21(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.55-7.60(m, 1H), 7.66(dd, 1H), 7.99(d, 1H)
(3)アルコール体(1.9g)をクロロホルム(20ml)に溶解した。氷冷下、塩化チオニル(3ml)を加え、1時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣にN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を加えて溶解し、4−(2−ケト−1−ベンゾイミダゾリニル)ピペリジン(1.7g)、炭酸カリウム(4.14g)およびヨウ化ナトリウム(1.5g)を加え、140℃で1時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物(1.1g)を得た。
1H−NMR(DMSO6)δTMS:1.50-1.70(m, 2H), 2.25-2.60(m, 5H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.30-3.40(m, 2H), 4.05-4.20(m, 1H), 4.95-5.00(m, 1H), 6.90-7.00(m, 3H), 7.23(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.62(m, 2H), 7.73(dd, 1H), 7.86(d, 1H), 10.82(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:404
2−{3−[1−(5−クロロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[1−(5−クロロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(1.3g)を用い、実施例104に準じて得られた粗生成物をアセトンで懸濁洗浄することにより、表題化合物(237mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δTMS:1.60-1.75(m, 2H), 2.25-2.65(m, 5H), 2.59(s, 3H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.30-3.40(m, 2H), 4.10-4.20(m, 1H), 4.41(s, 2H), 4.95-5.05(m, 1H), 7.00-7.10(m, 3H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.55-7.65(m, 2H), 7.70-7.80(dd, 1H), 7.80-7.90(d, 1H), 8.05-8.15(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:475
1−[1−(8−クロロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン・塩酸塩
(1)8−クロロアセナフテン−1−オン(2.0g、9.87mmol)をメタノール(40ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(400mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を徐々に加えたのち、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮することにより、8−クロロ−1−アセナフテノール(2.0g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.50-1.60(brs, 1H), 3.30(d, 1H), 3.79(dd, 1H), 5.70-5.80(m, 1H), 7.34(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.48(dd, 1H) ,7.63(d, 1H), 7.69(d, 1H)
(2)アルコール体(2.0g)をクロロホルム(18ml)に溶解した。氷冷下、塩化チオニル(2ml)を加え、1時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣にN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を加えて溶解し、4−(2−ケト−1−ベンゾイミダゾリニル)ピペリジン(1.7g)、炭酸カリウム(4.14g)およびヨウ化ナトリウム(1.5g)を加え、140℃で1時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、(RS)−1−[1−(8−クロロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンの粗結晶(2.1g)を得た。粗結晶を4N・塩酸/酢酸エチル溶液で処理し、アセトンで再結晶することにより、表題化合物(305mg)を得た。
1H−NMR(DMSO6)δTMS:1.65-1.75(m, 1H), 1.90-2.00(m, 1H), 2.60-2.75(m, 1H), 2.80-3.15(m, 3H), 3.60-3.75(m, 1H), 3.80-3.90(m, 2H), 4.05-4.20(m, 1H), 3.50-3.65(m, 1H), 5.55-5.70(m, 1H), 6.90-7.00(m, 3H), 7.50-7.60(m, 1H), 7.60-7.75(m, 3H), 7.84(d, 1H), 8.05(d, 1H), 10.92(brs, 1H), 11.67(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:404
2−{3−[1−(8−クロロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド・シュウ酸塩
1−[1−(8−クロロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(1.2g)を用い、実施例104に準じて得られた粗生成物を1.1等量のシュウ酸で処理することにより、表題化合物(473mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δTMS:1.55-1.65(m, 1H), 1.70-1.80(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.25-2.70(m, 5H), 3.05-3.15(m, 1H), 3.35-3.45(m, 1H), 3.55-3.65(m, 1H), 4.20-4.30(m, 1H), 4.40(s, 2H), 5.15-5.25(m, 1H), 7.00-7.10(m, 3H), 7.26(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.50-7.60(m, 2H), 7.73(d, 1H), 7.85(d, 1H), 8.10(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:475
1−[1−(5−ブロモアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
(1)アセナフテン−1−オン(25g)をN,N−ジメチルホルムアミド(200ml)に溶解し、N−ブロモコハク酸イミド(27g)を加え、室温で2日間攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノールにて再結晶することにより、5−ブロモアセナフテン−1−オン(16g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:3.79(s, 2H), 7.33(d, 1H),7.80-7.90(m, 2H), 8.01(d, 1H), 8.28(d, 1H)
(2)5−ブロモアセナフテン−1−オン(5.3g)をメタノール(80ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(1.0g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を徐々に加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮することにより、5−ブロモ−1−アセナフテノール(4.4g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.60-1.80(brs, 1H), 3.19(d, 1H), 3.76(dd, 1H), 5.74(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.67(dd, 1H), 7.72(d, 1H), 7.94(d, 1H)
(3)アルコール体(4.4g)をクロロホルム(40ml)に溶解した。氷冷下、塩化チオニル(5ml)を加え、1時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣にN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)を加えて溶解し、4−(2−ケト−1−ベンゾイミダゾリニル)ピペリジン(3.2g)、炭酸カリウム(7.0g)およびヨウ化ナトリウム(2.65g)を加え、140℃で1時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、粗結晶(8.0g)を得た。粗結晶(300mg)をアセトンで懸濁洗浄することにより、表題化合物(121mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.70-1.90(m, 2H), 2.35-2.60(m, 4H), 2.70-2.80(m, 1H), 3.00-3.10(m, 1H), 3.35-3.40(m, 2H), 4.25-4.40(m, 1H), 4.95-5.05(m, 1H), 7.00-7.10(m, 3H), 7.17(d, 1H), 7.25-7.35(m, 1H), 7.59(d, 1H), 7.60-7.70(m, 2H), 7.89(d, 1H), 8.78(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:450
2−{3−[1−(5−ブロモアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[1−(5−ブロモアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(1.2g)を用い、実施例104に準じて得られた粗生成物をアセトンで懸濁洗浄することにより、表題化合物(597mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δTMS:1.50-1.75(m, 2H), 2.20-2.60(m, 5H), 2.59(s, 3H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.30-3.45(m, 1H), 4.00-4.40(m, 2H), 4.42(s, 2H), 4.95-5.05(m, 1H), 6.85-7.10(m, 3H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.63(d, 1H), 7.70-7.85(m, 3H), 8.19(m, 1H)
