ES2541133T3 - Compuesto de bencimidazol y uso farmacéutico del mismo - Google Patents

Compuesto de bencimidazol y uso farmacéutico del mismo Download PDF

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Masakazu Nakano
Masanori Minoguchi
Tokushi Hanano
Shin-Ichiro Ono
Hideki Horiuchi
Koji Teshima
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Abstract

Un compuesto representado por la Fórmula (I)**Fórmula** en donde es la siguiente Fórmula (a)**Fórmula** n es un número entero de 1 a 3; R1 es alquilo C1-C6 -C(O)-NR3R4; uno de R3 y R4 10 es un hidrógeno, y el otro es hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7, o R3 y R4 en combinación opcionalmente forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, heterociclo que contiene nitrógeno saturado que está opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, fenoxi o benciloxi; R2 es hidrógeno o halógeno; Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, hidroxilo, alcanoilamino C2-C6 o ciano X es O o S; Y es CH2, C(CH3)2, O, o S; y Z es CH o N o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

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Método 2
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en donde L es un grupo saliente tal como halógeno, arilsulfoniloxi, alquilsulfoniloxi, arilfosfiniloxi, alquilfosfiniloxi y similares, y otros símbolos son como se definen en la fórmula (I).
5 Un compuesto de la fórmula (I) se obtiene por una reacción de sustitución del compuesto de la fórmula (III) y el compuesto (X), que se induce a partir del alcohol representado por la fórmula (IV), que se obtiene reduciendo cetona representada por la fórmula (II). La reacción de sustitución del compuesto de la fórmula (X) y el compuesto de la fórmula (III) se realiza en N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, piridina, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, dicloroetano, metanol, etanol, dietiléter, etc., o un disolvente mixto de los mismos,
10 en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de hidrógeno y potasio, carbonato sódico, carbonato de hidrógeno y sodio, hidróxido de potasio, hidróxido sódico, hidruro sódico y similares o una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, dimetilaminopiridina y similares. Además, una cantidad catalítica a un pequeño exceso de yoduro sódico, yoduro de potasio y similares puede estar también presente. La temperatura de reacción es aproximadamente temperatura ambiente a 200°C, y el tiempo de reacción es de varios
15 minutos a 2 días.
Método 3
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1H-RMN (CDCl3) δTMS: 1,63-1,74 (m, 3H), 1,92-2,05 (m, 3H), 2,27-2,32 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,73 (m, 4H), 3,01 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 7,06-7,26 (m, 6H), 7,33 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J=7,5 Hz, 1H), 9,21 (brs, 1H)
FAB-MS (M+H)+: 348
Ejemplo 2
2-{3-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida
1-[1-(1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (476 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml), se añadió 60% de hidruro sódico (66 mg), y la suspensión se agitó a 50°C durante 30 min. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió bromoacetato de etilo (0,167 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hr. Se añadió 40% de disolución de metilamina-metanol (5 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (cloroformo/metanol) para dar el compuesto del título (567 mg) como un polvo amarillo claro.
1H-RMN (CDCl3) δTMS: 1,67-1,74 (m, 3H), 1,93-2,04 (m, 3H), 2,27-2,32 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,71-2,86 (m, 7H), 3,02 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 6,18 (brs, 1H), 7,06-7,26 (m, 6H), 7,35 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J=7,6 Hz, 1H)
FAB-MS (M+H)+: 419
Ejemplo 3
(R)-1-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(1)
