ES2640667T3 - Derivados de 2-fenil-1,3-oxazol y 5-fenil-1,2,4-oxadiazol para el tratamiento de diabetes - Google Patents

Derivados de 2-fenil-1,3-oxazol y 5-fenil-1,2,4-oxadiazol para el tratamiento de diabetes Download PDF

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Yuichi Ochiai
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I):**Fórmula** en la que el anillo A representa**Fórmula** * representa el sitio de unión con el anillo de benceno, X representa CH o N, R1 representa -C(>=O)-NH-R5, -NH-C(>=O)-NH-R5 o -S(>=O)2-R5, R2 representa -F o -H R3 representa -CH3 o -C2H5 R4 representa**Fórmula** R5 representa -H, o representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, o**Fórmula** cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 -OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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Se añadió solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (1,43 ml) a una solución de tetrahidrofurano (5,8 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 10 (0,290 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 ºC durante 1 hora y después volvió a la temperatura ambiente. Posteriormente, se añadieron agua y éter dietílico a la mezcla de reacción y la mezcla se separó en dos fases. Se añadió solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (1,43 ml) a la fase acuosa obtenida de este modo y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica obtenida de este modo se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se filtró y después el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,226 g, rendimiento: 88 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
8,32 (1H, s), 8,12-8,01 (3H, m), 7,94-7,85 (2H, m), 7,18-7,16 (2H, m), 6,02-5,97 (1H, m), 2,87-2,80 (1H, m), 1,75 (3H, d, J = 6 Hz), 0,98-0,96 (4H, m).
(Ejemplo de Referencia 12) Ácido 2-fluoro-4-(4-propionil-2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico
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Se añadió solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (7,30 ml) a una solución en tetrahidrofurano (18 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 4 (0,920 g, 3,32°mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 ºC durante 1,5 horas y después volvió a la temperatura ambiente. Posteriormente, se añadieron agua y éter dietílico a la mezcla de reacción y la mezcla se separó en dos fases. Se añadió solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (7,30 ml) a la fase acuosa obtenida de este modo y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica obtenida de este modo se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se filtró y después el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,830 g, rendimiento: 95 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
13,54 (1H, s a), 8,67 (1H, s), 8,15-8,11 (1H, m), 8,04-7,97 (2H, m), 3,16-3,10 (2H, m), 1,15-1,12 (3H, m).
(Ejemplo de Referencia 13) 2-Fluoro-4-(4-propionil-2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoato de terc-butilo
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Se añadió di-terc-butilacetal de N,N-dimetilformamida (1,50 ml, 6,27°mmol) a una suspensión en diclorometano (16,5 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 12 (0,920 g, 3,13°mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas y después se añadió adicionalmente di-terc-butilacetal de N,N-dimetilformamida (6,00 ml, 25,1°mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Posteriormente, el disolvente de la mezcla de reacción se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (0,370 g, rendimiento: 37 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,26 (1H, s), 8,06-8,02 (1H, m), 7,98-7,90 (2H, m), 3,14 (2H, c, J = 7 Hz), 1,62 (9H, s), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 14) 2-Fluoro-4-[4-(1-hidroxipropil)-2H-1,2,3-triazol-2-il]benzoato de terc-butilo
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Se añadió borohidruro de sodio (100 mg, 2,52°mmol) a una solución en metanol (7 ml) y tetrahidrofurano (7 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 13 (0,366 g, 1,15°mmol) con enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Posteriormente, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla
5 resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida de este modo se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se filtró, después el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de sílice gel (acetato de etilo al 25 %/hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,381 g, cuantitativo). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
10 8,00-7,96 (1H, m), 7,89-7,81 (3H, m), 7,80 (3H, s), 4,93-4,89 (1H, m), 2,21-2,20 (1H, m), 2,01-1,88 (2H, m), 1,61 (9H, s), 1,06-1,02 (3H, m).