FAB−MS(M+H)+:521
1−[1−(3−ブロモアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
(1)2−ブロモ−1−ナフチル酢酸および7−ブロモ−1−ナフチル酢酸の混合物(43g)に塩化チオニル(100ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド数滴を加え、1時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣にジクロロメタン(1000ml)を加えて溶解した。氷冷下、塩化アルミニウム(43g)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製することにより、3−ブロモアセナフテン−1−オン(1.5g)および8−ブロモアセナフテン−1−オン(6.8g)をそれぞれ得た。
3−ブロモアセナフテン−1−オン
1H−NMR(CDCl3)δTMS:3.77(s, 2H), 7.66(d, 1H),7.70-7.75(m, 2H), 7.97(d, 1H), 8.06(d, 1H)
8−ブロモアセナフテン−1−オン
1H−NMR(CDCl3)δTMS:3.85(s, 2H), 7.49(d, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.74-7.80(m, 2H), 7.89(d, 1H)
(2)3−ブロモアセナフテン−1−オン(1.5g、6.07mmol)をメタノール(30ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(280mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を徐々に加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮することにより、3−ブロモ−1−アセナフテノール(1.6g)を得た。アルコール体(1.6g)をクロロホルム(18ml)に溶解した。氷冷下、塩化チオニル(2ml)を加え、1時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣にN,N−ジメチルホルムアミド(13ml)を加えて溶解し、4−(2−ケト−1−ベンゾイミダゾリニル)ピペリジン(1.5g、5.26mmol)、炭酸カリウム(2.7g)およびヨウ化ナトリウム(970mg)を加え、140℃で1時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、アセトンにて再結晶することにより、表題化合物(1.8g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.70-1.90(m, 2H), 2.40-2.60(m, 4H), 2.70-2.80(m, 1H), 3.00-3.10(m, 1H), 3.35-3.45(m, 2H), 4.30-4.40(m, 1H), 4.90-5.00(m, 1H), 7.00-7.15(m, 3H), 7.25-7.35(m, 1H), 7.50-7.60(m, 4H), 7.60-7.70(m, 1H), 9.85(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:450
2−{3−[1−(3−ブロモアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[1−(3−ブロモアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(700mg)を用い、実施例104に準じて得られた粗生成物をアセトンで再結晶することにより、表題化合物(125mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.60-1.75(m, 2H), 2.25-2.65(m, 7H), 2.59(s, 3H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.30-3.40(m, 1H), 4.15-4.25(m, 1H), 4.41(s, 2H), 5.01(brs, 1H), 6.95-7.10(m, 3H), 7.31(d, 1H),7.55-7.70(m, 3H), 7.79(d, 1H), 8.05-8.15(m, 1H)
FAB−MS(M+H)+:521
1−[1−(8−ブロモアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
(1)8−ブロモアセナフテン−1−オン(2.4g)をメタノール(45ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(450mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を徐々に加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮することにより、8−ブロモ−1−アセナフテノールの粗生成物(2.2g)を得た。
(2)アルコール体(2.2g)の粗生成物をクロロホルム(18ml)に溶解した。氷冷下、塩化チオニル(2.5ml)を加え、1時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣にN,N−ジメチルホルムアミド(18ml)を加えて溶解し、4−(2−ケト−1−ベンゾイミダゾリニル)ピペリジン(2.0g)、炭酸カリウム(3.7g)およびヨウ化ナトリウム(1.35g)を加え、140℃で1時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルにて再結晶することにより、表題化合物(1.1g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.60-1.70(m, 1H), 1.80-1.90(m, 1H), 2.25-2.50(m, 3H), 2.50-2.70(m, 2H), 3.15-3.30(m, 2H), 3.45-3.55(m, 1H), 4.30-4.40(m, 1H), 4.90-5.00(m, 1H), 7.00-7.15(m, 3H), 7.25-7.40(m, 2H), 7.48(dd, 1H), 7.50-7.65(m, 3H), 9.48(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:450
2−{3−[1−(8−ブロモアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[1−(8−ブロモアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(500mg)を用い、実施例104に準じて得られた粗生成物を酢酸エチルにて再結晶することにより、表題化合物(285mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.60-1.70(m, 1H), 1.80-1.90(m, 1H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.30-2.40(m, 2H), 2.50-2.75(m, 2H), 2.78(d, 3H), 3.15-3.30(m, 2H), 3.45-3.55(m, 1H), 4.30-4.40(m, 1H), 4.49(s, 2H), 4.95-5.00(m, 1H), 6.15(brs, 1H), 7.00-7.10(m, 1H), 7.10-7.20(m, 2H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.48(dd, 1H), 7.75-7.65(m, 3H)
FAB−MS(M+H)+:521
1−[1−(3−シアノアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(3−ブロモアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(1.25g)をN,N−ジメチルホルムアミド(16ml)に溶解し、シアン化亜鉛(380mg)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(1.6g)を加え、110℃で1時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを注ぎ、セライトろ過を行った。ろ液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したのち、アセトンで再結晶することにより、表題化合物(1.0g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.60-1.80(m, 2H), 2.40-2.65(m, 4H), 2.70-2.80(m, 1H), 3.00-3.10(m, 1H), 3.55-3.65(m, 2H), 4.25-4.40(m, 1H), 5.00-5.10(m, 1H), 7.00-7.15(m, 3H), 7.20-7.30(m, 1H), 7.35-7.50(m, 1H), 7.57(d, 1H), 7.60-7.80(m, 3H), 9.55(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:395
2−{3−[1−(3−シアノアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[1−(3−シアノアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(800mg)を用い、実施例104に準じて得られた粗生成物をアセトン/酢酸エチル混合溶媒にて再結晶することにより、表題化合物(450mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.70-1.90(m, 3H), 2.40-2.65(m, 3H), 2.70-2.80(m, 1H), 2.78(d, 3H), 3.00-3.20(m, 1H), 3.55-3.60(m, 2H), 4.25-4.40(m, 1H), 4.49(s, 2H), 5.03-5.06(m, 1H), 6.18(brs, 1H), 7.00-7.20(m, 3H), 7.33(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.65-7.80(m, 4H)
FAB−MS(M+H)+:466
1−[1−(5−シアノアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(5−ブロモアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(2.5g)を用い、実施例119に準じて得られた粗生成物をアセトンで再結晶することにより、表題化合物(850mg)を得た。
