ES2602962T3 - Derivado de fenilazol sustituido - Google Patents

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Shigeo Yamanoi
Hidenori Namiki
Yuichi Ochiai
Madoka HOSHINO
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I):**Fórmula** en la que el anillo A representa**Fórmula** * representa el sitio de unión con el anillo de benceno, X representa CH o N, R1 representa -C(>=O) -NH-R5, -NH-C(>=O) -NH-R5 o -S(>=O)2-R5, R2 representa -F o -H R3 representa -CH3 o -C2H5 R4 representa**Fórmula** y R5 representa -H, o representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, o**Fórmula** cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 -OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Posteriormente, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida de este modo se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se filtró, después el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 25 %/hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,213 g, rendimiento: 92 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,09-8,05 (1H, m), 7,93-7,85 (2H, m), 7,81 (1H, s), 4,94-4,89 (1H, m), 3,96 (3H, s), 2,20-2,19 (1H, m), 2,01-1,88 (2H, m), 1,05-1,02 (3H, m).
(Ejemplo de Referencia 6) 4-(4-{1-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-2H-1,2,3-triazol-2-il)-2-fluorobenzoato de metilo
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Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,187 g, 0,811°mmol) a una solución en tetrahidrofurano (5 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 5 (0,206 g, 0,738°mmol), ciclopropilo(4-hidroxifenil)metanona (0,132 g, 0,811°mmol) y trifenilfosfina (0,213 g, 0,811°mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5,5 horas. Posteriormente, el disolvente de la mezcla de reacción se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20 %/hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,295 g, rendimiento: 94 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,10-8,06 (1H, m), 7,98-7,86 (4H, m), 7,76 (1H, s), 7,01-6,99 (2H, m), 5,52-5,49 (1H, m), 3,96 (3H, s), 2,62-2,56 (1H, m), 2,21-2,07 (2H, m), 1,20-1,17 (2H, m), 1,10-1,06 (3H, m), 1,00-0,97 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 7) Ácido 4-(4-{1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-2H-1,2,3-triazol-2-il)-2fluorobenzoico
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Se añadió solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0,73 ml) a una solución en tetrahidrofurano (5,6 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 6 (0,282 g, 0,666°mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 ºC durante 1 hora y después se añadió adicionalmente solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0,73 ml). La mezcla se agitó a 60 ºC durante 1 hora y después volvió a la temperatura ambiente. Posteriormente, se añadieron agua y éter dietílico a la mezcla de reacción y la mezcla se separó en dos fases. Se añadió solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (1,46 ml) a la fase acuosa obtenida de este modo y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica obtenida de este modo se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se filtró y después el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,243 g, rendimiento: 89 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,19-8,15 (1H, m), 7,99-7,89 (4H, m), 7,78 (1H, s), 7,03-6,99 (2H, m), 5,53-5,50 (1H, m), 2,63-2,56 (1H, m), 2,222,06 (2H, m), 1,21-1,17 (2H, m), 1,11-1,07 (3H, m), 1,01-0,96 (2H, m).
9
(Ejemplo de Referencia 8) 4-(4-Acetil-2H-1,2,3-triazol-2-il)-2-fluorobenzoato de metilo
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Se añadió bromuro de metilmagnesio (solución en tetrahidrofurano 0,99 mol/l, 34,6 ml, 34,3°mmol) gota a gota a una suspensión en tetrahidrofurano (132 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 3 (6,60 g, 21,4°mmol)
5 con enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Posteriormente, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida de este modo se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se filtró, después el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (4,63 g, rendimiento: 82 %).
10 RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,26 (1H, s), 8,15-8,11 (1H, m), 8,03-7,95 (2H, m), 3,98 (3H, s), 2,71 (3H, s).
(Ejemplo de Referencia 9) 2-Fluoro-4-[4-(1-hidroxietil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]benzoato de metilo
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Se añadió borohidruro de sodio (42,0 mg) a una suspensión en metanol (4 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo
15 de Referencia 8 (0,185 g, 0,703°mmol) con enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 horas. Posteriormente, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida de este modo se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se filtró, después el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 15 %/diclorometano) para
20 proporcionar el compuesto del título (0,174 g, rendimiento: 93 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,10-8,05 (1H, m), 7,93-7,86 (2H, m), 7,83 (1H, s), 5,19-5,12 (1H, m), 3,96 (3H, s), 1,65 (3H, d, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 10) 4-(4-{1-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxiletil}-2H-1,2,3-triazol-2-il)-2-flurobenzoato de metilo
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Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,165 g, 0,717°mmol) a una solución en tetrahidrofurano (4 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 9 (0,173 g, 0,652°mmol), ciclopropil(4-hidroxifenil)metanona (0,116 g, 0,717°mmol) y trifenilfosfina (0,188 g, 0,717°mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, el disolvente de la mezcla de reacción se retiró por
30 destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20 %/hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,293 g, cuantitativo).