(Ejemplo de referencia 15) 2-Fluoro-4-{4-[(1S)-1-hidroxipropil]-2H-1,2,3-triazol-2-il}benzoato de terc-butilo
imagen13
Se añadieron lipasa (soporte de resina acrílica, de Candida antarctica) (45,4 mg) y acetato de vinilo (0,138 ml,
15 1,49°mmol) a una solución en tolueno (5,70 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 14 (0,369 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Posteriormente, se añadieron adicionalmente lipasa (soporte de resina acrílica, de Candida antarctica) (45,4 mg) y acetato de vinilo (0,138 ml, 1,49°mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Posteriormente, el sólido de la mezcla de reacción se filtró. El disolvente del filtrado obtenido de este modo se retiró por destilación a presión reducida. El
20 residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 15 %25 %/hexano) para proporcionar un ingrediente, que se diluyó con tolueno (2,90 ml). Se añadieron lipasa (la misma que la anterior) (24,0 mg) y acetato de vinilo (0,0722 ml, 0,781°mmol) a la mezcla resultante a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 67 horas. Posteriormente, el sólido de la mezcla de reacción se filtró. El disolvente del filtrado obtenido de este modo se retiró por destilación a presión reducida. El
25 residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 15 %25 %/hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,179 g, rendimiento: 49 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,00-7,96 (1H, m), 7,89-7,81 (3H, m), 7,80 (3H, s), 4,93-4,89 (1H, m), 2,17-2,16 (1H, m), 2,00-1,90 (2H, m), 1,62 (9H, s), 1,06-1,02 (3H, m).
30 (Ejemplo de Referencia 16) 4-(4-{(1R)-1-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-2H-1,2,3-triazol-2-il)-2-fluorobenzoato de terc-butilo
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Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,136 g, 0,589°mmol) a una solución en tetrahidrofurano (4 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 15 (0,172 g, 0,535°mmol), ciclopropil(4-hidroxifenil)metanona (95,5 mg, 0,589°mmol) y trifenilfosfina (0,154 g, 0,589°mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Posteriormente, el disolvente de la mezcla de reacción se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 12 %/hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,293 g, rendimiento: 74 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,02-7,94 (3H, m), 7,89-7,81 (2H, m), 7,75 (1H, s), 7,03-6,99 (2H, m), 5,52-5,49 (1H, m), 2,62-2,56 (1H, m), 2,212,07 (2H, m), 1,62 (9H, s), 1,20-1,17 (2H, m), 1,10-1,07 (3H, m), 1,00-0,96 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 17) Ácido 4-(4-{(1R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-2H-1,2,3-triazol-2-il)-2fluorobenzoico
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Se añadió ácido trifluoroacético (1,80 ml) a una solución de diclorometano (5,40 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 16 (0,180 g, 0,387°mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, el disolvente de la mezcla de reacción se retiró por destilación a presión reducida. Se añadieron éter dietílico y hexano al residuo resultante y el sólido precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título (0,114 g, rendimiento: 72 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,19-8,15 (1H, m), 7,99-7,89 (4H, m), 7,78 (1H, s), 7,03-6,99 (2H, m), 5,53-5,50 (1H, m), 2,63-2,56 (1H, m), 2,222,06 (2H, m), 1,21-1,17 (2H, m), 1,11-1,07 (3H, m), 1,01-0,96 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 18) Ácido 4-(4-acetil-2H-1,2,3-triazol-2-il)-2-fluorobenzoico
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Se añadió solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (25,1 ml) a una solución en tetrahidrofurano (60 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 8 (3,00 g, 11,4°mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 ºC durante 1 hora y después volvió a la temperatura ambiente. Posteriormente, se añadieron agua y éter dietílico a la mezcla de reacción y la mezcla se separó en dos fases. Se añadió solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (25,1 ml) a la fase acuosa obtenida de este modo y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica obtenida de este modo se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se filtró y después el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (3,02 g). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,26 (1H, s), 8,15-8,11 (1H, m), 8,03-7,95 (2H, m), 3,98 (3H, s).