(S)-(+)-1,2,3,4-Tetrahidro-1-naftol (1,0 g) y difenilfosforilazida (2,23 g) se disolvieron en tolueno (10 ml), se añadió diazabicicloundeceno (1,23 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 hr. La mezcla de reacción se vertió en agua, la mezcla se extrajo con tolueno, y la fase orgánica combinada se lavó con ácido clorhídrico 1N y agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar (R)-1-azido-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,20 g) como un aceite incoloro.
1H-RMN (CDCl3) δTMS: 1,81-1,84 (m, 1H), 1,93-2,04 (m, 3H), 2,77-2,85 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 7,14-7,29 (m, 4H)
(2)
(R)-1-Azido-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,20 g) se disolvió en un disolvente mezclado (11 ml) de tetrahidrofurano/agua (10:1), se añadió trifenilfosfina (2,35 g), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 2 hr. Después de enfriar la temperatura ambiente, el disolvente se evaporó, se añadió ácido clorhídrico 1N al residuo, y las sustancias no necesarias se eliminaron por extracción con acetato de etilo. La fase acuosa se alcalinizó con carbonato de potasio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó por gel de sílice recubierto de amina para dar (R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamina (759 mg) como un aceite incoloro.
1H-RMN (CDCl3) δTMS: 1,67-1,81 (m, 2H), 1,92-2,05 (m, 2H), 2,34-2,82 (m, 2H), 3,98 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,07-7,19 (m, 3H), 7,41 (d, J=8,7 Hz, 1H)
(3)
(R)-1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-1-ilamina (759 mg) se disolvió en etanol (7,3 ml), y se añadió carbonato de potasio (70 mg). Se añadió yoduro de 1-etil-1-metil-4-oxopiperidinio (1,59 g) disuelto en agua (4,4 ml), y la mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante 1 hr. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar (R)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-ona (910 mg) como una sustancia oleosa amarilla clara.
1H-RMN (CDCl3) δTMS: 1,59-1,69 (m, 2H), 1,96-2,01 (m, 2H), 2,43-2,49 (m, 4H), 2,75-2,82 (m, 4H), 2,86-2,92 (m, 2H), 4,00-4,05 (m, 1H), 7,07-7,22 (m, 3H), 7,77 (d, J=6,9 Hz, 1H)
(4)
(R)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-ona (910 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (21 ml) y se añadió 1,2-fenilendiamina (859 mg). La disolución se enfrió con hielo, se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (2,31 g) y ácido acético (0,92 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla se alcalinizó con carbonato de potasio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar (R)-N-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1il)piperidin-4-il]-benceno-1,2-diamina (970 mg) como un sólido amarillo claro.
1H-RMN (CDCl3) δTMS: 1,40 (m, 1H), 1,55-1,75 (m, 3H), 1,96-2,01 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,61-2,83 (m, 5H), 3,20-3,35 (m, 3H), 3,83-3,88 (m, 1H), 6,64-6,80 (m, 4H), 7,07-7,16 (m, 3H), 7,71 (d, J=6,9 Hz, 1H)
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Ejemplo 33 1-[1-(8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Ejemplo 34 1-[1-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Ejemplo 35 1-[1-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona De la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando 7-fluoro-1-tetralona, el compuesto del título se obtuvo como un
sólido blanco. 1H-RMN (CDCl3) δTMS: 1,65-1,77 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,31-2,37 (m, 2H), 2,56-2,72 (m, 4H), 2,89
(m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 6,84 (dt, J=2,7, 8,3 Hz, 1H), 7,00-7,15 (m, 4H), 7,34 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=2,7, 10,7 Hz, 1H), 9,28 (brs, 1H) FAB-MS (M+H)+: 366 Ejemplo 36 1-[1-(6-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Ejemplo 37 1-[1-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Ejemplo 38 1-[1-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Ejemplo 39 1-[1-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona De la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando 7-metoxi-1-tetralona, el compuesto del título se obtuvo como un
sólido blanco. 1H-RMN (CDCl3) δTMS: 1,63-1,76 (m, 3H), 1,89-2,05 (m, 3H), 2,29-2,36 (m, 2H), 2,57-2,73 (m, 4H), 2,88 (m, 1H), 3,03