1H−NMR(DMSO6)δTMS:1.55-1.70(m, 2H), 2.25-2.60(m, 5H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.45-3.50(m, 2H), 4.10-4.20(m, 1H), 5.00-5.10(m, 1H), 6.90-7.00(m, 3H),7.22(d, 1H), 7.51(d, 1H),7.72(d, 1H), 7.80-7.90(m, 2H), 8.11(d, 1H), 10.83(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:395
2−{3−[1−(5−シアノアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド・シュウ酸塩
1−[1−(5−シアノアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(550mg)を用い、実施例104に準じて得られた粗生成物を1.1等量のシュウ酸で処理することにより、表題化合物(481mg)を得た。
1H−NMR(DMSO6)δTMS:1.70-1.85(m, 2H), 2.45-2.70(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.70-2.95(m, 3H), 3.20-3.30(m, 1H), 3.60-3.80(m, 2H), 4.35-4.50(m, 1H), 4.41(s, 2H), 5.30-5.40(m, 1H), 7.00-7.10(m, 3H), 7.30-7.40(m, 1H), 7.58(d, 1H), 7.85-8.00(m, 3H), 8.05-8.15(m, 1H), 8.17(d, 1H)
FAB−MS(M+H)+:466
1−[1−(8−シアノアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(8−ブロモアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(1.0g)を用い、実施例119に準じて得られた粗生成物をアセトン/酢酸エチルの混合溶媒で再結晶することにより、表題化合物(1.4g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.65-1.75(m, 1H), 1.85-1.95(m, 1H), 2.30-2.60(m, 3H), 2.65-2.80(m, 2H), 3.25-3.40(m, 2H), 3.50-3.60(m, 1H), 4.40-4.55(m, 1H), 5.10-5.20(m, 1H), 7.00-7.15(m, 3H), 7.40-7.50(m, 2H), 7.60-7.70(m, 3H), 7.75(d, 1H), 9.63(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:395
2−{3−[1−(8−シアノアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[1−(8−シアノアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(1.3g)を用い、実施例104に準じて得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで2度精製することにより、表題化合物(122mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.70-1.95(m, 2H), 2.30-2.60(m, 3H), 2.60-2.80(m, 2H), 2.78(d, 2H), 3.25-3.35(m, 2H), 3.50-3.60(m, 1H), 4.40-4.45(m, 1H), 4.50(s, 2H), 5.10-5.20(m, 1H), 6.20(brs, 1H), 7.04(d, 2H), 7.11(dd, 1H), 7.17(dd, 1H), 7.40-7.50(m, 1H), 7.51(d, 1H), 7.60-7.70(m, 3H), 7.68(d, 1H)
FAB−MS(M+H)+:466
1−[1−(5−メトキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
(1)5−ブロモ−1−アセナフテノール(6.4g)および塩化tert−ブチルジメチルシリル(4.6g)をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、室温で攪拌しているところへイミダゾール(4.1g)を加え、40℃で30分間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、5−ブロモ−1−(tert−ブトキシジメチルシリルオキシ)アセナフテン(8.3g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:0.10(s, 6H), 0.86(s, 9H), 3.05(dd, 1H), 3.56(dd, 1H), 5.60-5.70(m, 1H), 6.99(d, 1H), 7.35(d, 1H),7.45-7.60(m, 2H), 7.77(d, 1H)
(2)5−ブロモ−1−(tert−ブトキシジメチルシリルオキシ)アセナフテン(3.0g)をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、窒素気流下、−78℃に冷却しているところへn−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(1.6mol/l、5.5ml)を滴下した。−78℃で1時間攪拌したのち、N,N−ジメチルホルムアミド(640mg)のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、さらに15分間攪拌した。反応終了後、1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去することにより、(RS)−5−ホルミル−1−(tert−ブトキシジメチルシリルオキシ)アセナフテンの粗生成物を得た。ホルミル体の粗生成物をジクロロメタン(60ml)に溶解し、氷冷下、m−クロロ過安息香酸(65%、3.8g)を加え、室温で15時間攪拌した。反応終了後、クロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、5−ヒドロキシ−1−(tert−ブトキシジメチルシリルオキシ)アセナフテン(2.1g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:0.10(s, 6H), 0.86(s, 9H), 3.09(dd, 1H), 3.60(dd, 1H), 5.65-5.70(m, 1H), 7.10-7.15(m, 2H), 7.36(d, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.56(d, 1H), 8.36(s, 1H)
(3)5−ヒドロキシ−1−(tert−ブトキシジメチルシリルオキシ)アセナフテン(8.5g)のN,N−ジメチルホルムアミド(70ml)溶液に、炭酸カリウム(6.0g)を加え、室温で攪拌しているところへヨウ化メチル(5.0g)を滴下したのち、9時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、(RS)−5−メトキシ−1−(tert−ブトキシジメチルシリルオキシ)アセナフテン(7.7g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:0.10(s, 6H), 0.86(s, 9H), 3.04(dd, 1H), 3.55(dd, 1H), 3.86(s, 3H), 5.65-5.70(m, 1H), 6.66(d, 1H), 7.02(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.82(d, 1H)
(4)5−メトキシ−1−(tert−ブトキシジメチルシリルオキシ)アセナフテン(7.7g)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0mol)のテトラヒドロフラン溶液(120ml)を滴下し、室温で1時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、5−メトキシ−1−アセナフテノール(4.0g)を得た。得られたアルコール体(4.0g)を用い、実施例103(3)以降の方法に準じて、得られた粗生成物をアセトンで再結晶することにより、表題化合物(1.6g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.70-1.90(m, 2H), 2.35-2.65(m, 4H), 2.75-2.85(m, 1H), 2.95-3.05(m, 1H), 3.30-3.40(m, 2H), 3.98(s, 3H), 4.25-4.40(m, 1H), 4.90-5.00(m, 1H), 6.78(d, 1H), 7.00-7.15(m, 3H), 7.15-7.20(d, 1H), 7.25-7.35(m, 1H), 7.50-7.60(m, 2H), 7.94(d, 1H), 9.97(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:400
2−{3−[1−(5−メトキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[1−(5−メトキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(400mg)を用い、実施例104に準じて、得られた粗生成物を酢酸エチルにて再結晶することにより、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.70-1.85(m, 3H), 2.35-2.60(m, 4H), 2.78(d, 3H), 3.00-3.05(m, 1H), 3.30-3.40(m, 2H), 3.99(s, 3H),4.25-4.40(m, 1H), 4.49(s, 2H), 4.95-5.00(m, 1H), 6.14(brs, 1H), 6.79(d, 1H), 7.00-7.20(m, 4H), 7.30-7.40(m, 1H), 7.45-7.60(m, 2H), 7.90-8.00(m, 1H)
FAB−MS(M+H)+:471
1−[1−(5−ヒドロキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(5−メトキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例128の方法に準じて表題化合物を得る。
2−{3−[1−(5−ヒドロキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