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reacción se filtró. El disolvente del filtrado obtenido de este modo se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 15 %25 %/hexano) para proporcionar un ingrediente, que se diluyó con tolueno (2,90 ml). Se añadieron lipasa (la misma que la anterior) (24,0 mg) y acetato de vinilo (0,0722 ml, 0,781°mmol) a la mezcla resultante a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 67 horas. Posteriormente, el sólido de la mezcla de reacción se filtró. El disolvente del filtrado obtenido de este modo se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 15 %25 %/hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,179 g, rendimiento: 49 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,00-7,96 (1H, m), 7,89-7,81 (3H, m), 7,80 (3H, s), 4,93-4,89 (1H, m), 2,17-2,16 (1H, m), 2,00-1,90 (2H, m), 1,62 (9H, s), 1,06-1,02 (3H, m).
(Ejemplo de Referencia 16) 4-(4-{(1R)-1-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-2H-1,2,3-triazol-2-il)-2fluorobenzoato de terc-butilo
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Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,136 g, 0,589°mmol) a una solución en tetrahidrofurano (4 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 15 (0,172 g, 0,535°mmol), ciclopropil(4-hidroxifenil)metanona (95,5 mg, 0,589°mmol) y trifenilfosfina (0,154 g, 0,589°mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Posteriormente, el disolvente de la mezcla de reacción se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 12 %/hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,293 g, rendimiento: 74 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,02-7,94 (3H, m), 7,89-7,81 (2H, m), 7,75 (1H, s), 7,03-6,99 (2H, m), 5,52-5,49 (1H, m), 2,62-2,56 (1H, m), 2,212,07 (2H, m), 1,62 (9H, s), 1,20-1,17 (2H, m), 1,10-1,07 (3H, m), 1,00-0,96 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 17) Ácido 4-(4-{(1R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-2H-1,2,3-triazol-2-il)-2fluorobenzoico
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Se añadió ácido trifluoroacético (1,80 ml) a una solución de diclorometano (5,40 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 16 (0,180 g, 0,387°mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, el disolvente de la mezcla de reacción se retiró por destilación a presión reducida. Se añadieron éter dietílico y hexano al residuo resultante y el sólido precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título (0,114 g, rendimiento: 72 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,19-8,15 (1H, m), 7,99-7,89 (4H, m), 7,78 (1H, s), 7,03-6,99 (2H, m), 5,53-5,50 (1H, m), 2,63-2,56 (1H, m), 2,222,06 (2H, m), 1,21-1,17 (2H, m), 1,11-1,07 (3H, m), 1,01-0,96 (2H, m).
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(Ejemplo de Referencia 21) 2-Fluoro-4-{4-[(1S)-1-hidroxietil]-2H-1,2,3-triazol-2-il}benzoato de terc-butilo
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Se añadieron lipasa (soporte de resina acrílica, de Candida antarctica) (0,195 g) y acetato de vinilo (0,618 ml, 6,68°mmol) a una solución en tolueno (24 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 20 (1,58 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 42 horas. Posteriormente, el sólido de la mezcla de reacción se filtró. El disolvente del filtrado obtenido de este modo se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20 %-28 %/hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,710 g, rendimiento: 45 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,01-7,97 (1H, m), 7,89-7,81 (3H, m), 5,18-5,12 (1H, m), 1,65 (4H, d, J = 6,4 Hz), 1,62 (9H, s).
(Ejemplo de Referencia 22) 5-(Metoximetoxi)piridin-2-carbonitrilo
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Se añadió hidruro de sodio al 60 % (3,62 g, 90,4°mmol) a una solución en N,N-dimetilformamida (70 ml) de 5hidroxipiridin-2-carbonitrilo (7,24 g, 60,3°mmol) a 0 ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Posteriormente, se añadió clorometil metil éter (9,16 ml, 121°mmol) a la mezcla poco a poco y la mezcla resultante se agitó adicionalmente a la misma temperatura durante 45 minutos. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua se añadieron a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida de este modo se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 75:25, v/v) para proporcionar el compuesto del título (8,63 g, rendimiento: 87 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,46 (1H, dd, J = 3, 1 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 9, 1 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5,28 (2H, s), 3,50 (3H, s).