(Ejemplo de Referencia 19) 4-(4-Acetil-2H-1,2,3-triazol-2-il)-2-fluorobenzoato de terc-butilo
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Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,583 g, 2,53°mmol) a una solución en tetrahidrofurano (14 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 21 (0,707 g, 2,30°mmol), el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 24 (0,413 g, 2,53°mmol) y trifenilfosfina (0,664 g, 2,53°mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Posteriormente, el disolvente de la mezcla de reacción se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20 %/hexano) para proporcionar el compuesto del título (1,08 g, cuantitativo). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,42 (1H, d, J = 3 Hz), 8,02-7,98 (2H, m), 7,89-7,81 (3H, m), 7,37-7,34 (1H, m), 5,81-5,76 (1H, m), 3,45-3,38 (1H, m), 1,84 (3H, d, J = 7 Hz), 1,62 (9H, s), 1,22-1,18 (2H, m), 1,08-1,03 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 26) Ácido 4-{4-[(1R)-1-{[6-(ciclopropilcarbonil)piridin-3-il]oxiletil]-2H-1,2,3-triazol-2-il}-2fluorobenzoico
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Se añadió ácido trifluoroacético (10,7 ml) a una solución en diclorometano (21,4 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 25 (0,108 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, el disolvente de la mezcla de reacción se retiró por destilación a presión reducida. Una pequeña cantidad de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio se añadió al residuo resultante, después, una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico se añadió a la mezcla y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica obtenida de este modo se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se filtró y después el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,879 g, rendimiento: 93 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,45 (1H, d, J = 3 Hz), 8,18-8,14 (1H, m), 8,01 (1H, d, J = 9 Hz), 7,97-7,89 (2H, m), 7,85 (1H, s), 7,38-7,35 (1H, m), 5,83-5,78 (1H, m), 3,43-3,37 (1H, m), 1,85 (3H, d, J = 6 Hz), 1,22-1,19 (2H, m), 1,09-1,04 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 27) (4-{1-[2-(4-Amino-3-fluorofenil) 2H-1,2,3-triazol-4-il]propoxi}fenil)(ciclopropil)metanona
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Se añadió difenilfosforil azida (0,395 ml, 1,83°mmol) a una solución en terc-butanol (10 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 7 (0,500 g, 1,22°mmol) y trietilamina (0,340 ml, 2,44°mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 90 ºC durante 3,5 horas y después volvió a la temperatura ambiente. El disolvente de la mezcla de reacción se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20 %/hexano) para proporcionar una mezcla (0,616 g) que contenía [4(4-{1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-2H-1,2,3-triazol-2-il)-2-fluorofenil]carbamato de terc-butilo.
Se añadió ácido trifluoroacético (6 ml) a una solución en diclorometano (12 ml) de la mezcla (0,610 g) descrita anteriormente a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, el disolvente de la mezcla de reacción se retiró por destilación a presión reducida. Una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y agua se añadieron al residuo resultante y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica obtenida de este modo se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se filtró, después el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 25 %/hexano) para proporcionar el compuesto del título (242 mg,
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rendimiento: 52 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,97-7,93 (2H, m), 7,72-7,69 (1H, m), 7,64-7,61 (2H, m), 7,03-6,99 (2H, m), 6,86-6,82 (1H, m), 5,49-5,45 (1H, m), 3,85 (2H, s a), 2,62-2,56 (1H, m), 2,20-2,04 (2H, m), 1,20-1,16 (2H, m), 1,09-1,05 (3H, m), 1,00-0,95 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 28) (5-{(1R)-1-[2-(4-amino-3-fluorofenil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]etoxi}piridin-2il)(ciclopropil)metanona
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Se añadió difenilfosforil azida (0,169 ml, 0,783°mmol) a una solución en terc-butanol (5 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 26 (0,207 g, 0,522°mmol) y trietilamina (0,146 ml, 1,04°mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 90 ºC durante 2,5 horas y después volvió a la temperatura ambiente. El disolvente de la mezcla de reacción se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 15 %/hexano) para proporcionar una mezcla (0,287 g) que contenía (4{4-[(1R)-1-{[6-(ciclopropilcarbonil)piridin-3-il]oxiletil]-2H-1,2,3-triazol-2-il}-2-fluorofenil)carbamato de terc-butilo).