2−{3−[1−(5−メトキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド(780mg)をジクロロメタン(50ml)に溶解し、窒素気流下、−50℃に冷却しているところに三臭化ホウ素(1.0mol)のジクロロメタン溶液(8.0ml)を滴下し、1時間かけて徐々に昇温した。反応終了後、反応液を炭酸カリウム水溶液に少しずつ注ぎ(この際不要物をアセトンで溶解)、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、NHコーティングシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物の粗生成物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δTMS:1.55-1.80(m, 2H), 2.45-2.60(m, 5H), 2.60(s, 3H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.15-3.35(m, 3H), 4.10-4.25(m, 1H), 4.41(s, 2H), 4.90-5.00(m, 1H), 6.82(d, 1H), 7.00-7.15(m, 3H),7.30(d, 1H), 7.40-7.50(m, 2H), 7.75-7.85(m, 1H), 8.08-8.15(m, 1H), 9.78(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:457
1−[1−(3−メトキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
3−ブロモ−1−アセナフテノールを用い、実施例125の方法に準じて表題化合物を得る。
2−{3−[1−(3−メトキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[1−(3−メトキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例104の方法に準じて表題化合物を得る。
1−[1−(3−ヒドロキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(3−メトキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例128の方法に準じて表題化合物を得る。
2−{3−[1−(3−ヒドロキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[1−(3−ヒドロキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例104の方法に準じて表題化合物を得る。
1−[1−(8−メトキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
公知化合物である8−ヒドロキシアセナフテン−1−オン(7.0g)(J.Chem.Soc.,1954年,4299頁)をN,N−ジメチルホルムアミド(70ml)に溶解し、炭酸カリウム(7.9g)およびヨウ化メチル(6.8g)を加え、室温で5時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、8−メトキシアセナフテン−1−オン(5.7g)を得た。得られたメトキシ体をメタノール(25ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(220mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を徐々に加えたのち、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮することにより、8−メトキシ−1−アセナフテノール(5.6g)を得た。得られたアルコール体を用い、実施例125の方法に準じて表題化合物(2.28g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.65-1.95(m, 2H), 2.10-2.20(m, 1H), 2.30-2.50(m, 2H), 2.65-2.90(m, 3H), 3.30-3.40(m, 1H), 3.45-3.60(m, 1H), 4.07(s, 3H), 4.20-4.40(m, 1H), 5.00-5.10(m, 1H), 7.00-7.15(m, 3H), 7.20-7.35(m, 4H), 7.56(d, 1H), 7.71(d, 1H), 9.80-10.10(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:400
2−{3−[1−(8−メトキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[1−(8−メトキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(1.58g)を用い、実施例104の方法に準じて表題化合物(1.4g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.65-1.85(m, 2H), 2.10-2.20(m, 1H), 2.35-2.50(m, 2H), 2.78(d, 3H), 2.65-2.95(m, 3H), 3.30-3.40(m, 1H), 3.45-3.55(m, 1H), 4.07(s, 3H), 4.20-4.35(m, 1H), 4.48(s, 2H),5.00-5.05(m, 1H), 6.14(brs, 1H), 7.00-7.15(m, 3H), 7.20-7.40(m, 4H), 7.57(d, 1H), 7.72(d, 1H)
FAB−MS(M+H)+:471
1−[1−(8−ヒドロキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(8−メトキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例128の方法に準じて表題化合物を得る。
2−{3−[1−(8−ヒドロキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
1−[1−(8−ヒドロキシアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例104の方法に準じて表題化合物を得る。
(R)−1−[1−(6−フルオロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
60%水素化ナトリウム(5.00g)のトルエン(250ml)懸濁液に、氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル(23.9ml)を滴下し、室温で1時間撹拌した。続いて、5−フルオロ−3,4−ジヒドロ2H−ナフタレン−1−オン(18.0g)のトルエン(50ml)溶液を滴下し、80℃で3時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を氷水に注ぎ、トルエンで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、(5−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−イル)酢酸エチル(17.4g)を得た。
(5−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−イル)酢酸エチル(16.4g)のベンゼン(500mL)溶液にDDQ(2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノベンゾキノン)(21.5g)を加え、3時間加熱攪拌した。冷却し、1N水酸化ナトリウムを加えて析出固体を溶解し、トルエンで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、(5−フルオロナフタレン−1−イル)酢酸エチル(5.66g)を得た。
(5−フルオロナフタレン−1−イル)酢酸エチル(5.96g)のエタノール(50mL)溶液に1N水酸化ナトリウム(50mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。水層を1N塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、(5−フルオロナフタレン−1−イル)酢酸(4.34g)を得た。
(5−フルオロナフタレン−1−イル)酢酸を用い、実施例103に準じて、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δTMS:1.56-1.68(m, 2H), 2.27-2.59(m, 5H), 2.95(d, 1H), 3.39-3.45(m, 2H), 4.11-4.13(m, 1H), 4.91-4.94(m, 1H), 6.92-7.00(m, 4H), 7.22-7.48(m, 4H), 7.59(t, 1H), 7.72(d, 1H)
FAB−MS(M+H)+:388
(R)−2−{3−[1−(6−フルオロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
(R)−1−[1−(6−フルオロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例104の方法に準じて表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δTMS:1.62-1.72(m, 2H), 2.29-2.62(m, 9H), 2.95(d, 2H), 3.30-3.40(m, 1H), 3.40-3.55(m, 2H), 4.10-4.30(m, 1H), 4.41(s, 2H), 4.92-4.95(m, 1H), 7.01-7.06(m, 4H), 7.29-7.48(m, 4H), 7.61-7.56(m, 1H), 7.72(d, 1H), 8.07-8.08(m, 1H),
FAB−MS(M+H)+:458
〔α〕D 20=+32.2°
(R)−1−[1−(6−クロロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
6−クロロ−1−アセナフテノンを用い、実施例103の方法に準じて表題化合物を得る。
(R)−2−{3−[1−(6−クロロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミド
(R)−1−[1−(6−クロロアセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オンを用い、実施例104の方法に準じて表題化合物を得る。
(R)−1−[1−アセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン
(1)(R)−1−(1−アセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−オン(2.5g)をエタノール(20ml)に溶解し、2,3−ジアミノピリジン(1.1g)を加えた。この溶液を氷冷し、オルトチタン酸テトライソプロピル(3.5g)を加えた。室温下で3時間撹拌した後、反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム(0.6g)を加えた。室温下で3時間撹拌した後、反応液を氷水に注ぎ、不溶物を濾過した。濾液をクロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、(R)−N3−[1−(1−アセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−ピリジン−2,3−ジアミン(1.4g)を赤黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.45-1.56(m, 2H), 1.94-2.01(m, 2H), 2.26(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.66(m, 1H), 2.85(m, 1H), 3.07-3.20(m, 2H), 3.39(m, 2H), 4.26(brs, 1H), 4.91(t, J=5Hz, 1H), 6.63(dd, J=5Hz, 7.6Hz, 1H), 6.74(d, J=7.6Hz, 1H), 7.27(d, J=6.9Hz, 1H), 7.43-7.52(m, 3H), 7.56(d, J=5Hz, 1H), 7.61(d, J=8.2Hz, 1H), 7.68(d, J=7.7Hz, 1H)
(2)(R)−N3−[1−(1−アセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−ピリジン−2,3−ジアミン(1.4g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.8g)を加えて、室温で5時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物(1.3g)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.78-1.85(m, 2H), 2.26-2.46(m, 3H), 2.54-2.60(m, 1H), 2.81(m, 1H), 3.02(m, 1H), 3.43(m, 2H), 4.38(m, 1H), 4.99(t, J=5.5Hz, 1H), 6.99(dd, J=5.3Hz, 7.8Hz, 1H), 7.30(d, J=6.8Hz, 1H), 7.45-7.55(m, 4H), 7.63(d, J=8.2Hz, 1H), 7.71(m, 1H), 8.04(d, J=5.3Hz, 1H), 10.34(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:371
〔α〕D 24=+48.44°(c1.0、クロロホルム)
(R)−2−{1−[1−(アセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド
(R)−1−[1−(アセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン(1g)をDMF(30ml)に溶解した。水素化ナトリウム(120mg、60%)を加え、懸濁液を室温で20分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル(500mg)を加えて、2時間撹拌を続けた。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、(R)−2−{1−[1−(アセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−2−オキソ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル}酢酸エチルを得た。40%メチルアミンメタノール溶液(20ml)を加え、室温で2時間攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し表題化合物(0.86g)を白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.78-1.86(m, 2H), 2.24-2.44(m, 3H), 2.54(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.80(d, J=4.7Hz, 3H), 3.02(m, 1H), 3.42(d, J=5.4Hz, 2H), 4.38(m, 1H), 4.62(s, 2H), 4.98(t, J=5.4Hz, 1H), 6.24(brs, 1H), 7.02(dd, J=5.2Hz, 7.8Hz, 1H), 7.30(d, J=6.9Hz, 1H), 7.45-7.55(m, 4H), 7.63(d, J=8.2Hz, 1H), 7.71(m, 1H), 8.03 dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H)
FAB−MS(M+H)+:442
〔α〕D 24=+42.16°(c1.0、クロロホルム)
(R)−1−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン
(R)−1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−オンおよび2,3−ジアミノピリジンを用い、実施例141に準じて表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.60-1.80(m, 3H), 1.85-2.10(m, 3H), 2.15-2.25(m, 2H), 2.45(m, 1H), 2.70-2.90(m, 4H), 3.05(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.37(m, 1H), 7.00-7.12(m, 2H), 7.14(dd, J=7.7, 7.8Hz, 1H), 7.19(dd, J=7.7, 7.8Hz, 1H), 7.51(d, J=7.8Hz, 1H), 7.77(d, J=7.7Hz, 1H), 8.06(d, J=5.4Hz, 1H), 10.00(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:349
〔α〕D 24=+46.0°(c0.5、クロロホルム)
(R)−2−{3−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル}−N−メチルアセトアミド・フマル酸塩
(R)−1−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オンを用い、実施例142に準じて得られたアモルファスをアセトン溶液とし、1.1等量のフマル酸で処理することにより表題化合物を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δTMS:1.60-1.75(m, 3H), 1.82(m, 1H), 1.85-2.00(m, 2H), 2.10-2.30(m, 2H), 2.35-2.55(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.60-2.90(m, 3H), 3.02(m, 1H), 3.90(m, 1H), 4.33(m, 1H), 4.41(s, 2H), 6.62(s, 2H), 7.02-7.25(m, 4H), 7.65-7.75(m, 2H), 7.94(d, J=5.2Hz, 1H), 8.08(m, 1H)
FAB−MS(M+H)+:420
〔α〕D 24=+13.65°(c0.25、メタノール)
(R)−1−[1−(アセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン
(R)−1−[1−(アセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン(0.78g)をDMF(20ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム(90mg)を加え、懸濁液を20分間撹拌した。続いて、ヨウ化メチル(340mg)を加えて、室温で3時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物(0.58g)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.76-1.84(m, 2H), 2.24-2.45(m, 3H), 2.53-2.59(m, 1H), 2.78(m, 1H), 3.01(m, 1H), 3.43(m, 2H), 3.49(s, 3H), 4.39(m, 1H), 4.98(t, J=5.5Hz, 1H), 6.98(dd, J=5.3Hz, 7.8Hz, 1H), 7.30(d, J=6.8Hz, 1H), 7.45-7.55(m, 4H), 7.63(d, J=8.2Hz, 1H), 7.72(m, 1H), 8.04(d, J=5.3Hz, 1H)
FAB−MS(M+H)+:385
〔α〕D 24=+45.29°(c0.6、クロロホルム)
(R)−1−[1−(アセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−3−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン・2塩酸塩
臭化エチル(250mg)を用い、実施例145に準じて得られた粗生成物を4N・塩酸/酢酸エチル溶液で処理することにより、表題化合物(150mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δTMS:1.25(t, J=7.2Hz, 3H), 1.83(m, 1H), 1.96(m, 1H), 2.82(m, 1H), 2.94(m, 1H), 3.10(m, 1H), 3.30(m, 2H), 3.56(m, 1H), 3.68-3.75(m, 1H), 3.90(q, J=7.2Hz, 2H), 4.79(m, 1H), 5.65(m, 1H), 7.08(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.59(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.78(m, 1H), 7.93(m, 1H), 8.01(m, 1H), 8.25-8.30(m, 2H), 12.41(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:399
〔α〕D 24=+46.76°(c0.6、メタノール)
(R)−1−[1−(アセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−3−(2−メトキシエチル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン
2−ブロモエチルメチルエーテル(320mg)を用い、実施例145に準じて表題化合物(670mg)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δTMS:1.77-1.85(m, 2H), 2.26-2.44(m, 3H), 2.53-2.59(m, 1H), 2.78(m, 1H), 3.01(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.42(m, 2H), 3.76(t, J=5.7Hz, 2H), 4.18(t, J=5.7Hz, 2H), 4.39(m, 1H), 4.98(t, J=5.5Hz, 1H), 6.97(dd, J=5.3Hz, 7.8Hz, 1H), 7.30(d, J=6.8Hz, 1H), 7.45-7.55(m, 4H), 7.63(d, J=8.2Hz, 1H), 7.71(m, 1H), 8.04(d, J=5.3Hz, 1H)
FAB−MS(M+H)+:429
〔α〕D 24=+40.22°(c1.0、クロロホルム)
(R)−1−[1−(アセナフテン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−3−シクロプロピルメチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン・2塩酸塩
1−(ブロモメチル)シクロプロパン(310mg)を用い、実施例145に準じて得られた粗生成物を4N・塩酸/酢酸エチル溶液で処理することにより、表題化合物(270mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δTMS:0.38-0.47(m, 4H),1.24(m, 1H), 1.83(m, 1H), 1.97(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.95(m, 1H), 3.13(m, 1H), 3.32(m, 2H), 3.57(m, 1H), 3.69-3.75(m, 3H), 3.96(m, 1H), 4.78(m, 1H), 5.66(m, 1H), 7.08(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.59(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.78(m, 1H), 7.93(m, 1H), 8.01(m, 1H), 8.25-8.30(m, 2H), 12.42(brs, 1H)
FAB−MS(M+H)+:425
〔α〕D 24=+38.58°(c0.7、メタノール)
使用した比較対照化合物は以下に示す通りである。
化合物A(WO2005/028466、化合物1のシスもしくはトランスの立体異性体)
化合物B(WO2005/028466、化合物Aのもう一方の立体異性体)
(実験方法および測定)
ヒトORL−1受容体を強制発現させたHEK293細胞より調製した受容体膜標品を用いて、[3H]−ノシセプチンの結合試験を行った。すなわち、ポリプロピレンチューブに各濃度の被験物質溶液50μL、受容体標品液900μL、標識リガンド[3H]−ノシセプチン50μLを順次加えて、25℃で60分間反応させた。反応液をガラスフィルター Whatman GF/Bを用いて、セルハーベスターで吸引濾過した。フィルターを氷冷した50mmol/L HEPES緩衝液で3回洗浄した後、測定バイアルに入れ、液体シンチレーションカクテルACS-II(Amersham社) 2mLを加え、 放射線量を液体シンチレーションカウンター(LSC-5100、Aloka社)で測定した。非特異的結合量を求めるためには非標識リガンド被験化合物Aを用いた。結合阻害率(%)および阻害定数(Ki値)は以下の計算式に従って算出した。
結合阻害率(%)={1−(B−N)/(T−N)}×100
N:非特異的結合量、T:総結合量、B:被験物質存在下での結合量
阻害定数(Ki値)=IC50/(1+L/Kd)
IC50:50%阻害濃度、L:標識リガンド濃度、Kd:標識リガンドの解離定数
(実験方法および測定)
ヒトμ受容体を強制発現させたCHO細胞より調製した受容体膜標品を用いて、[3H]−DAMGOの結合試験を行った。すなわち、ポリプロピレンチューブに各濃度の被験物質溶液50μL、受容体標品液900μL、標識リガンド[3H]−DAMGO50μLを順次加えて、25℃で60分間反応させた。反応液をガラスフィルターWhatman GF/Bを用いて、セルハーベスターで吸引濾過した。フィルターを氷冷した50mmol/L Tris/HCl緩衝液で3回洗浄した後、測定バイアルに入れ、液体シンチレーションカクテルACS-II(Amersham社)2mLを加え、放射線量を液体シンチレーションカウンター(LSC-5100、Aloka社)で測定した。非特異的結合量を求めるためには非標識リガンド被験化合物Aを用いた。結合阻害率(%)および阻害定数(Ki値)は以下の計算式に従って算出した。
結合阻害率(%)={1−(B−N)/(T−N)}×100
N:非特異的結合量、T:総結合量、B:被験物質存在下での結合量
阻害定数(Ki値)=IC50/(1+L/Kd)
IC50:50%阻害濃度、L:標識リガンド濃度、Kd:標識リガンドの解離定数
(結果および考察)
結果を下記の表に示す。上記実験における親和性(Ki値)が、10nM以下を「+++」、10nM〜30nMを「++」、30nM〜100nMを「+」、100nM以上の阻害を「−」として示し、NDはデータがないことを示す。
また、実施例79および80の化合物はμ受容体に対する親和性が弱く、選択的にORL-1受容体に作用する化合物であることがわかった。
(実験方法および測定)
ヒトORL−1受容体を強制発現させたHEK293細胞より調製した受容体膜標品を用いて、GTPγ35S結合試験を行った。すなわち、ポリプロピレンチューブに反応緩衝液または各濃度の被験物質溶液(50μL)、反応緩衝液(total binding用)またはGTPγS溶液(non-specific binding用、最終濃度:10μmol/L)(50μL)、膜液(850μL)およびGTPγ35S(Amersham Pharmacia Biotech)溶液(最終濃度:100pmol/L)(50μL)を順次加えて、30℃で60分間反応させた。反応液をWhatman GF/Bを用いて、セルハーベスターで吸引濾過した。フィルターを氷冷した50mmol Tris/HCl緩衝液(pH 7.4)で3回洗浄した後、測定バイアルに入れ、液体シンチレーションカクテルACS−II(Amersham社)(2mL)を加え、放射線量を液体シンチレーションカウンター(LSC-5100、Aloka社)で測定した。GTPγS加えた時の非特異的結合量をN、被験物質の代わりに反応緩衝液を加えた時の結合量をA、被験物質存在下での結合量をBで表すと、アゴニスト活性、すなわち、GTPγ35S bound(%)は以下の計算式で表される。
(結果および考察)
図1〜3に示すように、実施例2、4、8、79、80、104および110の化合物はいずれもGTPγ35S結合の割合を濃度依存的に増加させた。すなわち、実施例2、4、8、79、80、104および110の化合物はORL−1受容体に対してアゴニストとして作用することが明らかになった。
(実験方法および測定)
ORL-1受容体の内因性アゴニストであるノシセプチンをラットの脳室内に投与すると摂餌量が一過性に増加することが報告されている(NeuroReport 8:369-371, 1996)。したがって、ラットの摂餌量の増加を指標にin vivoでのORL-1受容体アゴニスト活性を測定することが可能である。ラットを12時間の明暗サイクルで飼育すると、ラットは餌の大半を暗期に摂取することから、通常はラットがほとんど餌を摂取しない明期に実験を行った。すなわち、明期開始から3〜4時間後、被験物質を経口投与し、投与後1、2、4および6時間後に餌の重量を測定した。投与直前の餌重量と投与後各時間での餌重量の差を摂餌量として、ラットの体重1kg当りに換算して表した。
(結果および考察)
実施例2、4、8、79および80の化合物はいずれもラット摂餌量を有意に増加させた。すなわち、これらの化合物はin vivoにおいてORL-1受容体アゴニストとして作用することがわかった。
本発明化合物 10mg
結晶セルロース 180mg
コーンスターチ 300mg
乳糖 600mg
ステアリン酸マグネシウム 15mg
上記の成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠した。
本発明化合物 10.0mg
乳糖 50.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
結晶セルロース 29.7mg
ポリビニルピロリドンK30 5.0mg
タルク 5.0mg
ステアリン酸マグネシウム 0.3mg
120.0mg
本発明化合物、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを混合し、ポリビニルピロリドンK30糊液を用いて練合し、20メッシュの篩を通して造粒した。50℃で2時間乾燥した後、24メッシュの篩を通し、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、直径7mmの杵を用いて、1錠120mgの錠剤を製した。
Claims (10)
- (R)−2−{3−[1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミドである請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
- (R)−2−{3−[1−(5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ピペリジン−4−イル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−N−メチルアセトアミドである請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
- 請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を含有するORL−1受容体に関与する疾患の治療薬。
- 請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を含有するORL−1受容体に関与する中枢神経系疾患の治療薬。
- 請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を含有する中枢神経系疾患の治療薬。
- 疾患が、睡眠障害である請求項4〜6のいずれか1項記載の治療薬。
- 疾患が、アルコール依存症である請求項4〜6のいずれか1項記載の治療薬。
- 疾患が、薬物依存症である請求項4〜6のいずれか1項記載の治療薬。
- 疾患が、不安およびストレス障害である請求項4〜6のいずれか1項記載の治療薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009501298A JP5313865B2 (ja) | 2007-03-01 | 2008-02-28 | ベンゾイミダゾール化合物およびその医薬用途 |
Applications Claiming Priority (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007051842 | 2007-03-01 | ||
JP2007051842 | 2007-03-01 | ||
JP2007059260 | 2007-03-08 | ||