(Ejemplo de Referencia 23) Ciclopropil[5-(metoximetoxi)piridin-2-il]metanona
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Se añadió bromuro de ciclopropilmagnesio 0,7 M -solución en tetrahidrofurano (72,9 ml, 51,0°mmol) a una solución en tetrahidrofurano (68 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 22 (5,58 g, 34,0°mmol) a 0 ºC durante 20 minutos y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua se añadieron a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida de este modo se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto (11,5 g).
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(Ejemplo de Referencia 24) Ciclopropil(5-hidroxipiridin-2-il)metanona
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Se añadió ácido sulfúrico 1 M (20 ml) a una solución en tetrahidrofurano (20 ml) del compuesto en bruto obtenido en el Ejemplo de Referencia 23 (5,72 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 2,5 horas. La 5 mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió solución acuosa 5 M de hidróxido de sodio a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 6. Después, la mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida de este modo se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 → 50:50, v/v) para proporcionar el
10 compuesto del título (2,77 g, rendimiento: 52 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,32 (1H, dd, J = 3, 1 Hz), 8,00 (1H, d, J = 9, 1 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 3,43-3,35 (1H, m), 1,26-1,21 (2H, m), 1,12-1,06 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 25) 4-{4-[(1R)-1-{[6-(Ciclopropilcarbonil)piridin-3-il]oxiletil]-2H-1,2,3-triazol-2-il}-215 fluorobenzoato de terc-butilo
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Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,583 g, 2,53°mmol) a una solución en tetrahidrofurano (14 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 21 (0,707 g, 2,30°mmol), el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 24 (0,413 g, 2,53°mmol) y trifenilfosfina (0,664 g, 2,53°mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó
20 a temperatura ambiente durante 18 horas. Posteriormente, el disolvente de la mezcla de reacción se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20 %/hexano) para proporcionar el compuesto del título (1,08 g, cuantitativo). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,42 (1H, d, J = 3 Hz), 8,02-7,98 (2H, m), 7,89-7,81 (3H, m), 7,37-7,34 (1H, m), 5,81-5,76 (1H, m), 3,45-3,38 (1H, 25 m), 1,84 (3H, d, J = 7 Hz), 1,62 (9H, s), 1,22-1,18 (2H, m), 1,08-1,03 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 26) Ácido 4-{4-[(1R)-1-{[6-(ciclopropilcarbonil)piridin-3-il]oxiletil]-2H-1,2,3-triazol-2-il}2-fluorobenzoico
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Se añadió ácido trifluoroacético (10,7 ml) a una solución en diclorometano (21,4 ml) del compuesto obtenido en el 30 Ejemplo de Referencia 25 (0,108 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, el disolvente de la mezcla de reacción se retiró por destilación a presión reducida. Una
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(Ejemplo de Referencia 31) 2-Fluoro-4-{5-[metoxi(metil)carbamoil]-2H-tetrazol-2-il}benzoato de metilo
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Se añadió trietilamina (1,63 ml, 11,7°mmol) a una suspensión en diclorometano (26 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 30 (1,30 g, 4,88°mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0,572 g, 5,86°mmol), 5 clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1,12 g, 5,86°mmol) y monohidrato de 1hidroxibenzotriazol (0,897 g, 5,86°mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 58 horas. Posteriormente, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase orgánica obtenida de este modo se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se filtró, después el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en
10 columna de sílice gel (acetato de etilo al 10 %/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (1,18 g, rendimiento: 78 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,21-8,18 (1H, m), 8,11-8,02 (2H, m), 3,99 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,46 (3H, s a).
(Ejemplo de Referencia 32) 2-Fluoro-4-(5-propionil-2H-tetrazol-2-il)benzoato de metilo
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Se añadió cloruro de etilmagnesio (como activador, contenía cloruro de cinc al 10 % en mol, solución en tetrahidrofurano 1,0 mol/l, 2,52 ml, 2,52°mmol) gota a gota a una solución en tetrahidrofurano (12 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 31 (0,600 g, 1,94°mmol) con enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 200 minutos y después se añadió adicionalmente cloruro de etilmagnesio (el mismo que
20 el anterior, 2,52 ml, 2,52°mmol). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Posteriormente, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida de este modo se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se filtró, después el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (0,420 g, rendimiento: 78 %).
25 RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,22-8,18 (1H, m), 8,13-8,06 (2H, m), 4,00 (3H, s), 3,30-3,25 (2H, m), 1,34-1,31 (3H, m).
(Ejemplo de Referencia 33) 2-Fluoro-4-[5-(1-hidroxipropil)-2H-tetrazol-2-il]benzoato de metilo
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Se añadió borohidruro de sodio (0,756 g, 19,0°mmol) a una suspensión en metanol (8,5 ml) del compuesto obtenido 30 en el Ejemplo de Referencia 32 (0,419 g, 1,51°mmol) con enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma
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