Se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) a una solución en diclorometano (6 ml) de la mezcla (0,282 g) descrita anteriormente a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, el disolvente de la mezcla de reacción se retiró por destilación a presión reducida. Una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y agua se añadieron al residuo resultante y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica obtenida de este modo se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se filtró, después el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 30 %/hexano) para proporcionar el compuesto del título (190 mg, rendimiento: 99 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,42 (1H, d, J = 3 Hz), 8,00-7,98 (1H, m), 7,72-7,68 (2H, m), 7,64-7,61 (1H, m), 7,39-7,36 (1H, m), 6,87-6,83 (1H, m), 5,78-5,73 (1H, m), 3,44-3,37 (1H, m), 1,82 (3H, d, J = 6 Hz), 1,21-1,18 (2H, m), 1,08-1,03 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 29) 2-[3-Fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil]-2H-tetrazol-5-carboxilato de etilo
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Se añadió benceno sulfonil hidrazida (2,55 g, 14,8°mmol) a una solución en etanol (86 ml) de glioxalato de etilo (solución al 50 % en tolueno, 4,53 g, 22,2°mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Posteriormente, el disolvente de la mezcla de reacción se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con piridina (86 ml). Esta mezcla se designó mezcla de reacción A. Por otro lado, se suspendió 4-amino-fluorobenzoato de metilo (Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 7042-7051) (2,50 g, 14,8°mmol) en una solución acuosa 4 N de ácido clorhídrico (18 ml) y se añadió una solución acuosa (4 ml) de nitrito de sodio (1,12 g, 16,3°mmol) gota a gota a la suspensión resultante con enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos y después se añadió la mezcla de reacción obtenida gota a gota a la mezcla de reacción A con enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. Posteriormente, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida de este modo se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se filtró, después el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (2,01 g, rendimiento: 46 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
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obtenido en el Ejemplo de Referencia 31 (0,600 g, 1,94°mmol) con enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 200 minutos y después se añadió adicionalmente cloruro de etilmagnesio (el mismo que el anterior, 2,52 ml, 2,52°mmol). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Posteriormente, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida de este modo se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se filtró, después el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (0,420 g, rendimiento: 78 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,22-8,18 (1H, m), 8,13-8,06 (2H, m), 4,00 (3H, s), 3,30-3,25 (2H, m), 1,34-1,31 (3H, m).
(Ejemplo de Referencia 33) 2-Fluoro-4-[5-(1-hidroxipropil)-2H-tetrazol-2-il]benzoato de metilo
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Se añadió borohidruro de sodio (0,756 g, 19,0°mmol) a una suspensión en metanol (8,5 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 32 (0,419 g, 1,51°mmol) con enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Posteriormente, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida de este modo se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se filtró, después el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10 %/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (0,340 g, rendimiento: 81 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,18-8,14 (1H, m), 8,05-7,97 (2H, m), 5,11-5,06 (1H, m), 3,99 (3H, s), 2,65-2,63 (1H, m), 2,18-1,99 (2H, m), 1,081,05 (3H, m).
(Ejemplo de Referencia 34) 4-(5-{1-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-2H-tetrazol-2-il)-2-fluorobenzoato de metilo
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Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,298 g, 1,30°mmol) a una solución en tetrahidrofurano (7 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 33 (0,330 g, 1,18°mmol), ciclopropil(4-hidroxifenil)metanona (0,210 g, 1,30°mmol) y trifenilfosfina (0,340 g, 1,30°mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. Posteriormente, el disolvente de la mezcla de reacción se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 23 %/hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,414 g, rendimiento: 83 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,17-8,13 (1H, m), 8,03-7,95 (4H, m), 7,08-7,05 (2H, m), 5,67-5,64 (1H, m), 3,98 (3H, s), 2,62-2,56 (1H, m), 2,382,21 (2H, m), 1,20-1,16 (2H, m), 1,13-1,09 (3H, m), 1,00-0,97 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 35) Ácido 4-(5-{1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-2H-tetrazol-2-il)-2-fluorobenzoico
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reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 12 %/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (0,258 g, rendimiento: 87 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,19-8,15 (1H, m), 8,05-7,97 (2H, m), 5,34-5,28 (1H, m), 3,99 (3H, s), 1,76 (3H, d, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 38) 4-[5-(1-{[6-(Ciclopropilcarbonil)piridin-3-il]oxi}etil)-2H-tetrazol-2-il]-2-fluorobenzoato de metilo
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Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,276 g, 1,05°mmol) a una solución en tetrahidrofurano (7 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 37 (0,255 g, 0,958°mmol), el compuesto obtenido en el Ejemplo de
10 Referencia 24 (0,172 g, 1,05°mmol) y trifenilfosfina (0,340 g, 1,30°mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Posteriormente, el disolvente de la mezcla de reacción se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20 %/hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,345 g, rendimiento: 88 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
15 8,47-8,46 (1H, m), 8,18-8,14 (1H, m), 8,03-7,95 (3H, m), 7,45-7,42 (1H, m), 5,96-5,91 (1H, m), 3,98 (3H, s), 3,453,38 (1H, m), 1,97 (3H, d, J = 7 Hz), 1,21-1,18 (2H, m), 1,08-1,03 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 39) Ácido 4-[5-(1-{[6-(ciclopropilcarbonil)piridin-3-il]oxi}etil)-2H-tetrazol-2-il]-2-fluorobenzoico
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Se añadió solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (1,80 ml) a una solución en tetrahidrofurano (6,7 ml) del
20 compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 38 (0,337 g, 0,819°mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 ºC durante 75 minutos y después volvió a la temperatura ambiente. Posteriormente, se añadieron agua y éter dietílico a la mezcla de reacción y la mezcla se separó en dos fases. Se añadió solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (1,80 ml) a la fase acuosa obtenida de este modo y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica obtenida de este modo se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se filtró y
25 después el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,283 g, rendimiento: 87 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,49 (1H, d, J = 3 Hz), 8,24-8,20 (1H, m), 8,06-7,98 (3H, m), 7,45 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5,97-5,92 (1H, m), 3,423,36 (1H, m), 1,98 (3H, d, J = 7 Hz), 1,23-1,19 (2H, m), 1,09-1,04 (2H, m).
30 (Ejemplo de Referencia 40) 4-(Aminocarbonotioil)-2-fluorobenzoato de metilo
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Se añadió hidrato de sulfuro ácido de sodio (9,22 g, 0,165 mol) a una suspensión de N,N-dimetilformamida (74 ml) de 4-ciano-2-fluorobenzoato de metilo (documento WO 2010/115751) (7,37 g, 41,1°mmol) y hexahidrato de cloruro de magnesio (10,0 g, 49,4°mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Posteriormente, se añadió agua (148 ml) a la mezcla de reacción y el sólido precipitado se filtró. El sólido obtenido de este modo se añadió a solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (148 ml) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El sólido de la mezcla de reacción se filtró para proporcionar el compuesto del título (7,63 g, rendimiento: 87 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
10,21 (1H, s), 9,75 (1H, s), 7,94-7,90 (1H, m), 7,79-7,72 (2H, m), 3,88-3,87 (3H, m).
(Ejemplo de Referencia 41) 2-Fluoro-4-(5-formil-1,3-tiazol-2-il)benzoato de metilo
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Se añadió 2-bromomalonaldehído (5,31 g, 35,2°mmol) a una suspensión en tetrahidrofurano (100 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 40 (5,00 g, 23,5°mmol) y carbonato ácido de sodio (5,91 g, 70,4°mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 ºC durante 5 horas y después se enfrió al aire. Posteriormente, se añadió agua (1 l) a la mezcla de reacción y el sólido precipitado se filtró. El sólido obtenido de este modo se diluyó con diclorometano (300 ml) y se agitó. Posteriormente, el sólido de la mezcla de reacción se filtró. El disolvente del filtrado obtenido de este modo se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (150 ml). La mezcla se agitó a reflujo, después se enfrió en hielo y el sólido precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título (4,08 g, rendimiento: 66 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
10,12 (1H, m), 8,86-8,85 (1H, m), 8,05-8,02 (3H, m), 3,90-3,89 (3H, m).
(Ejemplo de Referencia 42) 2-Fluoro-4-[5-(1-hidroxietil)-1,3-tiazol-2-il]benzoato de metilo
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Se añadió bromuro de metilmagnesio (solución en tetrahidrofurano 1,12 mol/l, 8,75 ml, 9,80°mmol) gota a gota a una suspensión en tetrahidrofurano (40 ml) del compuesto obtenido en Ejemplo de Referencia 41 (2,00 g, 7,54°mmol) con enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Posteriormente, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla para interrumpir la reacción. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida de este modo se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se filtró, después el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 50 %/hexano) para proporcionar el compuesto del título (1,75 g, rendimiento: 83 %). RMN-1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
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8,01-7,98 (1H, m), 7,73-7,71 (3H, m), 5,25-5,20 (1H, m), 3,96-3,95 (3H, m), 2,34-2,32 (1H, m), 1,67-1,65 (3H, m). (Ejemplo de Referencia 43) 4-(5-{1-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxiletil}-1,3-tiazol-2-il)-2-fluorobenzoato de metilo
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Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,783 g, 3,40°mmol) a una solución en tetrahidrofurano (17 ml) del
5 compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 42 (0,870 g, 3,09°mmol), ciclopropil(4-hidroxifenil)metanona (0,552 g, 3,40°mmol) y trifenilfosfina (0,892 g, 3,40°mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Posteriormente, el disolvente de la mezcla de reacción se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 33 %-43 %/hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,464 g, rendimiento: 35 %).