JP2007059260 | 2007-03-08 | ||
JP2007078845 | 2007-03-26 | ||
JP2007078845 | 2007-03-26 | ||
JP2007093846 | 2007-03-30 | ||
JP2007093846 | 2007-03-30 | ||
PCT/JP2008/053524 WO2008105497A1 (ja) | 2007-03-01 | 2008-02-28 | ベンゾイミダゾール化合物およびその医薬用途 |
JP2009501298A JP5313865B2 (ja) | 2007-03-01 | 2008-02-28 | ベンゾイミダゾール化合物およびその医薬用途 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013048087A Division JP2013107910A (ja) | 2007-03-01 | 2013-03-11 | ベンゾイミダゾール化合物およびその医薬用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2008105497A1 JPWO2008105497A1 (ja) | 2010-06-03 |
JP5313865B2 true JP5313865B2 (ja) | 2013-10-09 |
Family
ID=39721321
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009501298A Expired - Fee Related JP5313865B2 (ja) | 2007-03-01 | 2008-02-28 | ベンゾイミダゾール化合物およびその医薬用途 |
JP2013048087A Abandoned JP2013107910A (ja) | 2007-03-01 | 2013-03-11 | ベンゾイミダゾール化合物およびその医薬用途 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013048087A Abandoned JP2013107910A (ja) | 2007-03-01 | 2013-03-11 | ベンゾイミダゾール化合物およびその医薬用途 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8877779B2 (ja) |
EP (1) | EP2128154B1 (ja) |
JP (2) | JP5313865B2 (ja) |
KR (1) | KR101165504B1 (ja) |
CN (1) | CN101622241B (ja) |
AU (1) | AU2008219980B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0808025A2 (ja) |
CA (1) | CA2679530C (ja) |
ES (1) | ES2541133T3 (ja) |
MX (1) | MX2009009355A (ja) |
WO (1) | WO2008105497A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2593706T3 (es) * | 2007-08-31 | 2016-12-12 | Purdue Pharma Lp | Compuestos de piperidina, de tipo quinoxalina sustituida, y usos de los mismos |
AR072578A1 (es) | 2008-07-21 | 2010-09-08 | Purdue Pharma Lp | Compuestos de piperidina puenteada tipo quinoxalina sustituida y los usos de los mismos |
TW201016675A (en) * | 2008-09-16 | 2010-05-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Crystalline benzoimidazole compound and salt thereof |
WO2010090198A1 (ja) | 2009-02-03 | 2010-08-12 | 田辺三菱製薬株式会社 | 1-(4-ピペリジニル)ベンゾイミダゾロン誘導体の製造方法 |
US9656994B2 (en) | 2013-03-22 | 2017-05-23 | The Scripps Research Institute | Substituted benzimidazoles as nociceptin receptor modulators |
JP6146164B2 (ja) * | 2013-06-28 | 2017-06-14 | 三菱瓦斯化学株式会社 | テトラリン骨格を有する新規アルデヒド、およびその製造方法。 |
TWI685497B (zh) | 2014-06-02 | 2020-02-21 | 西班牙商伊史帝夫製藥公司 | 具有多重模式抗疼痛活性的1-氧雜-4,9-二氮雜螺十一烷化合物之烷基衍生物 |
TW201615643A (zh) | 2014-06-02 | 2016-05-01 | 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 | 具有多重模式抗疼痛活性之1-氧雜-4,9-二氮雜螺十一烷化合物之烷基與芳基衍生物 |
TW201607923A (zh) | 2014-07-15 | 2016-03-01 | 歌林達有限公司 | 被取代之氮螺環(4.5)癸烷衍生物 |
CN108349998B (zh) | 2015-10-23 | 2021-10-29 | 埃斯蒂文制药股份有限公司 | 具有抗疼痛活性的氧杂-二氮杂螺环化合物 |
MA43250B1 (fr) | 2015-11-16 | 2022-12-30 | Esteve Pharmaceuticals Sa | Composés d'oxadiazaspiro pour le traitement de l'abus et la dépendance aux drogues |
CA3044950A1 (en) * | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Drug for treating cocaine addiction or preventing recurrence of same |
ES2974331T3 (es) | 2017-10-17 | 2024-06-26 | Acondicionamiento Tarrasense | Sales de (R)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998054168A1 (fr) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de 2-0xoimidazole |
JP2002521472A (ja) * | 1998-07-27 | 2002-07-16 | シェーリング コーポレイション | ノシセプチンレセプターorl−1に対する高親和性リガンド |
JP2003505420A (ja) * | 1999-07-26 | 2003-02-12 | シェーリング コーポレイション | 咳を処置するのに使用するノシセプチンレセプタorl−1 |
JP2003524634A (ja) * | 1999-12-06 | 2003-08-19 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | ノシセプチン受容体親和性を有するベンズイミダゾール化合物 |
WO2003085333A1 (en) * | 2002-04-01 | 2003-10-16 | A La Cart, Inc. | Food delivery system and method for storing and heating food to a serving temperature |
WO2005028466A1 (en) * | 2003-09-25 | 2005-03-31 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human orl1 receptors |
JP2005518330A (ja) * | 2001-04-18 | 2005-06-23 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | ノシセプチン類似体 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2226058C (en) | 1997-01-30 | 2008-01-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 8-substituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives |
DK0921125T3 (da) | 1997-12-05 | 2002-05-13 | Hoffmann La Roche | 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on-derivater |
PL342046A1 (en) | 1998-01-19 | 2001-05-21 | Pfizer | 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidine compounds as agonists of orl1 receptor |
ATE222908T1 (de) | 1998-06-12 | 2002-09-15 | Hoffmann La Roche | Spiro(piperidin-4,1'-pyrrolo(3,4-c)pyrrole) |
ATE234302T1 (de) | 1998-06-12 | 2003-03-15 | Hoffmann La Roche | Di- oder triazaspiro(4,5)decanderivate |
WO2000006546A1 (en) | 1998-07-30 | 2000-02-10 | The Picower Institute For Medical Research | Immunotherapeutic anti-cancer pharmaceutical compositions |
WO2003082333A1 (fr) | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Mitsubishi Pharma Corporation | Remede contre les troubles du sommeil |
CN1856485A (zh) * | 2003-09-25 | 2006-11-01 | 索尔瓦药物有限公司 | 作为人orl1受体激动剂的苯并咪唑酮和喹唑啉酮衍生物 |
DE102004030290A1 (de) | 2004-06-23 | 2006-01-19 | Siemens Ag | Aufbau einer Verbindung für den Austausch von Daten eines IP-basierten Dienstes |