(m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 6,73 (dd, J=2,8, 8,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,3 Hz), 7,06-7,11 (m, 3H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J=2,7 Hz, 1H), 9,02 (brs, 1H) FAB-MS (M+H)+: 378 Ejemplo 40 1-[1-(8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Ejemplo 41 1-[(1-croman-4-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona De la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando 4-cromanol, el compuesto del título se obtuvo como un sólido
blanco. 1H-RMN (CDCl3) δTMS: 1,75-1,79 (m, 1H), 1,89-1,92 (m, 1H), 1,97-2,15 (m, 2H), 2,25-2,37 (m, 2H), 2,57 (m, 1H),
2,76-2,85 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,11-4,16 (m, 1H), 4,18-4,41 (m, 2H), 6,80 (dd, J=0,9, 8,1 Hz, 1H), 6,94 (dt, J=1,0, 7,4 Hz), 7,06-7,15 (m, 4H), 7,30 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,87 (brs, 1H) FAB-MS (M+H)+: 350 Ejemplo 42 1-[(1-tiocroman-4-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Ejemplo 43 1-[(1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-tiocromen-4-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
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1H-RMN (CDCl3) δTMS: 1,64-1,78 (m, 3H), 1,89-2,03 (m, 3H), 2,29-2,36 (m, 2H), 2,57-2,72 (m, 4H), 2,80 (d, J=4,9 Hz, 3H), 2,85-2,91 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 6,13 (brs, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,00-7,08 (m, 2H), 7,12-7,21 (m, 2H), 7,36 (d, J=7,4 Hz), 7,54 (dd, J=2,6, 10,6 Hz, 1H)
FAB-MS (M+H)+: 437 Ejemplo 58 2-{3-[1-(6-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida Ejemplo 59 2-{3-[1-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida Ejemplo 60 2-{3-[1-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida Ejemplo 61 2-{3-[1-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida De la misma manera que en el Ejemplo 2 y usando 1-[1-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-1,3
dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCl3) δTMS: 1,64-1,76 (m, 3H), 1,92-2,01 (m, 3H), 2,28-2,36 (m, 2H), 2,73 (d, J=7,9 Hz, 3H), 2,78-2,89 (m,
1H), 3,02 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 6,14 (brs, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,99-7,16 (m, 4H), 7,34 (m, 1H), 7,40 (m, 1H) FAB-MS (M+H)+: 449 Ejemplo 62 2-{3-[1-(8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida Ejemplo 63 1-[2-(metilamino)etil]-3-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Ejemplo 64 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Ejemplo 65 1-(2-metoxietil)-3-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Ejemplo 66 2-{3-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-ciclopropilacetamida Ejemplo 67 2-{3-[1-(1-croman-4-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida De la misma manera que en el Ejemplo 2 y usando 1-[(1-croman-4-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2
ona, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCl3) δTMS: 1,75-1,78 (m, 1H), 1,89-1,92 (m, 1H), 1,97-2,14 (m, 2H), 2,24-2,37 (m, 2H), 2,55-2,62 (m, 1H),
2,75-2,86 (m, 5H), 3,02-3,05 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,13-4,19 (m, 1H), 4,33-4,42 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,12 (brs, 1H), 6,80 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,94 (dt, J=0,9, 7,4 Hz, 1H), 7,05-7,18 (m, 4H), 7,34 (m, 1H), 7,59 (d, J=7,7 Hz, 1H) FAB-MS (M+H)+: 421 Ejemplo 68 2-{3-[1-(1-tiocroman-4-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida Ejemplo 69 2-{3-[1-(1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-tiocromen-4-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2-oxo-bencimidazol-1-il}-N-metilacetamida
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Ejemplo núm.
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La acción farmacológica del compuesto de la presente invención se explica en lo siguiente por medio de Ejemplos Experimentales. Los compuestos de control de comparación usado fueron como se muestra a continuación. Compuesto A (documento WO2005/028466, estereoisómero cis o trans del compuesto 1) Compuesto B (documento WO2005/028466, el otro estereoisómero del compuesto A)
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Claims (1)

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