10 RMN-1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,01-7,96 (3H, m), 7,82 (1H, m), 7,72-7,71 (1H, m), 7,70-7,69 (1H, m), 7,02-6,98 (2H, m), 5,81-5,77 (1H, m), 3,95 (3H, s), 2,63-2,57 (1H, m), 1,83 (3H, d, J = 6 Hz), 1,21-1,18 (2H, m), 1,02-0,97 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 44) Ácido 4-(5-{1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxiletil}-1,3-tiazol-2-il)-2-fluorobenzoico
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15 Se añadió solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (5,36 ml) a una solución en tetrahidrofurano (9,1 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 43 (0,456 g, 1,07°mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80 ºC durante 135 minutos y después volvió a la temperatura ambiente. Posteriormente, se añadieron agua y éter dietílico a la mezcla de reacción y la mezcla se separó en dos fases. Se añadió solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (5,36 ml) a la fase acuosa obtenida de este modo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase
20 orgánica obtenida de este modo se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla resultante se filtró, después el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y de este modo se obtuvo el compuesto del título (0,440 g, rendimiento: 100 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
13,44 (1H, s a), 8,10 (1H, s), 8,02-7,93 (3H, m), 7,83-7,79 (2H, m), 7,19-7,15 (2H, m), 6,20-6,15 (1H, m), 2,8625 2,80 (1H, m), 1,75-1,74 (3H, m), 0,98-0,96 (4H, m).
(Ejemplo de Referencia 45) 4-[5-(1-{[6-(Ciclopropilcarbonil)piridin-3-il]oxi}etil)-1,3-tiazol-2-il]-2-fluorobenzoato de metilo
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Se añadieron trifenilfosfina (102 mg, 0,391°mmol) y azodicarboxilato de di-terc-butilo (90,0 mg, 0,391°mmol) a una solución en tetrahidrofurano (1,8 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 42 (100 mg, 0,355°mmol) y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 24 (63,8 mg, 0,391°mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 → 75:25, v/v) para proporcionar el compuesto del título (89,6 mg, rendimiento: 59 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,40 (1H, d, J = 3 Hz), 8,03-7,97 (2H, m), 7,84 (1H, s), 7,73-7,69 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5,82 (1H, c, J = 6 Hz), 3,95 (3H, s), 3,45-3,37 (1H, m), 1,86 (4H, d, J = 6 Hz), 1,22-1,17 (2H, m), 1,09-1,03 (2H, m).
(Ejemplo de Referencia 46) 2-[3-Fluoro-4-(metiltio)fenil]-1,3-tiazol-5-carbaldehído
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Se añadieron carbonato ácido de sodio (2,06 g, 24,6°mmol) y bromomalonaldehído (1,85 g, 12,3°mmol) a una solución en tetrahidrofurano (40 ml) de 4-(metiltio)tiobenzamida (1,50 g, 8,18°mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 ºC durante 1,5 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida de este modo se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se lavó con una mezcla de hexanoacetato de etilo (5:1, v/v) para proporcionar el compuesto del título. (1,74 g, rendimiento: 90 %). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
10,03 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 9 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9 Hz), 7,26 (1H, s), 2,54 (3H, s).
(Ejemplo de Referencia 47) 1-{2-[3-Fluoro-4-(metiltio)fenil]-1,3-tiazol-5-il}propan-1-ol
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Se añadió cloruro de cinc (403 mg, 2,96°mmol) a una solución en tetrahidrofurano (37 ml) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 46 (1,74 g, 7,39°mmol) a 0 ºC, posteriormente, se añadió lentamente solución 1,00 M de bromuro de etilmagnesio-tetrahidrofurano (8,87 ml, 8,87°mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Además, se añadió lentamente solución 1,00 M de bromuro de etilmagnesio-tetrahidrofurano (8,87 ml, 8,87°mmol) a la mezcla y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida de este modo se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se lavó con éter diisopropílico para proporcionar el compuesto del título. (1,51 g, rendimiento: 77 %). RMN-1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,83 (2H, d, J = 9 Hz), 7,64 (1H, s), 7,28 (2H, d, J = 9 Hz), 4,90 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 2,52 (3H, s), 2,18 (1H, s a), 1,97-1,84 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ejemplo de Referencia 48) Éster metílico de N-(4-bromo-3-fluorobenzoil)-L-serina
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