JP4122015B2 (ja) | 2005-08-19 | 2008-07-23 | 株式会社日本水処理技研 | プラント洗浄方法,アスベスト除去方法および解体処理方法 |
JP2007059260A (ja) | 2005-08-25 | 2007-03-08 | Toshiba Lighting & Technology Corp | 照明装置及び照明器具 |
JP4551848B2 (ja) | 2005-09-12 | 2010-09-29 | シャープ株式会社 | 現像装置およびそれを備える画像形成装置 |
JP2007093846A (ja) | 2005-09-28 | 2007-04-12 | Sanyo Epson Imaging Devices Corp | 電気光学装置、および電子機器 |
-
2008
- 2008-02-28 WO PCT/JP2008/053524 patent/WO2008105497A1/ja active Application Filing
- 2008-02-28 BR BRPI0808025-9A2A patent/BRPI0808025A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-02-28 ES ES08712095.2T patent/ES2541133T3/es active Active
- 2008-02-28 US US12/449,874 patent/US8877779B2/en active Active
- 2008-02-28 JP JP2009501298A patent/JP5313865B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-28 AU AU2008219980A patent/AU2008219980B2/en not_active Ceased
- 2008-02-28 EP EP08712095.2A patent/EP2128154B1/en not_active Not-in-force
- 2008-02-28 MX MX2009009355A patent/MX2009009355A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-02-28 KR KR1020097020508A patent/KR101165504B1/ko active IP Right Grant
- 2008-02-28 CA CA2679530A patent/CA2679530C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-28 CN CN2008800068312A patent/CN101622241B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-03-11 JP JP2013048087A patent/JP2013107910A/ja not_active Abandoned
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998054168A1 (fr) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de 2-0xoimidazole |
JP2002521472A (ja) * | 1998-07-27 | 2002-07-16 | シェーリング コーポレイション | ノシセプチンレセプターorl−1に対する高親和性リガンド |
JP2003505420A (ja) * | 1999-07-26 | 2003-02-12 | シェーリング コーポレイション | 咳を処置するのに使用するノシセプチンレセプタorl−1 |
JP2003524634A (ja) * | 1999-12-06 | 2003-08-19 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | ノシセプチン受容体親和性を有するベンズイミダゾール化合物 |
JP2005518330A (ja) * | 2001-04-18 | 2005-06-23 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | ノシセプチン類似体 |
WO2003085333A1 (en) * | 2002-04-01 | 2003-10-16 | A La Cart, Inc. | Food delivery system and method for storing and heating food to a serving temperature |
WO2005028466A1 (en) * | 2003-09-25 | 2005-03-31 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human orl1 receptors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6012047876; Ronald Palin et al.: Bioorganic & Medicinal Chemistry Vol.15, 2007, p.1828-1847 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR101165504B1 (ko) | 2012-07-13 |
CN101622241B (zh) | 2013-05-22 |
ES2541133T3 (es) | 2015-07-16 |
CN101622241A (zh) | 2010-01-06 |
US8877779B2 (en) | 2014-11-04 |
MX2009009355A (es) | 2009-09-11 |
CA2679530C (en) | 2012-09-25 |
EP2128154A1 (en) | 2009-12-02 |
AU2008219980A1 (en) | 2008-09-04 |
WO2008105497A1 (ja) | 2008-09-04 |
KR20090115976A (ko) | 2009-11-10 |
AU2008219980B2 (en) | 2012-01-12 |
JP2013107910A (ja) | 2013-06-06 |
EP2128154B1 (en) | 2015-04-08 |
BRPI0808025A2 (pt) | 2014-06-24 |
CA2679530A1 (en) | 2008-09-04 |
US20100120841A1 (en) | 2010-05-13 |
JPWO2008105497A1 (ja) | 2010-06-03 |
EP2128154A4 (en) | 2011-01-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5313865B2 (ja) | ベンゾイミダゾール化合物およびその医薬用途 | |
JP4357965B2 (ja) | メタボトロピックグルタミン酸受容体−5のヘテロアリール置換ピロールモジュレーター | |
TWI314931B (en) | Cgrp receptor antagonists | |
JP4493341B2 (ja) | 代謝型グルタメート受容体−5の二アリール置換テトラゾールモジュレータ | |
JP4299139B2 (ja) | 代謝型グルタミン酸受容体−5のヘテロアリール置換トリアゾールモジュレータ | |
US20040259917A1 (en) | Heteroaryl substituted imidazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 | |
JP5860457B2 (ja) | D2アンタゴニスト、その合成方法および使用方法 | |
US7393959B2 (en) | Di-aryl substituted pyrrole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 | |
EP1613617A2 (en) | Di-aryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 | |
US20060217420A1 (en) | 4-Ring imidazole derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptor-5 | |
JP3950018B2 (ja) | 新規なオクタヒドロ−2H−ピリド〔1,2−a〕ピラジン化合物、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
EP1648881A1 (en) | Substituted indole ligands for the orl-1 receptor | |
RU2451017C2 (ru) | Бензимидазольное соединение и его фармацевтическое применение | |
JP2013166727A (ja) | ジヒドロイミダゾピラジノン誘導体 | |
KR20070091009A (ko) | 도파민-d2 수용체 및 세로토닌 재흡수 부위에 대한친화성이 조합된 테트라하이드로피리딘-4-일 인돌 | |
KR20060102554A (ko) | 사람 orl1 수용체에 대한 효능제로서의 벤즈이미다졸론및 퀴나졸리논 유도체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120605 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120801 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120911 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121108 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20121211 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130311 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20130311 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20130508 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20130530 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130625 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130704 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5313865 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |